<<
>>

Системный ответ организмана агрессию

Прежде чем говорить о проблемах острой патологии или острогоповреждения организма, нам необходимо вспомнить некоторые общие особенности реагирования пациента на ту или иную клиническую ситуацию.

Наверное, можно задать вам несколько вопросов, с вашей точкизрения, возможно, странных, которые в то же время смогут объяснить то, о чем мы будем с вами говорить в ближайшее время.

Ну, например, что общего между ожоговой травмой и инфарктом миокарда? Что общего между поцелуем красивой женщины (мужчины) и политравмой? Странные вопросы, но реакция организма в общем едина. И в этой лекции мы не будем говорить о том, как лечить ту илииную патологию, а предложим вам общие патогенетические положения и фармакологические подходы к повреждению организма.(Вспомним нашу реакцию на первый прекрасный поцелуй — развеэто не повреждение?) — Итак, любая патология, а тем более острая, затрагивает в своемпатогенезе практически весь организм, все звенья регуляции, начиная от общих управляющих систем до клетки. Естественно, что степень ответа организма на стрессорную ситуацию или агрессию зависит от тяжести агрессии (ситуации) и состояния адаптивных возможностей индивидуума. При совершенстве адаптивных процессов сохраняется адекватная ауторегуляция и организм сам в состоянии справиться с незначительными «поломами». Однако в последние десятилетия мы сталкиваемся с ситуациями, когда даже небольшая агрессия вызывает катастрофические сдвиги в ауторегуляции, и для вос-становления ее нормального функционирования требуется вмешательство специалистов. Это связано с потерей адаптивных возмож-ностей организма, возникшей на фоне алиментарной витаминной недостаточности и истощения стресслимитирующих систем не только вЦНС, но и органах-мишенях. То есть нарушается способность организма переносить повышенную нагрузку, снижается устойчивость егок воздействию тех или иных раздражителей, или, в более общем смысле, нарушаются процессы кратковременной или быстрой адаптации.

В подавляющем же большинстве случаев (острые сосудистые за-болевания, сочетанная травма, сепсис, хирургические вмешатель-ства, травмы, острые воспалительные заболевания и т.д.) факторыагрессии или стресс-ситуации настолько сильны, что срыв ауторе-гуляции на фоне истощенных адаптивных возможностей организмапрактически неизбежен.

Происходит стимуляция гипоталамо-гипо-физарной, а через нее и симпатоадреналовой систем. Это проявляется увеличением работы легких (вентиляция), системы кровообращения (ЧСС, АД), изменяются реологические свойства крови, усиливается функция печени, почек, ускоряются иммунные реакции,процессы окислительного фосфорилирования. Эти изменения ней-рогуморальной регуляции функций органов и систем требуют оторганизма повышенного расхода жиров, белков, углеводов, напряжения ферментативных процессов, электролитного баланса, функции катионных насосов и т.д. То есть возникает так называемая ка-таболическая фаза, или фаза «полома» по Селье, и от глубины «полома», который, еще раз повторяем, зависит от ауторегуляции и адаптивных возможностей индивидуума, зависит истощение вышеуказанных процессов, и патогенез становится танатогенезом. Организмизрасходовал резервные (компенсаторные) возможности, и возникает декомпенсация. Гипервентиляция ведет к респираторному ал-калозу и снижению мозгового кровообращения, нарушенные рео-логические свойства крови в виде гиперкоагуляции ведут к коагуло-патии потребления (ТГС-синдром), утилизируются структурныебелки, жиры, сокращая функциональные возможности организма,инактивируются ферментные системы, передача инфор-мации, нарушается функция мембран клеток. И как следствие этого возникает надпочечниковая недостаточность, поражаются дыхательные и недыхательные функции легких, снижается сократительная функциямиокарда, возникают нарушения в системе микроциркуляции вовсех органах и, как результат, их дистрофия. Организм перестает бытьмонолитным структурно-функциональным комплексом, его внутренние интегративные связи нарушаются, что неизбежно сказывается на функциональных алгоритмах адаптации и снижает ее эффек-тивность. Практически при любой агрессии, приводящей к «поло-му», возникает особое патогенетическое звено — синдром взаимного отягощения повреждений (СВО).

Основу этого феномена составляет следующее: взаимодействиепатологической ноцицептивной импульсации из различных органов,ранний эндотоксикоз, вынужденная гиподинамия, которая способствует усугублению гипоксии.

Значимый вклад в СВО вносят и нару-шения функции кровообращения и дыхания, независимо от того, вторичны они или первичны. Отчетливо выраженный функциональныйхарактер феномена (синдрома) взаимного отягощения позволяет рассматривать его как своеобразную форму экстремального состояния организма. Наш клинический опыт показывает, что независимо от тяжести «полома» наблюдается еще один комплекс системных нарушений,которые можно отнести к СВО,— это нарушения трофических функций, в основе которых лежат глубинные расстройства жизнедеятель-ности. Они проявляются распространенным эрозивно-язвенным поражением ЖКТ с рецидивирующим кровотечением в его просвет, прогрессирующим истощением, пролежнями, нарушением регенератив-но-репаративных процессов, дистрофией миокарда, печени, почеки т.д., т.е. поражаются системы, не являющиеся точкой приложения«полома».

Существует три взаимосвязанные системы, наиболее заинтересованные как в адаптивных процессах, так и в процессах «полома». Кним можно отнести: стрессреализующие и стресслимитирующие системы; активацию свободнорадикального окисления и нарушения в системе гемостаза.

Несмотря на то что стресс-реакции являются необходимым звеном приспособления индивидуума к многообразным физическим,биологическим и социальным изменениям, в случае чрезмерныхстресс-воздействий или накопления критической массы стресс-факторов вместо приспособления возникает общее звено патогенеза основных неинфекционных заболеваний. Особенно это проявляется,когда возникают «тупиковые» ситуации, или, как их еще называют,«вынужденное терпение», «непреодолимая трудность», «западня». Ноне только указанные факторы вызывают стрессорные повреждения,сама болезнь в большинстве случаев является для организма «непреодолимой трудностью» и усугубляется за счет активации стрессреа-лизующих систем (катехоламины и глюкокортикоиды, вспышка сво-боднорадикального окисления). Следует отметить, что избыточноевыделение катехоламинов инициирует, в свою очередь, увеличениеколичества продуктов свободнорадикального окисления, что приводит к ряду патологических процессов, в том числе СВО.

На наш взгляд, СРО является одним из основных факторов, реализующих и усугубляющих критическую ситуацию, и все это происходит на фоне снижения антиокислительной активности крови и тканей организма.

Данные литературы и наши многочисленные иссле-дования (М.В. Гуляева, В.В. Никонов, Н.М. Плотников) показали ведущую роль СРО-ПОЛ в течении экстремальных ситуаций (ОКН, инсульты, клиническая смерть, стресс, политравма, ожоговая травма,сепсис), при которых сочетаются стресс, гипоксия, реоксигенация.Основная точка приложения СРО-ПОЛ — клеточная мембрана, ее ли-пидный слой, а это приводит к тяжелейшей дезорганизации функций органов и тканей. Особенно велика роль СРО-ПОЛ в период ре-оксигенации, когда, казалось бы, благоприятное для организма восстановление кровотока ведет к значительному ухудшению функцийтого или иного органа и организма в целом, истощая и без того сниженные процессы ауторегуляции и адаптации.

Несомненно влияние СРО-ПОЛ как реализатора и на систему гемостаза. В основе этого влияния лежит следующий механизм: ПОЛ,подвергая аутоокислению фосфолипиды (сфингопластин, фосфати-дилсерин, фосфатидилхолин и др.), приводит, в частности, к деструкции клеточных мембран тромбоцитов, эритроцитов, клеток интимысосудистой стенки. В результате этого не только попадают в кровотокчастицы мембран, обладающие тромбопластическими свойствами, нои происходит синтез эндоперекисей-индукторов, происходит инги-бирование синтеза природного антиагреганта — простациклина, усиливается процесс коагуляции крови. Все это приводит к нарушениюсистемы РАСК, а нормальное состояние системы РАСК обеспечивает адекватно ситуации текучесть, способность жидкой части кровипроходить через стенки капилляров, растворять и транспортироватьпродукты обмена веществ, газы, характер водного и электролитногообмена, поддержание нормального КОС.

Таким образом, патологические сдвиги в системе РАСК вызывают нарушения не только в системе коагуляции, микроциркуляции,но и в общей системе регуляции агрегатного состояния внутреннейсреды организма (гомеостаза). Основой патологии РАСК являетсяпатология тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Под действиемстрессреализующих факторов повышаются адгезивно-агрегационныесвойства тромбоцитов; стимулируется высвобождение из них биоло-гически активных веществ, потенцирующих клеточную агрегацию исвертывание белков крови.

К наиболее активным биологическим субстратам, высвобождающимся из тромбоцитов, следует отнести гиста-мин, серотонин, /3-тромбоглобулин и тромбоксан А. Последний обладает выраженным вазоконстрикторным действием и вызывает, в частности, электрическую нестабильность миокардиальной клетки, чтоможет являться причиной внезапной смерти. Усугублению иливозникновению указанных процессов способствует повреждение эндотелия сосудистой стенки избыточным содержанием катехоламиновв результате стрессовых ситуаций или активации симпатоадренало-вой системы. Увеличение содержания катехоламинов в крови (в основном это адреналин надпочечникового происхождения) способствует и агрегации форменных элементов крови, так как тромбоцитыи эритроциты несут на себе Р-рецепторы. Это увеличение адреналина может привести и приводит к увеличению работы сердца, повышению потребности в кислороде, вазоспазму, повышенному расходуэнергетических субстратов, повышению адренореактивных свойствсосудистой стенки, снижению эффективности биологического окисления, накоплению в кардиоцитах Са+ и уменьшению содержания Mg+, К+, локальному ацидозу. Указанного достаточно, чтобы возникла сердечная или коронарная недостаточность не только при на-грузке, но и в покое. Избыток катехоламинов приводит также к укорочению диастолической паузы, в течение которой ток крови в миокарде увеличен, это вызывает или усугубляет КН и приводит к мио-кардиодистрофии. Агрегации способствует также повреждение и слу-щивание эпителия коронарных сосудов и увеличение площади контакта тромбоцитов с коллагеном. Коллаген так же, как и тромбин,является мощным индуктором реакции высвобождения. Продуктыреакции высвобождения прямо или опосредованно повреждают сосудистую стенку с последующим образованием рыхлых тромбоцитар-ных тромбов. При малых концентрациях этих веществ тромбы обычно легко разрушаются током крови. При нарастании их концентрации агрегация тромбоцитов приобретает необратимый характер иприводит к спазму и полной окклюзии сосуда тромбоцитарными тромбами.
В последующем агрегация форменных элементов крови и высвобождение ими биологически активных веществ, обладающих про-коагулянтным действием, активируют сывороточные факторы коагуляции и на фоне истощения противосвертывающей системы кровиповышается вязкость крови, что приводит к образованию красныхтромбов, суживающих либо закрывающих просвет сосуда.

Указанные процессы сопровождаются значительным истощением синтеза простациклина, который продуцирует эндотелиальныеклетки сосудистого русла. В противоположность тромбоксану, который обладает выраженным вазоспастическим действием и вызываетэлектрическую нестабильность миокарда, простациклин, с одной стороны, обладает вазолитическим действием, с другой — препятствуетадгезии и агрегации тромбоцитов, блокирует или значительно подавляет реакцию высвобождения, уменьшает коагуляционную активность плазменных белков, предотвращая тем самым образование кактромбоцитарных, так и красных тромбов.

Под действием тех же активаторов (катехоламины, АДФ, коллаген, тромбин, Са2+) происходит высвобождение арахидоновой кислоты (АК) из кардиомиоцитов, нейтрофилов, эозионофилов, лимфо-цитов, тромбоцитов. Свободная АК подвергается быстрому метаболическому превращению под действием трех основных ферментов:циклооксигеназы, липоксигеназы, эпоксигеназы. Результатом окисления является образование биологически активных веществ: проста-ноидов (простагландины и тромбоксан), липоксинов и лейкотриенов (ЛТ),последние чрезвычайно активно воздействуют на полиморфноядер-ные лейкоциты (ПМЯЛ).

По характеру физиологического действия можно выделить двегруппы лейкотриенов, одна из которых оказывает интенсивное действие на тонус гладких мышц и кардиогемодинамику, другая — харак-теризуется хемоаттрактантным действием. ЛТ обладают выраженнымвазоконстрикторным действием и вызывают значительные сосудистыенарушения в некоторых сосудистых регионах (сердце, мозг, скелетнаямускулатура). В мезентериальных, почечных сосудах ЛТ вызывают усиление кровотока. Так, например, при воздействии ЛТ на миокард воз-никает уменьшение сократительной функции, асинергия левого желудочка, нарушения ритма с одновременным коронароспазмом, что проявляется в ряде случаев инверсией зубца Т и сегмента ST

Считается, что АК и ЛТ способствуют прогрессированию поражений миокарда при воспалении и ишемии, особенно интенсивно этопроявляется в период ишемии — реперфузии. Избыток АК и ЛТ, усугубляя нарушения коронарного и мозгового кровообращения и активируя поступление нейтрофилов в очаг поражения, усугубляют наруше-ния проницаемости сосудов. Избыток ЛТ способствует накоплениюСа2+ в нейронах кардиомиоцитов с развитием контрактуры миокарда. Наиболее выражены эти процессы в период первых двух суток смомента повреждения. Эти изменения сходны с воспалительными реакциями и подтверждают роль воспаления в патогенезе агрессии. Этоприводит к подавлению активации факторов гуморального и клеточного иммунитета, усилению адгезии ПМЯЛ к эндотелию сосудов, проникновению и аккумуляции их в тканях органов-мишеней. Доказано, что увеличение количества нейтрофилов в крови находится в прямой зависимости от тяжести «полома».

Важное значение имеют полиморфноядерные лейкоциты и в возникновении так называемого феномена невосстановленного кровотока в органах-мишенях. Это связано с тем, что ПМЯЛ в большом ко-личестве скапливаются по периферии микрососудов, что, с одной стороны, приводит к сужению просвета сосуда, с другой — усиливает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшает вязкость их мембран, а следовательно, уменьшается деформируемость, что приводит кокклюзии сосудов микроциркуляции — капилляров, резко возрастают адгезивные свойства лейкоцитов, нарушается ток крови и транскапиллярный обмен. Процессу адгезии лейкоцитов к стенке микро-сосудов при ишемии и реперфузии может способствовать и снижение перфузионного давления в дистальных отделах сосудов, образо-вание лейкоцитарных пробок.

Указанные процессы позволяют считать, что при агрессии возникает порочный круг: активация хемотаксической активности поврежденных (ишемизированных) тканей, аккумуляция ПМЯЛ и другихклеток крови, активация в них липоксигеназного пути метаболизмаАК с высвобождением ЛТ; это, в свою очередь, усиливает аккумуля-цию ПМЯЛ и, следовательно, интенсифицирует патологические изменения в органах. Аналогичные процессы, с учетом данных литературы, занимают ведущее место при воспалительных, дистрофическихпоражениях, при ответе организма практически на любую агрессию,гипоксию, стресс, сепсис и т.д.

При различных патологических ситуациях, независимо от того,возникли они в результате какого-либо заболевания или вследствиеэкстремального воздействия (агрессии), практически всегда возникает гипоксическое состояние той или иной степени, что и определяет во многих случаях тяжесть и исход патологического процесса. Этосвязано с тем, что именно гипоксия является пусковым моментом различных нарушений обмена веществ, проявляющихся на клеточном,субклеточном и молекулярном уровнях. В основе гипоксии лежит патологическое окисление О2.

В организме существует два основных пути утилизации кислорода:

оксидазный, связанный с окислением энергетических субстратов и реализующийся конечным звеном дыхательной цепи цитохро-моксидазой. При этом О2 присоединяет к себе 4 электрона: в результате такого присоединения образуется Н2О. Этот путь утилизации кислорода сопряжен с ресинтезом АТФ и является главным источникомэнергии;

оксигеназный предполагает включение одного или двух атомовкислорода в молекулу субстрата. При этом происходит образованиевысокотоксичных супероксиданион-радикалов перекисей, синглет-ного кислорода и т.д.

Биохимические исследования позволили выделить 6 основныхфакторов, способствующих переключению оксидазного пути на ок-сигеназный:

избыток катехоламинов и продуктов их неполного окисленияпри стрессе (агрессии);

избыток восстанавливаемых пиридиннуклеотидов — доноровэлектронов при ишемии, гипоксии и реоксигенации;

инактивация ферментных и неферментных антиокислительных систем при агрессии, острых заболеваниях, авитаминозе Е, А, С,К, старении; РОЛЬ МЕДИАТОРОВ В РАЗВИТИИ ПОН

АГРЕССИЯ Эмоциональная

Болезнь (инфаркт миокарда,

инсульт, воспалительные процессы)

Травматическое

поражение поли-, ожоговое, локальное

СРО

/ I \

Сосудистый эндотелий —> система коагуляции I

N0

1

Клетки крови

тромбоциты лейкоциты эозинофилы

Медиаторный взрыв Гиперкоагуляция, ДВС-синдром

Аутоканнибализм, или фаза истощения по Селье

Повреждение сосуда, спазмирование или патологическая вазодилатация РОЛЬ МЕДИАТОРНОГО ВЗРЫВА В ПАТОЛОГИИ АГРЕССИЯ Травматическое поражение

Эмоциональная травма

Воспаление

Продукты распада клеточной мембраны схема клеточной мембраны

Лейкоциты, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты, мастоциты, эозинофилы, эндотелий

I \ Медиаторный взрыв Цитокины

Неконтролируемая ситуация

I Контролируемая организмом ситуация

I

Выздоровление

Аутоканнибализм (недостаточность всех органов и систем)

I

Критическое состояние накопление ненасыщенных полиеновых липидов, легко под-верженных воздействию активных форм кислорода (ожирение);

накопление металлосодержащих комплексов переменной валентности при различных патологических ситуациях;

инфильтрация ПМЯЛ очагов поражения.

Образовавшиеся продукты оксигеназного окисления О2 в силу

своей специфики в первую очередь воздействуют на липиды,неэстерифицированные жирные кислоты, с разрушением прежде всего фосфолипидов мембран. Этот процесс получил название «перекис-ное окисление липидов».

В крови накапливаются разнообразные вторичные и конечныепродукты ПОЛ: диеновые конъюгаты, шиффовы основания, обладающие альтернирующим действием на мембраны клеток и субклеточные структуры. Этому мембраноповреждающему действию способ-ствуют образовавшиеся при окислении жирных кислот спирты, кето-ны, альдегиды.

В то же время свободнорадикальное окисление (СРО) являетсясложным многостадийным процессом, который крайне необходимдля нормального функционирования организма, так как участвует вфизиологических, приспособительных, адаптивных процессах. Нонормальное функционирование организма возможно при низкой ин-тенсивности процессов СРО. Низкий уровень обеспечивается, с одной стороны, ферментными системами, основными из которых являются супероксиддисмутаза (СОД), превращающая супероксидныерадикалы кислорода в перекиси, каталаза, разрушающая перекиси,глутатионпероксидаза, инактивирующая перекиси, церулоплазмин инекоторые другие; с другой — наличием в организме веществ — ингибиторов свободнорадикального окисления — антиоксидантов. Следует отметить, что способностью непосредственно реагировать с пе-рекисными радикалами обладают только антиоксиданты, причем ихвлияние на скорость СРО значительно превышает эффективность воздействия других систем. Это и определяет роль антиоксидантов в жизни индивидуума.

Система СРО-ПОЛ/АО хорошо сбалансирована и работает по принципу обратной связи. Увеличение уровня АО приводит к торможениюСРО, а это, в свою очередь, изменяет свойства липидных мембран, в нихпоявляются легкоокисляемые фракции, что ускоряет процесс ПОЛ. Приэтом отмечается усиленный расход эндогенных антиоксидантов, и система возвращается к исходному состоянию. Постоянство естественнойАОА служит одним из основных показателей нормального гомеостаза иявляется важной частью общего адаптационного синдрома Селье. Усилению СРО-ПОЛ отводится ключевая роль практически во всех экстремальных состояниях и при острых заболеваниях. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА АГРЕССИИ НЕЗАВИСИМО ОТ ЭТИОЛОГИИ

АГРЕССИВНЫЕ ФАКТОРЫ Истощение антиокислителей

Истощение

стресслимитирующих систем *

Вегетативная нервная система гиперкатехапаминемия Активация СРО-ПОЛ, гидролаз, протеаз, гидролиз липидов и фосфолипидов, делипидизация, депротеинизация мембран, растяжение и разрывы мембран, нарушение рецепции, торможение ресинтеза компонентов мембран

I

Респираторный взрыв, медиаторный взрыв, гиперкоагуляция I

I

Изменение кинетики ферментов клетки

Нарушение энергетического обеспечения клеток

I

Изменение физико-химических свойств и состава структуры мембран

I

2+

Выход К, Мд из клетки, накопление

Са2+ в клетках, нарушение регуляции объема клеток

I

Дисбаланс внутри- и внеклеточного

содержания ионов и жидкости

I

Изменения в генетической программе клетки органа-мишени I

I Нарушение синтеза, ресинтеза, усвоения АТФ

Нарушение электро-физиологических процессов органа-мишени

Активация системы PACK при агрессии

нарушение микроциркуляции, гипоксия, ишемия органа-мишени

I I I I

Гибель организма

К нарушению баланса СРО/АО в сторону СРО приводит недостаток поступления жиро- и водорастворимых антиоксидантов с пищей, гиподинамия, чрезмерные физическая и эмоциональная нагрузки, гипоксия, стрессовые ситуации (особенно «ситуация западни»),накопление хронических стресс-факторов, воспалительные процессы, возрастное снижение АО и многое другое. Это связано с быстрымистощением антиокислителей как таковых и антиоксидантных ферментов. Процессы СРО выходят из-под контроля и из физиологической нормы превращаются в грозную патологию. Это нашло подтверждение в теории старения Эмануэля — Хармана, перекисной теорииатерогенеза-тромбообразования В.В. Воскресенского, работах Ф.З. Ме-ерсона и др.

Особая роль отводится активации СРО-ПОЛ как стрессреализую-щего фактора при различных видах агрессии: ОКН, ОНМК, гипертоническом кризе, травмах, гипоксии, ишемии и т.д. В этих ситуацияхпроисходит быстрое накопление в тканях гидроперекисей и гидрок-сильных радикалов, супероксиданион-радикалов, синглетного кис- Инфекционный очаг Внедрение микроорганизмов и токсинов Микроорганизмы

* I }

Грамотрицательные " Грамположительные

бактерии Грибы бактерии

Токсины

* \ V

Эндотоксин I Экзотоксин

Активация иммунной системы Гуморальная система Комплемент, коагуляция, брадикинин Клеточная система Макрофаги, моноциты, гранулоциты, клетки эндотелия

1

Высвобождение медиаторов цитокины, комплемент, фактор свертывания, кинины, липидные метаболиты, протеазы, эндотелии I, оксид азота, продукты СРО, протеины адгезии

{

Повреждение клеток и нарушение перфузии

I

Шок и полиорганная недостаточность } ¦

РЕПЕРФУЗИЯ

АГРЕССИЯ

Эмоциональная травма

I

Некроз

Апоптоз

Лейкоциты, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты, мастоциты эозинофилы, эндотелий

цнс

Медиаторный взрыв Цитокины

І I

Контролируемая Неконтролируемая организмом ситуация Выздоровление

ситуация

I

Аутоканнибализм (недостаточность всех органов и систем) Критическое состояние

САС — симпатоадреналовая система

СРО — свободнорадикальное окисление

ОН О ИН — свободные радикалы

Апоптоз — запрограммированная гибель клеток

лорода, перекисей водорода, которые в первую очередь повреждаютлипидную мембрану клетки и, следовательно, ее рецепцию, уменьшают ее текучесть, вызывают набухание митохондрий, разобщениеокислительного фосфорилирования, инактивацию тканевых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе. Они окисляют сульфгид-рильные группы белков, повреждают ДНК, нуклеотидфосфаты, замедляют или извращают клеточное деление. Происходит нарушениефункции лимфоцитов — активация лейкотриенов, тромбоциты и лейкоциты отвечают реакцией высвобождения, повреждаются клетки сосудистого эндотелия. Накапливающиеся гидроперекиси образуюттрансмембранные перекисные кластеры, которые являются каналами проницаемости для ионов Са+, Формирование таких каналовпатологической проницаемости играет важную роль в возникновенииизбытка кальция в клетках и реализации его повреждающего действия.Это ведет к нестабильности гемостаза и появлению внутрисосудис-того свертывания крови, тромбообразованию, а следовательно, нара-стает ишемия, гипоксия тканей, возникают иммунные нарушения.Источником увеличения СРО являются как катехоламины, накапливающиеся в тканях на ранних стадиях «полома», так и митохондрии,из которых при повреждении усиливается утечка гидроксильного радикала. Значительный вклад в продукцию свободных радикалов в очаге ишемии вносят нейтрофилы, инфильтрирующие зону ишемии ипограничные участки и участвующие в фагоцитозе. Так, инфильтрация лейкоцитами ишемизированного миокарда наблюдается уже че-рез 4—12 часов от начала ОКН. Кроме того, активированные лейкоциты, мигрировавшие в очаг ишемии, высвобождают ряд продуктов,оказывающих цитотоксическое действие. Происходит лейкоцитарнаядеструкция ишемизированных клеток, которая во многом опосредована активными формами О2.

Внедрение в клиническую практику различных интенсивныхметодов возобновления перфузии и оксигенации (применение нитратов и других коронаролитиков, фибринолиз, коронарная ангио-пластика, аортокоронарное шунтирование, лазерная реваскуляри-зация, антикоагулянтная терапия и т.д.) значительно увеличилочисло пациентов с развитием так называемого постишемическогосиндрома. В ряде случаев этот синдром может возникнуть даже приретроградном кровоснабжении поврежденных тканей по венулам.В достаточном количестве случаев этот синдром сопровождаетсяопасными для жизни аритмиями, острой сердечной недостаточностью, «посвежением» и/или распространением очага ишемии миокарда, расстройством органотканевого кровотока, микроциркуляции, тромбообразованием и другими соответствующими клини-ческими проявлениями. То есть восстановление адекватного кро-вотока в ишемизированных регионах оказывает на только защит-ный репаративный эффект, но и повреждающий, с возможнымфатальным исходом.

К сожалению, этот процесс (реперфузия) не учитывается клиницистами и при лечении заболеваний, сопровождающихся гипоксиейи ишемией. Ишемия и реперфузия всего организма наблюдается приустранении различных форм патологии системы дыхания, при эпизодах значительной физической нагрузки или выраженного эмоцио-нального стресса, при остром нарушении мозгового кровообращения,синдромах длительного сдавления или раздавливания, при применении нормо- и гипербарической оксигенации, при проведении реанимационных мероприятий и в постреанимационном периоде. Вполнеестественно, что при реперфузии возникают повреждения не толькоорганизма в целом, но и органа-мишени.

Анализ биохимических сдвигов отчетливо показал, что основойэтого синдрома является кислород, который для тканей, находящихся в гипоксии-ишемии, является повреждающим агентом, так как возникает ситуация гипероксии. В основе кислородного поврежденияпри синдроме реперфузии лежит вспышка свободнорадикальногоокисления со всеми вытекающими последствиями.

В частности, реперфузионный кардиальный синдром возникаеткак следствие большего или меньшего увеличения объема перфузиив ветвях ранее окклюзированной коронарной артерии. Степень вы-раженности биохимических и клинических проявлений зависит отстепени и длительности гипоксии или ишемии миокарда, а такжеобъема участка миокарда, подвергшегося ишемии/реперфузии. То естьчем раньше начато лечение, тем короче и менее выражен реперфузи-онный синдром. При кратковременных эпизодах ишемии (стенокардия, восстановление кровотока в первый час после окклюзии) можноговорить о раннем реперфузионном периоде. Восстановление кровотока в более поздние сроки позволяет говорить о поздней реперфу-зии. В этом же случае будут более выражены клинические проявления. Однако известны случаи реперфузионного повреждения миокарда у больных даже после приема одной таблетки нитроглицерина. Очевидно, это зависит от площади ишемического очага и адаптивныхвозможностей органов-мишеней.

Реперфузионный синдром, возникший в результате кратковременного спазма коронарной артерии, называют постишемическим.Если кровоток сразу восстановить не удалось и возникает разная степень ишемии в различных участках пораженного миокарда, говорято постокклюзионном ишемически-реперфузионном синдроме миокарда. Аналогичная ситуация происходит и при реоксигенации (ре-перфузии) других органов-мишеней и организма в целом.

Приведенные системные изменения в организме при агрессии наглядно подтверждаются на примере такого грозного заболевания, каксепсис. В настоящее время можно утверждать, что инфекционное начало само по себе не является непосредственной причиной патологических сдвигов, характерных для сепсиса. Эти изменения возникаюткак результат ответной реакции организма на инфекционную агрессию. В зарубежной литературе возник новый термин, характеризующий такое состояние организма, — синдром системного воспалитель-ного ответа. В основе ССВО лежит: активация системы коагуляции итромбоцитов с последующей агрегацией и реакцией высвобождения,активация нейтрофилов, их агрегация, дегрануляция, высвобождениесвободных радикалов и протеаз, активация синтеза АК с образованием тромбоксана и лейкотриенов. Последние, в свою очередь, вместесо свободными радикалами подавляют функцию лимфоцитов, а следовательно, иммунный ответ, как следствие этих процессов повреждается эндотелий. Эти изменения не только приводят к повреждениюоргана-мишени (чаще всего легких), но и изменяют или подавляютгомеостаз. Это, в свою очередь, активизирует САС, истощаются АО,происходит вспышка СРО, нарастает гиперкоагуляция, гипоксия ит.д., то есть возникает синдром взаимного отягощения.

Не менее важное значение в развитии критических состоянийимеют нарушения не только процесса транспорта энергетических субстратов и кислорода, но и их образования. В результате этого в организме в ответ на повреждение развивается, с одной стороны, энергодефицитное состояние (гипоэргоз), с другой — гипоксия.

Впервые в клиническую практику термин «гипоэргоз» ввелиС.Н. Ефуни и В.А. Шпектор (1986 г.). Под энергетической недостаточностью они понимали «несоответствие между потребностью организма (или органа-мишени) в энергии и тем ограниченным количеством АТФ, которое может в данный момент использоваться для под-держания структурной целостности и функциональной активноститкани или органа».

Тяжесть течения и исход критического состояния связаны не только с истощением энергетических ресурсов клетки органа-мишени иливсего организма, что бывает чаще всего, но и с тяжелой формой ги-поксии, с которой часто начинается травма организма, или она (гипоксия) возникает во время развития патологического процесса.

В 1986 г. С.Н. Ефунин и В.А. Шпектор, позднее Р.В. Сечча (1987 г.)предложили рассматривать критические заболевания с позиций энергетического обеспечения. По мнению авторов, энергодефицит (ги-поэргоз) может возникать не только как следствие, но и в виде недостаточного количества субстратов окисления в клетке (так называемый субстратный гипоэргоз) или ферментативного гипоэргоза приингибировании клеточных ферментов при нормальном или повышенном РО2.

Чаще всего мы встречаемся с энергодефицитом в результате гипоксии или вследствие недостаточного количества субстратов окисления в клетке.

Исходя из вышеизложенного, гипоксия является одной из основных причин нарушений метаболизма и функции клетки в условиях тяжелого повреждения организма. Это связано с тем, что в основе этихнарушений лежит недостаточность митохондриального окислительного фосфорилирования главной энергообразующей системы.

В общем виде гипоксию можно определить как состояние клетки, развивающееся при несоответствии продукции энергии в ходеокислительного фосфорилирования энергетическим потребностямклетки (органа).

Дефицит энергии, а точнее АТФ, лежащий в основе любого видагипоксии или критического состояния, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам в различных органах и системах.

Если сравнить изменения в организме, возникающие в результа-те гипоксии или при агрессивном (стрессорном) повреждении, то обращает на себя внимание общность патологических процессов, включающих активацию СРО, симпатоадреналовой системы, ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы, нарушения в системе РАСК, выработку цитокинов, N0 и многое другое. Как в том, так и в другомслучае возникает дефицит энергии, который приводит, вместе с другими патологическими сдвигами, к аутоканнибализму с последующейв ряде случаев гибелью организма или переходу острого состояния вистощающее, хроническое. В тех же случаях, когда «метаболическийзапас» организма достаточен, наступает выздоровление.

Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что при развитиигипоксии происходит уменьшение концентрации АТФ, недоокисле-ние свободных жирных кислот, активизация анаэробного гликолиза.Последнее частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстровызывает накопление лактата, развитие ацидоза и прогрессирующеесобственное ингибирование. Возникший энергодефицит как при гипоксии, так и при повреждении способствует накоплению Са2+ в ци-тозоле клеток, с одновременным усилением проникновения Са2+ извне в клетку. Происходит «закачка» Са2+ в митохондрии, на что, вместо синтеза АТФ, тратится остаточная полезная энергия, вырабаты-ваемая в ходе митохондриального окисления.

Таким образом, возникает порочный круг: недостаточная энер-гопродукция в митохондриях при гипоксии обусловливает развитиемногообразных неблагоприятных сдвигов, нарушающих функции ми-тохондрий и приводящих к еще большему энергодефициту, что в конечном итоге вызывает необратимые повреждения и гибель клеток.

Одним из самых эффективных и перспективных путей профилактики и терапии гипоксических повреждений, а следовательно, лечения критических состояний является применение антигипоксантов —фармакологических препаратов, предупреждающих гипоксическиенарушения путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Кэтим препаратам можно отнести гутимин, амтизол, олифен.

Это один путь. Другой заключается в применении милдроната,препарата, который «переключает» образование энергии с окислениясвободных жирных кислот на окисление сахаров. Особенностью этого процесса является сохранение продукции АТФ при меньших затратах О2, т.е. в условиях гипоксии. Немаловажным преимуществоммилдроната перед другими антигипоксантами является то, что этотпрепарат способствует эффекту прекондиционирования, т.е. тренировки к гипоксии с одновременной выработкой оксида азота, что спо-собствует снижению ОПСС.

С учетом вышеизложенного нами предлагается так называемаянедифференцированная терапия, направленная на профилактику илечение патологических проявлений системного ответа организма какна уровне центральных регулирующих систем, так и на уровне клетки.

Блокада центральных стрессреализующих систем. Физиологическими ограничителями стрессреализующих систем являются дофамин, серотонин, система ГАМК. Применение оксибутирата натрия,казалось бы, является оптимальным решением вопроса, однако незначительная передозировка этого препарата приводит к возникновению судорожного синдрома, угнетению сознания, выраженноймиорелаксации. Последнее способствует значительному подавлениюфункций внешнего дыхания, а следовательно, усугублению гипоксии.С учетом этого целесообразно применение вальпроата натрия, янтарной кислоты, ноотропов, фенибута. Эти препараты способствуют фи-зиологическому увеличению содержания ГАМК в ЦНС и органах-мишенях и оказывают выраженное защитное действие. Ограничениекатехоламинового повреждения также является важной задачей. Дляэтой цели целесообразно применение бета-блокаторов, а по даннымряда авторов, миофидрина — препарата, оказывающего положительные разносторонние эффекты, основным из которых является вытеснение адреналина из рецепторов, а следовательно, уменьшение егоповреждающего действия.

Восстановление нормального функционирования системы гемостаза(сосудистая стенка, тромбоцит, эритроцит, лейкоцит). Наиболее оптимальным, с нашей точки зрения, является применение лекарственныхпрепаратов из группы биофлаваноидов. К ним можно отнести троксе-вазин, венорутон, кверцетин, корвитин, пикноженол. В их пользу говорят следующие фармакологические свойства: защита сосудистойстенки от повреждения, увеличение синтеза простациклина, артериальное спазмолитическое действие, венотонизирующий эффект, блокада агрегации тромбоцитов, выраженное антиоксидантное действиеи т.д. Биофлаваноиды — одни из немногих лекарственных препаратов,которые блокируют агрегацию лейкоцитов, их активацию, образование лейкоцитарных пробок и синтез лейкотриенов. Параллельноцелесообразно назначение гепарина или его современных аналогов(клексан) для стабилизации коагуляционного гемостаза, при отсутствиибиофлаваноидов назначаются дезагреганты различных классов. Нашопыт свидетельствует о высокой эффективности комбинированногоприменения низкомолекулярных гепаринов и плавикса.

Блокада повреждающего действия продуктов избыточной активацииСРО-ПОЛ и синдрома реперфузии (или блокада периферических стресс-реализующих систем). К антиокислителям (антиоксидантам) можноотнести множество лекарственных соединений, функция которых заключается в торможении СРО-ПОЛ. Различают собственно биоанти-окислители (токоферолы, убихиноны, серосодержащие соединения,препараты селена, группа фенозанов, ионолы и др.) и вещества, которые сами слабо или вообще не тормозят СРО, но потенцируют действие АО.

По механизму действия различают следующие группы АО:

антирадикальные ингибиторы (фенолы);

антиокислители, разрушающие перекиси (серосодержащие);

вещества-тушители (токоферолы и каротиноиды).

При включении антиокислительных препаратов в комплекссредств интенсивной терапии необходимо учитывать различные точки приложения в процессе СРО-ПОЛ и использовать их на разныхуровнях с учетом их синергизма. Эффективность сочетанного действия двух антиоксидантов значительно превышает сумму действияантиокислителей, назначенных отдельно. Эффект наиболее вероятен,если оба биоантиокислителя предохраняют друг друга, что обеспечивается различием механизма их действия. Так, ингибитор обрываетцепи, тормозит образование перекисей и предохраняет антиокислитель, разрушающий перекиси. В то же время антиокислитель, разрушающий перекиси, уменьшает число образовавшихся радикалов изащищает ингибитор. Таким оптимальным сочетанием, на наш взгляд,является сочетание токоферолов (вит. Е) с сульфидсодержащими препаратами (ДМСО, унитиол). Витамин Е, обладающий высокой радикальной активностью, нейтрализует находящиеся в тканях и органахперекиси, но оказывает слабое действие на ранние этапы СРО — за- ВАРИАНТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙКОРРЕКЦИИ АГРЕССИИ

АГРЕССИЯМедиаторный взрыв

III

Гипоэргоз Ў Гипоксия

I I

Стрессорное повреждение

Концентрированная Дезагреганты: трентал, эндотелон,30-50% ГИК-смесь троксевазин, венорутон, плавикеНеотон Низкомолекулярные гепарины:

Милдронат фраксипарин/плавикс, кпексан/плавикс

Улучшение реологии крови

Препараты гидроксиэтилкрахмала,декстраны, гемодилюция

Нормализация ритмики организма и коррекцияактивации СРО: мелатонин, эмоксипин, мексидол,биофлаваноиды и их комбинации

Энтеросгель + эубиотики

Антибактериальная терапия

рождение и разветвление цепей. Серосодержащие антиоксиданты, напротив, оказывают максимальное действие в блокировании процессов переокисления на стадии развития и зарождения цепей и защи-щают ингибитор от разрушения. Наш собственный опыт применения такой комбинации (витамин Е — ДМСО) показал высокую эффективность при лечении ОИМ, ОНМК, ПНМК, нестабильной стенокардии, ожоговой травмы и ряда других острых патологическихпроцессов. Следует отметить целесообразность включения в эту комбинацию биофлаваноидов. Приведенные выше патогенетические механизмы, лежащие в основе «полома», имеют, как и их терапия, универсальный характер, чтодает основание говорить о системном ответе организма, и чем раньше мы поймем это и начнем проводить так называемую недифферен-цированную терапию, элементы которой приведены выше, тем эффективнее будет кратковременная адаптация, что, естественно, уменьшит смертность, количество фатальных осложнений, улучшит про-гноз «полома».

В продолжение прочитанной вам лекции позвольте остановитьсяеще на одной проблеме — общие закономерности патологии сердца.

В рамках этого небольшого сообщения невозможно осветить всемногочисленные особенности общей патологии миокарда, поэтомуостановимся только на некоторых из них.

Анализ клинического материала, биохимических исследований и,естественно, данных литературы позволяет говорить, что жизнедеятельность индивидуума в норме и при развитии патологических процессов осуществляется на основе сравнительно небольшого числа реакцийорганизма. Примером может служить теория функциональной системыП.К. Анохина (1935), теория общего адаптационного синдрома Г. Селье(1925), попытки А.Д. Сперанского (1935) создать теорию построениямедицины. Эти теории в настоящее время нашли свое подтверждение ипозволили сформулировать и разработать общие или системные закономерности функционирования организма и/или органа-мишени притой или иной патологии. Существуют типовые механизмы развития различных патологических процессов, в основе которых лежит нарушениеадаптивных реакций. Такой общий подход на первый взгляд кажетсястранным, но выявление общих закономерностей функционированияорганов и систем является базой разработки единых принципов диагностики, терапии и профилактики болезни.

С этой точки зрения, если вдуматься в ситуацию, нельзя говоритьо тромбоэмболии легочной артерии, нужно говорить о тромбоэм-болической болезни, так как в основе этого процесса лежит патология гемостаза — внутрисосудистое свертывание крови и внутрисосу-дистое тромбообразование. Точно так же, наверное, неправомочендиагноз рака желудка, легких и т.д., нужно и можно говорить о раковой болезни с локализацией опухоли в таком-то органе-мишени. Ведьговорим же мы «ишемическая болезнь», подразумевая нарушения ли-пидного обмена практически во всем артериальном русле, в результате которого поражаются артериальные сосуды мозга, нижних конечностей, мезентериальные и т.д. Такой общий подход позволяет назначать адекватную терапию, которая воздействует не локально, а на целый ряд систем. В последнем случае мы назначаем зокор или другиестатины, которые стабилизируют атеросклеротическую бляшку нетолько в коронарных сосудах, но и в сонных артериях, аорте, мезен-териальных артериях и т.д.

В начале 80-х годов была опубликована очень интересная и значимая монография В.С. Паукова и В.А. Фролова «Элементы теориипатологии сердца», в которой авторы описали основные закономерности реакций сердца в условиях развития в нем различных процессов независимо от этиологии, предположили основные и компенса-торно-приспособительные механизмы реакции сердца.

Естественно, что прошедшие 20 лет существенно изменили не-которые представления о происходящих в миокарде изменениях, нопринцип остался тот же. Анализ собственных клинических наблюдений за больными с патологией миокарда, данных литературы, рядаэкспериментов, проведенных совместно с Институтом нейрофизиологии и высшей нервной деятельности РАН, позволил сформулировать представление о поведении миокарда при сепсисе, миокардите,острой коронарной недостаточности, миокардиодистрофии, гипертонической болезни и т.д.

Общим механизмом различных повреждений и адаптации сердца является то, что конечные этапы болезни на клеточном и молекулярном уровне взаимосвязаны, и вместе с тем разнообразные комбинации этих повреждений определяют специфику ее течения у каждого конкретного пациента.

Что же является общим в патогенезе повреждения? На наш взгляд,к этим факторам нужно отнести гипоксию, нарушения процессовэнергетического обеспечения клеток, физико-химическое состояниеи структуру мембран, внеклеточное и внутриклеточное содержаниеионов и жидкости, электрофизиологические параметры кардиомио-цитов, механизмы нейрогуморальной регуляции. В основе этих и других факторов лежат процессы, связанные с нарушениями гомеостазавсего организма. В первую очередь это нарушение целостности сосудистого эндотелия, запуск целого каскада нарушений в гемостазе споследующим микроциркуляторным блоком и, как следствие, значимые реологические нарушения крови: гиперкоагуляция, повышение вязкости крови, повышение гематокрита. Одновременно возникает агрегация не только тромбоцитов, но и лейкоцитов с образованием лейкоцитарных пробок. Возникшая гипоксия стимулирует активизацию свободнорадикального окисления, продукты которого нетолько повреждают сосудистый эндотелий и форменные элементыкрови, усугубляя коагуляционные нарушения, но и приводят к нару-шению функции органа-мишени, то есть миокарда. Эти нарушениявызывают так называемый медиаторный, или цитокиновый, взрыв.Изучение содержания цитокинов у больных кардиальной патологиейвыявило повышение продукции фактора некроза опухоли и у-ИФ, а-ИЛ-1 у больных острым инфарктом миокарда, острым миокардитом,дилатационной и гипертрофической кардиопатией, стенокардией.Указанные цитокины ответственны за повреждение сосудистого эндотелия и агрегацию форменных элементов крови. ИЛ-1 и ИЛ-2 от-вечают за патологию системы гемостаза независимо от причины уве-личения их продукции. Повышение продукции различных процессов, в частности, в миокарде является неспецифическим воспалительным ответом на гипоксию, ишемию, другие повреждения. Нарушается функция мембран клеток, их реакция, обменные процессы между клеткой и внеклеточной средой, и в конечном итоге наступает гибель органа-мишени.

Происходящие нарушения обусловливают патологические сдвиги в электролитном балансе.

Столь необходимые клеткам К+ и Mg2+ уходят из клетки, в клеткахнакапливается избыточное количество и Са2+, и, как следствие,возникает контрактура миокарда и его электрическая нестабильность.

Если эти патологические сдвиги сопоставить с клиникой различных заболеваний миокарда, то ведущими симптомами являются больвследствие гипоксии, нарушения ритма в результате нарушений ионного баланса и, конечно же, сердечная недостаточность в том или иномвиде. Практически у всех больных с указанной патологией определяется гиперкоагуляция, признаки нарушений микроциркуляции. Актуальная сегодня проблема диагностики и лечения «спящего и оглушенного миокарда» у больных с коронарной недостаточностью в силуединых патогенетических механизмов повреждения должна быть актуальной для миокардита, гипертрофической и дилатационной кар-диопатии, гипертонического сердца, а возможно, и других органов исистем, например, при нарушениях мозгового кровообращения в виде«спящего или оглушенного» мозга.

Подтверждением сказанного может служить и общность принципов терапии. Практически все больные независимо от этиологиивозникновения повреждения/заболевания сердца получают следующие лекарственные препараты: антикоагулянты (гепарин, фраксипа-рин, клексан и т.д.), глюкозу с инсулином и калием, а с учетом последних разработок — и магний. Эта комбинация обладает анаболическим действием, восстанавливает ионное равновесие в клетке и ее энергетический баланс, предотвращает возникновение аритмии или является оптимальным фоном для назначения других антиаритмиков.В подавляющем большинстве случаев назначаются бета-блокаторы,комбинации антиоксидантов, витаминов и в обязательном порядке —дезагреганты. Примером может также служить предуктал, неотон,милдронат, которые назначают и при ИБС, и при токсическом поражении миокарда, и при сепсисе. В то же время лечение этих заболеваний невозможно без специфической терапии, характерной для каждого страдания: миокардит — антибиотики или гормоны, инфарктмиокарда — тромболизис, тиреотоксическая кардиомиопатия — L-тироксин, бета-блокаторы и т. д., но считать специфическую терапию«золотой пулей», которая решит все проблемы поврежденного органа, без учета общего ответа организма на повреждение, было бы большой ошибкой. А как бы хотелось иметь эту «золотую пулю»!

После длительного периода гипоксии или ишемии в больном миокарде возникает восстановление кровотока и оксигенации. Это приводит к так называемому респираторному, или оксидантному, взрыву,в основе которого лежит вспышка свободнорадикального окислениявследствие гипоксии, происходит гибель кардиоцита, появляется феномен невосстановленного кровотока, возникает ионный и кислородный парадокс. Эти процессы не только усугубляют действие повреждающих факторов, но и сами приводят к грубым дефектам миокарди-альной ткани. Усиливаются боли, усугубляются нарушения ритма,нарастает сердечная недостаточность. Нарушения окислительныхпроцессов приводят к энергетическому дефициту. Накапливаются кар-диотоксические соединения, симпатомиметические агенты, уменьшается деформируемость клеток крови в коронарных сосудах, усугубляется микроциркуляторная недостаточность и т.д. То есть возникаетпорочный круг, приводящий к гибели миокарда или, по крайней мере,к грубым нарушениям его функции.

Подобные изменения возникают не только у «чистых» кардиологических больных, аналогичную клиническую картину со сторонымиокарда мы наблюдаем у больных с политравмой, сепсисом, ожоговой травмой, острым нарушением мозгового кровообращения. Этиданные еще раз подтверждают общую реакцию организма на болезнь,травму и единый механизм повреждения миокарда.

Действие патогенных факторов на сердце и его повреждение, какправило, сопровождается активацией реакций, направленных на устранение или уменьшение степени альтернации миокарда и его последствий. Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее дли-тельное приспособление поврежденного сердца к меняющимся условиям его функционирования.

Механизмы адаптации клеток миокарда можно представить следующим образом:

Компенсация нарушений энергетического обеспечения кардиомиоцитов:

а) интенсификация синтеза АТФ в процессе гликолиза, а такжетканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;

б) активация механизмов транспорта энергии АТФ;

в) активация механизмов утилизации АТФ.

Защита мембран и ферментов кардиоцитов:

а) повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;

б) активация буферных систем;

в) повышение активности ферментов детоксикации.

Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в кардиомиоцитах.

Устранение нарушений в генетической программе кардио-миоцитов:

а) устранение разрывов в нитях ДНК;

б) ликвидация измененных участков ДНК;

в) синтез нормальных фрагментов ДНК.

Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов:

а) изменение числа функционирующих рецепторов клеток и сродства рецепторов клеток к регулирующим факторам;

б) изменение активности и/или содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма.

При незначительных повреждениях миокард восстанавливаетсясам, при больших повреждениях мы ему помогаем справиться с тойили иной патологией, воздействуя на общие звенья патогенеза повреж-дения.

Приведенные общие механизмы повреждения миокарда, однотипные клинические симптомы, единые фармакологические подходы и механизмы адаптивных реакций свидетельствуют о том, что воснове ответа организма на любую патологию лежит системный ответ, заложенный в процессе эволюции живого организма и направленный на его выживание.

И в заключение этой небольшой лекции — несколько скучных,но нужных слов об адаптации. Общность адаптивных, как и общность патологических процессов можно определить как развивающийся в ходе жизни процесс, врезультате которого организм приобретет отсутствующую ранееустойчивость к определенному фактору внешней среды и таким образом получает возможность жить в условиях, ранее не совместимыхс жизнью, решать задачи, ранее неразрешимые. Адаптация имеет всвоей основе не только синтез нуклеиновых кислот, белков, формирование клеток организма или органа-мишени, но и непрерывно протекающий процесс распада белка, разрушения структур, который наопределенном этапе преобладает и приводит к смерти. Мы все времястараемся адаптироваться к климатическим, социальным факторам,к болезням, которые возникают у нас в течение жизни. В ряде случаевиндивидуум на каком-то этапе своей жизни справляется с этими факторами, в других, при отсутствии или недостаточности адаптивныхмеханизмов, наступает гибель. Примером может служить клиническая ситуация, когда возникновение острой коронарной недостаточности у молодого индивидуума, ранее не болевшего, приводит к быстрому фатальному исходу, а у длительно болеющего ИБС пожилогобольного развитие инфаркта миокарда не приводит к смерти, так какчастые приступы стенокардии адаптировали миокард к гипоксии иишемии. В основе этого процесса лежит феномен кратковременныхэпизодов ишемии (ischemie preconditionirg) и эффект «вторичногоокна» (second window). Эти процессы — типичное проявление карди-опротекции с помощью гипоксии-ишемии.

Цена адаптации — это сложная проблема, которая должна учитываться у больных после перенесенной агрессии. При переходе из ката-болической фазы агрессии (стресса) в анаболическую организм начинает функционировать на пределе своих адаптивных возможностей. Тоесть системы, отвечающие за адаптацию (гемостаза, иммунная, эндокринная, нейрогуморальная), работают с повышенной нагрузкой с целью удержать организм на верхней границе его качественно новой физиологической нормы. Это относится и к стресслимитирующей системе, водно-электролитному балансу, КОС. В клинике мы видим повышенную эмоциональную лабильность, неустойчивость гемодинамики,ритма сердца, функции внешнего дыхания. По сути, идет истощающаяадаптация к создавшейся ситуации. Любая вновь возникшая в этот момент незначительная ситуация: эмоциональная или физическая нагрузка, неадекватное назначение или передозировка лекарственных средств,избыточное введение жидкости и т.д. — может привести и приводит квторичному «полому» и гибели организма в худшем случае, в лучшем —к возникновению тромбоэмболических осложнений, ОКН, ОЛЖН, нарушений ритма, которые никто не может объяснить, так как якобы нетпричины. Причина же — срыв кратковременной адаптации из-за ее истощения. Известная фраза «Жить — значит умирать» в значительноймере составляет основу общепринятого представления о том, что адаптация как неотъемлемое проявление жизни обладает лишь относительной целесообразностью.

В процессе выздоровления развивается надежная и долговременная адаптация, которая устраняет первоначальные нарушениягомеостаза и делает излишней стресс-реакцию. Развивается системный структурный след, составляющий основу устойчивой долговременной адаптации. Исследования последнего десятилетия показали:системный структурный след реализуется в результате избирательнойактивации синтеза определенных РНК и белков ДНК.

Системный структурный след, играющий главную роль в адаптации, формируется при участии неспецифической стресс-реакции, закономерно возникающей при любом значительном изменении в среде. При этом стресс-реакция, с одной стороны, потенцирует формирование нового структурного следа и становление адаптации, а с другой — вследствие своего катаболического действия способствует стиранию старых, утративших свое биологическое значение системныхследов. Эта реакция является, таким образом, необходимым звеном вцелостном механизме адаптации — дезадаптации организма к меняющимся условиям существования. Она играет важную роль в перепрограммировании адаптационных возможностей организма на решение новых задач, возникших перед индивидуумом.

В продолжающемся всю жизнь процессе адаптации — дезадаптации можно выделить несколько основных стадий.

Срочная адаптация — характеризуется мобилизацией предшествующих адаптационных механизмов и формированием функциональной системы, ответственной за адаптацию. Эта система, не обеспеченная гиперфункцией, несмотря на свое недостаточное совершенство, дает организму возможность функционировать до развития долговременной адаптации. В этой начальной стадии лежит триада:

гиперфункция селективной системы, ответственной за приспо-собление к данному фактору;

стресс-реакция;

нарушение функции организма, обусловленное сдвигамигомеостаза.

Стадия срочной, или аварийной, адаптации характеризуется выраженным увеличением распада структур. При этом имеют место значительное увеличение траты стрессорных гормонов и нейромедиаторов, отрицательный азотистый баланс, ферментемия, ультраструктурные внут-риклеточные изменения, лабилизация лизосом, очаговые микронекрозы в селективных органах, ответственных за адаптацию (сердце, легкие,печень, мозг, сосудистый эндотелий), уменьшение массы тела. То естьаварийная адаптация превращается в болезнь. Это превращение чащевсего возникает при врожденной или приобретенной патологии какого-либо звена системы, ответственной за адаптацию, что увеличивает веро-ятность развития болезни или гибели организма в, казалось бы, обычных ситуациях, например, развитие острой недостаточности сердца причрезмерных физических нагрузках, внезапная коронарная смерть приположительных или отрицательных эмоциях, нервный срыв в ответ на«незначительный» фактор, возникший в социальной среде. Слово «незначительный» мы взяли в кавычки, так как это понятие для конкретного человека может иметь совершенно иной смысл.

Переход от срочной адаптации к долговременной (от несколькихчасов до нескольких минут). Для этого периода характерна активация синтеза нуклеиновых кислот и белков в клетках системы, ответ-ственной за адаптацию. Происходит дополнительное увеличение массы нервных центров, эндокринных желез, исполнительных органов,обеспеченное синтезом дополнительных популяций молекул РНК ибелка, проявляющееся гипертрофией или гиперплазией клеток органов, ответственных за адаптацию. СХЕМА КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА АДАПТАЦИИ >

Долговременная адаптация Срочная адаптация

Фактор среды

Высшие регуляторные центры

Специфический компонент адаптации

\

Нарушение гомеостаза или ¦ его повреждение

1

Гиперфункция сис- ^ тем, доминирующих, в специфической адаптации

Реорганизация связи . между функцией и . генетическим аппаратом

Увеличение мощности систем специфической адаптации Потенцирующее влияние катехоп-

аминов и кортикостероидов

Преимущественное поступление энергетических и структурных ресурсов в системе специфической адаптации

Активация адренергической и гипофизарно-адре- наловой систем

\

Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма чо гл Это способствует увеличению мощности доминирующей адаптационной системы и уменьшает стресс-реакцию.

В ряде случаев переходная стадия затягивается. Причиной этомумогут быть факторы или ситуации, носящие характер чрезвычайных,и требуемая от организма приспособительная реакция оказываетсянеосуществленной. В этих случаях не только сохраняются возникшиенарушения гомеостаза, но и стресс-реакция превращается из звенаадаптации в патологический процесс и возникают многочисленныестрессорные заболевания. Они представляют собой своеобразное выражение структурной цены адаптации по Ф.З. Меерсону.

Формирование долговременной адаптации. Для этого периода характерно отсутствие стресс-реакции и приспособление организма копределенному фактору или ситуации. Формируется так называемыйсистемный структурный след. При развитии длительной и напряженной адаптации функции одних систем начинают преобладать над другими. Такое доминирование одних и снижение резерва других системорганизма составляет основу успешной, но весьма специализированной адаптации к определенным факторам и вместе с темможет стать предпосылкой болезней одностороннего развития, которые, естественно, представляют собой выражение структурной цепиадаптации и далеко не всегда учитываются в практике клинициста.

Истощение является необязательной стадией адаптации, но причрезмерно напряженной адаптации оно возможно. В этой стадии происходит нарушение обновления структур, их изнашивание с последующим развитием органного и системного склероза. Это происходит, к примеру, при адаптации сердца при пороках, в оставшейся почкепосле односторонней нефрэктомии и т.д.

Таким образом, мы в практике критической медицины чаще всего встречаемся с чрезмерной по своей напряженности адаптации копределенному фактору (политравма, ожоговая травма, сепсис, ОИМи т.д.), которая, длительное время протекая успешно, имеет, тем неменее, высокую структурную цену. Она заключает в себе по меньшеймере две опасности: во-первых, функционально изнашиваются системы, доминирующие в адаптационной реакции и, во-вторых, происходит снижение структурного и соответственно функциональногорезерва других систем, которые непосредственно не участвуют в адаптационной реакции. Это может привести и часто приводит к еще одной проблеме — возникновению отрицательной перекрестной адаптации (ОПА). ОПА наиболее часто возникает у больных с острымиистощающими заболеваниями или травматическими поражениями.

И в этих случаях, очевидно, просто необходимо назначать адап-тогены, которые позволяют предупредить или ослабить отрицательную перекрестную адаптацию и тем самым улучшить качествожизни нашего любимого пациента. И осенью хочется житьЭтой бабочке: пьет торопливоС хризантемы росу.

Басё

<< | >>
Источник: Никонов В.В.. Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Т 1 Изд. 3-е, исправленное и дополненное. —Донецк: 2008. — 504 с.. 2008

Еще по теме Системный ответ организмана агрессию:

  1. Ян–Эффекты. Сжатие–Сгущение–Направление вовнутрь.
  2. Системный ответ организмана агрессию
  3. Нарушения гемостаза и его коррекция
  4. Патогенез и терапиясептических состояний
  5. Литература
  6. ГЛАВА 48. ИНФЕКЦИОННЬЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
  7. Глава 3Медико-биологические проблемы наркологии
  8. Хронические гепатиты
  9. 5.2. Теоретическое обоснование использования психоанализа в семейной системной психотерапии
  10. СИМПТОМЫ, СИНДРОМЫ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВЫХПОВРЕЖДЕНИЙ
  11. Глава 5ПСИХОЛОГИЯ БОЛЬНОГО
  12. Семейная психотерапия.
  13. Глава 1 СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ОТВЕТА НА ВОСПАЛЕНИЕ
  14. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
  15. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
  16. РАЗДЕЛ 34. СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА.
  17. 5.2. Механизмы взаимодействия и защиты организма от биофакторов
  18. Стресс-реакция организма на повреждение
  19. ГЛОССАРИИ
  20. Глава 14 ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ИХ СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ