<<
>>

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ НЕОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ

К группе неопиоидных анальгетиков относят такие препараты, обезболивающее действие которых реализуется через механизмы, не связанные с опиоидной системой организма. Наряду с обезболивающими свойствами, большинство этих препаратов обладают также противовоспалительным и жаропонижающим эффектами.

По данным исследования PATHOS (2005), в зависимости от вида хирургических вмешательств частота применения неопиоидных анальгетиков в качестве препаратов «первой линии» составляет 64-75%.

В послеоперационном периоде среди неопиоидных анальгетиков применяют как средства преимущественно периферического анальгетического действия — неселективные НПВС и специфические ингибиторы ЦОГ-2, так и анальгетики с преимущественным центральным механизмом действия (парацетамол, метамизол натрия). Представители этих групп обладают доказанным опиоидсберегающим эффектом, их анальгетическая эффективность сравнима между собой и отдельными опиоидными препаратами. В практике отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии наиболее широкое применение находят неопиоидные анальгетики, которые имеют инъекционные лекарственные формы и оказывают быстрый анальгетический эффект.

Для устранения острой боли, обусловленной травмой или хирургическим вмешательством, предпочтение отдают неопиоидным анальгетикам, обладающим следующими характеристиками:

о- выраженное болеутоляющее действие, сравнимое с опиоидами;

управляемость эффекта (быстрое начало действия, быстрое достижение оптимальной концентрации, короткий период полувыведения); возможность внутривенного введения;

относительная безопасность (минимальные токсичность и побочные эффекты). хорошая переносимость;

о отсутствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют различные классификации неопиоидных анальгетиков. Традиционной считают классификацию в зависимости от принадлежности к той или иной химической или фармакологической группе веществ (табл.

19-1).

Таблица 19-1. Классификация неопиоидных анальгетиков по химической структуре Химическая структура Международное название салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат индолуксусной кислоты Индометацин ш

-О арилуксусной кислоты Кеторолак X

СС О фенилуксусной кислоты Диклофенак т о пропионовой кислоты Ибупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен с пиразолона Метамизол натрия парааминофенола Парацетамол антраниловой кислоты Мефенамовая кислота Оксикамы Лорноксикам, мелоксикам,теноксикам, пироксикам Сульфонанилидные соединения Нимесулид Коксибы. Целекоксиб Трициклические сульфонамиды Парекоксиб

Не менее важным следует признать разделение неопиоидных анальгетиков в зависимости от активности влияния на изоферменты ЦОГ. Известно, что основные фармакологические эффекты препаратов этой группы связаны с блокадой синтеза изоферментов циклооксигеназы, на которые различные представители ненаркотических анальгетиков оказывают неодинаковое действие:

неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 преимущественно с периферическим механизмом действия (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кето- профен, кеторолак, лорноксикам), имеющие также центральное действие;

неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, действующие преимущественно в ЦНС (парацетамол);

препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 (нимесулид, мелок- сикам);

специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Неопиоидные анальгетики, применяемые в анестезиологии, представлены тремя основными группами лекарственных средств:

•Ф- нестероидные противовоспалительные средства — неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2; селективные ингибиторы ЦОГ-2;

парацетамол;

метамизол натрия.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные фармакокинетические параметры неопиоидных анальгетиков, применяемых для периоперационного обезболивания, суммированы в табл. 19-2- 19-4.

Показания и противопоказания, переносимость и побочные эффекты для разных групп неопиоидных анальгетиков различны и описаны в соответствующих разделах.

Назначение препаратов определенным категориям больных связано с повышенным риском развития побочных эффектов.

Таблица 19-2.

Основные параметры фармакокинетики неопиоидных анальгетиков Международное непатентованное наименование Путь введения Т1/2- 4 Биодоступность Тт.,.4 Экскреция,% Диклофенак В/м 1-2 30-80% 0,1-0,3 Почечная — 60%, печеночная — 40% Кетопрофен В/в, в/м 1,5-2 90% 0,25-0,5 Почечная — 75-90% Кеторолак В/в, в/м 4-6* 90-100% 0,3-0,75 Почечная — 90% Лорноксикам В/в, в/м 4-10 100% 0,25 Почечная — 30%, печеночная — 60-70% Мелоксикам В/м 15-20 89-93% 1-1,5 Почечная — 50%, печеночная — 50% Парекоксиб В/в, в/м 0.7 98% 0.1 0% (полностью превращается в вальдекоксиб) Парацетамол В/в 2.5-3 100% 0,25 Почечная — 97% Метамизол натрия В/в, в/м 1-2 100% 0.2 Почечная — 90% Условные обозначения: * — может удлиняться в некоторых клинических ситуациях (пожилой возраст); путь введения: в/м — внутримышечно, в/в — внутривенно.

Таблица 19-3. Скорость развития анальгетического эффекта, рекомендуемые дозы и продолжительность терапии инъекционными формами неопиоидных анальгетиков

Препарат Средняя разовая доза, г Средняя суточная доза, г Начало

действия, мин Длительность терапии инъекционными формами, сут Диклофенак 0,075 0.15 30 Не более 2* Кетопрофен 0.1 0,2 15-30 5-10* Кеторолак 0,01-0,03 0,09 15-45 5* Лорноксикам 0,008 0,016 15-30 14** Мелоксикам 0,0075 0,0075-0,015 60-120 Несколько дней Метамизол натрия 1 3 10-30 Нет данных Парекоксиб 0 02-0 04 0,08 7-13 5-7 Парацетамол 0.5-1 3-1 Через 5 мин после окончания инфузии 3 * Согласно инструкции по применению. ** По данным литературы.

Таблица 19-4. Группы пациентов с повышенным риском развития нежелательных явлений, обусловленных введением неопиоидных анальгетиков

Группа пациентов Рекомендации Новорожденные; матери кормящие грудью Противопоказаны ацетилсалициловая кислота и другие ненарко-тические анальгетики, кроме парацетамола, ибупрофена (с 6 мес) Беременные Применение всех обезболивающих средств в этот период может быть опасным Пациенты, страдающие бронхиальной астмой Противопоказаны НПВС Лица с аллергией Возможность перекрестной реакции Пациенты пожилого возраста НПВС существенно повышают риск желудочно-кишечных, почеч-ных осложнений и нарушений тромбоцитарного звена гемостаза Пациенты с геморрагическими син-дромами Не рекомендовано применение НПВС Пациенты, страдающие язвенной болезнью НПВС не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки Пациенты с нарушениями функций печени Избегать или с осторожностью назначать НПВС и парацетамол Пациенты с нарушениями функций почек Опасно применение НПВС; обезболивание пациентов с диабетиче-ской нефропатией может стать причиной нарастания азотемии Пациенты с врожденным дефицитом фермента глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы С осторожностью следует назначать ацетилсалициловую кислоту, метамизол натрия, парацетамол, особенно в комбинации с другими препаратами, приводящими к накоплению метгемоглобина Пациенты, получающие химиотерапию по поводу онкологических заболеваний Цитотоксическое действие химиопрепаратов следует учитывать при назначении анальгетиков (метамизол натрия), способных угнетать гемопоэз, вызывать агранулоцитоз, дисфункцию печени, почек Пациенты, страдающие алкоголизмом Не рекомендовано применение парацетамола Пациенты с зависимостью от наркоти-ческих средств Среди наркоманов высокая частота заболеваний гепатитами (В, С), назначать парацетамол у такой категории пациентов следует после исключения указанных нозологии Пациенты, получающие терапию глю- кокортикоидами или антикоагулянтами Опасно назначать НПВС (возможны геморрагические осложнения)

Среди большого арсенала неопиоидных анальгетиков особого внимания заслуживают препараты, обладающие хорошим анальгетическим эффектом, безопасностью.

возможностью парентерального (парацетамол, диклофенак, лорноксикам, кеторолак, кетопрофен, метамизол натрия) и внутривенного введения (парацетамол. лорноксикам).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Группа НПВС включает ЛС с противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим свойствами. По своей выраженности указанные свойства значительно варьируют среди представителей НПВС. Препарат может обладать относительно слабым противовоспалительным действием, но при этом вызывает сильный анальгетический эффект, сравнимый с опиоидами.

Практическое значение для анестезиологов-реаниматологов имеют НПВС с высокой анальгетической активностью и скоростью элиминации.

Фармакокинетика

Фармакокинетика НПВС зависит от многих факторов, связанных с физико- химическими свойствами препарата, состоянием функций жизненно важных систем организма (табл. 19-5).

Таблица 19-5. Физико-химические свойства, анальгетическая активность и скорость элиминации разных нестероидных противовоспалительных препаратов Препарат рН и связывание с белками плазмы, % Соотношение анальгетическая активность/ скорость элиминации Ацетилсалициловая кислота Ибупрофен 3,5 (>80) 4,4 (99) Малая активность/быстрая элиминация Диклофенак Кетопрофен Кеторолак. Лорноксикам 4,0 (99) 4,2 (99) 4,5 (99) 4,9 (99) Высокая активность/быстрая элиминация Напроксен 4.15 (99) Средняя активность и элиминация Пироксикам. Теноксикам 5,1 (>99) 5,0 (>99) Высокая активность/медленная элиминация

При острой хирургической боли нет смысла назначать медленно элимини-рующиеся НПВС, что сопряжено с большей вероятностью побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек. В то же время разделение НПВС на препараты с быстрой (Т]/2<6 Ч) И медленной (Т|/2>6 Ч) элиминацией условно. Период полувыведения отдельных НПВС может варьировать в зависимости от возраста, пути введения, лекарственной формы, приема других лекарственных средств, состояния основ-ных систем организма и других факторов. Для периоперационной аналгезии НПВС применяют в парентеральной форме (внутримышечно, внутривенно).

Патогенетически целесообразна тактика превентивного использования терапев-тических доз НПВС как средств торможения боли, воспаления и отека в опери-руемых тканях. Преимущество представляют НПВС, имеющие лекарственную форму для внутривенного введения (лорноксикам), позволяющую поддерживать постоянную, адекватную концентрацию препарата в крови на фоне непрерывной внутривенной инфузии суточной дозы с помощью шприцевого насоса или системы контролируемой пациентом аналгезии.

Механизм действия

При травме тканей пусковые механизмы боли и воспаления — провоспали- тельные цитокины: простагландин Е2, брадикинин, интерлейкины, поэтому пато-генетически оправданно использование ингибиторов циклооксигеназ — НПВС, тормозящих продукцию в очаге травмы ключевого медиатора боли и воспале- ния — простагландина Е2, сенсибилизирующего периферические болевые нервные окончания к действию других медиаторов боли — брадикинину, гистамину, водо-родным ионам. Это инициирует развитие первичной сенситизации (повышенной возбудимости периферической иннервации в зоне травмы), усиливающей, в свою очередь, восходящий поток болевой импульсации.

В основе механизма анальгетического и противовоспалительного действия НПВС лежит подавление активности фермента циклооксигеназы, конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландины, которые играют большую роль как в физиологических, так и в патологических процессах. В 1991 г. были открыты два гена, кодирующих различные изоформы фермента циклооксигеназы, — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 прежде всего обеспечивает синтез «физиологических» простаглан- динов (простациклина I.,, тромбоксана А2), необходимых для поддержания нормального кровотока в слизистой ЖКТ, почках, а также агрегационной способности тромбоцитов и тонуса матки. В противоположность этому ЦОГ-2 индуцируется преимущественно в условиях воспаления. Индукция активности фермента ЦОГ-2 осуществляется при воздействии различных медиаторов воспалительной реакции. Липополисахариды, провоспалительные цитокины (ИЛ-1(3, фактор некроза опу-холи, фактор роста) индуцируют образование ЦОГ-2, тогда как глюкокортикоиды, ИЛ-4, ИЛ-13, и противовоспалительные цитокины (ИЛ-10) угнетают экспрессию этого фермента.

Подавление ЦОГ-2 лежит в основе противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов.

Жаропонижающее действие НПВС обусловлено центральным и перифериче-ским механизмами. Они практически не изменяют нормальную температуру тела. Угнетение образования медиаторов воспаления, обладающих свойствами пиро- генов, частично объясняет жаропонижающее действие НПВС. С другой стороны, эффективность парацетамола в качестве жаропонижающего средства демонстри-рует роль центрального механизма в возникновении лихорадки.

НПВС обладают не только периферическим, но и центральным механизмом болеутоляющего действия. Травма периферических тканей сопровождается повы-шением активности фермента ЦОГ-2 и усилением синтеза простагландинов в ней-ронах и глиальных клетках поясничного и шейного отделов спинного мозга, тала- муса. Такой эффект можно объяснить как прямой активацией нейронов задних рогов спинного мозга, так и выбросом провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р). которые связываются с эндотелиальными клетками сосудистого русла ЦНС. В результате происходит индукция ЦОГ-2 в ЦНС и развитие вторичной гиперал- гезии. Некоторые НПВС участвуют в торможении этого процесса. Центральным механизмом обезболивающего действия обладают некоторые коксибы (парекок- сиб), которые способны угнетать, наряду с периферической, и центральную ЦОГ-2. препятствуя тем самым развитию центральной сенситизации.

В отличие от опиоидных анальгетиков, НПВС не влияют на психическую составляющую реакции на боль.

Существуют и другие гипотезы возможных механизмов обезболивающего действия НПВС, например угнетение синтеза субстанции Р как одного из медиаторов боли.

Основное отличие препаратов группы НПВС от других неопиоидных анальгетиков — их способность блокировать ЦОГ периферических тканей, что обусловливает как терапевтические, так и побочные эффекты НПВС.

Влияние на гемостаз

Влияние НПВС на агрегацию тромбоцитов значительно варьирует и зависит от степени селективности ингибирования ЦОГ-1. Ацетилсалициловая кислота более селективна к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, в низких дозах обладает преимущественно антиагрегационным действием, в большей степени ингибирует образование тромбоксана А2, И В меньшей — своего антагониста — простагландина 12. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, большинство НПВС обратимо ингибируют ЦОГ в тромбоцитах. Такое действие НПВС обусловлено их способностью угнетать синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах. Тромбоксан А2, выделяемый тромбоцитами в ответ на различные повреждающие стимулы — ишемию, химические вещества (коллаген. АДФ, адреналин), стимулирует их агрегацию. При коротком курсе приема НПВС. особенно у пациентов в раннем послеоперационном периоде, повышается DHCKразвития кровотечений. С другой стороны, антиагрегационные свойства НПВС способствуют профилактике тромбоэмболических осложнений.

Нормальный гемостаз восстанавливается по мере выведения НПВС из организма уже через несколько часов. Назначение препаратов с длительным периодом полувыведения сопровождается большим риском развития осложнений в связи с более длительным нарушением системы гемостаза, чем при применении короткодействующих препаратов. Частота случаев кровотечений невелика и, по данным Forrest (2002), составляет 1% при применении диклофенака, кеторолака и кето- профена у 11 ООО пациентов в раннем периоде после обширных хирургических вмешательств.

Влияние на функции почек

Физиологическая роль различных классов простагландинов. образующихся в почках под воздействием ЦОГ-1 и ЦОГ-2, заключается в регуляции почечного кровотока и скорости гломерулярной фильтрации, а также во влиянии их на активность ренин-ангиотензиновой системы, реабсорбцию воды и выведение ионов натрия и калия.

Нарушение функций почек на фоне приема НПВС может быть обусловлено ухудшением почечного кровообращения или развитием острого интерстици- ального нефрита. При патологических состояниях, сопровождающихся снижением почечного кровотока: гиповолемии различной этиологии, хронической почечной недостаточности, атеросклерозе почечных сосудов, сердечной недостаточности, циррозе печени — увеличивается синтез простагландинов почками. Сосудорасширяющий эффект этих веществ направлен на поддержание почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Подавление синтеза простагландинов, вызванное приемом НПВС, в любом из вышеупомянутых состояний может приводить к обратимой почечной ишемии. У таких пациентов назначение традиционных НПВС ухудшает перфузию почек и гломерулярную фильтрацию, способствуя появлению отеков, задержке калия и снижению эффективности диуретиков. Пациентов с застойной сердечной недостаточностью, гиповолемией, выраженным атеросклерозом, с сопутствующей терапией диуретиками, а также пациентов пожилого возраста относят к группе риска для терапии НПВС.

В течение анестезии и оперативного вмешательства почечный кровоток может уменьшаться приблизительно на 30%, что можно рассматривать в качестве фактора риска развития острой почечной недостаточности (ОПН). Ингибиторы ЦОГ-2 не имеют преимуществ перед неселективными НПВС в отношении их влияния на функции почек. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, как и другие НПВС, угнетают реабсорбцию воды и выведение натрия, способствуют появлению периферических отеков и артериальной гипертензии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями назначение НПВС, и особенно их длительный прием, может сопровождаться изменением функций сердечно-сосудистой системы. Механизм такого действия НПВС прежде всего обусловлен их ингибирующим влиянием на образование в почках простагландинов, ответственных за поддержание перфузии и гломерулярной фильтрации. В результате развиваются нарушения водно-электролитного обмена, отеки, происходит снижение эффективности диуретиков. При кратковременном применении НПВС вероятность сердечно-сосудистых осложнений незначительна. Например, при однократном внутривенном введении кеторолака в различных дозах не отмечено изменений показателей системной и центральной гемодинамики. Факторы риска развития гемодинамических нарушений — артериальная гипертензия, хроническая застойная сердечная недостаточность, заболевания почек, одновременный прием высоких доз НПВС, диуретиков. Прогрессирование застойной сердечной недостаточности при приеме НПВС возрастает на 26% у пациентов пожилого возраста, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При коротком курсе приема ингибиторы ЦОГ-2 не имеют преимуществ по сравнению со стандартными НПВС в отношении их влияния на сердечно-сосудистую систему.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Побочное действие НПВС связано с угнетением активности ЦОГ-1 и снижением образования простагландинов в слизистой оболочке желудка. Простагландины в ЖКТ выполняют следующие функции: угнетают секрецию соляной кислоты, способствуют образованию факторов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ (бикарбоната и слизи), усиливают кровообращение в местах повреждения слизистой оболочки, ускоряют процессы заживления. Угнетение синтеза простагландинов может приводить к возникновению нежелательных реакций со стороны ЖКТ (раздражение и эрозивное повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение).

Главные факторы развития гастротоксического действия НПВС — длительность лечения и превышение терапевтических доз. Назначение терапевтических доз НПВС в течение короткого периода времени (менее 3-7 суток), как правило, не сопровождается значимыми изменениями состояния слизистой оболочки ЖКТ. При применении стандартных НПВС (кеторолак, диклофенак, кетопрофен) частота развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде, по данным Forrest (2002), составляет 0,04% и занимает четвертое место в структуре всех нежелательных явлений на фоне терапии НПВС.

Для пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при показаниях к применению НПВС целесообразно одновременное проведение профилактической терапии ингибиторами Н\ К'-АТФазы или блокаторами Н,-рецепторов.

Бронхоспастическое действие

В некоторых случаях введение НПВС может сопровождаться развитием брон- хоконстрикции. Механизм этого осложнения обусловлен усилением метаболизма арахидоновон кислоты, проходящим по липооксигеназному пути, и повышенным образованием лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм. Прежде всего такой реакции подвержены пациенты, страдающие аспириновой бронхиальной астмой, для которой характерна триада клинических проявлений (полипозный риносину- сит, непереносимость НПВС, приступы удушья).

Диклофенак — один из наиболее широко применяемых неселективных НПВС. хорошо себя зарекомендовавший в разных областях медицины, в том числе в хирургии. Широкий спектр лекарственных форм — раствор для инъекций в ампулах (75 мг в 3 мл), таблетки (50 мг), таблетки продленного действия (100 мг). свечи (50 мг) — позволяет выбрать удобную форму у больных, перенесших оперативные вмешательства любой локализации. Быстрый и мощный анальгетиче- ский эффект, развивающийся примерно через 30 мин после введения препарата, длительная эффективная аналгезия (до 12 ч) — основа того, что его достаточно широко используют для послеоперационного обезболивания. Разумное применение этого препарата с учетом известных для НПВС ограничений позволяет значительно облегчить достижение полноценного послеоперационного обезболивания при исключении или резком уменьшении доз наркотиков.

Кетопрофен, относящийся к группе неселективных НПВС, в практике периопе- рационного обезболивания вводят внутримышечно, а при операциях, не затрагивающих желудочно-кишечный тракт и не предполагающих послеоперационного голодания, по собственным данным, кетопрофен дает хороший анальгетический эффект при приеме пролонгированных форм. Кетопрофен оказывает быстрый и мощный анальгетический эффект продолжительностью в среднем 6 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения (1,5-2 ч) исключена кумуляция; кетопрофен не угнетает кроветворение, имеет более низкую ульцерогенность, чем у многих известных НПВС. Разовые дозы в послеоперационном периоде обычно составляют 100 мг, суточные — 200-300 мг в зависимости от объема хирургического вмешательства. Хорошая переносимость кетопрофена подтверждена собственным положительным опытом по оценке его эффективности и безопасности при при-менении для длительного (до трех месяцев) лечения хронической боли у более 100 инкурабельных онкологических больных без существенных побочных сим-птомов (единственный случай крапивницы).

Кеторолак — неселективный НПВС, обладает мощной анальгетической и противовоспалительной активностью. Начало обезболивающего действия отмечают через 30-45 мин после внутримышечного введения, а его максимальный уровень достигается через 1-2 ч. Продолжительность анальгетического действия — около 6 ч. Выпускается в виде раствора для внутримышечных инъекций (ампулы 30 мг/1 мл) и в виде таблеток (10 мг). Суточная доза не должна превышать 90 мг. Фармакокинетика кеторолака имеет линейный характер при приеме внутрь, внутримышечном введении. Кумуляции кеторолака после его многократного введения не наступает. Ульцерогенное действие, по данным специального сравнительного исследования, выше, чем у других НПВС, и возрастает с увеличением дозы, поэтому принято использовать этот препарат не более 5 сут. Учитывая высокую анальгетическую активность и временные ограничения терапии, он наиболее показан как средство послеоперационного обезболивания. Собственные исследования подтверждают эффективность кеторолака для этой цели, причем при соблюдении доз и рекомендуемых сроков его применения не было выявлено существенных побочных реакций. Известно об успешном интраоперационном применении кеторолака в сочетании с местной инфильтрационной анестезией во время лапароскопических операций, что позволило значительно снизить дозы опиоидов и ограничиться ненаркотическим послеоперационным обезболиванием, ускорить выписку больных из клиники.

Лорноксикам — неселективный НПВС, в одинаковой степени блокирующий ЦОГ-1 и ЦОГ-2, занимает промежуточное положение в классификации НПВС, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным действием. Анальгетический эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли. Имеются данные, что обезболивающее действие лорноксикама отчасти может быть связано с его влиянием на центральную нервную систему. При внутривенном введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови отмечают через 1-2 ч. При внутримышечном введении максимальный уровень в плазме отмечают через 15 мин. Метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки. Период полувыведения — 3-5 ч. При внутривенном введении в дозе 8 мг лорноксикам близок по выраженности обезболивающего эффекта к опиоидам тримеперидину и трамадолу. При приеме внутрь у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг ацетилсалициловой кислоты.

Парацетамол — один из наиболее востребованных неопиоидных анальгетиков во всех областях медицины, применяемый при разных видах боли от слабой до умеренной, в чистом виде или в сочетании с другим анальгетиками — НПВС, тра- мадолом, кодеином. Эффективны и популярны готовые комбинированные пре-параты, включающие парацетамол/кодеин (солпадеин*), парацетамол/трамадол (залдиар*).

Механизм болеутоляющего действия парацетамола продолжают уточнять. Известно, что он угнетает продукцию простагландинов на уровне центральных сегментарных структур, оказывая антигипералгетическое действие. Препарат обладает жаропонижающим и анальгетическим свойствами и в то же время практически не оказывает влияния на синтез простагландинов поврежденных тканей. Механизм анальгетического действия парацетамола отличается от такового представителей группы НПВС отсутствием у него противовоспалительных свойств. В настоящее время накоплено немало данных, свидетельствующих в пользу центрального механизма действия парацетамола. Одна из гипотез — его влияние на серотонинергическую систему.

До недавнего времени не существовало подходящей лекарственной формы парацетамола для парентерального периоперационного применения, тем не менее его весьма широко использовали для послеоперационного обезболивания в других лекарственных формах. Создание внутривенной формы парацетамола позволило существенно расширить область его применения. Основным показанием для назначения этой формы парацетамола служит острая боль, обусловленная хирургическим или другим инвазивным вмешательством, а также случаи, когда прием внутрь и другие способы введения анальгетиков противопоказаны или не могут быть использованы. В настоящее время парацетамол для внутривенного введения (перфалган*) в виде раствора во флаконах (1 г в 100 мл) применяют в РФ. Многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо- контролируемые исследования внутривенной формы парацетамола, выполненные у пациентов, перенесших ортопедические и гинекологические операции, показали, что 1 г внутривенной формы парацетамола вызывает аналгезию, аналогичную создаваемой 30 мг кеторолака, 75 мг диклофенака, 2 г метамизола натрия. Он обладает хорошей переносимостью, а также удобной, готовой для внутривенного применения лекарственной формой, что снижает вероятность контаминации, экономит время персонала.

Фармакокинетические характеристики парацетамола (перфалгана*) при вну-тривенном введении выгоднее, чем при приеме таблеток внутрь. Пик концен-трации парацетамола при этом в плазме выше и достигается быстрее (в течение 5 мин после инфузии в течение 15 мин), чем при приеме аналогичной дозы внутрь. Препарат применяют в странах Европы для послеоперационного обезболивания в качестве анальгетика первой линии.

Парацетамол не обладает комплексом побочных эффектов, свойственных НПВС и опиоидам. У пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креа- тинина 30-70 мл/мин внутривенное введение парацетамола не требует коррекции дозы. При клиренсе ниже 30 мл/мин препарат следует применять с осторожностью (снижение дозы, ежедневный контроль функции почек). Парацетамол не влияет на системное АД, и его можно рассматривать как препарат выбора у пациентов с артериальной гипертензией при лечении боли.

Ограничения к его применению — нарушение функций печени и индивидуальная непереносимость. Наиболее серьезный нежелательный эффект парацетамола — гепатотоксичность, которая может возникнуть при передозировке препарата (100-140 мг/кг). Токсическое действие парацетамола тесно связано с его метаболизмом, который на 90% осуществляется путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами. Эти метаболиты нетоксичны и выводятся путем почечной экс- креции. Приблизительно 5% парацетамола подвергается окислению изофермен- тами Р450-зависимых энзимов с образованием гепатотоксичного промежуточного метаболита, который затем конъюгирует с глутатионом. В результате образуется нетоксичное вещество, которое легко выводится почками. Таким образом, накопление гепатотоксичного метаболита парацетамола может быть обусловлено значительным поступлением препарата в организм или истощением запаса глутатио- на в печени. Вероятность гепатотоксичности парацетамола возрастает у пациентов группы риска (исходное нарушение функции печени, кахексия, ВИЧ-инфекция, во время голодания, при алкоголизме). Назначение некоторых лекарственных средств (барбитураты, фенитоин, рифампицин) может приводить к усилению микросомальной оксидазной активности в печени (СУР 1А2/2Е1) и, таким обра-зом, способствовать повышению образования гепатотоксичного метаболита. При снижении запаса глутатиона на 30% от нормального уровня токсический метабо-лит будет постепенно накапливаться в организме, приводя к цитолизу гепатоцитов и развитию печеночной недостаточности. При отравлении парацетамолом основные медицинские мероприятия должны включать оптимизацию гемодинамики и дыхания, промывание желудка и введение Ы-ацетилцистеина. эффективность которого обусловлена непосредственным связыванием токсических метаболитов парацетамола и пополнением запасов глутатиона гепатоцитами. Назначение этого препарата в течение 10-16 ч с момента отравления повышает вероятность положительного результата этой терапии.

Парацетамол предназначен для лечения послеоперационной боли и для быстрого облегчения другой боли (в стоматологии, травматологии и др.). Обычная доза парацетамола для послеоперационного обезболивания составляет 4 г в сутки (внутривенная инфузия по 1 г 4 раза в сутки), у пациентов пожилого возраста дозу уменьшают до 3 г в сутки. Парацетамол применяют для базисной аналгезии в сочетании с опиоидом при операциях средней и высокой травматичности, что позволяет снизить дозу опиоида на 30-50%. При менее травматичных операциях возможно достижение моноаналгезии внутривенной инфузией парацетамола.

Метамизол натрия (анальгин*, баралгин М*) — неопиоидный анальгетик, производное пиразолона. Метамизол натрия обладает хорошим анальгетическим эффектом, сопоставимым с эффектом НПВС, но имеет слабое противовоспалительное действие и сильное жаропонижающее. Такой набор свойств менее выгоден для оперированного больного, чем у НПВС, которые, наряду с аналгезией, оказывают модулирующее действие на течение воспалительного процесса в ране. Метамизол натрия может оказывать гематотоксическое действие и вызывать агранулоцитоз. Описаны случаи смерти от агранулоцитоза, ассоциированного с приемом метамизола натрия, однако такие наблюдения очень редки — 1 на 1 млн получавших лечение. В ряде стран метамизол натрия был исключен из клинического применения из-за опасности этого осложнения, но затем снова разрешен для медицинского использования. Это объясняется тем, что другие неопиоидные анальгетики также могут вызывать опасные для жизни побочные эффекты, в том числе со смертельным исходом (НПВС — перфоративная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, кровотечение, почечная недостаточность, возможна гранулоцитопения; парацетамол — печеночная недостаточность). Для всех не- опиоидных анальгетиков существует также опасность анафилаксии. Преимущество метамизола натрия перед НПВС заключается в отсутствии влияния на показатели свертывающей системы крови, поэтому он может быть назначен для обезболива-ния пациентов, у которых имеется риск развития кровотечения.

В связи с изложенным наиболее рациональной следует признать тактику индивидуального выбора неопиоидного анальгетика для послеоперационной терапии: НПВС, парацетамол или метамизол натрия с учетом особенностей организма пациента. При имеющихся противопоказаниях к НПВС (рецидивирующая язвенная болезнь в анамнезе, гипокоагуляция, опасность кровотечения, непереносимость) и парацетамолу (значительные нарушения функций печени, непереносимость) и при отсутствии противопоказаний к метамизолу натрия (непереносимость, лей-копения, нарушение функции почек, бронхиальная астма) последний может быть назначен пациенту в качестве компонента послеоперационного обезболивания. Метамизол натрия выпускают в 25% или 50% растворе для внутримышечных или внутривенных инъекций. Не следует назначать препарат при отсутствии сведений о состоянии гемограммы, при гиповолемии и превышать суточную дозу в 2 г. Недопустима комбинация НПВС и метамизола натрия из-за опасности сочетанно- го нефротоксического действия.

<< | >>
Источник: A.A. Бунятян, В.М. Мизиков. Анестезиология : национальное руководство . - М. : ГЭОТАР-Медиа,2011. - 1104 с.. 2011

Еще по теме ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ НЕОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ:

  1. Опиоидные анальгетики, применяемые в современной анестезиологии-реаниматологии
  2. ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ НЕОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ
  3. Глава 47Непосредственный послеоперационный период
  4. СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ
  5. ФАРМАКОЛОГИЯ
  6. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ БОЛИ
  7. ОРГАНИЗАЦИЯ И ОСНАЩЕНИЕ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЙ И РЕАНИМАТОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБ
  8. Глава 11ОСОБЕННОСТИ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ В СПЕЦИАЛЬНЫХ ОБЛАСТЯХ ХИРУРГИИ
  9. Глава 3Медико-биологические проблемы наркологии
  10. АНАЛГЕЗИЯ И СЕДАЦИЯ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
  11. ГЛАВА 1 КОНЦЕПТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛИ
  12. Оглавление
  13. Уважаемые читатели!