Глава АНТИНАРКОТИКИ

Один из основных недостатков различных программ внутривенного наркоза, отделяющих их от «идеального наркотического средства» по В. Бахаа (1975) — посленаркозная депрессия сознания.

— остаточным действием компонентов анестезии и, прежде всего, анесте­тиков, а также продуктов их биотрансформации, активных в отношении ЦНС. В их эффектах определяющим фактором является доза наркотизирующего препарата и функциональное состояние органов, участвующих в биотрансфор­мации анестетика (печень, легкие), а также органов выделения;

— уровнем достигаемой во время операции антиноцицептивной защиты мозговых структур, несостоятельность которой приводит к перевозбуждению и истощению энергетического баланса нейронов коры головного мозга и подкорковых образований, обеспечивающих достаточный уровень сознания;

— повреждающим действием гипоксии как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (падение мозгового кровотока, его перераспределение) вследствие отека мозга и повышения внутричерепного давления.

Безусловно, в посленаркозном периоде свое неблагоприятное действие могут проявить несколько факторов. Их взаимодействие может оказать влияние на полноту восстановления сознания и психоэмоционального состояния опери­рованного больного, что не позволит снизить интенсивность наблюдения за таким пациентом анестезиолога или его помощников. Тем более, что нередко (а после наркоза кетамином, как правило) возникают значительные постнар- козные нарушения психики у больных, у которых анестезия по клиническим признакам была адекватной. Поэтому анестезиологам хотелось бы иметь в своем распоряжении препараты, позволяющие снять или уменьшить после­операционную депрессию сознания при сохранении остаточной анальгезии.

Еще А. М. Филомафитский в своем плане исследования наркоза, представ­ленном в 1847 году на рассмотрение профессоров Московского университета, в число вопросов (а их было всего 15) включил следующий: «Нет ли проти­воядия на случай слишком сильного действия на организм животный, или при недостатке оного, какие средства должны употребляться для оживления животного».

Мы не знаем, какие вещества, употреблял А. М. Филомафитский как про­тивоядие средствам для наркоза того времени (эфира, хлороформа и др.), но несомненно, что уже полтора века тому назад поиски антинаркотиков пред­принимались. В последней трети прошлого столетия в зарубежной литературе появляются единичные сообщения об антинаркотическом действии ряда хи­мических соединений.

Так, в 1878 С. Вшх обнаружил пробуждающий эффект кофеина у собак, погруженных в глубокий алкогольный наркоз: Одновременно предлагались и физические методы антинаркотического действия. С. Д. Котюргин, в течение ряда лет возглавлявший кафедру фармакологии Медико-хирургической акаде­мии, в 1877—1878 гг. в физиологической лаборатории проф. И. Р. Тарханова выполнил интересное исследование глубокого наркоза. Он обнаружил положи­тельное влияние тающего льда, вводимого в прямую кишку при ослаблении сердечной деятельности хлороформом.

В плане становления проблемы антинаркотиков интерес может представлять и доклад известного отечественного хирурга П. Т. Склифасовского, прочитан­ный на заседании военных врачей в Москве в 1896 году. В своем сообщении «О хлороформенном, эфирном и других усыплениях», насыщенном большим фактическим материалом, П. Т. Склифасовский отвел специальное место ме­рам оживления при наступлении зловещих признаков передозировки нарко­тиков. Причем основное место занимали физические методы: искусственное дыхание; электрошок, на голову салфетки, смоченные горячей водой, лед в прямую кишку.

Прямое отношение к проблеме антинаркотиков имеет клинико-экспери­ментальная работа А. М. Домбровской, которая обнаружила антагонизм фе- нилалкиламинов (фенамина и первитина) по отношению к алкоголю и бар­битуратам. Около 40 лет тому назад известный советский фармаколог С. Л. Ар­бузов (1960) опубликовал результаты обширного исследования о пробуждающем и антинаркотическом действии стимуляторов нервной системы (коразола, фе­намина) при отравлении доступными в то время наркотиками. Переход к широкому применению поверхностного наркоза ингаляционными анестиками, достаточная управляемость глубиной и продолжительностью наркоза, несмотря на сложность методик и необходимость сложной аппаратуры, ослабили вни­мание к проблеме антинаркотиков. Правда, спорадически в специальной ли­тературе появлялись сообщения об использовании такого эффекта в различных ситуациях.

Так, применяя для лечения острой миокардиальной слабости гептамил (Нер*-а-ту1: ЬаЬ. БеЫапДе) после операций с экстракорпоральной перфузией,

А. С. Либов, Ю. Н. Шанин (1963) обнаружили удивительные свойства этого препарата. Действие гептамила проявилось в ближайшие секунды после его введения. Первым симптомом было повышение активности нервных структур: исчезала посленаркозная заторможенность, пациенты более адекватно реаги­ровали на обращение к ним, лучше ориентировались в окружающей обстановке, просили пить. У них повышался тонус скелетной мускулатуры и возрастала сила сознательных двигательных реакций. Одновременно заметно учащалось и углублялось дыхание. Все это происходило еще до отчетливых изменений гемодинамики.

Все большая частота использования внутривенных анестетиков, в самых различных анестезиологических ситуациях, вновь придала этой проблеме не­сомненную актуальность. Важность высокого темпа работы анестезиологической бригады в мирное, а, особенно, в военное время, придала проблеме быстрого пробуждения пациента существенное практическое значение.

Тем не менее, уже сейчас можно сформулировать несколько направлений оптимальных решений задачи предотвращения вторичного глубокого сна или быстрого разрешения посленаркозной депрессии сознания. Можно согласиться с мнением великого И. П. Павлова, высказанным почти 100 лет назад: «Строго научное решение вопросов теории еще впереди, но это, однако, не исключает возможности плодотворного влияния новых приобретений физиологии на де­ятельность врача». Основные положения направленного антинаркотического воздействия могут быть в значительной мере перенесены из практики лечения больных с отравлениями снотворными и транквилизаторами [Лушников Е. А., 1974]. В то же время следует определенно представлять, что исходя из различий механизмов анестезии разнообразными средствами для внутривенной анесте­зии, универсального решения быть не может. Возможно несколько подходов в фармакологическом решении проблемы антинаркотиков, выбор которых определяется механизмом и точкой приложения действия анестетика:

— использование антидотов-психостимуляторов, действующих как аналеп- тики на те же структуры, которые остаточно угнетены самим наркотиком или его активными метаболитами;

— использование антагонистов-наркотиков, занимающих точки приложения применяемых анестетиков, особенно, если их действие связано со специфиче­скими рецепторами; определенно можно надеяться на препараты с конкурентной активностью в отношении специфических рецепторных образований — адре- нэргических, ГАМК-эргических или бензодиазепиновых, но не обладающих при этом наркотическим эффектом;

— ускорение восстановления активности блокированных отделов мозга за счет оптимизации его межуточного, особенно энергетического обмена;

— ускорение метаболизации анестетика или выведение неактивных про­дуктов биотрансформации из организма;

— повышение активности нейронов за счет изменения их мембранных характеристик, свойств синапсов, периферических рецепторов.

1. Первый подход может решаться в направлении использования психо­стимуляторов и аналептиков дыхания судорожного типа, таких как коразол и, особенно, бемегрид.

Бемегрид (агипнон, межимид, централептин) является средством, умень­шающим центральное угнетение дыхания и кровообращения, вызываемое бар­битуратами. В основе его стимулирующего действия лежит повышение воз­буждения и проведения импульсов восходящего и нисходящего отделов рети­кулярной формации мозга: от этого зависит прямая стимуляция нейрональных образований дыхательного центра с восстановлением его чувствительности к СО2, особенно если он угнетен. Как следствие — улучшение легочной венти­ляции на фоне повышения электрической активности головного мозга. Выяс­нено, что бемегрид способен как возбуждать подкорковые нервные образования у ненаркотизированных лиц, так и уменьшать глубину анестезии, вызванную различными анестетиками. Это позволяло долгое время считать бемегрид препаратом выбора в случаях возникновения посленаркозной депрессии созна­ния. При высоких дозах препарата, необходимых для проявления антинарко- тического эффекта, бемегрид вызывает судороги у здоровых и провоцирует судорожные припадки у больных эпилепсией.

Для ускорения пробуждения после барбитуратного наркоза бемегрид обычно вводят внутривенно в дозе 50 мг (10 мл 0,5% раствора). По показаниям иногда требуется второе впрыскивание в такой же или в половинной дозе для закрепления достигнутого эффекта. Но антинаркотический эффект проявляется только тогда, когда начальные признаки пробуждения уже налицо. У пациентов в состоянии глубокого наркоза с признаками барбитурового отравления и длительным течением барбитуратной комы (преднамеренной или случайной) пробуждающее влияние бемегрида проявляется постоянно. В условиях дыха­тельной депрессии, которую можно связать с применением морфинных пре­паратов, судорожные эффекты бимегрида возрастают, и применять его для стимуляции опасно.

2. Антинаркотики-антагонисты чаще используют при общей анестезии бензодиазепинами, хотя возможно их использование и при других анестетиках.

Обычно прекращение седативного и психомоторного последействия диазе- пинов достигается медленным введением в вену 240—480 мг эуфиллина (аминофиллина) в течение 1—3 мин до достижения эффекта. Механизм ан­тагонистического действия аминофиллина дискутируется: вытесняют ли эти препараты бензодиазепины из их связей с рецепторами, или это взаимодействие происходит непрямым путем — через блокаду адренопозитивных рецепторов, через которые бензодиазепины реализуют свое седативное действие. Возможно, играет роль и антагонизм аминофиллина с аденозином, обладающим снот­ворным действием. Подобный же эффект присущ пентоксифиллину (треталу, агопурину) и кавинтону (винпоцетину). Не исключено также, что сказывается ингибирование эуфиллином фосфодиэстеразы, поскольку известно, что другие ингибиторы ее (дифенилалкильные моноэфиры янтарной и других кислот) способны оказывать психостимулирующее действие.

Определенное значение для достижения антинаркотического, в частности, антикетаминового эффекта может иметь ацефен (риолукс, риталин, церутин) — метофеноксата гидрохлорид, производное 2-диметиламиноэтанола, который от­носят к ноотропам. Это подтверждено в эксперименте [Уваров Б. С. и др., 1987]. Установлено, что он оказывает умеренное стимулирующее действие на ЦНС, активирует обменные процессы, улучшает синаптическую передачу в гипоталамическом и других подкорковых образованиях мозга. Ацефен является производным 2-диметиламиноэтанола — соединения, связанного с обменом холина, который образуется в ЦНС. Ацефен способствует включению холина в синтез ацетилхолина в структурах коры и ретикулярной формации мозга. Именно эта особенность приводит к умеренному стимулирующему действию ацефена на кору и гипоталамус. Кроме того, этот препарат повышает интен­сивность кровотока в сером веществе мозга за счет первичного воздействия на обмен веществ. Обменные эффекты ацефена препятствуют развитию цен­тральных холинэргических эффектов кетамина. Это укорачивает длительность наркотического сна и обеспечивает более быстрое восстановление функцио­нального состояния ЦНС в посленаркозном периоде.

При дробном внутривенном введении по 250 мг ацефен отчетливо умень­шает (хотя и не всегда в ответ на первое введение) проявления посленаркозной депрессии сознания, одновременно разрешая другие неприятные явления, ко­торые могут возникнуть в послеоперационном периоде, например, ознобы [Лебанидзе Н. Г. и др., 1978]. Но интервал эффективных доз препарата узок: при увеличении дозы центральный холиномиметический эффект ацефена может сыграть отрицательную роль. Решение может быть в сочетанном применении пимадина и ацефена, дающих возможность взаимопотенцирования антинар­котического эффекта без повышения дозы каждого компонента такой комби­нации.

Как указывалось выше, кетамин способен взаимодействовать с холино- рецепторами головного мозга и тканевой холинэстеразой, что приводит к снижению оборота ацетилхолина в лимбических образованиях и, в частности, в гиппокампе. Однако в этой ситуации применение эзерина, галантамина и других проникающих через ГЭБ антихолинэстеразных препаратов не дало ожидаемого эффекта. В то же время, восстановление сознания после кетами­новой анестезии отчетливо ускоряется под влиянием пимадина РЬагтасЫт (4-аминопирина), который является антагонистом недеполяризующих миоре­лаксантов. Его действие реализуется посредством освобождения ацетилхолина под влиянием поступающих нервных импульсов. Правда, холиномиметическое действие пимадина вызывает брадикардию и артериальную гипотензию, в последующем гипертензию и ряд других нежелательных эффектов (усиление бронхиальной секреции, проконвульсантное действие). Это снижает его ценность как возможного антинаркотика на кетамин.

Эксперименты В. Б. Прозоровского, Н. И. Юдкиной (1991) показали от­четливое восстановление условных рефлексов аминостигмином после наркоза кетамином. Была предпринята попытка перенести результаты экспериментов в клинику. Для этого у 20 больных, перенесших флебэктомию большой подкожной вены под кетаминовым наркозом (400—550 мг), исследовали ско­рость посленаркозного восстановления сознания с помощью модифицированной

В. А, Новожиловым и др. (1990) методики ЗсЬпеск Н. I. а1. (1985). Пример использования такой оценки продемонстрирован в табл. 13.

При использовании этого теста нами установлено, что обычно (без при­менения аминостигмина) полное восстановление сознания у таких больных наступало не ранее третьего часа наблюдения, и этот период занимает от 140 до 175 мин. У 19 невыбранных больных анестезию кетамином завершали внутривенным введением 1—2 мг аминостигмина. Используя ту же методику оценки восстановления полноты сознания, показано, что на фоне аминостиг­мина оно происходит в течение первого часа после завершения анестезии, в среднем на 37 ±6 минуте.

Центральное действие этанола и снижение при этом активности холинэр- гических путей ретикулярной формации мозга с уменьшением выхода аце­тилхолина также может служить основанием для использования антихолин- эстеразных препаратов, проникающих через ГЭБ (аминостигмин), как анти­наркотиков и при алкогольном наркозе. Однако наиболее эффективными эти средства оказались при анестезии бензодиазепинами.

Физостигмин (эзерин) или аминостигмин можно в этих ситуациях использовать как антинаркотики, учитывая возможность комплексного дефи­цита холинэргического возбуждения в головном мозге под действием бензо- диазепинов. Доступный отечественным клиницистам аминостигмин может быть применен при явных признаках посленаркозной депрессии после атарал­гезии или при случайной передозировке этих препаратов. Аминостигмин в дозе 1—2 мг имеет длительность действия 6—8 ч, что свободно перекрывает среднюю продолжительность посленаркозного сна при атаралгезии. Однако наиболее четкий и управляемый антинаркотический эффект обеспечивает спе­цифический антагонист бензодиазепинов флумазенил.

Флумазенил (Анексат, Мазикон, КосЬе, Ланексат) был синтезирован в 1979 году и введен в клиническую практику в середине 80-х годов, но не сразу получил широкое признание. Как и бензодиазепины, он имеет имида- золбензодиазепиновую структуру, очень напоминающую мидазолам; относи­тельная молекулярная масса 303,3 Д. Флумазенил — белое кристаллическое вещество, нерастворимое в чистой воде, но слегка растворимое в кислых водных растворах. Стерильный препарат для внутривенного введения содержит ОД мг активного вещества/мл сложного растворителя с доведением активной реакции до рН 4 соляной кислотой. Выпускается в ампулах или флаконах по 5 и 10 мл.

После внутривенного введения флумазенил быстро распределяется в организме; примерно 50% введенного вещества связывается с белками, но в эритроциты флумазенил не проникает. Активное вещество препарата метаболизируется в печени в неактивный глюкуронид. Только менее чем 1% неизмененного вещества выделяется с мочой. Остальная часть флумазенила выделяется через почки в виде глюкоронида и биэтилированной свободной кислоты, небольшая часть его метаболитов (5—10%) выделяется с калом.

Флумазенил является прямым антагонистом бензодиазепинов по действию на центральные нервные структуры. Он полностью ингибирует их активность во всех местах распознавания ГАМК/бензодиазепинового рецепторного комп­лекса. В то же время флумазенил не антагонизирует центральные эффекты средств, действующих на ГАМК-эргические нейроны другими путями (не через бензодиазепиновые рецепторы), включая этанол, барбитураты и другие общие анестетики, а также не снимает центральные эффекты опиоидов. Применение флумазенила может усилить проявление абстиненции от алкоголя, барбитуратов и препаратов с перекрестным эффектом.

Сам по себе флумазенил не оказывает эффекта на показатели кровообра­щения, когда используется даже у больных со стабильной стенокардией на фоне ИБС. Клиренс флумазенила отчетливо уменьшается при дисфункции печени, до 25% от нормы при серьезных функциональных расстройствах этого органа, но это не оказывает влияния на величину начальной антинаркотической дозы препарата.

Длительность и степень купирования бензодиазепиновой депрессии ЦНС соотносится с дозой и плазменной концентрацией флумазенила. Доза в 0,4— 1,0 мг (пиковая плазменная концентрация 12—18 мкг/л) обычно проявляет полный антагонизм у пациентов, которые получают обычные седативные дозы бензодиазепинов. Начало действия проявляется через 1—2 мин; у 80% больных пробуждающий эффект на основе субъективных и объективных признаков наблюдается через 2—3 мин, с пиковым эффектом на 6—10 мин. Клинический эффект продолжается от одного до двух часов.

Препараты флумазенила — анексат, мазикон выпускаются только для внут­ривенного введения. Чтобы свести до минимума боли в месте введения, желательно вводить препарат в ток инфузионного раствора через канюлю, стоящую в крупной вене. Рекомендуемую начальную дозу 0,2 мг (2 мл) вливают в течение 15 с. Если к концу первой минуты, после начального введения, сознание не восстановилось, повторные дозы в 0,2 мг вводят через интервалы в 60 с (максимум 4 раза) до суммарной дозы в 1 мг. У большинства больных пробуждающий эффект наступает при дозе 0,6—1 мг. Максимальная доза препарата при повторном введение в случаях передозировки бенздиазе- пинов составляет 3 мг.

Показания к использованию. Анексат показан для полного или частичного купирования седативного эффекта различных диазепинов в случаях, когда их используют для поддержания общей анестезии, а также когда седация этими препаратами применяется при длительных диагностических или лечеб­ных процедурах. Открывание глаз наблюдается примерно через 60 с после использования 2 мг флунитрозепама (рогипнола), через 90 с после исполь­зования с этой целью обычных доз мидазолама (дормикума) и через 110—165 с после использования 20—30 мг одного из препаратов диазепама.

Внедрение в практику препаратов флумазенила привело к созданию мето­дики анестезии бензодиазепинами, предпочтительно мидазоламом — анестезии, прерываемой по желанию. Учитывая различия в продолжительности действия, а также удлинение действия бензодиазепинов при инфузионной седации у пациентов ОРИТ, флумазенил позволяет создавать «окна» для диагностики. Но при снижении его действия пациент возвращается к предыдущему состоянию седации. При комбинированной седации мидазолам-опиоиды флумазенил ус­траняет только бензодиазепиновый компонент медикаментозной седации, а ситуационно выгодный анальгетический эффект опиоидов сохраняется.

Другое показание — лечение передозировки и отравления бензодиазепина­ми. У пациентов с нарушениями сознания немедикаментозной природы флу­мазенил в течение 3-х мин позволяет отдифференцировать нарушение сознания, вызванное бензодиазепинами, от комы (в том числе и медикаментозной) другой природы, в известной степени верифицировать этиологию мозговой комы.

Применение флумазенила не показано:

— до полного разрешения действия миорелаксантов;

— у больных с известной гиперчувствительностью к бензодиазепинам;

— у пациентов, у которых бензодиазепины применены для лечения жиз­неопасного состояния (например, для купирования высокого внутричерепного давления или эпилептического статуса);

— у пациентов с явными признаками передозировки циклических анти­депрессантов.

Учитывая различную длительность действия бензодиазепинов и флумазе­нила, возможна реседация спустя примерно 120 мин после применения ан­тинаркотика. Реседация может быть предотвращена, если флумазенил (при необходимости) вводят повторно через 60 мин (по 0,2 мг в мин до общей дозы в 1 мг).

3. Поиски антинаркотиков, улучшающих энергетический обмен нейронов,

особенно оправданы при наркозе кетамином, учитывая, что от других внут­ривенных анестетических средств кетамин отличает как механизм наркотиче­ского действия (через возбуждение), так и особенности посленаркозной де­прессии сознания. Измененное сознание является не только фоном, но и основой для развития психических расстройств.

Перспективным направлением считается использование препаратов, спо­собных восстанавливать функциональную активность корковых нейронов, нор- мализовывать энергетические и медиаторные процессы в ЦНС. Первые опыты применения амтизола (3,5-диамин 1-, 2-, 4-тиодиазола) подтвердили эти надежды. Положительное влияние амтизола определяется его действием на энергетический баланс за счет активации гликолиза, стимуляции захвата глю­козы и активации глюконеогенеза, что приводит к улучшению снабжения головного мозга энергодающими нутриентами с освобождением от избытка лактата и пирувата. Ликвидируется «субстратный голод» и обеспечивается защита функциональных структур от повреждающего действия недоокисленных продуктов.

При операциях длительностью 2,5—3 ч, когда для анестезии используют большие дозы кетамина (до 2000 мг), амтизол следует применять в дозе 5—7 мг/кг МТ больного сразу после доставки его в палату. Всю дозу препарата вводят одномоментно или в два приема с интервалом в 30—60 мин. Отмечено отчетливое уменьшение глубины депрессии сознания и ее более быстрое разрешение: пациент начинает свободно ориентироваться в месте и личности, четко выполняет многие просьбы врача через 15—20 мин после введения первой дозы препарата. После второй инъекции у большинства (примерно 95%) невыбранных больных полностью исчезала патологическая продукция психики, но сонливость все же сохранялась на протяжении не менее 2—3 ч.

При операциях около 1 ч с фракционным введением 500—600 мг кетамина амтизол вводили непосредственно перед окончанием операции внутривенно быстро. Послеоперационный сон был неглубоким, галлюцинации более редкими при полностью сохраненной остаточной анальгезии, характерной для кетами­нового обезболивания. Антинаркотический эффект амтизола не проявлялся изменением активности внешнего дыхания, сосудистого тонуса или работы сердца. Это доказывает отсутствие прямого стимулирующего действия амтизола на мозговые центры.

При кратковременных операциях (длительностью 7—10 мин), которые всегда меньше по длительности действия 100—120 мг кетамина, вводимого для обеспечения анестезии (прерывание беременности) действие амтизола также отчетливо. Пробуждающий эффект препарата в дозе 3 мг/кг МТ под­твержден на основании психофизиологических тестов: если спонтанное вос­становление психического статуса на введение однократной наркотической дозы кетамина происходит только на 75—80 минуте, то на фоне действия амтизола оно происходит в 2—5 раз быстрее. Таким образом, последовательное введение наркотика и амтизола повышает управляемость кетаминовой анестезии.

В качестве критерия действия амтизола (как антинаркотика) у этой группы были выбраны психологические тесты, которые позволяли определить скорость восстановления концентрации внимания и скорость реакции на движущийся объект. Адекватность такого тестирования восстановления сознания неодно­кратно подтверждалась ранее [Бутов В. И. и др., 1980]. К таким тестам отнесены:

— реакция на движущийся объект (РДО);

— отношение скорости реакций запаздывания к реакциям опережения

(—/+);

— критическая частота мельканий (КЧМ) обеими глазами и отдельно правым (Б) и левым глазом (Ь) с определением средней частоты мельканий раздельно и разница (Ь—В), что отражает асимметрию нервных процессов в левом и правом полушариях головного мозга. Эти тесты повторяли каждые 10—15 мин до тех пор, пока не восстановились характеристики реакции, практически соответствующие исходному, дооперационному уровню.

Установлено, что спонтанное разрешение посленаркозной депрессии на болюсное внутривенное введение 100—120 мг кетамина наступает только на 75—80 минуте [В. Н. Моисеев и др., 1984]. На фоне действия амтизола полное восстановление внимания и скорости реакций на движущийся объект проис­ходит в 4—5 раз быстрее. Более того, реакция на движущийся объект после введения амтизола даже ускорилась (Р < 0,05). В то время как при спонтанном разрешении обычной депрессии сознания на введение 120 мг кетамина, даже через 80 мин, эта реакция остается медленнее в 1,5 раза от исходного уровня (Р < 0,01). При тех обстоятельствах отношение запаздывающих реакций к опережающим (-—/ + ) достоверно меньше (Р < 0,05), чем у тех же пациенток до анестезии.

Возможность управления длительностью кетаминового наркоза и посленар­козной депрессии сознания с помощью амтизола при кратковременных вме­шательствах доказана и на менее однородной группе больных с гнойно-де­структивными процессами в клетчатке (абсцессы, флегмоны) при болезненных перевязках. Е. Я. Данилевич и др. (1987) представили данные о применении кетамина (примерно 1 мг/кг МТ) в сочетании с амтизолом (3—4 мг/кг) при оказании помощи пациентам с тяжелой травмой и травматическим шоком на догоспитальном этапе, когда важно сохранить спонтанное дыхание и словесный контакт с пациентом при достижении противошокового лекарственного воз­действия. В то же время ряд исследователей показали, что частота проявлений нарушений психики при мононаркозе кетамином меняется в целом незначи­тельно.

К сожалению, надежды на антинаркотическое действие амтизола при мо­ноанестезии оксибутиратом не оправдались. Хотя при использовании с этой целью линейного производного — гутимина получены убедительные данные об уменьшении продолжительности периода пробуждения при дозах анестетика в 150—200 мг/кг МТ больного [Галкин В. В., 1980].

В практическом плане большой интерес в тех же анестезиологических ситуациях представляет использование ноотропов, например, пирацетама (но- отропила). Цикличность молекулы этого производного ГАМК позволяет ему свободно проходить через ГЭБ. Как известно, точкой приложения действия пирацетама является кора больших полушарий, мозолистое тело, таламус. Пирацетам улучшает метаболизм мозга за счет повышения утилизации глю­козы и концентрации КФ в мозговой ткани. Не исключено, что антинаркозное действие определяется его мембраностабилизирующим эффектом по отноше­нию к нейронам за счет повышения синтеза АТФ. Пирацетам, кроме того, воздействует на синтез дофамина и серотонина. Он нормализует обменные процессы не только в нейронах, но и в клеточных элементах, относящихся к микроциркуляции.

Пирацетам, как антинаркотик кетамина, применяют в дозе 2 г на введение сразу после анестезии с расходованием примерно 150 мг кетамина за операцию и 4 г при расходовании примерно 500 мг препарата. Отмечается более быстрое восстановление сознания (примерно в 2,5 раза) без сноподобных переживаний и расстройств восприятия. Когда в схему антинаркотической коррекции, наряду с пирацетамом, включают бензодиазепин (седуксен 20 мг перед самым началом анестезии) или для анестезии используют методику Вигпар (кетамин-седуксен в инфузии), то восстановление исходного статуса ЦНС ускорялось в 2,5—4 раза (по данным клинического и психофизиологического контроля, а также ЭЭГ- исследования). При этом уже в течение первого часа посленаркозного периода восстановление нормального спектра ЭЭГ происходило на фоне ясного сознания лишь с легкой заторможенностью или замедленностью реакции на внешние стимулы [Шабунин А. И. и др., 1979; Вгошак А. М, е* а1., 1982; Воробьев

А. А., 1988; Мелконян Д. Л., 1988].

Попытки ускорить пробуждение больного и добиться его полной реадаптации после наркоза с включением кетамина меньшими дозами пирацетама, к со­жалению, не позволяют дать существенного изменения длительности периода посленаркозной депрессии [Буравцев В. А., Медвинский И. Д., 1997]. Харак­терно, что пробуждающее действие пирацетама не влияло на остаточную анальгезию, создаваемую кетамином, что подтверждается результатами элект- ротермоэстензиметрии, полученными у 110 таких пациентов А. А. Воробьевым (1986), и стабильностью гемодинамических показателей (рис. 21).

С целью достижения антинаркотического эффекта может быть использован и другой ноотроп — пиритинол (энцефабол) — дисульфид пиридоксина. Из­вестно, что энцефабол активирует метаболические процессы в ЦНС, способ­ствует проникновению глюкозы через ГЭБ, повышает устойчивость ткани мозга к гипоксии. Разовая доза энцефабола в 300—600 мг оказывает стойкое про­буждающее действие при самых различных (по длительности и суммарной дозе анестетика) наркозах.

Ноотропы могут быть использованы как антинаркотики не только при кетаминовой анестезии, но и в наиболее трудных ситуациях затянувшегося пробуждения при новокаиновом наркозе. Можно утверждать реальность ис­пользования пирацетама как этанолового антинаркотика. Здесь может сказаться свойство препаратов этого ряда в виде стимуляции окислительно-восстанови- тельных процессов, усиления утилизации глюкозы, повышения энергетического потенциала мозга за счет ускорения оборота АТФ путем повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотиддифосфатазы. Дозы пирацетама при этом должны быть еще более значительными 6—8 г. Другим решением может стать применение пикамилона «Мосхимфармпрепараты» — никотинил- гамма-аминобутировой кислоты. Этот препарат — также ноотроп, который в отличие от самой ГАМК хорошо проникает через ГЭБ и оказывает не только психостимулирующее действие, но и может способствовать улучшению моз­гового кровообращения, одновременно оказывая антиагрегантное действие на клетки циркулирующей крови. Внутривенное введение разовой дозы пикамилона в 200 мг отчетливо уменьшает угнетающее ЦНС действие этанола.

Перспективным направлением является использование препаратов, которые направленно способны восстанавливать функциональную активность корковых нейронов, быстро нормализуют энергетические и медиаторные нервные про­цессы и действуют более физиологично, без побочных эффектов. К таким средствам можно отнести естественный метаболит 3—аденозилметионин (8АМ), способствующий обмену глютатиона и нормализующий обмен нейромедиаторов в мозгу. При капельном введении 250 мг такого вещества по завершению кетаминовой анестезии отмечен хороший клинический эффект: отсутствие галлюцинаций и возбуждения на фоне быстрого выхода из наркоза [УаззаПо Е. е1 а1., 1982].

Особенности механизмов стероидного и, прежде всего, виадрилового нар­коза, при котором подавляются как стволовые образования, так и корковые структуры головного мозга, представляют большие трудности для выбора антинаркотической программы. Эти меры приходится применять в тех случаях, когда по тем или иным обстоятельствам (например, онкологическая инопе- рабильность) длительность операции оказывается значительно меньше пред­полагаемой (при дооперационном планировании объема вмешательства), а больному уже введена полная доза стероидного наркотика. Гипервентиляция с высокой концентрацией СЪ в газовой смеси (с Р1О2 0,6), введение глюкозиро- ванных растворов с инсулином могут оказаться полезными для ускорения про­буждения. Но скорость восстановления сознания значительно возрастает при использовании прямого антигипоксанта — цитохрома С (Цитомак фирмы НешпсЬ Маек). В дозах 20—50 мг при внутривенном введении этот препарат ускоряет в

2 раза выход из посленаркозной депрессии сознания даже после глубокого наркоза предионом. Повторные введения 10—20 мг цитохрома С чередуют с введением эуфиллина и гидрокортизона. Имеются наблюдения о четком укорочении под влиянием цитохрома С и барбитуратного наркотического сна.

4. Ускорения метаболизации наркотика уместно добиваться в тех случаях, когда его биотрансформация является основой восстановления сознания. Для алкогольного наркоза такой антинаркотик известен давно: это — фруктоза. Ее действие на метаболизацию этанола определяется тем, что она переводит различные окислительно-восстановительные пары на более восстановленный уровень, что сказывается и на отношении НАД+/НАД~Н+. Фруктоза обеспе­чивает снижение концентрации НАД-Н+, образующегося при окислении этанола в цитоплазматической системе, которая в организме человека является наиболее мощной. Под действием НАД-Н+ образующийся из фруктозы дигидроацето- фосфат быстро восстанавливается в глицеро 1,3—дифосфат (естественный ме­таболит цикла Кребса), а НАД+ вновь включается в процесс цитоплазматиче­ского окисления этанола. Количество фруктозы, вводимой в конце анестезии, должно быть примерно в 2—3 раза больше, чем вводится этанола за всю анестезию. Причем вливание этого моносахарида не только ускоряет пробуж­дение, но и снимает другие постнаркотические проявления психопатологиче­ского влияния этого анестетика: вялость, разбитость, чувство тяжести в голове, недовольство собой.

Такое же действие при новокаиновой анестезии может обеспечить кофеин. По# своим свойствам это вещество повышает рефлекторную возбудимость головного и спинного мозга и уже за счет этого ослабляет действие снотворных и наркотических средств. Пробуждающий эффект кофеина, кроме того, дости­гается усилением работы сердца, повышением его систолической производи­тельности с учащением сердечных сокращений при одновременном расширении сосудов головного мозга, сердца и скелетных мышц, почек. Повышение ос­новного обмена и усиление диуреза обеспечивают ускорение биотрансформации новокаина и выделения его метаболитов, особенно диэтиламиноэтанола. Разовая доза кофеина бензоата (200—400 мг или 1—2 мл 20% раствора) через 10— 15 мин может быть введена повторно (до суммарной дозы препарата в 1 г). Одновременная инфузия раствора глюкозы по завершению новокаиновой ане­стезии еще больше облегчает выход из наркоза, учитывая легкость соединения этого анестетика с глюкозой с образованием глюконовокаина.

Предварительные исследования показывают возможности использования в качестве антинаркотика комплексного препарата инстенон (НаИзипй Иукотес!). Он состоит из этамивана, гексабендина и этофиллина. Этамиван оказывает выраженное положительное влияние на адаптационные возможности лимби­ческой системы и ретикулярной формации, угнетенных в условиях действия наркотика. Действие гексабендина способствует утилизации глюкозы при сни­жении потребности в кислороде за счет активации анаэробного гликолиза и

пентозного цикла. Наконец, этофиллин способствует увеличению МОК за счет оптимизации метаболизма миокарда. Успех применения инстенона в неотлож­ной неврологии и при лечении постгипоксической энцефалопатии, первый опыт оптимизации ближайшего периода после НЛА-Н на фоне действия инстенона позволяет использовать этот препарат в стандартной дозе 2 мл внутривенно как антинаркотик при длительном внутривенном наркозе боль­шими дозами оксибутирата натрия. Возможность применения инстенона в качестве антинаркотика кетамину пока не реализована. Наряду с лекарствен­ными средствами для восстановления сознания могут быть использованы методы активной детоксикации и физико-химические воздействия на кровь.

Форсированный диурез как антинаркотическое мероприятие при депрессии сознания получил свое признание после введения в клинику так называемого скандинавского метода лечения отравления барбитуратами. Основанием для форсированного диуреза служат закономерности распределения и трансформа­ции анестетиков в организме: срок действия некоторых анестетиков связан не только с разрушением их печенью, но и выведением их почками. Значение имеет и состояние активной реакции крови, в которой циркулируют барбиту­раты. При уменьшении концентрации водородных ионов во внеклеточной жидкости за счет инфузионной коррекции кислотно-основного баланса, и даже гиперкоррекции нередкого недыхательного ацидоза, создаются условия для усиления экскреции как самого препарата, так и активных продуктов его биотрансформации (этаминала).

Форсированный диурез — это не просто применение диуретиков с надеждой на увеличение в той или иной степени темпа мочеотделения. Это вид инфу­зионной терапии, требующей выполнения определенной программы и обяза­тельного интенсивного наблюдения за больным с использованием мониторного контроля ЭКГ, ЦВД и темпа мочеотделения при постоянной катетеризации мочевого пузыря. Эта программа как антинаркотическое мероприятие включает три основных этапа: гидратация, которая может быть начата в опережающем режиме до окончания анестезии, форсирование и поддержание диуреза. Причем форсированным диурезом следует считать лишь достижение темпа мочеотде­ления, превышающего 2 мл/кг МТ в час. Гидратация солевыми инфузионными растворами и умеренно гипертоничными глюкозированными полиионными смесями быстро выравнивает волемию в плане полного соответствия емкости сосудистого русла ОЦК, восстановления электролитного равновесия и создания резерва гликогена в печени, если учитывать возможность возникновения де­фицита углеводов в связи с операцией. Оптимальный объем регидратации составляет примерно 20 мл/кг, темп — 10 мл/кг МТ в ч. Лишь после завершения гидратации можно применить форсирование мочеотделения ман- нитолом, сорбитолом или трисаминолом. Реже для форсирования применяют салуретики — фурасемид.

Обязательно буферирование циркулирующей крови раствором гидрокарбо­ната натрия (2—3 мл 5% раствора на 1 кг МТ больного), которым предваряют введение осмодиуретика. Причем вливание небольших количеств раствора на­трия гидрокарбоната необходимо даже в тех случаях, когда для форсирования применяют трисаминол: выведение ионизированного трисаминоаминометанола на этом фоне ускоряется.

Поддержание высокого темпа диуреза может быть обеспечено теми же растворами, что и гидратация, соответственно объему выделенной мочи. Ин- фузионное поддержание темпа диуреза продолжают до появления первых при­знаков восстановления сознания, и при барбитуратной депрессии может быть завершено стимулирующим воздействием на ЦНС за счет бемегрида.

5* Наиболее уязвимым является последнее направление антинаркотического действия: стабилизация мембранных характеристик мозговых клеток и их синапсов, которые были изменены под влиянием анестетиков. Необходимость в этом наиболее четко возникает при использовании в качестве основного наркотика больших доз натрия оксибутирата. Учитывая факт полной метабо- лизация оксибутирата до СОг и воды и основную зону приложения действия этого наркотического средства (кора головного мозга), вряд ли можно надеяться на эффект аналептиков, антагонистов или ускорение выведения продуктов метаболизма.

Можно пойти по пути изменения взаимодействия между наркотиком и адренэргическим эффектом на уровне ЦНС. Доказано, что длительность нар­котического сна при использовании оксибутирата, как основного анестетика, значительно уменьшается на фоне действия изопротеренола (обзидана), воз­действующего на процессы выброса и захвата катехоламинов в адреноэргических структурах мозга [Милонова Н. П., Сливко С. Ф., 1982]. Подобные эффекты оказывают и трициклические антидепрессанты (мелипрамин 25 мг или амит- риптилин 20 мг внутривенно) при наркозе длительной инфузией барбитуратов. В то же время антидепрессанты других групп (сульпирид) обладают противо­положным действием: удлиняют посленаркозную депрессию сознания при использовании такого наркоза.

Наиболее эффективным антинаркотическим средством этого направления для оксибутирата оказалась инфузия талого раствора Рингера, детоксикаци- онное действие которого при эндотоксикозе доказано давно в клинических наблюдениях [П, К. Дьяченко, 1974].

Получение талого раствора Рингера или 5% раствора глюкозы обеспечи­вается предварительным замораживанием стандартных флаконов с этими ин- фузионными средами в морозильной камере бытового холодильника. Примерно через 12—18 ч эти флаконы могут быть поставлены на оттаивание, переме­щением их в том же холодильнике на его нижние полки. Оттаивание флакона с замороженным раствором должно производиться постепенно (лучше при температуре в +6.+ 10 5°С ) без облучения солнечными лучами и использо­вания ускоренного нагрева. Вливать талый раствор следует со скоростью 40— 60 кап в мин, обычно в дозе 300—400 мл, чтобы исключить гипотермические реакции. Уже по ходу вливания отчетливо и быстро увеличиваются мышечный тонус и сила произвольной мускулатуры, нередко наблюдается выход из по- сленаркозного сна с адекватной реакцией на окружающую обстановку. У многих пациентов к моменту завершения инфузии, или через 15—20 мин после ее окончания полная адекватность сознания.

В механизме антинаркотического (для оксибутирата) действия талых ин- фузионных сред скорее всего имеет значение уменьшение текучести мембран активно функционирующих клеточных структур нейронов, которая обычно возрастает под влиянием больших доз этого анестетика, подобного естественным метаболитам. При использовании для поддержания диуреза талого раствора Рингера стабильность форсирования диуреза и антинаркотическое действие этого пособия усиливаются: вспомним работы В. С. Костюргина более, чем вековой давности. В наше время активирующее влияние талой воды на организм широко изучалось томским профессором Н. В. Торопцевым, но для целей клинической анестезиологии применялось лишь спорадически.

В последнее время начали обращать внимание на возможность применения еще одного физико-химического метода, с помощью которого может быть ускорено пробуждение после общей анестезии. Сотрудники НИИ лазерной хирургии во главе с М. Я. Авруцким (1991) показали, что использование в конце операции внутрисосудистого низкоинтенсивного лазерного облучения крови не только достоверно уменьшало частоту нередкого озноба, но и позволяло быстро пробуждать и активизировать больного. Вероятно, внутривенное лазерное облучение активизирует процессы жизнедеятельности на различных уровнях, от клеточного до организменного, что способствует восстановлению гомеостаза в условиях послеоперационной болезни и депрессии сознания.

Проблема антинаркотиков, безусловно, далека от разрешения, но ясно одно, что, исходя из своеобразия действия, биотрансформации и элиминации общих анестетиков, особенно внутривенных, для каждого из них необходимы специ­фичные и надежно действующие пробуждающие средства. Это позволит достичь необходимой управляемости наркотическим эффектом (без воздействия на жизненно важные функции), рационального купирования посленаркозной де­прессии сознания и предупреждения расстройств психики, обеспечит возмож­ности максимально ранней активизации пациента.