Парацетамол:три способа введения

Крис Осье*, Ники Босли и Квентин Мильнер

* E-mail: chrisocier@hotmail.com ВВЕДЕНИЕ

Сравнительно высокая стоимость, медленное наступление эффекта и вариабельная биодоступность делают ректальные формы парацетамола менее привлекательными на фоневнутривенных препаратов.

Принимая в расчет схожую стоимость,внутривенный парацетамол должен рассматриваться как более эффективная форма посравнению с суппозиториями в тех ситуациях, когда пероральное назначение невозможно.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Несмотря на то, что о великолепных аналь-гетических свойствах парацетамола известноуже более ста лет, механизм его действия остается по-прежнему неясным и остается предметом активного изучения. В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов(НСПВП), чьи анальгетический и противовоспалительный эффекты, как полагают, реализуются через блокаду ферментов циклоокси-геназы-1 и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2),парацетамол относится к слабым противовоспалительным препаратам с полным отсутствием побочных эффектов, обусловленныхблокадой ЦОГ. Экспериментальные исследования показали, что при наличии в окружающихтканях невысоких концентраций арахидоно-вой кислоты и перекисей парацетамол способен блокировать и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. При повышении же внеклеточных концентраций этихсоединений на фоне воспаления, напримерпри ревматоидном артрите, наблюдается резкое снижение противовоспалительной и ан-тиагрегационной активности парацетамолаinvivo.1

Содержание

Парацетамол широкоприменяется при лечении острой и хронической боли.

Chris Oscier

Specialist Trainee Nicki Bosley Specialist Trainee Quentin Milner Consultant, Department of Anaesthesia Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust Exeter EX2 5DW, UK

Показано, что парацетамол проявляетсвой анальгетический эффект за счет молекулярных механизмов, не имеющих отноше-ния к циклооксигеназному пути. В головноми спинном мозге парацетамол связывается с арахидоновой кислотой с образованиемN-арохидонофеноламина (AM404).2 AM404 яв-ляется известным активатором систем капсаи-циновых (TRPV1) и канабиноидных (CB1) ре-цепторов, отвечающих в центральной нервнойсистеме как раз за анальгетический ответ. Этотмеханизм действия также может объяснять ижаропонижающий эффект парацетамола, реализуемый, как известно, за счет блокады синтеза простагландинов в мозговых структурах.3В эксперименте на крысах было обнаружено,что при лихорадке уровень простагландинов вликворе повышается. После назначения парацетамола наряду со снижением температурнойреакции снижается и концентрация проста-гландинов в ликворе.4 Однако и на сегодняшний день данная связь остается пока лишь гипотезой.

АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Ни для кого не секрет, что парацетамолобладает великолепными анальгетическимисвойствами и характеризуется наилучшим извсех анальгетиков профилем безопасности.В одном из недавних кохрэйновских систематических обзоров проведен анализ 47 исследований, посвященных терапии послеоперационной боли парацетамолом. Суммарнорезультаты применения пероральной формыпрепарата были проанализированы у 4186 пациентов. Авторы установили, что показательNNT (number needed to treat— число пациентов, которое необходимо пролечить препаратом для достижения одного желаемого результата) у парацетамола для достижения 50%снижения интенсивности болевого синдрома более чем на 4-6 часов составлял 3,8 (95% NNT (number needed to treat)— показатель, отражающий возможные результаты терапии, использованной в клиническом исследовании.

Плацебо — фармакологически инертное вещество, которое можетоказать лечебные действие, основанное исключительно на силевнушения. Данный феномен известен как «эффект плацебо». В исследованиях фармакологические эффекты препаратов оцениваются при сравнении их с плацебо.

доверительный интервал 3,4-4,4).5 Также не было выявлено разницы в частоте развития побочных эффектовмежду парацетамолом и плацебо.

Побочные эффекты при использовании парацетамола возникают крайне редко, они обычно незначительныи имеют преходящий характер. К примеру, при применении его в обычных терапевтических дозах частота развития печеночной дисфункции составляет менее 1 случая на 500 000.6 Известно лишь два противопоказаниядля назначения парацетамола: гиперчувствительностьк препарату и тяжелая печеночная недостаточность.Препарат отличает низкая частота лекарственных взаимодействий. Безопасно его применение и у кормящихгрудью женщин. Как было показано, парацетамол имеетсходную с ибупрофеном и диклофенаком анальгетиче-скую активность при полостных операциях и в ортопе-дии7 и обладает опиоидсберегающим эффектом, т. е.способен значительно уменьшить послеоперационныйрасход наркотических анальгетиков.8

ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ

Известно, что при плазменной концентрации 10-20мкг/мл парацетамол вызывает жаропонижающий эффект. Вместе с тем концентрация препарата, необходимая для обеспечения анальгетического эффекта, точноне определена.9 В одном исследовании, в котором 120детям после тонзилэктомии назначали парацетамол пе-рорально или в свечах, было показано, что необходимаядля снижения и поддержания боли на уровне менее 4баллов из 10 концентрация препарата должна быть равной 10 мкг/мл.10 Вместе с тем есть сообщения как о болеевысоких, так и более низких концентрациях, требующихся для адекватного обезболивания.11, 12 Существуетопределенная разница в скорости абсорбции и времени достижения пиковой концентрации парацетамола вплазме при его пероральном, ректальном и внутривенном назначении.

Пероральный прием

После приема внутрь парацетамол быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Препаратнезначительно подвергается эффекту первичного прохождения через печень (см. сноску). Биодоступность парацетамола при пероральном применении составляет63-89%. В двух недавних исследованиях сравнивалосьпероральное и внутривенное введение препарата. Так,например, в исследовании, включавшем 35 пациентов,оперированных в стационаре одного дня, продемонстрировано, что внутривенный пропарацетамол (внутривенное пролекарство парацетамола) обеспечиваетболее быстрое и предсказуемое достижение необходимой плазменной концентрации парацетамола, чем пе-роральная форма препарата.11

В течение первых 80 минут у всех пациентов оценивали плазменную концентрацию парацетамола послевнутривенного введения 2 г и после перорального приема 1 или 2 г. Было установлено, что при внутривенномвведении концентрация препарата в крови достигаетсредних значений терапевтического диапазона уже через 20 минут. При пероральном приеме препарата выявлена значительная вариабельность и непредсказуемостьначального этапа фармакокинетики парацетамола. Упациентов, получавших 1 г препарата перорально, за 80минут не удавалось достичь необходимого плазменного уровня, а средняя плазменная концентрация парацетамола при этой дозе была субтерапевтической. Припероральном приеме 2 г парацетамола средняя терапевтическая концентрация достигается через 40 минут, чтоподтверждает, что при таком режиме применения препарата начальная доза уменьшает время достижения необходимой терапевтической концентрации.12

Клинически эти различия показывают, что при внутривенном введении парацетамола анальгетическийэффект развивается наиболее быстро. Внутривенныйпарацетамол значительно быстрее купировал болевойсиндром по сравнению с пероральным.13 Среднее времянаступления обезболивания при инфузии пропацетамо-ла составляло 8 минут, в то время как при пероральномприменении оно равнялось 37 минутам.

Ректальное введение

Абсорбция парацетамола при его ректальном применении более непредсказуема. При использовании свечейбиодоступность парацетамола составляет от 24 до 98%.

Эффект первичного прохождения заключается в том, что лекарственный препарат, принятый перорально, абсорбируясь в кишечнике, поступает в портальную систему и затем в печень, где может частично метаболизироваться еще до достижения им цели.Первичному прохождению не подвергаются препараты, назначаемые сублингвально, внутримышечно или внутривенно.Пероральная биодоступность отражает то количество от общей,принятой перорально дозы препарата, которое достигает системного кровотока, при сравнении с той же дозой, введенной внутривенно. Биодоступность внутривенно вводимых препаратов равна100%.

Пропрепарат — неактивная форма препарата, которая переводится в организме пациента в активную форму. Обеспечивает возможность введения препаратов, которые при системном введениив активной форме могут проявлять токсичность.

Вариабельность скорости и степени абсорбции парацетамола в свечах, как полагают, зависит от ряда факторов, и прежде всего — от вида и свойств используемыхсвечей. Липофильная основа свечей обеспечивает луч-шую биодоступность парацетамола, чем гидрофильная.Скорость абсорбции парацетамола также зависит от размера, количества использованных свечей и количествасамого препарата в свече.14 Уровень рН в прямой кишкетакже оказывает влияние на абсорбцию парацетамола засчет изменения степени диссоциации и соответственноспособности препарата к трансмембранному проникно-вению. У детей рН прямой кишки может варьировать от7,8 до 11,4. Степень же диссоциации парацетамола притаком диапазоне рН равна 2-99%.15

В большом числе исследований показано, что времядостижения терапевтической концентрации парацетамола в плазме при ректальном его назначении значительно больше, чем при пероральном или внутривенномприменении.

В исследовании, проведенном на 23 детях, оперированных в клинике общей хирургии, свечи с парацетамолом вводились каждые 6 часов (доза 25 мг/кг). Результатыисследования показали значительную вариабельностькак скорости абсорбции, так и плазменной концентрации препарата.15 Среднее время, необходимое для достижения 90% уровня устойчивой концентрации, составило 11,4 часа.

В одном рандомизированном исследовании, включавшем 48 пациентов, оперированных на сердце17, половина больных получала парацетамол внутривенно, адругой половине он назначался в свечах. При внутривенном введении 1 г парацетамола плазменная концен-трация достигала своего пикового значения в 14,4 мкг/мл в течение 20 минут, в то время как после применения1 г парацетамола в свечах средняя плазменная концентрация через 80 минут была всего лишь 1,2 мкг/мл. Дажепосле третьей дозы парацетамола в свечах не было достигнуто стабильной плазменной концентрации в пределах терапевтического диапазона. Аналогичным образом при сравнении пероральной и ректальной формпарацетамола у 24 женщин после малых лапароскопических гинекологических операций было установлено, чтопри ректальном использовании 2 грамм препарата средняя плазменная концентрация через 4 часа была нижеминимального анальгетического уровня и составляла8,4 мкг/мл при диапазоне 4,2-16,3 мкг/мл.18

Медленное достижение терапевтического уровняплазменной концентрации при ректальном назначениипарацетамола исключает применение данного способав качестве метода выбора для раннего послеоперационного периода. Hein et al.провели двойное слепое рандомизированное исследование, включившее 140 женщин,подвергающихся прерыванию беременности.19 Послевмешательства пациентки были рандомизированы надве группы. У одних ректально использовали парацетамол в дозе 1 г, в другой группе пациентки получали свечи с плацебо. Между группами не было выявлено достоверной разницы ни в выраженности болевого синдромапосле операции, ни в потребности в дополнительномобезболивании, ни во времени выписки из стационара.

Внутривенное введение

Парацетамол для внутривенного введения преждебыл доступен в виде своего пропрепарата пропацетамо-ла. Пропацетамол используется во Франции с 1985 года.Он представляет собой водорастворимый порошок, чейраствор при внутривенном введении немедленно под-вергается гидролизу плазменными эстеразами с образованием парацетамола и диэтилглицина. Из одногограмма пропацетамола образуется 0,5 г парацетамола.

Анальгетические свойства пропацетамола хорошоизвестны. В двойном слепом исследовании, 200 женщин, перенесших гинекологические операции, былирандомизированы на две группы. В одной группе использовали двукратное введение пропацетамола в дозе2 г, а во второй группе применяли 30 мг кеторолака.20Дополнительно в каждой из групп использовали внутривенную анальгезию морфином (контролируемуюпациентом). Оценка велась на протяжении первых 12часов после операции. Было выявлено, что эффект про-пацетамола сопоставим с кеторолаком и в отношениианальгетической активности, и по снижению потребления морфина. В исследовании на пациентах, подвергшихся стоматологическим операциям, пропацетамолбыл достоверно лучше плацебо по всем оцениваемымпараметрам: снижение интенсивности боли, длительность анальгетического эффекта и общая оценка пациентом.13 При сравнении пропацетамола и диклофенакаустановлено, что при эндопротезировании тазобедрен-ного сустава оба препарата обладают одинаковой эффективностью, и при этом значительно большей, чемплацебо.21 И хотя пропацетамол является эффективныманальгетиком, при его использовании существует рискразвития ряда побочных эффектов. К примеру, почти49% пациентов испытывали болевые ощущения в зонеего внутривенного введения.22 Кроме того, есть сообщения о случаях развития контактного дерматита на про-пацетамол у медперсонала.

Парацетамол, предназначенный для внутривенно-го введения (PerfalganTM), представляет собой готовый

Таблица 1. Стоимость различных форм парацетамола24 Способ введения Стоимость за 1 грамм* Пероральный ?0,02 Внутривенный ?1,50 Ректальный ?1,98 1. * На март 2010 г. 1 фунт стерлингов (?) ~ 49 рублей (прим. редактора).

к применению водорастворимый препарат (10 мг/мл)во флаконах по 50 или 100 мл, рассчитанный на введение в течение 15 минут. Проблема растворимости парацетамола в воде была решена за счет использованияспециальных гидрофильных ингредиентов — манни-тола и фосфата динатрия, а также особого метода приготовления раствора. Для предотвращения быстрогогидролиза раствора с образованием весьма токсичногоазотистого соединения 4-аминофенола рН препаратадоведен до нейтрального значения 5,5. Хранение препарата в стеклянных флаконах предотвращает его окисле-ние. Преимущества внутривенного парацетамола передпропацетамолом заключаются в отсутствии раздражающего действия на сосудистую стенку и отсутствии риска развития контактного дерматита. Парацетамол биоэквивалентен пропацетамолу.23

Немало исследований продемонстрировало сходнуюэффективность парацетамола и пропацетамола. Два недавних рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследования не выявили никакойразницы между внутривенным парацетамолом и про-пацетамолом при применении их в ортопедии и стома-тологии.6, 22 Оба препарата значительно превосходилиплацебо по анальгетическому действию, времени первого назначения морфина и общему опиоид-сберегающемуэффекту. В обоих исследованиях было показано, что почастоте развития побочных эффектов внутривенныйпарацетамол практически сходен с плацебо, а местногораздражающего действия при его введении не было отмечено ни в одном случае.

РЕЗЮМЕ

Несоразмерная стоимость, медленное начало действия и значительная вариабельность биодоступностиотодвигают ректальную форму парацетамола при наличии внутривенной на второй план. Внутривенное вве-дение парацетамола необходимо рассматривать в качестве метода выбора перед ректальным в тех ситуациях,

Анальгезия, контролируемая пациентом (АКП), — методикаобезболивания, при которой для внутривенного введения опиоид-ного анальгетика используется специальный программируемыйперфузор. При нажатии пациентом кнопки требования на дистанционном устройстве ему посылается «болюсная доза» анальгетика,например 1 мг морфина, которая предварительно определяетсяи устанавливается врачом. Для безопасности пациента и предотвращения непреднамеренной передозировки в данном аппаратетакже предусмотрена возможность программирования «временизакрытия», или локаут-интервала, во время которого ни одно нажатие пациентом на кнопку не приведет к введению очередной дозыпрепарата. При АКП морфином обычно устанавливают 5-минутныйлокаут-интервал.

Биоэквивалентность лекарственных веществ подразумевает ихсхожесть между собой по биодоступности и эффективности.

где пероральное назначение препарата невозможно илибудет неадекватным, например, в раннем послеоперационном периоде. Внутривенный парацетамол играет важную роль и в ситуациях, где требуется созданиебыстрого анальгетического эффекта. Назначение парацетамола перорально в этих условиях также не дастнеобходимого результата. Пероральный парацетамолявляется простым и безопасным анальгетиком, но дляболее быстрого достижения терапевтической плазменной концентрации при его применении требуется оченьвысокая начальная доза препарата. При внутривенномже введении парацетамола очень быстро достигаетсяего необходимая плазменная концентрация в крови, которую впоследствии можно поддерживать перорально.

ЛИТЕРАТУРА

Graham G, Scott K. Mechanism of action of paracetamol. AmericanJournal of Therapeutics2005; 12: 46-55.

Bertolini A, Ferrari A. Paracetamol: New vistas of an old drug. CNS DrugRev2006; 12: 250-275.

Flower RJ, Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the antipyretic activity of paracetamol (4-acetaminophenol).Nature1972; 240: 410-411.

Aronoff D, Neilson E. Antipyretics: mechanism of action &clinical use infever suppression. American Journal of Medicine2001; 111: 304-315.

Barden J, Edwards J. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) forpostoperative pain. Cochrane Database of Systematic Reviews2006; Issue 1.

Sinatra R, Jahr J et al. Efficacy and safety of single and repeated administration of 1 gram intravenous acetaminophen injection (paracetamol)for pain management after major orthopaedic surgery. Anaesthesiology2005; 102: 822-831.

Hyllested M, Jones S et al. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs ortheir combination in postoperative pain management: a qualitative review. Br J Anaesth2002; 88: 199-214.

Remy C, Marret E et al. Effects of acetaminophen on morphine side-effects and consumption after major surgery: Meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Br J Anaesth2005; 94: 505-513.

Rumack B. Aspirin versus acetaminophen: A comparative view. Paediatrics1978; 62: 943-946.

Anderson B, Holford N et al. Perioperative pharmacodynamics of acetaminophen analgesia in children. Anaesthesiology1999; 90: 411-421.

Holmer-Pettersson P, Owall A et al. Early bioavailability of paracetamolafter oral or intravenous administration. Acta Anaesthesiol Scand2004;48: 867-870.

Anderson B, Holford N. Rectal paracetamol dosing regimens: Determination by computer simulation. Paediatr Anaesth1997; 7: 451-455.

Moller P, Sindet-Pedersen S et al. Onset of acetaminophen analgesia:Comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery. Br JAnaesth2004; 94: 642-648.

Ward B, Alexander-Williams JM. Paracetamol revisited: A review of thepharmacokinetics and pharmacodynamics. Acute Pain1999; 2: 140-149.

Hahn T, Henneberg S. Pharmacokinetics of rectal paracetamol after repeated dosing in children. Br J Anaesth2000; 85: 512-519.

Stocker M, Montgomery J. Serum paracetamol concentrations in adultvolunteers following rectal administration. Br J Anaesth2001; 87:638640.

Holmer-Pettersson P, Jakobsson J et al. Plasma concentrations followingrepeated rectal or intravenous administration of paracetamol after heartsurgery. Acta Anaesthesiol Scand2006; 50: 673.

Hahn T, Mogensen T et al. High-dose rectal and oral acetaminophenin postoperative patients- serum and saliva concentrations. ActaAnaesthesiol Scand2000; 44: 302-306.

Hein A, Jakobsson J et al. Paracetamol 1 g given rectally at the end of minor gynaecological surgery is not efficacious in reducing postoperativepain. Acta Anaesthesiol Scand1999; 43: 248-251.

Varrassi G, Marinangeli F etal. A double-blinded evaluation of propaceta-mol versus ketorolac in combination with patient controlled analgesiamorphine: Analgesic efficacy and tolerability after gynaecological surgery. Anaesth Analg 1999; 89: 611 -616.

Hynes D, Mc Carroll M et al. Analgesic efficacy of parenteral paracetamol(propacetamol) and diclofenac in post-operative orthopaedic pain. ActaAnaesthesiol Scand 2006; 50: 374.

Moller P, Gitte I et al. Intravenous Acetaminophen (Paracetamol):

Comparable Analgesic Efficacy, but Better Local Safety than Its Prodrug,Propacetamol, for Postoperative Pain After Third Molar Surgery. AnesthAnalg 2005; 101: 90-96.

Flouvat B, Leneveu A et al. Bioequivalence study comparing a new paracetamol solution for injection and propacetamol after single intravenousinfusion in healthy subjects. International Journal of Clinical Pharmacologyand Therapeutics 2004; 42: 50-57.

BNF 50. www.bnf.org.uk.