Белки острой фазы воспаления. Пентраксины

Некоторые гуморальные реакции врожденного иммунитета по свое­му назначению аналогичны реакциям адаптивного иммунитета и могут рассматриваться как их эволюционные предшественники.

Белки (реактанты) острой фазы представляют группу протеинов, секре- тируемых гепатоцитами. При воспалении продукция белков острой фазы изменяется. При усилении синтеза белки называют положительными, а при понижении синтеза — отрицательными реактантнами острой фазы воспа­ления. Перечень белков острой фазы, относящихся к этим двум группам, представлен в табл. 2.25. Динамика и выраженность изменений сывороточ­ной концентрации различных белков острой фазы при развитии воспаления неодинакова: концентарция С-реактивного белка и сывороточного амилои­да Р возрастает очень сильно (в десятки тысяч раз) — быстро и кратковре­менно (практически нормализуется к концу 1-й недели); уровни гаптоглобина и фибриногена возрастают слабее (в сотни раз) соответственно на 2-й и З-й неделях воспалительной реакции. В данной главе будут рассмотрены только положительные реактанты, участвующие в иммунных процессах.

Согласно выполняемым функциям выделяют несколько групп бел­ков острой фазы. К транспортным белкам относят преальбумин, альбумин, орозомукоид, липокалины, гаптоглобин, трансферрин, маннозасвязываю- щий и ретинолсвязывающий белки и т.д. Они играют роль переносчиков метаболитов, ионов металлов, физиологически активных факторов. Роль факторов этой группы существенно возрастает и качественно изменяется при воспалении. Другую группу образуют протеазы (трипсиноген, эластаза, катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы), активация которых необходима для формирования многих медиаторов воспаления, а также для осуществления эффекторных функций, в частности киллерной. Активация протеаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, металлопротеиназ) уравновешивается накоплением их ингибиторов. а2-Макроглобулин участ­вует в подавлении активности протеаз разных групп. Помимо перечислен­ных, к белкам острой фазы относят факторы коагуляции и фибринолиза, а также белки межклеточного матрикса (например, коллагены, эластины, фибронектин) и даже белки системы комплемента.

Пентраксины

Наиболее полно проявляют свойства реактантов острой фазы белки семейства пентраксинов: в первые 2—3 сут развития воспаления их концент­рация в крови повышается на 4 порядка.

Основа для выделения этого семейства белков — структурные особенности модуля, являющегося их обязательной составной частью. Пентраксиновый модуль представляет кольцевидный гомопентамер. Он состоит из 5 некова­лентно связанных одинаковых субъединиц (рис. 2.43). Субъединица образо­вана 206 аминокислотными остатками и имеет молекулярную массу около 20—23 кДа. Структура субъединицы стабилизируется дисульфидной связью, придающей ей форму глобулы, в которой преобладают р-слоистые структу­ры (примерно 50%), соединенные а-спирализированными участками (12%). Сердцевину каждого мономера образуют 2 антипараллельных р-слоя. Такие структуры обозначают термином «желатиновый рулет» (]е\1у го11).

Рис. 2.43. Строение представителя семейства пентраксинов С-реактивного белка. Пять доменов объединены нековалентными связями в кольцевую структуру и фор­мируют молекулу С-реактивного белка. Лигандсвязывающие сайты содержат по 2 иона кальция

Выделяют 2 группы пентраксинов — короткие и длинные (рис. 2.44). К коротким, содержащим только пентраксиновые домены, относят 2 ост- рофазых реактанта — С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р. К длинным пентраксинам относят белки, содержащие С-концевой пентрак- синовый домен и К-концевой домен (тоже пятичленный, но имеющий дру­гую структуру). Наиболее изучен в этой группе белок РТХЗ (пентраксин З).

С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р образуются и секрети- руются гепатоцитами. Основной индуктор их синтеза — ^-6. Белок РТХЗ вырабатывают миелоидные (макрофаги, дендритные клетки), эпители­альные клетки и фибробласты в ответ на стимуляцию через ^К, а также под действием провоспалительных цитокинов (например, ^-1р, ТКРа). Концентрация пентраксинов в сыворотке резко возрастает при воспале­нии: С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р — с 1 мкг/мл до 1-2 мг/мл (т.е. в 1000 раз), РТХЗ — с 25 до 200-800 нг/мл.

Для пентраксинов характерна способность связываться с самыми раз­нообразными молекулами. С-реактивный белок был впервые идентифи-

Рис. 2.44. Происхождение и функции пентраксинов: ДК — дендритные клетки; ЭК — эндотелиальные клетки; РАМР — патогенассоциированные молекулярные паттерны («образы патогенности»)

цирован благодаря его способности связывать полисахарид С (81гер1ососсш рпеитотае), что и определило его название. Пентраксины взаимодействуют и с множеством других молекул: СЦ, бактериальными полисахаридами, фосфорилхолином, гистонами, ДНК, полиэлектролитами, цитокинами, белками межклеточного матрикса, сывороточными липопротеинами, ком­понентами комплемента, друг с другом, а также с ионами Са2+ и других металлов. Для всех рассматриваемых пентраксинов существуют высокоаф­финные рецепторы на миелоидных, лимфоидных, эпителиальных и других клетках. Кроме того, эта группа белков острой фазы обладает достаточно высоким сродством к таким рецепторам, как РсуК1 и РсуКП.

Многочисленность молекул, с которыми взаимодействуют пентраксины, определяет широкое разнообразие их функций. Распознавание и связывание пентраксинами РАМР дает основание рассматривать их как вариант раство­римых патогенраспознающих рецепторов (см. раздел 2.2). К наиболее важ­ным функциям пентраксинов относят их участие в реакциях врожденного иммунитета в качестве факторов, запускающих активацию комплемента через СЦ и участвующих в опсонизации микроорганизмов. Комплемент- активирующая и опсонизирующая способность пентраксинов делает их своеобразными «протоантителами», частично выполняющими функции антител на начальном этапе иммунного ответа, когда истинные адаптивные антитела еще не успели выработаться. Роль пентраксинов во врожденном иммунитете заключается также в активации нейтрофилов и моноцитов/ макрофагов, регуляции синтеза цитокинов и проявлении хемотаксической активности по отношению к нейтрофилам.

Помимо участия в реакциях врожденного иммунитета пентраксины регулируют функции межклеточного матрикса при воспалении, контроле апоптоза и элиминации апоптотических клеток.

2.5.3.