АНТИТЕЛА - ЭФФЕКТОРНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

Основные эффекторные молекулы адаптивного гуморального иммунно­го ответа — молекулы иммуноглобулинов.

Структура и функция основных классов иммуноглобулинов

Структура иммуноглобулинов стала известна благодаря работам Р.

Г. Эдельман, обработав молекулы антител меркаптоэтанолом, восста­навливающим дисульфидные связи, вызвал диссоциацию этих молекул на отдельные белковые цепи. На основании этих работ была предложена принципиальная схема строения иммуноглобулинов (рис. 4-1).

•

У человека выделяют пять классов иммуноглобулинов: 1§М, 1§С, 1&А, 1%0 и 1§Е.

Молекула иммуноглобулина состоит из четырех полипептидных цепей: двух тяжелых (Н — кеалу) цепей с молекулярной массой 100-120 кДа и двух легких (Ь — Иф1) цепей с молекулярной массой 50-60 кДа. Эти цепи объединены в молекулу за счет ковалентных межцепочечных дисуль- фидных связей (-3-3-). Каждая цепь включает вариабельные (Уьи Ун — уапаЫе) домены, определяющие специфичность молекулы иммуноглобу­лина и константные (С — соп5^ап^) домены. Ь-цепь имеет один констант­ный участок (С,-домен). Н-цепь содержит три константных домена: Сн1, Сн2, Сн3. Между СН1 и Сн2 расположена шарнирная область, состоящая из гомологичных участков, которые включают примерно 110 остатков ами­нокислот. Углеводные компоненты присоединяются в большей степени к доменам Сн2 и обеспечивают ряд биологических свойств молекул имму­ноглобулинов (присоединение к Рс-рецепторам, к лектинам). Основные элементы домена — два антипараллельных р-складчатых слоя, соеди­ненных одной или несколькими дисульфидными связями. Эта структура иммуноглобулинового домена появилась на ранних этапах эволюции и стала структурным элементом различных рецепторов, объединенных в суперсемейство иммуноглобулинов (ТСК, молекулы МНС, молекулы адге­зии, Рс-рецепторы и др.).

При рассмотрении молекулы иммуноглобулина в качестве антигена можно выделить следующие антигенные детерминанты:

* изотипы — детерминанты, определяющие структурные особенности константных областей тяжелых цепей (изотип определяется типом тяжелых цепей). Изотипы одинаковы у всех особей данного вида;

* аллотипы — индивидуальные аллельные варианты иммуноглобули­нов в пределах одного изотипа, обусловленные вариабельностью кон­стантных доменов или каркасных участков У-доменов;

* идиотипы — антигенные детерминанты, локализованные в вариа­бельных доменах, определяющие специфичность молекулы антитела.

Антигенсвязывающий центр располагается в N-концевых доменах обеих цепей иммуноглобулинов.

Силу связывания одного эпитопа с одним активным центром имму­ноглобулина называют аффинностью. Между антигеном и антителом образуются многочисленные нековалентные связи: водородные, гидро­фобные, электростатические взаимодействия, ван-дер-валльсовы силы. Суммарную силу взаимодействия цельной молекулы антитела со всеми антигенными эпитопами называют авидностью. Консервативные участ­ки (так называемые каркасные) У-области молекулы иммуноглобулина могут связывать ионы металлов, суперантигены, обладать ферментатив­ной активностью.

Иммуноглобулины существуют в организме:

* в растворимой форме в крови и других биологических жидкостях;

* в составе иммунных комплексов (антиген-антитело);

* в структуре ВСК;

* на поверхности клеток (макрофагов, нейтрофилов и др.), фиксирован­ных на Рс-рецепторах.

Основные характеристики иммуноглобулинов разных классов представ­лены в табл. 4-1.

1§М. Молекула 1§М имеет большую молекулярную массу 970 кДа и поэ­тому плохо проникает в ткани. 1§М состоит из пяти мономеров, объединен­ных в единую пентамерную молекулу дисульфидными связями и цепью (рис. 4-2). В состав |и-цепи входят четыре С-домена.

Помимо пентамера, 1&М существует также в мономерной форме на мем­бране В-лимфоцитов в составе ВСК (см. рис. 3-20).

1дА (димер)

В процессе иммунного ответа первыми вырабатываются 1§М-антитела (см.

1&С. Иммуноглобулины этого изотипа составляют большинство антител при вторичном иммунном ответе. 1§С свободно проникает в ткани, а также является единственным иммуноглобулином, проходящим через плацентар­ный барьер. Транспорт через плаценту не является пассивным и происходит с участием неонатального Рс-рецептора (РсКп) для 1§С. Характеристика РсКп представлена в разделе 3.1. Главная функция РсКп заключается в защищите 1§С от катаболизма после его интернализации. Такой меха­низм обеспечивает транспорт 1§С через эпителиальный и эндотелиальные барьеры, участвующие в передаче 1§С от матери к плоду. Выделяют четыре подкласса 1§С: 1&С1, 1&С2, 1#СЗ, 1§С4; различия в их свойствах представ-

лены в табл. 4-1.1§С1 и 1§СЗ активируют комплемент, фагоциты и клетки- киллеры. 1§С2 и 1§С4 участвуют в прямой нейтрализации патогенов.

ЦА. Выделяют два подкласса 1§А. 1^А1 циркулирует в крови и спо­собствует нейтрализации патогенов, попавших в кровоток. Однако 1&А1 чувствителен к действию бактериальных протеаз, поэтому играет незначи­тельную роль в нейтрализации возбудителей. 1§А2 локализуется в секретах слизистых оболочек и участвует в нейтрализации патогенов, проникающих в организм этим путем. Димеры 1&А секретируются плазматическими клетками неинкапсулированной лимфоидной ткани слизистых оболочек, например, в Ьатта ргорпа кишечника. Затем они связываются с полиимму- ноглобулиновым рецептором на базолатеральной поверхности эпителиаль­ных клеток и путем эндоцитоза поглощаются этими клетками. В специаль­ной везикуле этот комплекс транспортируется через клетку и выделяется в составе слизи. Секреторный компонент защищает молекулу 1&А от действия протеолитических ферментов (рис.

1§А участвует в формировании первой линии защиты слизистых обо­лочек. Он не активирует комплемент, не обладает бактерицидной актив-

Структура секреторного 1дА

ностью, но играет важную роль в нейтрализации бактериальных токсинов. 1§А содержится в молозиве и обеспечивает иммунную защиту новорожден­ных на уровне слизистых оболочек.

1§0 — трансмембранный рецептор В-лимфоцитов, функции его не известны.

18Е связываются с базофилами, тучными клетками через РсеК1 и вызы­вают сенсибилизацию клеток слизистых оболочек, что приводит к разви­тию аллергических реакций.

1§С плода и новорожденных поступает к ним от матери и исчезает из сыворотки крови ребенка к 6-8 мес. В это время иммунная система ребенка начинает синтезировать 1§М и 1§А. В возрасте 1 года уровень собственных 1&М в крови ребенка практически достигает уровня взрослого человека, 1&С - 75%, 1§А - 25% (рис. 4-4).

Рис. 4-4. Изменение с возрастом содержания сывороточных иммуноглобулинов у челове­ка (по данным НоЬЬз 1П., 1969).

На рис. 4-5 представлена динамика выработки иммуноглобулинов раз­ных класов при первичном и повторном введении антигена. При первич­ном иммунном ответе основная масса антител представлена 1&М. При повторном попадании антигена в организм количество 1§М не изменяется, преобладающим классом иммуноглобулинов становится 1§С. Аффинность антител при этом значительно возрастает, они появляются быстрее и дости­гают высоких концентраций, сохраняются в течение более длительного времени.

Механизмы защиты от патогенов, опосредуемые антителами, могут осу­ществляться за счет различных функций этих молекул.

• Антигенспецифическая функция антител. В результате связыва­ния патогена с активным центром антитела происходит нейтрализа­ция патогенов и затрудняется их проникновение в клетки организма. Это относится в первую очередь к 1&М, участвующим в связывании и нейтрализации токсинов возбудителей дифтерии и столбняка, а также многих вирусов. После нейтрализации патогены утрачивают способ­ность связываться с клетками-мишенями, выводятся из кровотока и разрушаются макрофагами. Димеры 1§А связываются с антигенами в просвете органов и препятствуют проникновению патогенов в эпите­лий слизистых оболочек.

Время после иммунизации Рис. 4-5. Динамика выработки иммуноглобулинов при первичной и вторичной иммуни­зации.

Антитела могут также опсонизировать бактерии и различные клетки- мишени, делая их более доступными для фагоцитоза или антителоза­висимой клеточной цитотоксичности.

Эффекторные функции антител опосредуются Рс-частью молекулы, взаимодействующей с Рс-рецепторами клеток врожденного иммуни­тета или с комплементом (рис. 4-6). Среди них выделяют следующие функции.

О Активация комплемента по классическому типу и комплемент- опосредованный лизис клеток-мишеней (рис. 4-6, а), о 1§М, 1§СЗ, 1&С1 в комплексе с антигеном взаимодействуют с ком­понентами комплемента СЗЬ и С4Ъ, связанными с эритроцитами. Таким образом, эритроциты приносят иммунные комплексы в печень и селезенку, где они фагоцитируются и разрушаются макро­фагами.

о Связывание комплекса «антиген-антитело» макрофагами и нейтро- филами, экспрессирующими Рсу-рецепторы с последующей актива­цией фагоцитоза и разрушением комплекса (см. рис. 4-6). Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ). МК-клетки, эозинофилы, нейтрофилы и другие клетки экспресси­руют РсуК III типа (СБ16). Эти рецепторы участвуют в связывании эффекторных клеток через молекулы 1§С с инфицированными клетками-мишенями. МК-клетки запускают перфорингранзимовый механизм цитотоксичности и убивают клетку-мишень, индуцируя в ней апоптоз (рис. 4-6, с).

- Активация клеток при взаимодействии антител с Рс-рецепторами мембраны (рис. 4-6, д).

1§Е-опосредованная реакция гиперчувствителыюсти. Связывание комплекса антигена (аллергена) с 1&Е-антителом через высоко­аффинные рецепторы РсеК1 тучными клетками и базофилами ини­циирует дегрануляцию этих клеток и высвобождение вазоактивных медиаторов (гистамин, л ейкотриены Б4, простагландины) (рис. 4-7). Это приводит к развитию сосудистых реакций: расширению сосудов, повышению их проницаемости, способствует возникновению отека и задержке антигена в очаге, препятствует его проникновению в кровь. Кроме того, происходит интенсивное сокращение гладкой мускулатуры, спазм бронхов и пищеварительного тракта.

Связывание 1§Е эозинофилами через низкоаффинный РсеКН инду­цирует образование в эозинофилах белковых токсинов, убивающих гельминтов, развивая 1§Е-опосредованную антителозависимую кле­точную цитотоксичность.

Помимо этого, антитела способны в некоторых случаях расщеплять антиген, т.е. обладают ферментативной активностью пептидаз и ДНКаз. Известно, что аутоантитела у больных с недостаточной

Антитела действуют как молекулы-посредники для эффекторных

реакций иммунитета

1 Иммунный 2 Иммунный 3 Клетка-мишень/ 4 Антиген

комплекс комплекс/патоген патоген

Активация комлемента по классическому пути

РсаП

РсуН

РсуЯ

Сенсибилизация клеточная активация

Распознавание антитело­ зависимая клеточная цитотоксичность

Опсонизация фагоцитоз

Рис. 4-6. Эффекторные функции антител.

функцией щитовидной железы способны расщеплять тиреоглобу- лин, что играет важную роль в патогенезе данного заболевания.

❖ Некоторые антитела связывают жизненно необходимые ионы, вызывая их дефицит в организме.

С помощью Рс-рецепторов эффекторные молекулы гуморального имму­нитета — антитела — вовлекают клетки врожденного иммунитета (макро­фаги, нейтрофилы, ЫК-клетки, эозинофилы, тучные клетки) в деструкцию антигена и его элиминацию из организма. В этом заключаются эффектор­ные функции антител.

4.2.