Эффекторные механизмы иммунного ответа.

Взаимосвязь факторов врожденного и адаптивного иммунитета

Особенности развития иммунного ответа определяются природой и локализацией патогенов. Существует 3 главные стратегии адаптивного иммунитета в отношении внутриклеточных и внеклеточных патогенов (рис.

Антитела способны связываться с антигенами, представленными как на клеточной мембране, так и в свободной растворимой форме. Прямое защитное действие антител в отношении свободных антигенов проявляет­ся в нейтрализации их биологической активности (наиболее характерный пример — нейтрализация токсинов). В отношении антигенов, связанных с мембраной патогена, нейтрализующее действие антител проявляется в изменении биологической активности микроорганизма, например, в подав­лении его подвижности или способности к адгезии на клетках хозяина, в предотвращении инфицирования вирусом клетки и т.д.

Более универсальны защитные механизмы, реализуемые антителами с участием других факторов или клеток. Главный из них — опсонизация — покрытие клеток молекулами иммуноглобулинов, облегчающими их распоз­навание и поглощение фагоцитами, которые имеют на мембране рецепторы для «хвостовой» части антител (Ре-рецепторы). Опсонизация значительно ускоряет фагоцитоз патогенов. Другой механизм защитного действия анти­тел состоит в активации комплемента по классическому пути. Комплекс «антиген-антитело» связывает сывороточный фактор СЦ, что вызывает кас­кадную активацию других компонентов комплемента. Этот процесс имеет

Локализация патогена

Внутриклеточная Эндосомальная Цитоплазматическая

Гуморальный Клеточный-воспалительный Клеточный-цитотоксический (ТН2-клетки, (ТМ-клетки, цитокины, (цитотоксические

В-клетки, макрофаги) Т-лимфоциты)

антитела)

бактерий, вирусов, простейших, грибов, глист

Защита от патогенов:

микобактерий, трипаносом, лейшманий, легионелл, йерсиний и т.д.

вирусов, риккетсий, хламидий, лямблий и т.д.

Рис. 1.7. Стратегия иммунной защиты зависит от локализации патогена

2 основных эффекта. Первый и главный из них — опсонизация клеток, но не антителами, а продуктами расщепления СЗ-компонента — СЗЪ. Фагоциты имеют рецепторы к фрагментам С3 компонента и легко распознают опсони- зированный патоген. Второй результат, опосредующий защитный эффект комплемента, — цитолиз клетки за счет формирования мембраноатакующе­го комплекса. Кроме того, имеющие Ре-рецепторы естественные киллеры распознают опсонизированную антителами клетку и вызывают ее лизис по контактному механизму. Наконец, антитела облегчают распознавание патогенов макрофагами, имеющими высокоаффинные Рс-рецепторы, что резко усиливает защитные свойства этих клеток.

Защита от другой разновидности внеклеточных патогенов — макропа­разитов (гельминтов) также осуществляется по ТЬ2-зависимому механизму. Однако в этом случае наибольшую роль играют эозинофилы, привлекае­мые цитокинами, которые секретируют ТЬ2-лимфоциты и тучные клетки. Эозинофилы располагаются по поверхности паразита и выделяют содержа­щиеся в их эозинофильных гранулах высокоактивные белки, убивающие паразитов.

Антитела не способны проникнуть внутрь клеток и фактически бессиль­ны против патогенов, имеющих внутриклеточную локализацию. Для защи­ты от внутриклеточных патогенов иммунная система имеет 2 стратегии. Как уже упоминалось, ТЫ-клетки активируют макрофаги. При взаимодействии этих клеток ТЫ-лимфоцит получает дополнительный стимул через ТСК, а макрофаг — через действие №N7 и костимулирующую молекулу С^40. Этот

«диалог» приводит к дополнительной активации макрофагов, в частности, к повышению бактерицидной активности этих клеток и формированию нового фактора — оксида азота и его производных (благодаря экспрессии макрофагами индуцибельной КО-синтазы). Это стимулирует разрушенние внутриклеточных патогенов, резистентных к действию факторов врожден­ного иммунитета до подключения Т-хелперов.

Таким образом, в данном случае истинными эффекторами становятся клетки врожденного иммунитета — макрофаги, завершающие элиминацию патогенов, поглощеных ими путем фагоцитоза. Только стимулирующие сигналы, поставляемые ТЫ-клетками, позволяют реализовать этот способ защиты от внутриклеточных (поглощенных, но не разрушенных) патогенов. В процессе иммунного ответа возникает еще одна разновидность индуци­руемых Т-хелперов — ТЫ7 (названы по доминирующему продукту — ^-17). Они привлекают нейтрофилы и реализуют свои эффекты, активируя эти клетки. В то же время их действие часто переходит в область патологии, выражающийся в развитии аутоиммунных процессов.

Другая стратегия борьбы с внутриклеточными патогенами направлена на элиминацию локализующихся в цитозоле патогенов (микоплазмы, лямб­лии и т.д.) или вирусов, геном которых интегрируется в геном клетки. Если в основе предыдущего механизма лежит усиление активности эффекторных клеток врожденного иммунитета, позволяющее им «излечиться» от пато­гена, то в данном случае иммунная система выбирает более радикальный путь — убивает инфицированную клетку вместе с патогеном (убитая клетка затем фагоцитируется). Функцию киллеров выполняют цитотоксические С^8+ Т-лимфоциты, отличающиеся от естественных киллеров не столько механизмом цитолиза, сколько специфичностью: прежде чем убить клет­ку, цитотоксический Т-лимфоцит должен распознать антигенный пептид патогена, выносимый на поверхность клетки-мишени в составе молекул МНС-1. Такой же механизм иммунная система использует при борьбе с опухолевыми клетками и при отторжении чужеродного трансплантата. Он же может участвовать в развитии аутоиммунной патологии (сахарный диа­бет I типа и др.).

Сопоставляя эффекторные механизмы врожденного (реализуемые на первой линии защиты) и адаптивного иммунитета (формируются в ходе иммунного ответа), следует отметить их сходство; при адаптивном ответе они незначительно модифицируются. Действительно, и во врожденном, и в адаптивном иммунитете используется киллинг патогенов или инфициро­ванных клеток, регулируемый цитокинами или антителами.

Рис. 1.8. Взаимосвязь врожденного и адаптивного иммунитета. Врожденный имму­нитет обеспечивает презентацию антигена и костимуляцию, необходимые для запуска адаптивного иммунитета. В свою очередь, адаптивный иммунитет благо­даря выработке антител и цитокинов придает реакциям врожденного иммунитета избирательность действия и повышает их эффективность

эффекторные механизмы врожденного иммунитета, придавая им специ­фичность и усиливая их путем контактных межклеточных взаимодействий и стимулирующего действия цитокинов (рис. 1.8).

1.3.6.