<<
>>

10. Дополнительные препараты, используемые при анестези

АНАЛЬГЕТИКИ Опиоиды

Опиоидными анальгетиками являются препараты, действующие на различные специфические рецепторы как центрально (в ЦНС), так и пе-риферически. Иногда их называют «наркотиками», но этот термин является принятым в США юридическим определением, подразумевающим физическую зависимость, поэтому его лучше избегать.

Термин «опиат» предполагает опиумное происхождение препарата, но, поскольку многие соединения, используемые в анестезиологической практике, являются синтетическими или полусинтетическими, это определение также не стоит применять.

Препараты типа морфина, которые связываются с опиоидными рецепторами и вызывают дозозависи- мые агонистические эффекты, называются «опиоидными агонистами». Налоксон, также связывающийся с опиоидными рецепторами, анта- гонизирует эффекты морфина, поэтому его называют опиоидным антагонистом. Термин «опиоидный агонист-антагонист» применим к препаратам типа налбуфина, которые обладают агонистическими эф-фектами в рецепторах одного типа и антагонистическими - в рецепторах другого типа. Поскольку отношения доза- ответ различны для каждого типа рецепторов, клинический эффект может быть двухфазным, например антагонизм к опи- оидной аналгезии при низких дозах и аналгезия-при высоких. Частич-ные опиоидные агонисты (например, бупренорфин) проявляют морфино- подобное действие в низких кон-центрациях, но агонистический эффект достигает плато и дальнейшее повышение дозы становится неэф-фективным. В табл. 10.1 приведена классификация некоторых наиболее часто используемых опиоидов.

Эндогенные опиоиды

Существует ряд эндогенных полипептидов (эндорфины и энкефали- ны), обладающих анальгетическими свойствами, подобными свойствами экзогенных опиоидов. Энкефалины присутствуют в большом количестве в центральном сером веществе ствола мозга и substantia gelatinosa спинного мозга, т.е. их распределение соответствует зонам высокой плотности опиоидных рецепторов.

Энкефалины модулируют восприятие боли как в высших центрах, так и в спинном мозге, в последнем- при помощи механизма, включающего субстанцию Р. Центральным действием обладают и энкефалины, и Р-эндорфин, но на спинальном| уровне действуют только энкефа- Таблица 10.1. Классификация наиболее распространенных опиоидов

Опиоидные агонисты

Натуральные алкалоиды опия Морфин

Кодеин

Полусинтетические алкалоиды опия Диаморфин

Синтетические опиоиды Петидин

Фентанил Альфентанил Суфентанил Ремифентанил

Частичные опиоидные агонисты Бупренорфин

Опиоидные агонисты/'антагонисты Пентазоцин Налбуфин

Опиоидныеантагонисты Налоксон Налтрексон

лины. Структурно молекулы Р-ЭН- дорфина значительно крупнее и имеют более длительное действие, но по сравнению с энкефалинами их количество в 10 раз меньше. (З-Эн- дорфин присутствует в больших концентрациях в гипоталамо-питу- итарной системе и регулирует эндокринную функцию.

Энкефалины имеют слабую анальгетическую активность, так как они быстро инактивируются пептидазами; принципиально они являются ингибирующими нейро- трансмиттерами. Напротив, крупная молекула р-эндорфина противостоит инактивации и обладает мощной, генерализованной анальгетичес- кой активностью.

Опиоидные рецепторы

Опиоиды действуют на специфические рецепторы, разбросанные по ЦНС и являющиеся точками дейст- вия всех опиоидов. Существует три класса рецепторов: ц (мю), к (каппа) и 5 (дельта). Рецепторы типа а (сигма) связаны с дисфорией и не являются истинными опиоидными рецепторами, так как их эффект не реверсируется даже большими концентрациями налоксона. К препаратам, взаимодействующим с о-ре- цепторами, относятся пентазоцин, налбуфин и кетамин. Недавно р.-ре- цепторы были подразделены на два типа: щ-с высоким аффинитетом (опосредование аналгезии) и д2 ~с более низким аффинитетом (опосредование депрессии дыхания). В табл. 10.2 показаны эффекты фармакологической стимуляции различных рецепторов. Опиоидные рецепторы существуют и за пределами ЦНС-в дистальных окончаниях некоторых С-волокон.

Это дает возможность нового подхода к устранению боли.

Влияние некоторых опиоидных препаратов на три основных типа рецепторов показано в табл. 10.3. Теоретически опиоиды с частично агонистическими эффектами в ц-ре- цепторах или со смешанным агонис- тическим и антагонистическим действием могут продуцировать анал- гезию, эквивалентную морфиновой, но с меньшим угнетением вентиля-ции. Однако ни один из разработанных до настоящего времени препаратов не достигает этой цели.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Хотя клинический эффект некоторых опиоидов определяется характером их связывания с рецепторами, различия в действии ц-агонистов в значительной мере обусловлены фармакокинетическими и фармако- динамическими факторами. Принципы распределения препаратов изложены в главе 7. Начальное распределение опиоида в ЦНС зависит

Только в высоких

дозах

Да

Таблица 10.2. Эффекты фармакологической стимуляции различных опиоидных рецепторов

б

к

Й2

Центральный анальге- Да тический эффект

Да

Седатация Депрессия Миоз

Спинальный анальге- Да

тический эффект

Поведение Эйфория

Депрессия

Вентиляция

Зрачки Миоз

Да

Эндотокси- новый шок

Зависимость Да

Ингибиро- вание

Кишечник Таблица 10.3. Влияние некоторых опиоидов на три типа опиоидных рецепторов Препарат 5 к Морфин Агонист - - Петидин Агонист - - Фентанил Агонист - Бупренорфин Частичный агонист - - Налбуфин Антагонист Частичный агонист Налоксон Антагонист Антагонист Антагонист Налтрексон Антагонист - - Пентазоцин гагонист - Агонист БАБЬ

(0-А1а2-0-Ьеи5- епкеГаІіп) Агонист от степени ионизации препарата в крови и жирорастворимости его неионизированной части. Препараты с меньшей жирорастворимостью (например, морфин) достигают ре-цепторов медленнее, чем более жи-рорастворимые агенты (например, фентанил). Следовательно, препараты с низкой жирорастворимостью имеют более позднее начало действия. Концентрация препаратов в

ЦНС снижается медленно, по мере его метаболизма и выведения из организма.

Напротив, жирорастворимые опиоиды с коротким периодом полураспределения действуют быстро, так как они легко попадают в ЦНС с высоким начальным градиентом концентрации кровь-мозг. Их действие бывает непродолжительным вследствие быстрого снижения их концентраций в кровй

и мозге после перераспределения в другие хорошо васкуляризирован- ные ткани. Однако в случае введения большой дозы эффект препарата снижается только при уменьшении концентрации в результате элиминации; длительность действия пре-парата обычно связана с периодом его полувыведения. Экстракция опи- оидов печенью во время общей анестезии снижается вследствие уменьшения печеночного кровотока и ухудшения печеночного клиренса.

Другим фактором, влияющим на клиническое действие препарата, является присутствие активных метаболитов. Наиболее значимым из них является формин-6-глюкуронид, являющийся еще более МОЩНЫМ |1- агонистом, чем сам морфин. Хотя водорастворимые метаболиты морфина экскретируются достаточно быстро, известно, что они аккумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, что может привести к увеличению длительности их действия. После перорального введения опиоидов их метаболиты присутствуют в высоких концентрациях в результате метаболизма первого прохождения.

Для минимизации риска послеоперационной депрессии дыхания и при подборе оптимальной дозы опиоида для интраоперационного применения следует учитывать ряд факторов.

Легочные заболевания. Угнетающее действие опиоидов на дыхание может вызвать дыхательную недостаточность, поэтому особого внимания требуют пациенты с хрот ническим обструктивным заболеванием дыхательных путей. Проти- вокашлевое действие опиоидов может нарушать послеоперационное дренирование легочного или бронхиального секрета. При применении опиоидов у пациентов с ожирением или другими состояниями, ограничивающими легочную экскурсию (например, тяжелый кифоз), возможно развитие дыхательной недостаточности. Воздействие морфина на гладкую мускулатуру бронхов может усилить бронхоспазм у пациентов, страдающих астмой; в подобных случаях может быть предпочтительным применение петидина, хотя его действие менее длительное.

Эндокринные нарушения.

При гипотиреоидизме и болезни Адди- сона чувствительность к опиоидам повышена.

Заболевание печени. Возможно повышение чувствительности к некоторым опиоидам вследствие снижения их метаболизма, особенно при циррозе и инфекционном гепатите.

Внутричерепная патология. Введение опиоидов весьма затрудняет оценку уровня сознания Воз-можен рост внутричерепного давления вследствие вторичной гиперкап- нии, обусловленной депрессией дыхания.

Прочее. Чувствительность к опиоидам повышена у ослабленных пациентов, а также у лиц с хроническими инфекционными процессами. У пациентов с поздними стадиями злокачественных заболеваний возможна толерантность и, как следствие, необходимость в очень больших дозах.

Вопреки распространенному

мнению, доза и выраженность действия опиоидов у взрослых не связаны с массой тела.

Взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы

Назначение петидина пациентам, получающим лечение ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), может повлечь за собой жизнеугрожающие осложнения. Описано возникновение судорог, комы, гипертонического криза и гиперпирексии. Эта ситуация менее очевидна с другими опиоидами, но при возможности у таких пациентов их не следует применять.

Аналгезия

Устраняются боли соматического и висцерального происхождения. Однако при тупых и длительных болях морфин более эффективен, чем при острой и перемежающейся боли. Болевой порог повышается, а психологический и эмоциональный компоненты боли (см. главу 4, том 2) уменьшаются. Эти эффекты усиливаются эйфорией и сонливостью, которые при увеличении дозы могут прогрессировать до уровня сна или даже наркоза, с выраженным угнетением рефлекторной возбудимости и глубокой депрессией дыхания. Морфин

Хотя морфин можно синтезировать, коммерчески он производится из высушенного сока семянной коробочки мака Papaver somniferum. Морфин является третичным амином и слабым основанием. Он легче растворяется в воде, чем большинство опиоидов, применяемых в анестезиологической практике.

Хотя морфин имеет ряд нежелательных побочных эффектов, он является отличным анальгетиком и принят в качестве золотого стандарта, в сравнении с которым оценивается действие всех остальных опиоидов. Препарат обычно представлен сульфатом морфина; 10 мг сульфата морфина содержат 8,5 мг обезвоженного морфина.

Действие

Действие морфина может классифицироваться как центральное и периферическое (табл. 10.4); препарат оказывает как угнетающее, так и стимулирующее действие на ЦНС.

Дыхательная система

Депрессия дыхания обусловлена прямым угнетением медуллярного респираторного центра. Кривая вентиляторного ответа на двуокись углерода смещается вправо, ее наклон уменьшается (рис. 10.1). Снижение частоты дыхания и уменьшение дыхательного объема при в/в введении морфина наблюдаются через 2-5 мин, а при в/м введении-несколько позже.

После введения морфина или его дериватов отмечается угнетение кашлевого рефлекса.

Сердечно-сосудистая система

Влияние морфина на артериальное давление у здоровых лиц в положении на спине незначительно. Однако у пациентов, имеющих гипо- волемию или получавших препараты с сосудорасширяющими свойствами (например, фенотиазины), возможно развитие гипотензии, так как морфин может вызвать периферическую артериолярную и венозную дилатацию в результате централь-

Таблица 10.4. Характеристика действия и побочных эффектов морфина

Центральные

Депрессивные Аналгезия Седатация

Угнетение кашлевого рефлекса Угнетение респираторного центра Снижение уровня метаболизма (гипотермия)

Угнетение вазомоторного центра

Возбуждающие Эйфория, галлюцинации Судороги (при очень высоких дозах) Миоз (стимуляция глазодвигательного центра)

Тошнота 1 (стимуляция хеморецепторов Рвота і триггерной зоны) Брадикардия (стимуляция вагуса) Высвобождение АДГ и других гормонов гипофиза

Периферические Антиноцицептивные

Повышение тонуса гладкомышечной мускулатуры Высвобождение гистамина Бронхоспазм Гипотензия Эритема

Ощущение жара, прилив крови к лицу

нои депрессии вазомоторного центра, снижения вазоконстрикторного тонуса и выброса гистамина.

Иногда наблюдается брадикар-дия, обусловленная стимуляцией вагуса.

Пищеварительная система

Тошнота и рвота. Эти раздражающие и неприятные симптомы являются предметом наиболее типичных жалоб пациентов после операции. Морфин стимулирует хеморецепто- ры триггерной зоны дна четвертого желудочка, что может вызывать тошноту и рвоту (или только тошноту) в течение 6-8 ч после введения. Этот побочный эффект производит впечатление допаминопо-

Рис. 10.1. Вентиляторный ответ на Расо в норме и после введения морфина Отмечается не только смещение кривой ответа вправо, но и уменьшение ее наклона

добного, так как препараты с до- паминблокирующим действием, например бутирофеноны и фенотиази- ны, являются эффективными проти- ворвотными средствами при рвоте, спровоцированной опиоидами. Однако при вызванной морфином рвоте существует и вестибулярный компонент, поэтому вероятность проявления этого побочного эффекта у амбулаторных пациентов выше. Рвотный эффект морфина аналогичен таковому других опиоидов при эквианальгетических дозах.

Гастроинтестинальная моторика. В гастроинтестинальной системе морфин ослабляет перистальтику, но усиливает неперистальтическую сократимость. Эвакуация желудочного содержимого замедляется, что может способствовать возникновению рвоты. При пероральном введении препаратов их абсорбция ухудшается, а при их длительном назначении часто отмечаются запоры. Повышение неперистальтической сократимости кишечника может привести к несостоятельности анастомозов толстого кишечника. Усиливается сокращение гладких мышц

сфинктера Одди, мочеточников и сфинктера мочевого пузыря. Следует избегать назначения морфина при печеночных и почечных коликах. Будучи примененным для премеди- кации перед холецистэктомией, морфин способен вызвать спазм желчных путей с болями.

Глаза

Миоз (сокращение зрачка) является результатом стимуляции ядер Эдин- гера-Вестфаля окуломоторного центра и может затруднять оценку глубины анестезии.

Другие эффекты

Выброс гистамина. Он ответствен за приливы крови и ощущение тепла, которые возникают после внутривенного введения морфина, а также за появление эритемы в месте инъекции или вблизи него. Иногда имеет место бронхоспазм, ввиду чего применение морфина у астматиков должно осуществляться с особой осторожностью.

Эндокринные эффекты. Они включают выброс АДГ из переднего гипофиза и ингибирование выброса АКТГ, ФСГ и Л Г. Эти эффекты аналогичны наблюдаемым у эндогенных опиоидов.

Метаболизм. Большие дозы морфина могут привести к гипотермии вследствие снижения мышечной активности и уровня основного мета-болизма, а также в результате увеличения теплопотери при вазодила- тации.

Распределение и элиминация

После в/в введения 35% морфина связывается белком. Остальное количество препарата распределяется; период его полувыведения составляет 20-25 мин (табл. 10.5). Его плаз-

Таблица 10,5. Физические и фармакокинетические данные о некоторых часто применяемых опиоидах Препарат і/2а' мин ч С1,

л/мин Жиро-

вори- мость Морфин 200 25 3,5 12 1,4 Метадон 420 10 36 0,15 116 Петидин 250 8 3,5 0,8 40 Фентанил 375 3 4 1,0 810 Альфентанил 36 2 1,5 0,3 130 Суфентанил. 98 1 2,5 0,75 1800 Примечание. У35-объем распределения в устойчивом состоянии; Т^ а-период псяу- распределения, Т^ а- период полувыведения, О- клиренс Жирорастворимость выражена коэффициентом разделения октанол/вода. Фармакокинетические данные представлены средними значениями у взрослых, отмечается значительная индивидуальная вариабельность.

менная концентрация зависит последовательно от метаболизма, обратного перераспределения в сосудистый компартмент, экскреции и, возможно, внутрипеченочной рециркуляции. Метаболизм осуществляется главным образом в печени; препарат инактивируется при дезалки- лировании, оксидации и конъюгации с глюкуронидом. Период полувыведения морфина составляет 2-4 ч. Однако один из его основных метаболитов, морфин-6-глюкуронид, активен и присутствует в больших концентрациях. Следовательно, длительность клинического эффекта морфина может превосходить ожи-даемую на основании времени его полувыведения, особенно у пациентов с нарушением функции почек, которые неспособны к нормальной экскреции водорастворимых метаболитов.

Морфин пересекает плаценту и может вызвать глубокую респираторную депрессию плода.

Дозировка и пути введения

После в/в введения аналгезия достигает пика через 15-20 мин. Частое введение дробных доз без точного учета интервала времени, необходимого для наступления действия препарата, может привести к пере-дозировке. Выбор дозы морфина для интраоперационного применения зависит от типа премедикации, предполагаемой длительности операции и общего состояния пациента.

У здорового взрослого вполне применима однократная болюсная доза в 10-15 мг в/в или дробное введение 2-5 мг препарата с 20-минутными интервалами.

В послеоперационный период морфин традиционно назначается внутримышечно в дозе 5-20 мг; пик эффекта наблюдается через 6090 мин после введения, однако здесь отмечается весьма значительная индивидуальная вариабельность. Длительность действия препарата как при внутримышечном, так и при внутривенном введении составляет 3-4 ч.

После обширных операций стандартным лечением становится анал-гезия, контролируемая пациентом (см. ниже).

Для лечения хронической боли морфин назначается перорально в виде таблеток сульфата морфина. Биодоступность морфина при пер- оральном введении составляет лишь 20-30% из-за метаболизма первого прохождения в кишечной стенке и печени, ввиду чего требуются более высокие дозы препарата. Но при этом и метаболит морфин-6-глюку- ронид имеет более высокую концентрацию, чем в случае в/в или в/м введения. Таким образом, при пер- оральном назначении морфин эффективен в дозе 20-40 мг. В ранний послеоперационный период морфин не следует применять перорально ввиду ухудшения эвакуации желудочного содержимого.

Диаморфин

Диаморфин (диацетилморфин) является полусинтетическим дериватом морфина с аналогичным действием и сходными побочными эффектами. Он примерно вдвое мощнее морфина и имеет более быстрое начало действия благодаря большей жирорастворимости. Диаморфин быстро подвергается дезацетилиро- ванию, сначала до моноацетил морфина (активный опиоид), а затем (очень быстро) до морфина. Считается, что он вызывает большую эйфорию, оказывает более сильное противокашлевое действие, меньше угнетает дыхание и в меньшей степени провоцирует тошноту и рвоту, чем морфин; это, однако, не подтверждается расширенными клиническими испытаниями. Ввиду наличия активных метаболитов-моно- ацетилморфина и морфина-диамор- фин может рассматриваться как пропрепарат. Обычно он назначается в виде 5-10 мг в/в или в/м (пожилым пациентам-на 50% меньше).

Папаверетум

Это частично пурифицированный экстракт опиума, который содержит 50% обезвоженного морфина. Остальную его часть составляют другие алкалоиды (в основном кодеин, носкапин, наркотин и папаверин) со смешанными анальгетическим и гладкомышечным эффектами. Следовательно, папаверетум вызывает спазм гладкой мускулатуры в меньшей степени, чем морфин в чистом виде. Комитет по безопасности в медицине запретил применение па- паверетума у женщин детородного

возраста ввиду наличия в его составе носкапина, но в настоящее время доступна новая форма препарата без носкапина.

Петидин

Петидин является синтетическим опиоидом, анальгетическая сила которого составляет приблизительно 7з силы морфина. Он обладает умеренными холинергическими эффектами и расслабляет гладкую мускулатуру. Препарат вызывает седатацию и легкую эйфорию. По степени угнетения дыхания петидин аналогичен морфину в эквипотент- ных дозах, но он не оказывает специфического влияния на кашле- вой рефлекс.

В отличие от морфина петидин обладает умеренными хинидинопо- добными эффектами, которые могут снижать возбудимость миокарда и частоту желудочковых аритмий. Это может быть связано с локальным анальгетическим действием петиди- на. Артериальное давление обычно не изменяется, но у пациентов с гиповолемией может наблюдаться гипотензия вследствие венозной и артериальной дилатации.

Петидин имеет тенденцию к релаксации тонуса гладкой мускулатуры гастроинтестинального и ре- нального трактов, препарат полезен при почечной колике, но он также снижает моторику. Частота тошноты и рвоты такая же или несколько выше, чем в случае исполь-зования морфина.

Петидин вызывает меньшее высвобождение гистамина, чем морфин, и его применение предпочтительно у пациентов с бронхиальной астмой.

Петидин может применяться в дозе 25- 50 мг в/в или 100-150 мг в/м у здоровых взрослых людей. Длительность его действия состав- ляет 2-3 ч. Препарат проникает через плаценту и может вызывать угнетение дыхания у плода; однако дыхательная депрессия бывает менее продолжительной, чем в случае использования морфина. Один из его метаболитов, норпетидин, вызывает повышенную возбудимость и судороги; норпетидин может аккумулироваться в случае применения больших доз петидина у пациентов с почечной надостаточностью.

Бупренорфин

анальгетик, полученный из опиумного алкалоида тебаина и по своей структуре тесно связанный с морфином. Это частичный агонист для ц-рецеп- торов: следовательно, его анальге- тическое действие имеет определенный потолок. Бупренорфин имеет низкий потенциал для физической зависимости и в настоящее время не является субъектом законодательного контроля лекарственных средств. У него замедленное начало действия, и хотя период полувыведения препарата составляет 2-4,5 ч, он имеет более продолжительное действие (6-8 ч) из-за медленной диссоциации с (г-рецепторами. Это сильный агент: в дозе 0,4 мг бупре- норфин эквипотенциален анальгети- ческому эффекту 10 мг морфина.

Эйфория и дисфория наблюдаются нечасто, но достаточно выраженная седатация и сонливость ти-пичны для пожилых пациентов, что ограничивает ценность препарата. Респираторная депрессия может иметь отсроченное начало, но большую продолжительность, и хотя теоретически существует потолок анальгетического действия препарата, момент его достижения неочевиден. Даже при помощи больших доз налоксона бывает нелегко справиться с возникшей респираторной

депрессией; в подобной ситуации, по-видимому, предпочтительно использование неспецифического дыхательного стимулятора доксапра- ма.

Доза 0,3-0,6 мг в/в или в/м является оптимальной для взрослых пациентов. Существующие сублинг- вальные таблетки по 0,2 мг эффективны после обширных операций, хотя из-за медленного развития анальгетического действия бупре- норфина вначале может потребоваться его парентеральное введение. Бупренорфин подвергается метаболизму «первого прохождения» в высокой степени, поэтому при пер- оральном введении он имеет низкую биодоступность. Следовательно, при случайном проглатывании сублинг- вальной таблетки риск передозировки невелик даже при повторном применении.

Бупренорфин вытесняет другие опиоидные агонисты из ц-рецепто- ров и может антагонизировать предварительно вызванную (например, морфином) аналгезию. Следовательно, если бупренорфин предполагается использовать для обеспечения послеоперационной аналгезии, то именно он и должен применяться во время анестезии, когда требуется интраоперационная аналгезия.

Фентанил

опиоид,

структурно близкий к петидину. Его анальгетический потенциал примерно в 100 раз выше, чем у морфина. Препарат очень легко растворяется в жирах и очень быстро достигает опиоидных рецепторов. Поэтому его действие начинается через 12 мин. После однократной дозы длительность действия фентанила ограничена (20-30 мин) вследствие перераспределения, но в больших дозах или после инфузии его эф- фекты могут продолжаться в течение 2-5 ч и заканчиваются по мере элиминации препарата; у пожилых его действие может сохраняться до 9 ч.

Дыхательная система

Дозы, превышающие 50 мкг, в сочетании с анестетиками могут привести к угнетению дыхания в течение нескольких минут. Большие дозы или инфузия фентанила должны использоваться только в том случае, если планируется проведение ИВЛ.

Отсроченное угнетение дыхания может наблюдаться после болюсной в/в дозы. Это может быть связано с секвестрацией в желудочном соке и последующей абсорбцией из тонкого кишечника; данный феномен имеет место у большинства опиои- дов, но пиковая концентрация в крови быстро проявляется усилением эффектов фентанила в ЦНС благо - даря его высокой жирораствори- мости.

Сердечно-сосудистая система

Влияние фентанила на сердечно-со-судистую систему незначительно. Может наблюдаться некоторое сни-жение артериального давления, а также уменьшение частоты сердечных сокращений вследствие вагус- ной стимуляции.

Другие эффекты

Фентанил имеет относительно слабые седативные эффекты по сравнению с морфином или петидином. Частота тошноты и рвоты такая же, как при использовании других опиоидов.

После больших доз фентанила может наблюдаться ригидность грудной клетки, что затрудняет искусственную вентиляцию легких.

Вызываемый фентанилом выброс гистамина незначителен.

После умеренных доз фентанила возникает спазм сфинктера Одди, что имитирует наличие камней желчного пузыря при интраопера- ционной холангиографии.

Дозировка

Наиболее часто фентанил используется в качестве дополнительного анальгетика во время анестезии. Дозы в 50- 100 мкг могут вводиться внутривенно пациентам со спонтанным дыханием. Большие дозы (200800 мкг в/в) подходят для приме-нения с ИВЛ; выбор дозы определяется предполагаемой длительностью операции. При обширных операциях фентанил вводится в очень больших дозах (например, 50 мкг/кг) во избежание применения ингаляционных анестетиков. Такие высокие дозы могут полностью по-давлять метаболические эффекты анестезии и операции (повышение плазменных концентраций глюкозы, кортизола, ОН, АКТГ и т. д.). Однако действие препарата очень про-лонгировано, и пациенты могут нуж-даться в ИВЛ в течение нескольких часов после операции; даже если спонтанная вентиляция выглядит адекватной, необходимо наблюдение в БИТ в течение суток после операции.

С некоторым успехом фентанил применялся трансдермально для послеоперационной аналгезии и в онкологической практике. Для достижения терапевтической плазменной концентрации вначале требуется в/в нагрузочная доза. Скорость циркуляции препарата зависит от поверхности мембраны, соприкасающейся с кожей, и кожного кровотока. Для успешного использования этого пути введения необходимо применять достаточно мощные препараты с высокой жирорастворимостью.

Альфентанил

Это синтетический дериват фентани- ла с высокой жирорастворимостью; при в/в введении он действует в пределах времени одного цикла циркуляции рука- мозг. Препарат имеет небольшой объем распределения и короткий период полувыведения; следовательно, его действие бывает непродолжительным даже при введении больших доз. Таким образом, по сравнению с фентанилом он более пригоден для постоянной в/в инфузии во время операции, поскольку в этом случае менее вероятно послеоперационное угнетение дыхания. Он в меньшей степени, чем морфин, накапливается в тканях при его назначении в виде длительной инфузии пациентам с острой почечной недостаточностью.

Альфентанил в большей степени, чем фентанил, угнетает сердечно-со-судистую систему, особенно у пожилых и у пациентов, относящихся к III или IV классу по АБА.

Угнетение дыхания часто наблюдается в первые несколько минут после введения альфентанила, по-этому препарат следует применять лишь при наличии необходимого оборудования для ИВЛ.

Дозы, приближающиеся к 500 мкг, можно вводить пациентам со спонтанным дыханием; продолжительность действия составляет всего 5-10 мин. Начальная болюсная доза альфентанила с последующей длительной инфузией (30-60 мкг/мин) подходит для пациентов, получающих ИВЛ.

Инфузия альфентанила может быть предпочтительнее морфина у пациентов, находящихся в блоке интенсивной терапии и имеющих почечную недостаточность.

Аналгезия, контролируемая пациентом (АКП)

Этот метод в/в введения опиоидов в настоящее время вытесняет тра-диционный в/м путь и показан после обширных операций, когда ожидаются значительные боли. Хотя устройства для проведения АКП имеют некоторые различия, в их основе лежит общий принцип и все они имеют идентичную систему управления. Пациент запрашивает определенную дозу опиоида нажатием кнопки, которая в свою очередь приводит в действие либо шприц- насос, либо простой резервуар (баллонного типа) под давлением, от-куда препарат поступает через внут-ривенную канюлю. Устройство сконструировано таким образом, что максимальная доза, предопределяемая анестезиологом, выдается одним болюсом. Анестезиологом устанавливается и длительность ин-тервала, в течение которого невозможно получение пациентом (путем нажатия кнопки) дополнительного количества анальгетика. Максимальная доза иногда устанавливается для более длительного периода, и система может работать с фоновой инфузией (или без нее) избран-ного опиоида. Подобные меры без-опасности делают передозировку опиоида маловероятной при условии адекватного подбора доз и необходимых интервалов (с холостой подачей препарата).

В типичной схеме, имеющей множество приверженцев, используются дробные дозы морфина (1 мг) с 5-минутным интервалом (холостая подача) и без фоновой инфузии. Хотя эта схема фармакокинетически небезупречна, на практике она обес-печивает превосходную аналгезию и, вероятно, большую безопасность, нежели прерывистые внутримышечные инъекции. Однако для того чтобы этот метод был эффективным, анестезиолог сначала должен установить контроль над любым проявлением боли с помощью внутривенного введения соответствующих доз опиоидов. Только затем система может быть передана под контроль пациента. Крайне важно донести до пациента, что с этого момента именно он контролирует собственную аналгезию и может в заданных пределах титровать ко-личество получаемого им опиоида. В системах АКП успешно использовались и другие опиоиды, в частности фентанил и петидин.

Наблюдение за подобными системами обезболивания осуществляется специальной бригадой по борьбе с острой болью. Медсестры и молодые доктора, повседневно за-нимающиеся этой работой, должны понимать принцип метода и хорошо знать устройство и функционирование систем этого типа. Для обеспечения стандартизации их эффективного применения и исключения осложнений, особенно респираторной депрессии и обструкции дыхательных путей, чрезвычайно важно наличие протоколов проведения ауто- аналгезии. Безусловно, некоторые пациенты будут не в состоянии использовать эти приборы в силу нарушений сознания, ослабленности или возрастных расстройств мышления. Некоторые больные предпочтут традиционные способы обезболивания, положившись на внимание медсестер.

Аутоаналгезия может осуществляться и при подкожном введении диаморфина или других опиоидов для снятия боли у лиц с терминальными стадиями заболеваний.

Серьезная степень вентилятор - ной депрессии является нетипичным (чтобы не сказать непредсказуемым) последствием АКП, и нет сомнений в том, что с точки зрения пациента

наиболее беспокоящим и неприятным побочным эффектом являются тошнота и рвота. Несмотря на многообразие применяющихся противо- рвотных средств (см. выше), включая антагонисты 5НТ3, все еще нет единого мнения относительно наиболее эффективного и экономичного среди них.

После операции иногда применяется постоянная инфузия морфина. Доза 1-2 мг/ч обычно бывает достаточной, но ее необходимо кор-ректировать в соответствии с инди-видуальной реакцией пациента. Ввиду риска кумуляции и вентиляторной депрессии постоянная внутривенная инфузия опиоидов должна осуществляться только в условиях блока интенсивной терапии или блока высокой зависимости.

Спинальные опиоиды

(см. также главу 4, том 2)

В 1976 г. было продемонстрировано присутствие опиоидных рецепторов в спинном мозге, что обусловливает возникновение аналгезии в случае их локального блокирования при введении опиоидных препаратов. Многие последующие работы подтвердили, что субарахноидальное или экстрадуральное введение опиоидов продуцирует аналгезию без побочных кардиоваскулярных эффектов, наблюдаемых при спинальном при-менении местных анестетиков. Во многих исследованиях показано пре-восходство анальгетического эффекта субарахноидального или экстра- дурального введения опиоидов в комбинации с местным анестетиком (обычно бупивакаином) над обычными внутримышечными инъекциями опиоидов. В то время как суб- арахноидальный путь особенно удобен при ортопедических операциях на нижних конечностях, экстраду- ральный путь имеет более широкое применение.

Почти все опиоиды вводятся одним или двумя спинальными путями. В целом препараты с низкой жирорастворимостью могут применяться в меньших дозах (относительно системной дозы), чем более жирорастворимые агенты (табл. 10.6; см. также табл. 10.5); следовательно, при этом наблюдается меньшее количество побочных эффектов, присущих высоким концентрациям препарата в циркуляции; кроме того, они имеют более длительное действие. Однако большая часть менее жирорастворимых агентов остается в СМЖ, что может обусловить более высокую степень распространения аналгезии. Это происходит из-за диффузии в СМЖ и циркуляции самой СМЖ, в результате чего препарат переносится к сегментам спинного мозга вдали от места инъекции, что повышает риск достижения опиоидами ствола мозга, где они могут вызвать респираторную депрессию через несколько часов после введения («отсроченная респираторная депрессия»).

Спинальное введение опиоидов целесообразно после обширных операций, если нет противопоказаний для использования субарахноидаль- ных и экстрадуральных методов (см. главу 5, том 2). Болюсное введение через экстрадуральный катетер приводит к аналгезии в течение 6— 12ч,, а постоянная инфузия с добавлением местного анестетика (или без | него) применяется для непрерывно- ] го обезболивания в течение 48 ч или I более. Субарахноидальное введение] опиоидов обеспечивает длительную] аналгезию при дозах, значительно] меньших, чем это требуется при] системном применении. Длитель-1 ность аналгезии, частота и выра-| женность побочных эффектов зависят от дозы препарата. Таблица 10.6. Дозы опиоидов, применяемых интратекально и экстрадурально Препарат Способ введения болюс Морфин Интратекально Экстрадурально 0,1~0,5 мг

2-5 мг Петидин Интратекально Экстрадурально 0,1 мг/кг 0,75 мг/кг Диаморфин Интратекально Экстрадурально 0,5-1,0 мг 1-5 мг Фентанил Экстрадурально 1-2 мкг/кг Суфентанил Экстрадурально 0,05 мг Бупренорфин Экстрадурально 0,3 мг Доза

инфузия

0,5-2 мг/кг/ч

0,4-0,8 мг/кг/ч 1-2 мкг/кг/ч

Побочные эффекты

Вентиляторная депрессия. Ее наибольшая частота отмечается при использовании жиронерастворимых препаратов, например морфина, но потенциально риск депрессии существует при спинальном введении любого опиоида. Депрессия может возникнуть внезапно в период до 12 ч после введения препарата. Хотя серьезная депрессия наблюдается нечасто, она более вероятна у по-жилых или в случае одновременного системного введения опиоидов. Частота дыхания не является надежным индикатором вызванной опиоидами вентиляторной депрессии; пациенты, получившие опиоиды спинально, должны наблюдаться в условиях блока высокой зависимости (где есть необходимое оборудование для проведения мониторинга периферического насыщения кислородом и ЭКГ) опытным персоналом по крайней мере в течение 12 ч после введения последней дозы опиоида.

Задержка мочи. Она имеет место приблизительно у 90% мужчин. После субарахноидального введения препаратов она наблюдается чаще, чем при их экстрадуральном применении.

Зуд. Он возникает у 70-80% пациентов, получающих морфин экстрадурально, хотя беспокойство при этом отмечается лишь в 5-10% случаев.

При применении других опиои- дов зуд наблюдается реже.

Тошнота и рвота. Как и в случае использования опиоидов для АКП, они, несомненно, являются наиболее раздражающими побочными эффектами при спинальном введении опиоидов. Среди всех испытанных противорвотных средств прохлорперазин, по-видимому, способен обеспечить хороший контроль без собственных неприятных побочных эффектов.

В настоящее время спинальное применение опиоидов не может рассматриваться как рутинный метод обеспечения послеоперационной аналгезии у большинства пациентов ввиду высокой частоты побочных эффектов и необходимости тщательного сестринского наблюдения. Однако эти методы хороши у пациентов, подвергающихся очень болезненным операциям, таким как про-тезирование коленного сустава или восстановление передней крестовидной связки, когда другие формы болевого контроля либо недостаточ-

но эффективны, либо связаны с еще более нежелательными побочными эффектами.

Другие опиоиды

В некоторых случаях при анестезии применяется ряд других опиоидов.

Суфентанил

Этот препарат близок к фентанилу и в 600-700 раз сильнее морфина. Он легко растворяется в жирах и имеет более быстрое начало действия, чем фентанил; длительность его действия несколько меньше. Он представляет собой неплохую аль-тернативу фентанилу при интраопе- рационном применении в дозе 510 мкг у пациентов со спонтанным дыханием и 25-30 мкг-у пациентов на ИВЛ. Однако препарат имеет очень высокий терапевтический индекс, и дозы в 10-30 мкг/кг используются во время операции для достижения гипнотического и аналь- гетического эффектов.

Трамадол

Этот препарат, лишь недавно введенный в анестезиологическую практику в Великобритании, но используемый уже несколько лет в некоторых других странах Европы, обладает активностью агониста р-ре- цепторов. Он также ингибирует нор- адреналин, потребление 5-гидрокси- триптамина и высвобождение серо- тонина.

Трамадол, как полагают, вызывает меньшее угнетение дыхания, чем другие р-агонисты, и его аналь- гетический эффект не всегда опосредуется опиоидными рецепторами. Создается впечатление, что при экстрадуральном введении вызываемая им аналгезия недостаточно эффективна.

Метадон

По силе действия метадон равен морфину, но имеет более длительный период полувыведения (35 ч) из-за ограниченной возможности печени метаболизировать этот пре-парат. Он не рекомендуется для повторного применения. Аналгезия сохраняется приблизительно 20 ч.

Налбуфин

Это синтетический опиоид агонист- антагонист, сходный с налоксоном. Он обладает эффектом «потолка» в отношении вентиляторной депрессии, но его анальгетические эффекты также ограничены. Его мощность составляет 0,5-0,75 мощности морфина. Налбуфин снижает работу сердца, однако его влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений минимально.

Пентазоцин

Пентазоцин является синтетическим опиоидом со свойствами агониста и антагониста. Вызываемая им депрессия дыхания достигает потолка. Его анальгетическая сила составляет треть силы морфина. Привыкание к пентазоцину не отмечается, но у некоторых пациентов препарат вызывает выраженную дисфорию. Он может назначаться перорально, внутримышечно или внутривенно.

Опиоидные антагонисты

Эти препараты действуют как конкурентные антагонисты на опиоид- ных рецепторах как в ЦНС, так и в периферических тканях. Некоторые из антагонистов обладают также внутренней агонистической активностью и имеют различное сродство к различным типам рецепторов. Поэтому они могут вести себя как конкурентные антагонисты на одном рецепторе и как агонисты - на другом. Только налоксон и нал- трексон являются препаратами с чистой антагонистической активностью в отношении всех опиоидных рецепторов.

Налоксон

Это опиоидный антагонист, структурно сходный с оксиморфином. Он хорошо переносится и редко вызывает какие-либо побочные эффекты. Действие препарата начинается не позднее чем через минуту после в/в инъекции и продолжается приблизительно 30 мин. Такая относительно небольшая продолжительность может обусловить возврат дыхательной депрессии, вызванной опиоидом более длительного действия. Следо-вательно, при применении этого препарата необходим тщательный контроль за пациентом в течение соответствующего периода времени.

Все эффекты системно введенных опиоидов, которые возникают в ЦНС, в том числе аналгезия, ан- тагонизируются налоксоном. В низких дозах налоксон антагонизирует вызванные опиоидами респираторную депрессию и чрезмерную седа- тацию, не влияя на анальгетический эффект. Поэтому препарат следует титровать медленно в соответствии с клиническим эффектом во избе-жание появления чрезмерной боли. Аналгезия, вызванная спинальным введением опиоидов, антагонизиру- ется только очень большими дозами налоксона. После применения на- локсона может повышаться артериальное давление, но обычно это является скорее результатом снижения степени седатации или возникновения боли, нежели прямым эффектом. Налоксон эффективен в устранении вызванного опиоидами спазма сфинктера Одди.

Респираторная депрессия, индуцированная бупренорфином, относительно устойчива к налоксону из-за очень высокого сродства бу- пренорфина к ц-рецепторам. Налок-сон неэффективен в реверсии седа- тации или вентиляторной депрессии, вызванной неопиоидными препаратами, например барбитурами или бензодиазепинами.

Налоксон является препаратом выбора для антагонизирования индуцированной опиоидами респираторной депрессии у новорожденных.

Средняя доза налоксона для взрослых составляет 200-400 мкг в/в; ее следует вводить дробно по 50-100 мкг; дополнительные дозы могут потребоваться через 2030 мин.

Налтрексон

Это аналог налоксона со сходными фармакологическими свойствами (см. табл. 10.3), хотя в отличие от налоксона он может назначаться перорально. Он имеет длительное действие (до 24 ч) и применяется в основном для лечения опиоидной зависимости.

Другие опиоидные антагонисты

Налорфин

Этот препарат связан с морфином. Он антагонизирует эффекты морфина в ц-рецепторах, но проявляет агонистическую активность в других местах.

Леваллорфан

Этот агент близок к леворфанолу и (как и налорфин) обладает аго- нистической и антагонистической активностью в различных опиоид- ных рецепторах.

Оба эти агента были вытеснены налоксоном и больше не применяются в Англии.

Неопиоидные анальгетики

Эти препараты могут быть полезными после небольших хирургических вмешательств, а после обширных операций они используются для обеспечения аналгезии в более поздний восстановительный период. Они применяются также в дополнение к опиоидной аналгезии после некоторых типов операций. Нестероидные противовоспалительные препараты, как правило, эффективнее других неопиоидных анальгетиков после операции или травмы благодаря их противовоспалительным свойст-вам.

Нестероидные

противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) вызывают аналгезию посредством периферического действия и эффективны при болях-от слабых до умеренно ин-тенсивных. Снижая активность фермента циклооксигеназы, они инги- бируют синтез и высвобождение простагландинов, простациклинов и тромбоксана, которые сенсибилизируют болевые рецепторы к механической стимуляции или другим медиаторам боли. Препараты раз-личаются по точности их действия на циклооксигеназу и спектру их анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активности.

Простагландины синтезируются слизистой оболочкой желудка; их ингибирование нестероидными препаратами может привести к эрозии или изъязвлению желудка. Кроме того, их долговременное применение иногда становится причиной папиллярного почечного некроза и хронического интерстициального гепатита. В редких случаях и разовые дозы могут спровоцировать острую почечную недостаточность, особенно при наличии дегидратации или предшествующей почечной дисфункции. НСПВП снижают адгезив- ность тромбоцитов и могут увеличить кровопотерю во время операции и после нее. Они могут также способствовать гастроинтестиналь- ному кровотечению. У астматиков НСПВП могут спровоцировать бронхоспазм.

Основная область применения НСПВП-лечение ревматоидных состояний и костно-мышечных болей. Однако, несмотря на значительное количество потенциальных побочных эффектов, некоторые препараты данного типа, особенно диклофенак- натрий и кеторолак, весьма успешно используются для обеспечения анал- гезии после операции или в случае травмы. Эти препараты применяются также в комбинации с опиоидами для обеспечения сбалансированной аналгезии с целью усиления аналь- гетического эффекта с одновременным снижением частоты побочных эффектов, вызываемых опиоидами.

Хотя существует немало различных классов НСПВП, количество хорошо контролируемых сравни-тельных исследований их эффективности и токсичности представляется недостаточным. Некоторые исследователи полагают, что эти препараты лучше всего назначать забла-говременно перед операцией, учитывая их способность эффективно ингибировать синтез простагланди- нов; однако веские доказательства этого отсутствуют.

НСПВП противопоказаны в качестве дополнения к анестезии в следующих случаях: почечные нарушения, пептические язвы, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,

диспепсия, астма, геморрагический/ тромботический диатез, терапия стероидами или антикоагулянтами, во время беременности.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Ацетилсалициловая кислота иногда применяется при умеренных болях, сохраняющихся в течение 3-4 дней после обширных операций, но чаще она используется в качестве антипиретика Относительно высокая частота желудочных побочных эффектов при пероральном введении снижается в случае использования растворимой формы препарата К сожалению, применение ацетилсалициловой кислоты у детей до 12 лет несет в себе риск возникновения синдрома Рея при энцефалопатии и печеночной недостаточности

Диклофенак

Этот препарат может назначаться пероралыю, ректально или внутри-мышечно. По имеющимся данным, он снижает количество опиоидов, необходимых при абдоминальных операциях. После артроскопической менискэктомии он обеспечивает обезболивание, эквивалентное анал- гезии фентанилом. Его применение в анестезиологической практике ограничивается отсутствием формы, пригодной для внутривенного введения

Кеторолак

16 671

Препарат доступен в форме, при, годной для в/в или в/м введения. Высокая частота почечных осложнений после стандартной в/в дозы (30 мг) побудила Комитет по безопасности в медицине к ограничению (в рекомендательном порядке) в/в дозы 10 миллиграммами. Неяс- но, имеет ли кеторолак достаточный анальгетический эффект в более низких дозах.

Индометацин

Он применяется в комбинации с опиоидами для лечения боли после торакотомии или ортопедических операций, а также у пациентов с переломами ребер. Ввиду гастроин- тестинальных побочных эффектов и замедления эвакуации желудочного содержимого вследствие введения опиоидов ректальное применение индометацина обычно бывает наибо-лее приемлемым.

Парацетамол

Это анальгетический и антипирети- ческий препарат, не обладающий противовоспалительными свойствами НСПВП. Однако он эффективен при послеоперационных болях умеренной интенсивности; его основным преимуществом является отсутствие гастроинтестинальных по-бочных эффектов При передозировке он может привести к молниеносной печеночной недостаточности.

<< | >>
Источник: А. Р. Эйткенхед, Г. Смит. Руководство по анестезиологии. В 2 томах. Том 1. Москва "Медицина" 1999. 1999

Еще по теме 10. Дополнительные препараты, используемые при анестези:

  1. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у педиатрических пациентов
  2. Глава 46Анестезияпри рентгеноэндоваскулярных вмешательствах и диагностических исследованиях
  3. ОСМОТР АНЕСТЕЗИОЛОГА
  4. КОНЦЕПЦИЯ МОНИТОРИНГА ГЛУБИНЫ АНЕСТЕЗИИ
  5. СВОЙСТВА МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
  6. 7. Анестезия в отоларингологи
  7. 8. Анестезия в офтальмологии
  8. 11. Неотложная анестези
  9. 20. Анестезия и сопутствующие заболевани
  10. 10. Дополнительные препараты, используемые при анестези
  11. 11.1. Основные этапы общей анестезии
  12. 14.1. Внутривенная общая анестезия
  13. 18.2. Виды местной и регионарной анестезии
  14. 19.1. Изменение функций организма в связи с анестезиологическим пособием
  15. Глава 29АНЕСТЕЗИЯ ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
  16. 31.3. Общие принципы проведения анестезии
  17. 4.4. Неотложная и срочная анестезия
  18. ГЛАВА 13. ПРИНЦИПЬІАНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ В АКУШЕРСТВЕ
  19. Лекарственные средства, используемые при проведении родов