Метаболическая терапия гипоксическихсостояний

Уважаемые коллеги, несмотря на использование разнообразных препаратов, эффективность которых доказана многочисленными многоцентровыми исследованиями, рано или поздно развиваются клинические ситуации, когда эти результаты использовать невозможно.

Причиной критических состояний может быть внезапная болезнь — инфаркт миокарда, инсульт, пневмония, обострение хронических или травматических поражений организма (механическое, эмоциональное). Действие агрессивного фактора вначале вызывает местную специфическую реакцию, характерную для каждого из многочисленных факторов агрессии: воспаление в ответ на инфекцию, гемостаз — на повреждение сосуда, отек или некроз — на ожог и пр., а в дальнейшем, в зависимости от степени агрессии, развивается постагрессивная реакция, включаются различные функциональные системы организма, обеспечивающие мобилизацию его защитных сил. Фаза постагрессивной реакции одинакова для любой агрессии и начинается стимуляцией гипоталамо-гипофизарной, а через нее симпатико-адреналовой системы. Происходит усиление вентиляции, кровообращения, активируется работа печени, почек, стимулируют- ся иммунные реакции, меняются окислительно-восстановительные процессы в тканях, растет потребление (или расход) углеводов и жиров. Одновременно нарушается водно-электролитный баланс, кислотно-основное равновесие, развивается гиперкоагуляция. Все это приводит к уменьшению образования энергии и выраженному катаболизму, в основе которого лежит попытка организма сохранить свою жизнедеятельность.

В тех случаях, когда общая постагрессивная реакция гармонична и адекватна, ауторегуляция функций сохранена и действуют компенсаторные механизмы, в клинической картине болезни или повреждения преобладают специфические явления, характерные для той или иной агрессии.

Полезная раньше гипервентиляция ведет к респираторному алкалозу и снижению мозгового кровотока, централизация гемоди-намики нарушает реологические свойства крови и сокращает ее объем. Гемостатическая реакция превращается в диссеминирован- ное внутрисосудистое свертывание (ДВС) с опасным тромбообра- зованием или неуправляемой кровоточивостью. Компенсаторная тахикардия истощает обменные процессы в миокарде с развитием его несостоятельности.

В этот период сгорают не только резервы энергетических субстратов, но и структурные белки, липопротеиды, полисахариды, сокра-щая тем самым функциональные возможности не только органов- мишеней, но и всего организма.

Когда патогенез превращается в танатогенез, специфика клини-ческой картины и физиологических механизмов патологии исчезает. Этиологический фактор отодвигается на второй план, и требуется единообразное последовательное или параллельное замещение жизненно важных функций до тех пор, пока они не восстановятся до такой степени, что компенсаторные механизмы, т.е. ауторегуляция функций, заработают снова.

Концептуальной основой лечения тяжелых больных или больных (пострадавших), находящихся в критическом состоянии, является коррек-ция нарушенных функций, а иногда и их протезирование.

Ключевым понятием в интенсивной терапии является состояние больного. Состояние пациента складывается из пяти характеристик: анатомических, физиологических, психических, социальных и нравственных.

В рамках одной лекции невозможно остановиться на всех нюансах развития и протезирования нарушений функций органов и систем. Поэтому мы остановимся на одной из ключевых проблем — нарушении энергетики и гипоксии.

Гипоксия — одна из основных причин нарушений метаболизма и функции клетки при критических состояниях, связанных с болезнью или повреждением организма. Необходимо напомнить, что гипоксия достаточно многогранна и в клинической практике представлена следующими синдромами и их сочетаниями:

синдром артериально-гипоксической гипоксии (синдромы экзогенной гипоксии, синдромы респираторной гипоксии, синдромы гипоксии венозного примешивания);

синдром гемической гипоксии (синдромы анемической гипоксии, синдромы гемоглобинтоксической гипоксии, синдромы дезок- сигемоглобиновой гипоксии);

синдром гемодинамической гипоксии (синдромы гипоксии малого сердечного выброса, синдромы гипоксии повышенного сосудистого сопротивления);

синдром гипоксии периферического шунтирования (синдромы капиллярно-клеточной гипоксии, синдромы гипоксии артериального сброса, синдром оксигемоглобиновой гипоксии).

Независимо от вида гипоксии в основе всех характерных для нее нарушений лежит недостаточность главной клеточной энергообразующей системы митохондриального окислительного фосфорилирова- ния. В самом общем виде гипоксию (любой ее вид) можно определить как состояние клетки (органа, организма в целом), развивающееся при несоответствии продукции энергии в ходе окислительного фос- форилирования энергетическим потребностям клетки. Относительная недостаточность окислительного фосфорилирования при его первично не измененной мощности возникает на фоне резко усиливающихся энергозатрат, в частности при интенсивной мышечной дея-тельности, так называемая двигательная гипоксия.

Дефицит энергии, а точнее аденозинтрифосфата (АТФ), лежащий в основе любого вида гипоксии, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам в различных органах и тканях.

Другими словами, недостаточная энергопродукция в митохондриях при гипоксии/ишемии обусловливает развитие многообразных неблагоприятных сдвигов, нарушающих функции митохондрий и приводящих к еще большему энергодефициту, что в конечном итоге может вызывать и вызывает необратимые повреждения и гибель клеток (органа), системы.

Ниже приводим несколько иллюстративных схем, характеризующих гипоксическое повреждение.

По однотипности реакций организма гипоксию можно сравнивать со стрессорным повреждением.

В середине прошлого века было введено в клиническую практику понятие гипоэргоз, или энергодефицитное состояние.

Гипоэргоз — это несоответствие между потребностью организма (органа-мишени) в энергии и тем ограниченным количеством АТФ, которое может в данный момент использоваться для поддержания структурной целостности и функциональной активности организма или органа.

Одна из главных основ функционирования организма — адекватная доставка энергии к клеткам Здоровый ^ Индивидуум ^ Больной Производство энергии соответствует потребностям:

мобилизации ЖК

их активированию — доставке кислорода

Синтез карнитина 1

Транспорт ЖК через клеточную мембрану 1

Окисление ЖК в присутствии достаточного количества О2 12 р-окисление и образование АТФ Гипоксия/ишемия В клетках накапливаются недоокис- ленные активные формы ЖК Ацилкарнитин

Ацилкоэнзим А ^

Разрушение клеточных

мембран — уменьшение выработки АТФ — блокада его доставки к клеткам — активация ПОЛ

кальциевый парадокс

^

Поражение клетки

Нарушение функции органов и систем

Рисунок 1.

Гипоксия Стресс

РАСК I ПОЛ-СРО^ САС I

^ ^ ^

Повреждение сосудистого эндотелия, тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, цитокиновый взрыв

I

Снижение окислительных процессов

I

Уменьшение выработки энергии (АТФ)

I

ГИПОЭРГОС

I

Нарушение функций органов-мишеней

Рисунок 2. РАСК — регуляция агрегатного состояния крови; ПОЛ-СРО - перекисное окисление липидов, свободнорадикальное окисление; САС - симпатоадреналовая система

В течение многих десятилетий, если не больше, ученые, практические врачи, фармакологи пытаются разработать лекарственные препараты, которые бы стабилизировали нарушенные функции организма независимо от этиологического фактора, естественно не подменяя этим лекарством определенную специфическую терапию. Основой реализации их терапевтической активности является модуляция обменных процессов, что проявляется усилением адаптационных процессов организма. В основе создания этой группы препаратов лежит принцип: метаболические средства в той или иной степени должны быть естественными субстратами или модулировать их синтез de novo и, естественно, что действие средств метаболической направленности должно реализовы- ваться в условиях патологического состояния. Другими словами, указанная группа препаратов («метаболики»; протекторы; антигипоксанты; антиоксиданты) должны в условиях стресса (повреждения, заболевания) предупредить или уменьшить повреждающее действие гипоксии, сохра-нить целостность окислительного фосфорилирования (выработку АТФ) ^ сохранить орган-мишень и/или организм в целом.

Метаболическая терапия дает возможность поддерживать или за-мещать некоторые жизненные функции организма до восстановления их ауторегуляции, когда долгий путь выздоровления будут контролировать уже сами восстановленные ауторегулируемые функции.

В далекие годы прошлого столетия в качестве «метаболика» использовалась с определенным успехом 40% глюкоза, вводимая внутривенно, потом она сочеталась с введением витаминов группы В, и клиницисты тех времен для лечения истощающих заболеваний использовали большие, а иногда и мегадозы указанных витаминов.

Необходимо вспомнить и о научных исследованиях алхимиков, которые многие столетия назад в качестве «эликсира жизни» использовали янтарную кислоту, которая в XXI столетии становится ведущим метаболическим препаратом.

Несколько десятилетий назад, учитывая патофизиологические про-цессы, протекающие при гипоксии, Лабори предложил применение поляризующей смеси при критических состояниях. То есть сочетание глюкозы, инсулина, калия и магния значительно уменьшает поврежда-ющее действие гипоксии за счет энергетического субстрата глюкозы, за-пасы которой быстро истощаются при тяжелых заболеваниях и травмах; восстановление полярности клетки — закачка в нее К+ и Mg+ — способствует нормальному функционированию мембраны, предупреждает/ уменьшает развитие кальциевого парадокса. Плюс анаболическое действие малых доз инсулина... Этот список можно продолжать и дальше.

Но давайте, не отвергая и применяя в дальнейшем опыт наших учителей, вернемся в сегодняшний день.

Одним из самых эффективных и перспективных путей профилактики и терапии гипоксических/ишемических повреждений, следовательно, лечения различной тяжелой патологии в практике интенсивной терапии представляется применение антигипоксантов — фармакологических средств, ослабляющих или ликвидирующих гипоксические нарушения (гипоэргоз) путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Ро-доначальником этого направления был В.М. Виноградов, под руковод-ством которого были созданы первые «истинные» антигипоксанты — гутимин и амтизол, которые с успехом применялись при критических состояниях с ишемическими и гипоксическими расстройствами. Эти препараты и препараты, которые применяются сейчас в клинической практике, подавляют или ослабляют активацию ПОЛ-СРО, что также способствует улучшению энергетического потенциала клетки.

Очевидно, вам, дорогие коллеги, понятна суть проблемы, и мы пред-ставляем классификацию антигипоксантов и приводим краткую харак-теристику наиболее широко используемых в практике препаратов.

Классификация антигипоксантов

Препараты с поливалентным действием.

Производные амидинотиомочевины. Эндогенные соединения: гутимин, амтизол.

Ингибиторы окисления жирных кислот: триметазидин (предуктал), ранолазин, милдронат, пергексилин, этомоксир, карнитин (карнитен).

Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства: реамбе- рин, мексидол (мексикор, мексифин), оксибутират натрия, цитофла- вин, мафусол.

Естественные компоненты дыхательной цепи: цитохром С (цитомак), убихинон (убинон), идебенон.

Искусственные редокс-системы: олифен (гипоксен).

Макроэргические соединения: кислота аденозинтрифосфорная (АТФ), креатинфосфат (неотон).

Еще раз вернемся к механизму противогипоксического действия гутимина и амтизола на молекулярном уровне. Он обусловлен оптимизацией функций митохондрий. При гипоксии они стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшают угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предотвращают разобщение окисления и фосфорили- рования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потре-бляемого дефицитного кислорода.

Определенный вклад в антигипоксическое действие гутимина и амтизола вносит их способность снижать кислородный запрос тканей благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономится для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях.

Четко установленным компонентом антигипоксического действия гутимина и амтизола является активация гликолиза с увеличением анаэробного образования АТФ. Данные антигипоксанты помимо уменьшения образования лактата усиливают его утилизацию в реакциях глюко- неогенеза, обеспечивая тем самым и ресинтез углеводов, запасы которых в организме невелики. Таким образом, активируя энергопродукцию в процессе гликолиза, гутимин и амтизол не только не усугубляют метаболический ацидоз при гипоксии, но, напротив, ослабляют его проявления и обеспечивают восстановление углеводных источников энергии.

В большом числе экспериментальных и клинических исследований получены доказательства высокой эффективности этих препаратов при шоке различного генеза, инфаркте миокарда, гипоксии и ишемии сердца, почек и печени при хирургических операциях на этих органах, инсуль-тах, внутриутробной гипоксии плода и слабости родовой деятельности, дыхательной недостаточности разной природы, включая хирургические вмешательства на легких, кровопотере, в том числе во время операции, послеоперационных парезах кишечника, менингококковой инфекции.

Средствами, близкими по фармакологическим свойствам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты — ингибиторы окисления жирных кислот. Среди них особого внимания заслуживает парциальный ингибитор окисления жирных кислот (милдронат).

Милдронат обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитинопосредованный транспорт длинноцепочеч- ных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему произ-водства энергии — окисление глюкозы, которая значительно эффек-тивнее использует кислород для синтеза АТФ.

В настоящее время с успехом применяются препараты янтарной кислоты.

Основные элементы механизма действия янтарной кислоты

Рисунок 3. ЦТК — цикл трикарбоновых кислот; ЯК — янтарная кислота; НАД+ — коферменты дегидрогеназ; ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты, является реамберин — 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий-К-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты. Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. В/в ин- фузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови. В дополнение к антигипоксантной активности реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным действием.

Механизм действия реамберина (В.В. Афанасьев, 2008)

Биохимические основы действия реамберина

Входящий в состав реамберина сукцинат является естественным эндогенным субстратом клетки. Назначение экзогенного сукцината сопровождается двумя основными изменениями, которые происходят в углеводном обмене веществ и окислительном фосфорилировании.

Янтарная кислота (ЯК) ускоряет оборот дикарбоновой части ЦТК (сукцинат — фумарат — малат) и снижает концентрации лакта- та, пирувата (в меньшей степени) и цитрата, которые накапливаются в клетках во время гипоксии. Таким образом, она повышает кругооборот ЦТК, следовательно, увеличивает объем энергии, необходимой для синтеза АТФ (и других химических синтезов, например ГАМК).

Увеличение количества субстрата (сукцината) позволяет осуществлять фосфорилирование белков вследствие активации субстратом тропного ему фермента.

ЯК увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, воссоздания протонного градиента на их мембранах и смещения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо (Розенфельд А.Д., 1983), т.е. усиливает отдачу кислорода тканям.

Интенсивность окисления сукцината зависит от его концентрации в клетке, а также от присутствия активаторов биотрансформации ЯК (Нарциссов Р.П., 1997), т.е. от наличия предшествующих сукцинату и следующих после него биохимических субстратов. Это очень важное положение для практического применения реамбе- рина в сочетании с препаратами других фармакологических групп. При низких и средних концентрациях сукцината восстанавливается пул НАД+, при высоких — возникает сукцинатоксидазное окисление, возрастает антиоксидантная функция системы глютатиона (Ивниц- кий Ю.Ю., 1998).

В условиях гипоксии экзогенно вводимый сукцинат (входящий в состав реамберина) может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатоксидазной системы с последующим потреблением ЯК в дыхательной цепи митохондрий.

Участие в ресинтезе эндогенного ГАМК через а-кетоглютаровую кислоту и янтарный полуальдегид (в нервной ткани). Здесь ЯК обес- печивает кругооборот ЦТК, выход а-КГ из митохондрий, при наличии которого возможен ресинтез ГАМК. Как холинореактивные системы эволюционно призваны защищать нейроны головного мозга от избытка катехоламинергических воздействий, так ГАМК противодействует НМДА-рецепторам, возбуждение которых сопровождается эксайтотоксичностью. Это свойство ЯК расширяет возможности применения реамберина, так как создает основу для его назначения в терапии хронических дегенеративно-дистрофических неврологических заболеваний, постабстинентных синдромов, в основе которых лежит эксайтотоксичность (таких как демиелинизирующие процессы, сирингомиелия, рассеянный склероз и т.д. или адренергический синдром при алкогольном абстинентном синдроме).

Системные эффекты реамберина

Улучшение микроциркуляции в органах и тканях, которое проявляется:

снижением зоны некроза в миокарде (Клигуленко Е.Н., 2004);

редукцией зоны пенумбры при ЧМТ (Цивинский А.Д., 2004);

сокращением зоны «ишемической» пенубры при инсульте (Румянцева С.А., 2001);

восстановлением моторной функции кишечника; снижением интенсивности эндогенной интоксикации (Клигуленко Е.Н., 2004);

снижением интенсивности ацидоза по метаболическим показателям кислотно-основного состояния (КОС), таким как ВВ и BE (Оболенский С.В., 2003).

Введение реамберина сопровождается незначительным ростом центрального венозного давления (ЦВД) (через 12 ч после начала лечения) без признаков гиперволемии (Челнов И.Г., 2002). Среди других явлений отмечают:

положительную динамику воспаления, которая проявляется улучшением показателей «белой» крови (снижение лейкоцитоза с нормализацией палочкоядерного сдвига в среднем на 5-е сутки от момента введения препарата, нарастание числа лимфоцитов, снижение СОЭ и концентрации провоспалительных цитокинов) (Кули-кова О.Д., 2002; Челнов И.Г. с соавт., 2002);

повышение антитоксической функции печени в виде снижения интенсивности гиперферментемии (АЛТ, ACT), билирубинемии; повышение уровня сульфгидрильных групп (Оболенский С.В., 2003);

редукцию адренергических проявлений абстинентного синдрома (Афанасьев В.В., 2002) — антистрессорное действие (Ро- манцов М.Г., 2002);

улучшение функциональной активности головного мозга (при лечении энцефалопатии) (Румянцева С.А., 2001), положительная динамика спектрограмм ЭЭГ (Оболенский С.В., 2003), ускоренное восстановление высшей нервной деятельности (ВНД) за счет снижения клинических проявлений астеновегетативного синдрома (Корнилова Н.Н., 2002), инициацию и поддержание адаптогенных реакций организма (Высочина И.В., 1997; Гаркави Л.Х., 1997);

диуретическое действие (максимально выраженное через 6—12 ч от начала лечения , сопровождающееся повышением рН мочи (Оболенский С.В., 2003);

улучшение транспорта кислорода, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево и повышение потребления кислорода раз-личными тканями, включая кожный покров (Розенфельд А.Д., 1983; Куликова О.Д., 2002);

повышение пула естественных антиоксидантов и торможение процесса пероксидации собственных липидов, улучшение равновесия системы ПОЛ/АОС;

снижение уровня глюкозы крови в интервале от 48 до 72 ч от начала лечения.

Разнообразие системных эффектов реамберина вытекает из молекулярных механизмов его действия, обобщающими компонентами которого служат антигипоксический и антиоксидантный эффекты препарата. Перечисленные молекулярные и системные эффекты реамберина сопровождаются отчетливым положительным клиническим действием препарата: снижением летальности и сокращением сроков пребывания больных в ОРИТ, в т.ч. наиболее тяжелых пациентов с перитонитом и полиорганной несостоятельностью (ПОН) (Оболенский С.В., 2003; Клигуненко Е.Н., 2004). Эти благоприятные стороны действия реамберина открывают новые возможности интенсивной терапии тяжелых больных.

Мексидол, мексикор — оксиметилэтилпиридина сукцинат — представляет собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, облегчает транспорт сукцината через мембраны, что проявляется анти- гипоксическим эффектом. Подобно эмоксипину, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Клинические испытания подтвердили эффективность мексидола при расстройствах ишемиче- ского генеза: острых нарушениях мозгового кровообращения, дисцир- куляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атероскле- ротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркомании, при инфаркте миокарда, ИМТ, сепсисе и множестве других состояний, сопровождающихся гипоксией тканей.

Препаратом комплексного метаболического действия является цитофлавин (рибоксин 200 мг, янтарная кислота 1000 мг, рибофлавин 20 мг, никотинамид 100 мг). Он стимулирует процессы клеточного дыхания и образования энергии, улучшает утилизацию кислорода тканями головного мозга, восстанавливает антиоксидантную активность. Цитофлавин активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу гамма-аминомасляной кислоты в нейронах через шунт Робертса. Препарат обладает оптимальным противогипоксическим эффектом. Наш клинический опыт свидетельствует о высокой клинической эффективности указанных препаратов при различных состояниях, ассоциированных с гипоэргозом.

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование ГАМК с альфа- кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью семиальдегиддегидроге- назы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в ЦТК. Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень короткие сроки успевает не только запустить клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика. Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70— 120 мг/кг (до 250 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально). Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность для больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда), показан пациентам с различными вариантами эндогенной интоксикации (в состоянии оксидативного стресса).

Регенерация

коферментов

дегидрогеназ

(НАД*;ФАД'), '

пополнение

фонда малата,

усиление

ОФ (реамберин,

цитофлавин,

мафусол)

Растормажи ванне гликолиза «изнутри» (оксигенация, устранение метаболического ацидоза, замещение субстратов ЦТК)

Рисунок 4. Способы воздействия на гликолиз и ЦТК в практике интенсивной терапии. Место цитофлавина (В.В. Афанасьев)

Примечания: расчетная эффективность использования глюкозы в обмене углеводов составляет 38 АТФ, а реальная — 25 АТФ (цит. по М.Я. Малаховой, 2005):

три реакции субстратного фосфорилирования (№ 7; № 10 и одна в ЦТК) = 3 АТФ;

пять реакций дегидрирования: акцептор НАД+ = 15 АТФ;

одна реакция дегидрирования: акцептор убихинон = 20 АТФ. Условные обозначения: ЦТК—цикл трикарбоновыхкислот; ПВК —

пировиноградная кислота; МК — молочная кислота; ЛК — липоевая кислота; ОФ - окислительное фосфорилирование; НАД+; ФАД+ — коферменты дегидрогеназ.

1,2,3,4 — точки приложения действия цитофлавина.

Мафусол содержит один из компонентов цикла Кребса — фума- рат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При глубокой гипоксии терминальные реакции цикла Кребса начинают протекать в обратном направлении, и фума- рат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриально- го окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление тер-минальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. Антигипоксическое действие мафусола при различных критических состояниях (кровопотеря, шок, травма, интоксикация, острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу) подтверждено в ходе кли-нических испытаний. Мафусол вводится внутривенно и внутриар- териально; вначале вводят струйно, а при нормализации гемодина- мических показателей — капельно. При состоянии средней тяжести вводят 2—3 литра, при тяжелом состоянии препарат комбинируют с кровью или коллоидными кровезаменителями, при этом доза мафу- сола должна быть не менее 1 литра. В случаях кровопотери, не пре-вышающей 15 % объема циркулирующей крови (ОЦК) у взрослых и детей, может быть использован в качестве единственной инфузион- ной среды. Мафусол можно применять вместо других солевых инфу- зионных растворов.

Практическое применение в лечении критических состояний нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов — цитохром С (цитомак). Данный препарат, в сущности, выполняет функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования. Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью угле- рода, при токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения.

Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения — креатинфосфата, является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорили- ровании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколем- мальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда. При повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высоко-энергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения. Основными показаниями к применению креатинфосфата являются острый инфаркт миокарда, интраоперационная ишемия миокарда, хроническая сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения...

Таким образом, современная фармакология располагает достаточным арсеналом лекарственных препаратов метаболической направленности, способных обеспечить эффективную защиту организма и реализовать адаптогенные возможности систем жизнеобеспечения в критической ситуации.

Пути реализации:

Оксигенотерапия, неинвазивная и инвазивная вентиляция легких.

Стабилизация центральной гемодинамики и ликвидация микро- циркуляторных нарушений.

Устранение анемии.

Коррекция кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса.

Дезинтоксикационная терапия.

В далеко зашедших случаях проводятся общеизвестные мероприятия сердечно-легочно-церебральной реанимации в соответствии с ее стадиями и этапами.

В настоящее время для лечения гипоксии критических состояний все чаще используют препараты метаболического действия, к которым относятся антиоксиданты и антигипоксанты. Адаптация клетки к изменяющимся вследствие патологии условиям существования заключается в перестройке обмена веществ и энергии. Улучшить энергоструктурный статус клетки в условиях гипоксии, обусловленной критическими нарушениями витальных функций, возможно следующим образом:

Ограничением процессов свободнорадикального окисления.

Повышением эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий.

Ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена.

Возмещением утраченных компонентов дыхательной цепи.

Формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь.

Экономизацией использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей, либо ослаблением дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибированием путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление — терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов).

Увеличением образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата.

Снижением расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.).

Введением извне высокоэнергетических соединений.

Представленные вашему вниманию различные препараты и патогенетические подходы для коррекции гипоэргоза позволят вам в той или иной ситуации протезировать некоторые обменные процессы, возникающие при «поломке», но нет универсального «спасателя», и поэтому прежде всего необходима адекватная оценка тех процессов, которые происходят в данный момент в организме, знание клинической фармакологии, и тогда вы сможете помочь, иногда...