Глава 11 БОЛЕЗНИ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ

Одним из механизмов осуществле­ния иммунологического контроля за постоянством внутренней среды орга­низма животных является удаление из него экзо- и эндогенных антигенов пу­тем образования иммунных комплексов (см.

Иммунные комплексы, состоящие из молекул антигена и антител, связанных с их антигенными детерминантами, яв­ляются постоянными компонентами сы­воротки крови человека и животных, обеспечивая нормальное течение имму­нологических процессов в здоровом организме. Нормальный низкий уровень первичных малоаффинных иммунных комплексов частично формируется ес­тественными антителами, характеризу­ющими состояние гуморального звена иммунной системы здорового организ­ма. Уровень иммунных комплексов мо­жет повышаться при внедрении извне или активизации уже имеющихся в организме чужеродных антигенов.

Общий уровень иммунных комплек­сов в сыворотке крови в постнаталь- ный период изменяется от минималь­ных значений у новорожденных до определенных показателей у взрослых животных. В частности, у крупного рогатого скота содержание иммунных комплексов в крови достигает норма­тивных показателей взрослых живот­ных к 18-месячному возрасту (С. И. Ло­гинов, П. Н. Смирнов, А. Н. Трунов, 1999). Содержание иммунных комплек­сов в крови новорожденных телят ниже, чем у новорожденных детей, у которых иммунные комплексы могут образовы­ваться за счет трансплацентарной ми­грации из организма матери антител (1ёО). У теленка, как и у большинства новорожденных сельскохозяйственных животных, образование иммунных ком­плексов вначале происходит преимуще­ственно за счет антител, поступающих в кровь из молозива, а затем за счет ауто­синтеза антител, обусловленного посто­янной стимуляцией различными анти­генами (как пищевыми, так и инфекци­онными и другими агентами), в том числе нормальной микрофлорой желу­дочно-кишечного тракта.

Процесс образования иммунных комплексов отражает, с одной сто­роны, процесс антителообразования в ответ на чужеродные антигены, а с другой — интенсивность удаления ан­тигенов из организма.

Уровень циркулирующих иммунных комплексов связан с функциональным состоянием фагоцитарной системы и на­ходится в обратной зависимости от ее поглотительной емкости (С. И. Логинов и др., 1999). В норме большая часть циркулирующих иммунных комплек­сов удаляется из организма через пе­чень, частично селезенкой. Мезенхи­мальные клетки почек участвуют в эли­минации растворимых иммунных комп­лексов (при гломерулонефрите) с со­хранением крупных нерастворимых им­мунных комплексов, которые более сильно связываются с мезенхимальны­ми клетками и отлагаются в мезенхиме без разрушения.

На выведение иммунных комплексов из организмов и повреждающее дей­ствие на ткани влияет их размер. Им­мунные комплексы с низкой молекуляр­ной массой обычно легко выводятся из организма через почки без предвари­тельной переработки фагоцитами, хотя они могут длительно циркулировать в крови и откладываться субэндотелиаль- но, вызывая дистрофические процессы в сосудистой стенке. Крупные иммунные комплексы сравнительно мало патоген­ны, в норме они быстро фагоцитируют­ся и элиминируются. Однако иногда процесс фагоцитоза иммунных комп­лексов приводит к выбросу из фагоцити­рующих клеток пептид-гидролаз, по­вреждающих ткани.

Чаще других в состав иммунных комплексов входят 1уМ и 1§С. Иммун­ные комплексы крупных размеров, со­держащие 1дО, фагоцитируются лучше, чем 1§М-содержащие того же размера. Еще слабее фагоцитируются иммунные комплексы, содержащие 1§А, неспособ­ные взаимодействовать с Рс-рецептора- ми фагоцитов.

Наиболее патогенными являются им­мунные комплексы среднего размера, которые формируются при некотором избытке антигена. Время их циркуля­ции достаточно велико, и при высокой концентрации в крови именно эти ком­плексы запускают цепь последователь­ных иммунопатологических процессов (агрегация тромбоцитов; образование микротромбов в капиллярах; привлече­ние и активация фагоцитов; выброс пептид-гидролаз, гистамина, цитокинов, простагландинов, лейкотриенов и дру­гих биологически активных веществ гра- нулоцитами и моноцитами/макрофага­ми).

Избыток антигена, при котором формируются наиболее патогенные им­мунные комплексы, возможен в резуль­тате генетических нарушений в системе 1г-генов, ведущих к недостаточному син­

тезу антител и соответственно к форми­рованию комплексов с избытком анти­гена; к снижению синтеза антител ведет и дефицит Т-хелперов. Избыток анти­гена может быть и при снижении фаго­цитарной функции клеток (гранулоци- тов и моноцитов/макрофагов), в резуль­тате чего нарушаются представление и элиминация антигенов. Дисфункция фагоцитов может приводить к длитель­ной циркуляции комплексов в крови, а также к развитию частых инфекцион­ных осложнений у человека и живот­ных с иммунокомплексными заболева­ниями.

Повреждающее действие иммунных комплексов обычно начинается после их субэндотелиального отложения и уси­ливается в случае наличия в составе им­мунных комплексов компонентов ком­племента в силу их способности при­влекать в очаг поражения эффекторы иммунного воспаления. Возможно па­тогенное действие комплексов и без от­ложения в тканях за счет освобождения (при участии циркулирующих иммун­ных комплексов — ЦИК) биологически активных веществ.

Иммунокомплексная патология мо­жет проявляться как на местном уров­не, так и на системном. Классическим проявлением местной патологии явля­ется феномен Артюса, а системной — сывороточная болезнь.

Феномен Артюса может быть воспроизведен путем повторного (через

5 сут) подкожного введения кроликам антигена (сыворотки крови лошади). В месте введения появляется отек, а в последующем — гиперэргическая воспа­лительная реакция с некрозом. При этом в крови накапливаются антитела. При повторном введении антигена ло­кально формируется большое количе­ство иммунных комплексов, образую­щихся при взаимодействии введенного антигена с накопившимися антитела­ми, которые и обусловливают местное проявление феномена.

Сывороточная болезнь раз­вивается при повторном внутривенном введении животным высоких доз анти­гена (гипериммунной сыворотки или сыворотки от реконвалесцентов). На

6— 7-е сутки после введения высоких доз антигена у животного в сыворотке крови начинают накапливаться антите­ла, которые после повторного введения антигена участвуют в формировании внутрисосудистых иммунных комплек­сов, в том числе нерастворимых, спо­собных откладываться в различных орга­нах и тканях. Проявлением сывороточ­ной болезни являются общие (лихорад­ка) и локальные (системные васкули- ты, артриты, нефрит) поражения, зави­сящие от мест отложения иммунных комплексов.

Наличие иммунных комплексов име­ет место при многих заболеваниях, в том числе при инфекционных, бакте­риальных (стрептококковых, стафило­кокковых, пневмококковых), вирус­ных (гепатит В, цитомегаловирусная бо­лезнь новорожденных, алеутская болезнь норок, чума плотоядных, инфекцион­ная анемия лошадей, лейкоз и пара- грипп крупного рогатого скота), пара­зитарных (малярия, трипаносомоз, лей- шманиоз), почечных (гломерулонефрит, 1§А-нефропатия), идиотипических вос­палительных процессах, иногда называ­емых коллагенозами (системная крас­ная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия), а также при некото­рых гематологических, неопластических, кожных, неврологических, эндокрин­ных, желудочно-кишечных заболевани­ях. При атеросклерозе, эндоартериитах иммунные комплексы откладываются на внутренней стенке сосудов, вызывая их диффузное воспаление; при заболе­ваниях, индуцируемых стрептококко­вой инфекцией (диффузный гломеру­лонефрит, хронический ревматизм),— вдоль базальных мембран почечных клубочков, в ткани сердца.

Как известно, для нормального функ­ционирования иммунной системы и организма в целом необходима посто­янная антигенная нагрузка за счет не­больших доз экзо- и эндоантигенов, вызывающих невысокую, чаще поли­клональную активацию иммунной сис­темы с образованием иммунных комп­лексов, обеспечивающих гомеостаз «рав­новесности».

При специфическом иммунном от­вете механизм образования ЦИК сте­реотипен для различных заболеваний (С. И. Логинов и др., 1999). При ин- фекционно-воспалительных процессах наиболее универсальным является гу­моральный иммунный ответ, независи­мо от природы этиологического факто­ра завершающийся образованием плаз­матических клеток и синтезом спе­цифических антител. При первичном иммунном ответе вначале повышается уровень 1еМ, достигающий максимума в течение 2 нед, с последующим сниже­нием. Динамика содержания в сыворот­ке крови 1^0 и 1§А аналогична, но на­чало их синтеза отсрочено во времени [«переключение» синтеза 1§М на 1^0 и (или) 1§А]. Проявлением иммуноло­гической элиминации антигена, проис­ходящей на всех этапах продукции ан­тител, является образование циркули­рующих иммунных комплексов, улав­ливаемых при их достаточно высоком уровне.

С. И. Логинов и др. (1999) различа­ют четыре фазы развития гуморально­го иммунного ответа при инфекцион­но-воспалительных заболеваниях че­ловека и животных (по динамике про­дукции 1еМ).

В первой фазе происходит увеличение продукции 1§М и отсутст­вие ярко выраженного образования цир­кулирующих иммунных комплексов, что совпадает с ранними признаками начала заболевания и развития воспалительного процесса. Подключение в первой фазе продукции 1§С и (или) 1цА расценивает­ся как развитие вторичного иммунного ответа на повторный контакт.

Во второй фазе имеют место максимальный уровень продукции 1ёМ, выраженная продукция 1§С и (или) Г^А, начало образования циркулирую­щих иммунных комплексов, что соот­ветствует пику воспалительного про­цесса. Высота уровня 1^0 и (или) 1§А зависит от генетически детерминиро­ванной силы иммунного ответа, приро­ды возбудителя, состояния иммунной системы на момент заболевания.

В третьей фазе происходит падение уровня 1§М ниже нормы, на­блюдают повышенную или несколько пониженную продукцию 1^0 и (или) 1§А, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов.

В четвертой фазе наблюда­ется нормативное значение 1§М; про­дукция 1^0 и (или) 1§А соответствует, как правило, третьей фазе, т. е. возмож­но снижение ниже нормы. В этот пери­од клинически проявляются признаки завершения воспалительного процесса с последующей нормализацией уровня 1^0 и (или) 1§А и ЦИК.

Последовательная смена фаз про­дукции иммуноглобулинов и ЦИК име­ет место при остром течении воспали­тельных заболеваний (С. И. Логинов и др., 1999), после завершения которых (т. е. при выздоровлении) наблюдается нормализация показателей гуморально­го звена иммунной системы.

Фазы гуморального иммунного от­вета имеют непосредственную связь с Т-клеточным звеном иммунитета. В пер­вой и второй фазах иммунного ответа усиление продукции антител стимули­руется влиянием Т-хелперов на В-лим­фоциты с последующим повышением формирования ЦИК (во вторую и тре­тью фазы). В четвертую фазу снижение уровня ЦИК обусловлено усилением Т-супрессии синтеза антител.

С. И. Логинов и др. (1999) у коров с острой и хронической патологией орга­нов размножения (серозный, катараль­ный, гнойно-катаральный маститы, аб­сцессы вымени, катарально-гнойные эн­дометриты) установили четкую зависи­мость подъема и спада уровней ЦИК от стадии воспалительного процесса, т. е. их взаимосвязь с клиническим течением заболевания: в первой стадии заболева­ния — нормативное значение ЦИК; в третьей («развернутая стадия» заболева­ния) — подъем до максимальных значе­ний уровня циркулирующих иммунных комплексов; в четвертой стадии (выздо­ровление или ремиссия) — снижение до нормативных показателей.

При хроническом течении (гной­но-катаральный мастит, абсцесс вы­мени) или обострении заболевания после ремиссии возможно развитие пятой стадии, во время которой на­блюдается стойкое повышение уровня циркулирующих иммунных комплек­сов. Клинически пятая стадия про­является ухудшением общего состоя­ния, снижением упитанности и удоя у коров, лейкоцитозом, в тяжелых слу­чаях возобновляются клинические при­знаки заболевания.

Таким образом, у животных и чело­века при острых и хронических инфек­ционно-воспалительных процессах фазы развития гуморального иммунитета ана­логичны и взаимосвязаны с клиничес­ким течением болезни. Выраженное по­вышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в конце острого и особенно в течение хронического за­болевания свидетельствует о неблаго­приятном прогнозе. Это обусловлено на­рушением процесса удаления антигена из организма, его персистенцией в кро­ви и состоянием постоянной активации гуморального звена иммунитета, что ве­дет к формированию иммунных комп­лексов и повышению возможности от­ложения их в тканях с последующим повреждением.

Наиболее выраженный гуморальный ответ на специфический возбудитель ха­рактерен для некоторых вирусных ин­фекций, при которых индуцируется ин­тенсивный синтез противовирусных ан­тител, способных формировать иммун­ные комплексы в крови. При вирусных инфекциях помимо наличия циркули­рующих иммунных комплексов в крови и их отложения на стенках сосудов и в почечных клубочках, что характерно для всех болезней иммунных комплексов, имеются некоторые существенные осо­бенности. Очень важно, что в процессе образования иммунных комплексов ви­русные частицы сохраняют инфекцион­ные свойства (в составе иммунных ком­плексов), обусловливая генерализацию инфекционного процесса. При этом раз­виваются иммунологические реакции, направленные на разрушение инфици­рованных клеток, на поверхности ко­торых формируются комплексы анти­ген — антитело.

Следовательно, персистенция виру­сов в организме возможна путем встра­ивания в геном (ВИЧ и др.), «маски­ровки» в нейронах и ганглиях (вирус герпеса), макрофагах (некоторые типы вирусов, вызывающих гепатит), а так­же в составе иммунных комплексов (вирус гепатита В, лейкоза крупного рогатого скота).

При персистентной инфекции воз­можно высвобождение инфекционных частиц и уже сформировавшихся им­мунных комплексов, а также сохране­ние инфекционности некоторых вирусов после соединения с антителами (в со­ставе иммунных комплексов). Есть дан­ные, что комплексы с остаточной ин- фекционностью чаще формируются при взаимодействии вирусов с 1ёМ, но не с 1§