ОКСИТОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ОКСИТОЦИН, ОКСИТОЦИНОВЬІЕ РЕЦЕПТОРЬІ И ЗФФЕКТИВНОСТЬ РОДОВОЗБУЖДЕНИЯ И РОДОСТИМУЛЯЦИИ

Основное биалогическое действие окситоцина у млекопитаю- щих как іп \ІУО, так и іп УЙГО состоит В стимуляции сокращения мнпщ малої и миозпителиальньїх клеток, окружающих альвеоли молочной железьі.

М. Солофф (1979) полагает, что о химической природе рецептора окситоцина почти ничего не известно. Предполагается, что окситоцин воздействует на плазматические мембраньї, посколь- ку зтот гормон изменяет злектрофизиалогический статус миометрия и протоков молочной железьі.

При изучении действия зстрогенов на рецептори окситоцина в матке показано, что зстрогенн внзнвают увеличение самопро- извольних сокращений матки и утеротонической активности окситоцина. Чувствительность матки к действию окситоцина ста- новится максимальной при повьшіении концентрации зндогенних зстрогенов как на стадии прозструса, так и зструса, что, вероят- но, обусловлено увеличением числа окситоцин-рецепторних мест в матке.

Матка женщиньї реагирует на окситоцин в течение всей беременности. Чувствительность маїки к атому гормону повьшіается по мере развития беременности, достигая максимуме непосредст- венно перед родами или во время родов. Возможно, зто обуслов- лено увеличением концентрации зстрогенов в крови во время беременности, и сигналом для начала родов является не само по себе увеличение концентрации окситоцина в крови, а способность матки реагировать на зто увеличение.

В механизмах действия окситоцина, очевидно, играет роль циклический АМФ, а также кальций.

Источник поступлення Са2+, по-видимому, определяется злектрохимическим состоянием матки. Например, внеклеточньїй Са2+, очевидно, стимулирует сокращение деполяризационного миометрия, тогда как внутриклеточньїй Са2+ стимулирует сокращение поляризованного миометрия. Точньїе механизми действия окситоцина еще предстоит установить.

В зтой связи представляет интерес уровень зкзогенного окситоцина в крови. РисЬв и соавт. (1983) сравнили уровни окситоцина при спонтанних и индуцированньїх окситоцином родах. При зтом уровни окситоцина в плазме крови при раскрьггии маточного зева до 2 см и до 4 см не отличались в обеих группах. Начиная с раскрития маточного зева на 4—6 см, 7—9 см и 10 см, отмечено статистически значимое увеличение концентрации окситоцина в плазме крови как при спонтанних родах, так и при индуцирован- них ОКСИТОЦИНОМ с частотой инфузии соответственно 4—6,7—9 и 10—16 миллиед/мин (мЕД/мин). Ашісо и соавт. (1984) изучили уровень окситоцина в плазме крови у 11 рожениц со слабостью родовой деятельности. Базальний уровень окситоцина колебался в пределах 0,4—5,94 пг/мл. Зтим роженицам вводился синтети- ческий окситоцин с постепенньш повьшіением частоти инфузии на 1 миллиед/мин, при зтом постоянний уровень окситоцина в плазме крови достигался через 40 мин. Виявлена лннейная зави- симость между дозой инфузируемого окситоцина и средним уров-нем окситоцина в плазме крови в соответствующих единицах.

Наряду с определением уровня окситоцина в плазме крови су- щественним моментом является определение чувствительности матки к окситоцину. Последняя значительно отличаетея у различних пациентов и чувствительность матки к окситоцину гра- дуально повьшіается к концу беременности, достигая максимума при донопіенной беременности и продолжает повьшхаться даже в родах. Таким образом, даже при относительно постоянном уровне окситоцина в плазме крови, маточная активность в динамике беременности повьшіается.

Дсшгое время полатали, что окситоциназа в крови матери предо- храняет циркулирующий окситоцин от порогового уровня при беременности.

С. N. 8ту11і (1958) в Лондоне разработал окситоциновий тест и показал, что максимум чувствительности матки к окситоцину достигает в день родов, оно било параллельно созреванию шейки матки, хотя неизвестно имеется ли связь между маточной чувст- витедьностью и созреванием шейки матки.

Установлена связь между уровнем стероидов в крови и чувст- вительностью матки к окситоцину. Так, кортизол, зстрадиол и дегидрозпиандростерон сульфат повишают, а прогестерон снижает чувствительность матки к окситоцину. Так, Ю. М. Петренко, А. И. Матюшин, В. Ю. Титов (1994) показали, что стероиднне гормони, в частности, зстрогенн, способни изменять метаболизм клеток, проницаемость мембран, активность ферментов, дейст- вовать на генетический аппарат клеток-мишеней, влиять на пере- кисное окисление липидов, будучи антигипоксантами. Возможна биоірансформация стероидннх гормонов зстрогенного рдда в еритроцитах путем пероксидазной реакции.

Окснтоцнновьіе рецептори. Матка некоторих видов живот- них (крис, кроликов) и человека содержит окситоциновие рецептори. Несмотря на то, что ОКСИТОЦИН является наиболее сильним и специфическим утеротропним средством, все же участие окситоцина в активации матки у человека в родах долгое время било сомнительним, так как многие исследователи не смогли виявить повишение уровня окситоцина в крови у рожениц.

Отчетливое повишение количества окситоцинових рецепто- ров в миометрии может приводить к активации матки без изменения уровня окситоцина в плазме крови. В начале родов кон- центрация окситоцинових рецепторов бивает существенно више, чем без родовой деятельностн. Начиная с раскрития маточного зева на 7 см и более, а также и при отсутствии зффекта от родовозбуждения, виявлена низкая концентрация окситоцинових ре-цепторов. В начале II периода родов виявлена самая низкая концентрация окситоцинових рецепторов [РисЬз, 1985]. Интересно отметить, что концентрации окситоцинових рецепторов в дне, теле и нижнем сегменте матки не различались.

Д. Ф. Хоукинс, К. Хиллиер (1987) считают, что чувствительность миометрия к окситоцину сильно возрастает в присутствии небольших количеств простагландинов, и сокращения миометрия, стимулированньїе окситоцином, сопровождаются вьісвобож- дением простагландинов; згот зффект блокируется ингибитором простагландинсинтетазьі — индометацином. Отсутствие зтого механизма вполне может бьггь причиной нечувствительности матки к окситоцину во время беременности, а вьісвобождение простагландинов может бьпь причиной вьісокой чувствительности к окситоцину во время родов. Зто также может обьяснить значи- тельное увеличение чувствительности к окситоцину, возникаю- щее при вскрьпии плодного пузиря и сопровождается местним внсвобождением простагландинов.

Хотя клиническое применение окситоцина должно бьпь уже хорошо понято, несколько отличительних особенностей нужда- ются в повторений, так как они забнваются в непреривно меня- ющихся условиях акушерской практики.

Матка женщиньї в вьісшей степени нечувствительна к окситоцину во время беременности.

Неомицин (0,5 мМ), тормозящий обмвн фосфоинозитидов, уменьшал амплитуду спонтанних и вьізванньїх окситоцином (10 МЕ/мл) сокращений. Однако увеличение концентрации окситоцина (10 МЕ/мл) снова внзнвало сокращения полоски миометрия. Требовалась большая концентрация окситоцина (10 МЕ/мл) для работн с полосками из небеременного миометрия. Неомицин (0,5 мМ) не оказьівал влияния на зффект актива- торов протеинкиназьі С. Глицерол вьізьшал увеличение частоти сокращений, а форболовнй зфир индуцировал длительннй тонический компонент. Стауроспорин, блокатор протеинкиназьі С, уменьшал амплитуду и частоту как спонтанних, так и вьізванньїх окситоцином сокращений миометрия. Виявлено конкурентное влияние стауроспорина и форболового зфира на протеинки- назу С.

Повишение уровня внутриклеточного Са является одним из следствий щцролиза фосфоинозитидов.

Г. А Савицкий (1994), изучая биомеханику зффективной ро- довой схватки, считает, что внешняя работа по деформационной реконструкции шейки матки в І периоде родов является интег- ральннм производннм взаимозависимого взаимодействия рада функционально-морфолоіических и физиологических феноменов:

полное снятие блокади «гипертрофия покоя» с миоцитов с активацией их спонтанной соїфатительной активности;

функциональная гомогенносте сократительннх единиц миометрия, находящихся между собой в прямой механической связи;

оптимальная степень резистентности тканей шейки матки к деформации;

образование в рожающей матке двух функционально изоли- рованннх гидравлических пол остей; — депонирование и зксфузия крови из сосудистьіх резервуа- ров матки с изменением внутриполостньїх обьемов ее функцио- нальних отделов.

Чувствительность миометрия, как известно, повьшіается в пос- ледние дни беременности и биохимическим зквивалентом ЗТОГО повьшіения чувствительности является повьшіение в миометрии количества рецепторов к окситоцину. Таким образом, можно по- стулировать, что окситоцин включается в процессьі, ответствен- ньіе за развитие родовой деятельности, при зтом незадолго до окончания беременности отмечается внезапное повьшіение ок- ситоциновмх рецепторов в миометрии и децидуа. Н. І2шпі и соавт. (1990) с помощью специально разработанной техники очень тонких полосок миометрия человека с поперечним сечением их

-10“3 мм2 и 6,1 -10_3 мм2 установили, что максимальная амплитуда сокращений, вьізванная окситоцином, била наивьісшей по сравнению с простагландином Ф2а и нескояько меньше, чем вьізванная простагландином Ег.

В ряде современних зкспериментальних работ показано, что физиологическое значение маточной активности в ранние сроки неизвестно. Так, Ь. Шмхіез, Р. У/. КаіЬапіеІвг (1990) в ранние сроки беременности виявили високую концентрацию окситоцина в плазме крови у овец, когорая не приводит к повьшіению активности миометрия. Зто можно обьяснить низким уровнем оксито- циновнх рецепторов в миометрии в зти сроки. Они при зтом стимулируют маточние сокращения у овец и первинно важни в процессе родов, в то время как окситоциновие рецептори в зн- дометрии овци опосредуют гуморальний огвет — вьіделение про- стагландина Ф2а.

Концентрация окситоцинових рецепторов остается НИЗКОЙ в течение всей беременности и внезапно повьшіается за несколько часов до родов и держится на максимальном уровне в течение родов и затем через 1—2 дня после родов снижается до предродового уровня. Виявлена также положительная корреляция между концентрацій окситоцинових рецепторов и маточной акіивностью, измеренной в единицах Монтевидео. Таким образом, чувствительность матки к окситоцину регулируется концентрацией окситоцинових рецепторов. Кроме того, матка человека огноси- тельно нечувствительна к окситоцину в ранние сроки беременности, но становится очень чувствительной к нему непосредственно перед родами. При зтом 50—100-кратное увеличение дози окситоцина требуется для визьівания маточних сокращений при 7-не- дельной беременности по сравнению с доношенной беременностао.

В соответствии с изменениями чувствительности миометрия к окситоцину, концентрация окситоцинових рецепторов била НИЗКОЙ в небеременной матке, затем огмечено повьшіение их кон- центрации в 13—17 нед беременности и далее 10-кратное повьшіе- ниє при сраках беременности 28—36 нед. Непосредственно перед родами уровень окситоциновьіх рецепторов еще допсшнительно увеличивается на 40 %. В ранние сроки беременности имеется лишь 2-кратное увеличение их концентрации, а в родах количе- ство окситоцинових рецепторов в миометрии увеличивается в 150 раз по сравнению с таковим у небеременних женщин.

Существенно отметить, что концентрация окситоцинових рецепторов бьіла существенно ниже у тех беременньїх, у которьіх ицдукцня роцов скситацином бьіла без зффекта, а также при пере- ношенной беременности.

Побочньїе зффектьі окситоцина со сторони сердечно-сосуди - стой системи при внутривенном введении его в больших дозах минимальни. Однако все еще наблюдаются случаи развития вод- ной ннтоксикацни и знцефалопатии в результате забвения того фахта, что окситоцин обладает антадиуретическим действием при использовании его в больших дозах и что при его использовании необходимо проводить строгий контроль поступлення жидкости в организм и злектролитного баланса. Водная интоксикация ха- рактеризуется тошнотой, рвотой, анорексией, увеличением масси тела и летаргией. В настоящее время общепринято считать, что внутримьшіечньїй, носовой и пероральний пути введення окситоцина во время родов являются неприемлемнми и связани с некогорим риском разрьіва матки. Тот факт, что простагландини значительно увеличивают чувствительность матки к окситоцину, все еще не полностью принимается во внимание в акушерской практике, и наблюдаются случаи разрьіва матки у женщин, полу- чавших полньїе дози окситоцина после того, как им вводили простагландини для ускорения созревания и расширения шейки матки.

Бьіло синтезировано и испьітано в експерименте очень боль- шое число аналогов окситоцина. Ни один из них не показал явних преимуществ перед окситоцином в клинической практике.

Прогавопоказаниями для назначения утеротонических средств являются:

несоответствие между размерами плода и таза роженици (анатомически и клинически узкий таз);

наличие рубца на матке после перенесенних операций (кесарево сечение, вилущение миоматозньїх узлов, метропластика

идр.);

утомление роженици;

неправильние положення и предлежания плода;

внутриутробное страдание плода;

полное предлежание плацента;

огслойка нормально и низко расположенной плаценти;

наличие стеноза влагалища, рубца после зажившего разрива промежности III степени и другие рубцовие изменения мягких родових путей;

дистоция шейки матки, атрезия и рубцовие ее изменения; 1.

т

¦А /V

о *- - ^~_

Н/СЕГМЕНТ

Рис. 58. Гиперстимуляцияматкискомплексамидискоординироеанних маточних сокращений по данним двухканальной внутренней гистерографии.

Обозначения те же, что и на рис. 46.

аллергическая непереносимость окситогических средств. Введение окситоцина необходимо начинать с 0,5—1,0 мЕД/мин, и если при пцательной оцєнке не будет обнаружено признаков гиперстимуляции (рис. 58) или угрожающего состояния плода, то можно периодически повьшіать дозу препарата на 0,5 мЕД/мин с перернвом в 20—30 мин. У большинства рожениц зффект наблюдается при дозах окситоцина, не превьшіающих 8 мЕД/мин.