МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

Пероральное введение

Пероральный путь введения препа-ратов имеет важное значение в со-временной анестезиологической практике (например, премедикация, аналгезия после небольших операций).

Технология приготовления таблеток и капсул очень тонка, так как для того чтобы их абсорбция стала возможной, необходима определенная последовательность растворения. Этот фактор может существенно влиять на скорость абсорбции и, следовательно, на медикаментозный эффект. Большинство препаратов растворяется в кислом желудочном соке, после чего интактные лекарственные вещества абсорбируются в верхних отделах кишечника. Однако некоторые лекарства разрушаются кислотами (например, омепразол, бензилпенициллин) или раздражают слизистую оболочку желудка (например, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон), поэтому они могут быть даны в виде препаратов, защищенных оболочкой. Лекарства, применяемые в растворах, часто абсорбируются быстрее, но они могут вызвать тошноту или рвоту сразу же после операции.

Эвакуация желудочного содержимого

Большинство лекарств абсорбируется лишь после прохождения через желудок, поэтому в случае задержки эвакуации желудочного содержимого их абсорбция изменяется. Более того, если пероральная терапия продолжается в период эвакуаторных нарушений, то препарат может акку-мулироваться в желудке с последую-

Таблипа 7.2. Возможные причины задержки эвакуации желудочного содержимого

Физиологические Боль Тревога Беременность

Патологические

Кишечная непроходимость/острый живот Острый гастропарез Гастроэнтерит Кетоацидоз

Электролитный дисбаланс Гиперкальциемия Мигрень Диабет

Полимиозит, дерматомиозит Системный склероз

Фармакологические Опиоиды

Частичные и смешанные агонисты оииоидов Бупренорфин Пентазоцин Мептазинол Налбуфин Нефопам

Антихолинергические Атропин Гиосцин

препараты

Фенотиазины

Трициклические ангидепрессанты Симпатомиметики

Изопреналин Сальбутамол Допамин Алкоголь

щим массивным поступлением в тонкий кишечник после восстановления эвакуации, что приводит к передозировке.

Любой фактор, повышающий моторику верхних отделов кишечника (например, прокинетические препараты, такие как метоклопрамид), сокращает время пребывания лекарственных веществ в зоне абсорбции и снижает общую биодоступность (т. е. количество абсорбированного лекарства).

Эффект первого прохождения

Прежде чем попасть в системную циркуляцию, препарат должен пройти через портальную циркуляцию, и в случае его экстенсивного метаболизма в печени или даже в кишечной стенке его абсорбция может быть существенно снижена; это называют эффектом первого прохождения. Например, для получения одинакового эффекта пероральные дозы морфина должны быть значительно выше внутримышечных. Другие препараты, чувствительные к метаболизму первого прохождения, включают петидин, допамин, изопреналин, пропранолол и глицеринтринит- рат.

Подъязычное и защечное введение

Это целесообразный метод введения в том случае, если препарат является жирорастворимым и относительно легко проникает через слизистую оболочку рта. При этом избегается метаболизм первого прохождения. Существуют сублингвальные таблетки глицеринтринитрата и бупре- норфина, а морфин выпускается как защечный препарат. Описаны леденцы с фентанилом для премеди- кации у детей, однако интерес к этому новому подходу ослабевает, отчасти по соображениям этического порядка.

Внутримышечное введение

Этот метод по-прежнему популярен в анестезиологии. Он помогает избежать проблем, связанных с высокой первоначальной концентрацией пре-парата в плазме после его быстрого внутривенного введения, избавляет от эффектов первого прохождения и относительно легок в выполнении. Однако абсорбция может быть не- предсказуемой; введение некоторых препаратов особенно болезненно и вызывает раздражение (например, диклофенак); осложнения включают повреждение нервной и сосудистой ткани, а также непреднамеренное внутривенное введение.

Подкожное введение

Абсорбция очень чувствительна к изменениям кожной перфузии, и раздражение тканей может стать значительной проблемой. Вполне понятно, что подкожный путь введения мало используется в анестезиологи-ческой практике. Однако этот метод применяется в ряде центров для обеспечения послеоперационного обезболивания (особенно у детей) и имеет то преимущество, что его выполнение не требует непростого внутривенного доступа. Небольшая канюля, установленная подкожно во время анестезии, может относительно легко перемещаться в случае не-обходимости. Этот путь введения эффективно используется даже при контролируемой пациентом аналге- зии (см. ниже). Гепарин, назначаемый с профилактической целью, конечно же, вводится подкожно.

Внутривенное введение

Болюс

Подавляющее большинство препаратов, используемых в анестезиологической практике, вводится внутривенно в виде болюсов; некоторые детали фармакокинетики такого введения были описаны выше. Серьезным недостатком данного метода является риск быстрой передозировки, особенно при введении препаратов с узким терапевтическим индексом и широкой индивидуальной ва-риабельностью фармакокинетики и фармакодинамики (т. е. большинство препаратов, применяемых в анес-тезиологии). Введенную дозу невозможно изъять; следовательно, непреложным правилом является медленное введение всех назначаемых внутривенно препаратов. В этом отношении рекомендации производителей лекарств нередко бывают настоящим сюрпризом: например, доза в 10 мг метоклопрамида должна вводиться в течение 1-2 мин.

Существенное влияние на макси-мальную плазменную концентрацию, достигаемую при болюсной внутривенной инъекции, оказывают лишь два фактора: скорость введения препарата и сердечный выброс.

Инфузия

Препараты могут вводиться путем инфузии с постоянной скоростью - метод, часто используемый при введении мышечных релаксантов, опио- идов и многих других препаратов,

Время

(в периодах полувыведения,

Рис. 7.6. Плазменная концентрация во время внутривенной инфузии с постоянной скоростью относительно времени, выраженного в периодах полувыведения С55- концентрацйя при стационарном состоянии, С1- клиренс

назначаемых пациентам в отделениях интенсивной терапии. Достигаемая во время инфузии плазменная концентрация может быть описана простой экспоненциальной кривой (рис. 7.6). Единственным фактором, влияющим на время достижения стабильной концентрации, является 11 , т.е. максимальная концентрация достигается приблизительно после 4- 5-кратного периода полувыведения. Таким образом, этот метод введения наиболее пригоден для препаратов с коротким периодом полувыведения, таких как глицерин- тринитрат, адреналин, допамин и альфентанил. Однако на практике он часто используется и для таких препаратов, как морфин. Если учесть, что морфина составляет 4 ч, то стабильная концентрация препарата будет достигнута только через 24 ч. Следовательно, при использовании этого метода требуется пристальное наблюдение, особенно в случае введения препаратов, имеющих активные метаболиты (в данном примере-морфин-6-глюкуро- нид).

Для определения концентрации, достигаемой при стабильном состоянии во время инфузии с посто- янной скоростью, существует простое уравнение; оно основывается на том принципе, что при стабильном состоянии количество препарата, удаляемого из плазмы, равно количеству поступающего.

Скорость инфузии = С1 х С88, (7)

где при стабиль

ном состоянии.

Многие патологические состояния снижают клиренс препаратов и, следовательно, могут привести к неожиданно высокому уровню плазменной концентрации во время ин- фузии.

Аналгезия, контролируемая пациентом

Использование АКП для устранения послеоперационной боли получило широкое распространение. Пациент управляет введением требуемого ко-личества опиоидов, нажимая на кнопку специального устройства, что обеспечивает подачу небольшой болюсной дозы. Устанавливается также временной интервал, не допускающий введения очередного болюса прежде чем прекратится действие предыдущей дозы. Индивидуальная вариабельность фармакоки- нетики и фармакодинамики опиои- дов чрезвычайно велика; АКП способна учесть эти различия и обес-печить прекрасную аналгезию (см. главу 4, том 2).

Ректальное введение

Этот метод позволяет избежать ме-таболизма первого прохождения и избавляет от необходимости инъекций. Он используется у детей (парацетамол, диклофенак) и взрослых (диклофенак) для послеоперационной аналгезии. Учитывая болезнен- ность внутримышечного введения, следует признать ректальную форму диклофенака особенно целесообразной. Морфин также может быть назначен ректально.

Трансдермальное введение

Этим способом могут мощные препараты с высокой жиро- растворимостью. Фармакологические свойства глицеринтринитрата делают его идеальным для этой методики. Трансдермальное введение гиосцина назначается при морской болезни и все шире применяется для предупреждения тошноты и рвоты в послеоперационный период. Система трансдермального введения фентанила эффективна при устранении боли, в частности у пациентов с терминальными стадиями рака.

Для достижения стабильного состояния плазменной концентрации может требоваться определенное время, поэтому во многих используемых устройствах предусмотрено содержание большого количества препарата в липком слое для обеспечения пациента нагрузочной дозой и сокращения этого периода. При стабильном состоянии концентрации трансдермальное введение имеет некоторое сходство с внутривен-ной инфузией. Однако после удаления липкого пластыря плазменная концентрация может снижаться от-носительно медленно благодаря соз-данному запасу препарата в окружа-ющей коже; это наблюдается при использовании трансдермальных фентаниловых систем.

Ингаляция

Доставка летучих анестетиков об-суждается ниже, однако методом ингаляции могут вводиться и другие препараты, особенно бронходилата- торы и стероиды.

Экстрадуральное введение

Это типичный для анестезиологической практики путь введения. Экст-радуральное пространство хорошо васкуляризировано, и значительные количества препарата могут абсор-бироваться системно даже в случае непопадания иглы или канюли в сосуд.

Опиоиды диффундируют через твердую мозговую оболочку и воз-действуют на спинальные опиоид- ные рецепторы, но значительная часть их эффекта при экстрадураль- ном введении обусловлена системной абсорбцией. К наблюдаемым осложнениям относятся субдураль- ная гематома, инфекция и непреднамеренная пункция твердой мозговой оболочки с последующей голобной болью, а также спинальное введение препарата.

Спинальное введение

При спинальном введении препараты получают свободный доступ к нервной ткани спинного мозга, поэтому даже небольшие дозы быстро вызывают глубокий эффект, что является одновременно преимуществом и недостатком метода. Белковое связывание не оказывает существенного влияния в связи с относительно низкой концентрацией белка в СМЖ.