ГЛАВА ЗАнтиоксиданти в клиничєской практике

Профилактическое и терапевтическое действие антиоксидантов при змоциональном и болевом стрессе

В серии обсгоятельньїх зкслериментальньк исследова- ний Н. В. Гуляевой и соавт.

показана антиоксидантная система трансферрин—це- рулоплазмин в сьіворотке крови при хроническом змоцио- нально-болевом стрессе и при введеним диметилсульфоксида у крьіс. Для клиники важно отметить то положение, что со- етояние антиоксидантньїх систем сьіворотки крови отражает обший антиоксидантний статус организма и изменяетея при дейсгвии на организм факторов внешней средьі, обеепечивая его усгойчивость. Зкспериментально доказано, что а-токоферол в комплексе с диметилсульфоксидом обладают вьісо- козффективньїм адаптогенньгм действием при хроническом змоционально-болевом стрессе у крьіс. Доза а-токоферола со- ставляла 5 мг/кг, а диметилсульфоксида 50 мг/кг массьі тела. Профилактическое комплекеное введение зтих препаратов предотвращает вьпванньїе действием стресса гипертензию, на- рушение реактивности вегетативной нервной системьі при функциональной нагрузке, изменения поведения. Адаптоген- ное их действие сопровождается снижением содержания продуктов СЮ, повьшением супероксидперехватьівающей активности в мозге и сьіворотке крови, увеличением количеетва фосфолипидов, понижением холестерина и отношения холестерин — фосфолипидьі в зкетрактах мозга.

Следуетеще упомянуть интересную зкеперименталь- нуіо работу Т. А. Девяткиной и еоавт. (1985), когорьіе по-казали защитньїе зффектьі антиоксидантов при разньїх видах стресса. Так, острьій змоционально-болевой стресе у крьіс вьізьівает развитие синдрома пероксидации. Пред- варительное содержание животньїх в течение 10 дней на бсзантиоксидантном рационе усиливает проявление стресса, что вьіражается в потенцировании процессов ПОЛ. Профилактическое введение дибунола в дозе 30 мг/кг массьі тела предупреждает нарастание процессов ПОЛ в миокар- де, повьішает активность супероксиддисмутазьі крови и нормализует кальцифицикацию костной ткани пародон- та. Введение дибунола в дозе 200 мг/кг не оказьівает заїцит- ного действия. Внутрибрюшинное введение восстанови- тельного глутатиона в дозе 150 мг/кг 2 раза в неделю спо- собствовало нормализации показателей ПОЛ.

Совершенно несомненньїм представляегся то обстоятель- егво, что степень вьіраженности змоционального налряжения и тревоги в известной мере отражает и интенсивность стресса. Общей закономерносгью является активация ПОЛ при боль- шей вьіраженности аффективньїх рассгройсгв. В зтом смьісле ПОЛ отражает степень вьіраженности змоционального напря- жения (тревоги) как при змоциональном стрессе, так и при не- вротических рассгройсгвах. Имеющаяся вариабельность изменения ПОЛ в условиях зкетремального воздействия, по-види- мому, отражает индивидуальньїе различия в усгойчивости к стрессу [Александровский Н. К. и соавт., 1988].

Транквилизаторьі способньї изменять интенсивность ПОЛ [Молочкина Е. И. и соавт., 1985] и наличие у антиок- евдантов транквилизирующих свойств [Молодавкин Г. М.,

ПоюровскийМ. В., 1985],могутсввдетельствоватьовозмож- ном участим системи ПОЛ в патогенезе неврозов. В зкепери- ментальньк исследованиях Л. С. Колесниченкои еоавт. (1994) показано влияние змоционально-болевого стресса, гипоксии и адаптации к ней на активносгь ферментов метаболизма глу- татаона и концентрацию глутатиона в органах крьіс.

В равной мере зто относится к процессам ПОЛ в мозге зкепериментальньїх животньїх с различной устойчивостью к змоциональному сгрессу. Разньш исходньш уровень и раз- ная скорость протяжения процессов ПОЛ в некоторьіх от- делах мозга крмс, могут бьіть обусловленьї не только разньш исходньїм уровнем катехоламинов, и в частности адреналина, влияющего, как извесгно, на содержание первич- ньіх и вторичньїх продуктов ПОЛ [Голиков П. П. и еоавт.,

, но и разньїм липидньїм и жирно-кислотньїм составом мозга крьіс, а также разньїм исходньїм уровнем антиоксидантов, в частности, а-токоферола и 5Н-содержащих антиоксидантов [Куклей М.

Не меньший интерес представляет и проблема ПОЛ го-ловного мозга крьіс в условиях невротизации. Н. П. Тарано- вой и еоавт. (1994) исследовано содержание продуктов ПОЛ в гомогенате и синаптасомах корьі больших полушарий головного мозга крьіс в разньїе ероки после невротизации (с использованием поведенческих тестов). Показано, что однократний змоционально-болевой сгресс вьізьівает лишь пре- ходящее повьішение уровня ПОЛ в ткани головного мозга без отдаленньїх последствий. Двухнедсльньїе сеансьі невротизации приводили к стойкой активации ПОЛ в гомогенате и синаптосомах, сохраняющейся и через 8 дней после прекра- щения сеансов. Зти процессьі изученьї и у людей при змоцио- нальном стрессе методом хемилюминесценции [Лукаш А. И. и еоавт., 1997]. Е. И. Данилова и соавт.(1994) в зксперименте изучили зффекіьі а-токоферола при нейропатическом боле- вом синдроме. Установлено, что предварительное введение а-токоферола за 3 дня до операции приводит к замедлению развития болевого синдрома с последующей тенденцией к ее уменьшению вдозе 100 мг/кг 1 раз вдень внутрибрюшинно крьі- сам и перорально 50 мг/кг. Первичньїе нарушения в системе регуляции ПОЛ индуцируют вторичньїе, к которьім можно отне- сги ускорение синтеза просгагландинов, которьіе, в свою оче-редь, усиливают дейсгвие брадикинина, сенсибилизируя боле- вьіерецепторьі[КрьіжановскийГ. Н., 1993]. Введение в организм а-токоферола прямо коррелирует с нормализацией в ЦНС со- держания продуктов ПОЛ [Сагіеі, Каїг, Іаскзоп — ЬЄ\УІЗ., 1989].

Защитное действие а-токоферола показано при мо- делировании на зкспериментальних животньїх змоцио- нально-болевого стресса [Месрсон Ф. 3., Пшенникова М. Г.,

. Превснтивное введение а-токоферола крьісам приводит к увеличению содсржания его в ткани мозга и плаз- ме крови [Никушкин Е. В., 1992]. При зтом предотвраща- ется активация ПОЛ в ЦНС. Сущсственно отметить, что активация ПОЛ вторична при развитии болевого синдро-ма, так как а-токоферол на его фоне не предотвращает ней- ропатического болевого синдрома.

Свободнорадикальньїе механизмьі в церебральних патологиях и антиоксидантьі в терапии патологйй ЦНС.

Вработе А.

Актуальиость исследования церебральних патоло- гий не требует детального обоснования. Достаточно на- помнить, что Всемирная организация здравоохранения определяет смерть человека как гибель мозга, которьш при жизни контролирует все важнейшие функции. После проведення десятилетий борьбьі с онкологическими и сер- дечно-сосудистьіми заболеваниями 90-е годьі нашего века обьявленьї «десятилетием мозга». Зто означает, что изуче- ние церебральних патологйй является самьім приоритет- ньім направлением современной биологии и медициньї.

Концентрация внимания исследований в конце 70-х го- дов на вьіяснении роли свободнорадикальньїх процессов при церебральних патологиях бьша бьі, вероятно, невозможна без осознания двух принципиальньїх положений. Во-первьіх, на- копленньїе к тому времени данньїе о функциональной биохи- мии, биофизике и клеточной физиологии нейронов уже не оставляли сомнений в том, что основньїе процесом в ЦНС, связанньїе с получением, переработкой и передачей инфор- мации, поступающей как из внешней, так и из внутренней средьі организма, реализуется на нейрональньїх мембранах. Дейсгвительно, как проведение потенциала действия (т. е. передача сигнала вдоль нервньїх волокон), так и передача сигнала при взаимодейсгвии нейромедиатора с мембранньїм нейрональньїм рецептором путем инициирования внутрикле- точньїх процессов (т. е. трансмембранная передача информа- ции) протекают на нейрональньїх мембранах. Зто обуслов- лено не только тем, что основньїе зяементьі, реализующие ин- формационньїе процессьі (рецепторьі, ионньїе канальї, фер- ментьі), связаньї с нейрональньїми мембранами, но, по-види- мому, тем, что их строго согласованная работа, сопрягаю- щая всю совокупность физических и химических процессов, вовлекаемьіх в передачу информации в ЦНС, является результатом функционирования нейрональньїх мембран как целос- тньїх клеточньїх структур.

Во-вторьіх, стало очевидним, что нейрональньїе мембраньї функционнруют в «жестких» условиях: несмотря на то, что вес мозга невелик, зтот орган потребляет до 20% кислорода; при зтом в состав мембран мозга входят очень ненасьіщенньїе липидьі, а низкий уровень защитньїх анти- оксидантньїх ферментов и генерация активних форм кислорода в биознергетических и специфических нейрохими- ческих процессах создают условия для окислення как мем-бранних липидов, так и белков и нуклеинових кислот. Зти соображения стимулировали изучение роли свободнорадикальньїх процессов при патологиях ЦНС.

Такой анализ невозможен без рассмотрения трех вопросов, которие и били, в основном, предметом иссле- дований: какови сгепень и характер модифицирующего (повреждающего) действия свободньїх радикалов на ЦНС; наблюдается ли активация свободнорадикальньїх процес-сов при церебральних патологиях и вовлечена ли она в патогенез церебральних патологий; если активация на-блюдается и участвует в возникновении и течении пато- логического процесса, то как зто можно использовать в практической медицине.

Действие свободньїх радикалов

на клетки мозга

Имеющиеся к настоящему времени данньїе не осгавля- ют сомнений в том, что зффект свободньїх радикалов на клетки мозга может вьізьівать модифицирующее (в том числе — повреждающее) действие в зависимосги от интенсивносш воз- действия. В зкспериментах на культурах нейронов іп УІІГО бьшо доказано, что активация молекулярного кислорода может вьізьівать гибель клеток. Морфологически зто проявляется в ли- зисе всех клеточньїх структур за исключением ядер, которие, тем не менее, становятся пикнотическими. Вероятно, ключе- вое звено вгибели нейронов—зто активация перекисного окис- ления липидов (ПОЛ), поскольку введение в культури ли- пофильньїх антиоксидантов заметно снижает разрушение нейронов. Поскольку десгрукция нейронов в культуре при действии активированного кислорода зффективно ґіротекает только в присутсгвии зкзогенного Са2+, наиболее вероятен следующий механизм гибели: накопление продуктов ПОЛ повншает проницаемость мембран для ионов, массивньїй вход Са2+ включает внутриклеточньїе Са-зависимьіе протеази и липазьі, что и визнвает лизис. Свободньїе радикальї повреждают, по-видимому, и клетки глии. Зтот феномен изу- чен явно недостаточно и говорить сейчас, вероятно, можно только о том, что клетки глии более, чем нейрони, устойчи- ви к действию свободних радикалов.

Активация радикальних процессов

при патологиях ЦНС

Факт активации ПОЛ при разнообразних цереб-ральних патологиях сейчас уже не визьівает сомнений. Зто убеждение основивается на том, что активация ПОЛ установлена при змоционально-болевом стрессе (ЗБС), ишемии (гипоксии, аноксии), травме, инсульте, опухол'ях мозга, болезнях Альцгеймера и Паркинсона, синдроме Дауна, токсикозах, гиперкинезах, неврологических рас- стройствах, деменциях, вирусних демиелинизирующих патологиях, липофусцинозах, зндогенньїх психозах идр. Це- ребральньїе патологйй сопровождаются активацией радикальних процессов в нейрональньїх мембранах. Тем не менее сам по себе феномен активации радикальних процессов еще недостаточен для определения роли в возник- новении и течении конкретних форм патологйй мозга. В то же время зтот вопрос, несомненно, представляет наи- больший интерес со всех точек зрения (патогенеза, кли- ники, терапии, профилактики). Возможние пути решения зтого вопроса ми попитаємся проиллюстрировать на при- мере ЗБС и зпилепсии, наличие достаточно адекватних зкспериментальних моделей которнх позволило, на наш взгляд, получить наиболее завершенную картину.

В 1979 г. впервне бьшо показано, что ЗБС приводит к активации ПОЛ в некоторнх органах, включая мозг, ко- торая рассматривалась как основной повреждающий мембрани фактор. Важним следствием зтого феномена бьшо предположение (вскоре подтвержденное) об антистрессор- них свойствах антиоксидантов. В последующем на различ- них моделях стресса бьша многократно подтверждена и активация ПОЛ, и защитний зффект антиоксидантов.

Подробное изучение динамики свободнорадикальньїх процессов в мозге при стрессе показало ее фазний ха-рактер, отличний от таковой в других органах и тканях. На модели ЗБС бьшо впервне установлено, что первой ре- акцией мозга на стресс является не активация, а ингибиро- вание ПОЛ. Затем зто бьшо подтверждено на модели им- мобилизационного стресса. Системное исследование динамики ПОЛ, липидного состава мембран и систем антира- дикальной защитьі мозга при осгром и хроническом стрессе позволило прийти к заключению, что ингибирование сво- боднорадикального окислення в мозге является звеном адаптации к действию стрессорного фактора.

Показатели ПОЛ, антирадикальной зашити мозга и липидньїй состав мембран мозга при стрессе изменяются фазно и синхронно. В первьіе минути острого стресса в мозге происходит ингибирование ПОЛ и повншение ан- тиокислительной активности. Содержание фосфолипидов в мембранах мозга и их окисляемость увеличиваются, а содержание холестерина снижается. При продолжении действия стрессорного фактора происходит постепенная нор- мализация всех показателей, а затем активация ПОЛ на фоне накопления холестерина и истощения легкоокисляе- мих фосфолипидов, причем согласованность свободнорадикальньїх процессов и изменений липидного состава мембран соответствует закономерностям, описанньїм ранее. Фазность (снижение и последующее увеличение интенсивности ПОЛ в мозге) при остром стрессе обьясняется, веро- ятно, одновременньїм протеканием двух процессов — ин- гибирования(например, в результате секреции биологичес- ки активньїх соединений, обладающих свойствами пере- хватчиков радикалов) и активации ПОЛ (за счет усилен- ного радикалообразования). В инициальньїй период доми- нирует первьій процесе, в последующий период — второй.

Начальний период ингибирования ПОЛ, предшеству- ющий его активации при стрессе, отражает стадию срочцой адаптации, «вюпочающуюся» немедленно и реализуемую на базе предсущесгвующих механизмов. Она зависит от типа сірес- са, возраста, пола и общего состояния организма животного: более продолжительна у самок, при слабом стрессе, в весенний и осенний периодьі и более виражена по интенсивности, хотя и менее длительна, при сильном стрессе, у самцов и в летний и зимний периодьі. У животньїх, различающихся по поведекию в тестах (а значит и по сгрессоусгойчивосги), начальное инги- бирование ПОЛ и сопряженньїе с ним изменения липидного состава мембран происходят по-разному. Различия состоят не только в интенсивности изменений, но и в латерализации (меж- полушарной асимметрии) зтих изменений в мозге.

Огадия долговременной адаптации (компенсации) со- провождается длительньїм снижением перекисньїх процессов. Хронический ЗБС характеризуется фазними изменениями свободнорадикальньїх процессов, соответствующими изме- нениям физиологических показателей (поведенческих, веге- тативньїх), отражающих динамику общего адаптационного синдрома (срочная адаптация, переходная фаза, долговремен- ная адаптация, переходная фаза, срьів адаптации). На моде- ли хронического ЗБС (експериментального невроза») показано, что патологический по физиологическим показателям характер долговременной адаптации проявляется на уровне мембран мозга в рассогласовании регуляции ПОЛ и липид-

ного состава мембран мозга. Адаптивно-компенсаторний характер имеют и стадии длительного ингибирования ПОЛ на фоне низкого уровня холестерина и накопления легкоокисля- смьіх фосс|юлипидов в отдаленньїе сроки после повреждения мозга и при нейротрансплантации змбриональной мозговой ткани в повррждснньїй участок мозга.

Адаптогснньїе зффектьі введенньїх животньїм іп УІУО при- родньїх и синтетических антиоксидантов и перехватчиков сво-бодньїх радикалов, вьіявленньїе на физиологическом уровне по стабилизации или восстановлению вьізванньїх стрессом нарушений повсдения и вегстативньїх функций, сопровожда- ются в мозге изменениями, характерньїми для инициальной стадии действия сгрссса, т. е. на уровне мембран мозга имити- рует стадию срочной адаптации. Однократнеє введение адап- тогснньїх нейропептидов (аналогов АКТГ, вазопрессина, суб- станции Р), не обладающих антиоксидантньїми свойствами іп УІІГО, вьізьіваст длительное (до 7 дней) снижение ПОЛ на фоне сгабильно повьішенной способности перехватьівать суперок- сидньїе радикальї в мозге и крови. Интересно, что динамика и характер изменений липидного состава мембран мозга спсци- фичньї для различньїх нейропептидов.

Таким образом, адаптация к стрессорньїм воздействи- ям и дсйствис адаптогенньїх факторов (включая фармако- логические) сопровождаетсяснижением интенсивности ПОЛ и активацией перехвата радикалов в мозге. Ингибирование ПОЛ, повьішение антиокислительной активности и сниже-ние содсржания холестерина в мембранах мозга могут бьпь рассмотреньї как нсспецифичсские звенья адаптации мозга. При зтом антирадикальная активность мозга представляет собой одну из важнейших сгресе-лимитирующих систем. По- видимому, на стадии срочной адаптации усиление антира- дикальной защитьі обеспечивается прямо или косвенно, в основном, за ечет низкомолекулярньїх соединений (катехола- минов, кортикостероидов, нейропептидов), часть которьіх из перехватчиков радикалов на первой стадии впоеледствии пре-

4 В Абрамчснко

вращается в генератори радикалов, а на стадии долговременной адаптации большая роль принадлежит увеличению активносги антиокислительньк ферментов. Адаптивное ин- гибирование ПОЛ обеспечивает мобилизацию других мо-лекулярних процессов при срочной адаптации и зффектив- ное функционирование сформировавшихся в результате долговременной адаптации приспособительньїх систем.

В 1980 г. впервьіе показано, что развитие в коре головного мозга животньїх очаговой или первично генера- лизованной зпилептической активносте (ЗпА) сопровож- дается нарушением регуляции ПОЛ в области гиперактив- ности, приводящим к его некомпенсированной активации.

Антиоксиданти в терапии патологйй ЦНС

История использования антиоксидантов в терапии церебральних патологйй еще очень непродолжительна. При зтом имеющиеся данньїе относятся преимущественно к области предклинических (зкспериментальньїх), а не кли- нических исследований. Не претендуя на исчерпнвающую полноту, можно отметить положительннй терапевтичес- кий зффект клинического использования антиоксидантов при травматических и ишемических повреждениях ЦНС, зпилепсии, реактивних состояниях, кардиоцеребральном синдроме при инфаркте миокарда. Необходимо подчерк- нуть, что антиоксиданти при терапии патологйй ЦНС не- врологического и психиатрического регистров не заменя- ют психотропних средств. В случае нейродегенеративних заболеваний (например, паркинсонизм, деменции, рассеян- ний склероз) их действие позволяет ослабить и замедлить течение патологического процесса. При психических бо- лезнях (шизофрения, аффективние расстройства) исполь- зование антиоксидантов позволяет повисить зффектив- ность действия психотропних препаратов, в часгности ослабить побочньїе зффекти психофармакотерапии и сни- зить резистентность к ней, особенно в старческом возрас- те. Комплексное применение антиоксидантов при терапии самьіх разнообразньїх патологий (не только церебральньїх) имеет еще один немаловажньїй аспект. Зто позволяет су- щественно снизить негативное влияние радикалов на геном, которое усиливается при развитии зтих патологий.

В последние годьі спектр природних и синтетичес- ких антиоксидантов, используемьіх в клинике, заметно рас- ширился. К ним можно отнести токофероли, аскорбино- вую кислоту, каротеноидн, никотинамид, глутатион и его предшественники, супероксидцисмутазу и ее низкомолеку- лярньїе аналоги, производньїе зкранированньїх фенолов и оксипиридинов, пробукол, тиоловьіе соединения, ингиби- торьі ксантиноксвдази, хелаторьі железа, диметилсульфок- сид и др. Тем не менее, лишь немногие из них использова- лись в терапии патологий ЦНС (в основном, токоферол, аскорбат, диметилсульфоксид и их комбинации). Вероят- но, зто в первую очередь обусловлено наличием гематозн- цефалического барьера, резко снижающего биодоступность большинства препаратов для мозга.

Изучение возможности применения антиоксидантов в терапии церебральних патологий, на наш взгляд, будет интснсивно рязвиваться. Вероятно, развитие зтих исследо- ваний коснется поиска нових всществ, обладающих антиоксидантной активностью, разработки нових лекарствсн- ньіх форм и оптимизации их применения, в том число комп-лексного. Нст сомнсний в том, что антиоксиданти будут все шире использоваться в травматологии мозга, нейрохирур- гии, неврологии и психиатрии [Ерин А. Н. и еоавт., 1994].

Важно учитьівать, что индивидуальние различия в устойчивости к дефициту О2 наследственно закреплени и реализуютея не только на уровне целого организма, но и отдельной нервной клетки и различной ранимостью нейронов [Власова И. Г., Агаджанян Н. А., 1994]. При зтом ауторегуляция свободнорадикальньїх процессов при стрес-

Рис. 1. Физиологическая антиоксидантная система (по: Воскресенский О. Н., Ткаченко Е. К., 1991)

се представляет собой важнейший функционально-био- химический механизм, обеспечивающий адаптационньїе возможности мозга и, что еще важно, инициальная «ан- тиокислительная» бистрая адаптивная реакция во мно- гих случаях наблюдается только в мозге [Гуляева Н. В., 1994]. Кроме того, показан фазний характер изменений уровня ПОЛ в зависимости от длительности долгосроч- ного усиления нейрональной активности [Нилова Н. С., Полежаева Л. Н., 1994]. Не следует забивать, что изменения свободнорадикальньїх процессов (СРП) представ- ляют собой важнейший общий механизм реализации как патологических, так и адаптивних процессов.

В настоящее время накоплено большое количество данних, свидетельствующих о развитии окислительного стресса (нарушение баланса антиоксиданти-прооксидан- ти в сторону преобладания последних) при психоневро- логических расстройствах. Повишенная опасность воз- никновения окислительного стресса в клетках и тканях нервной системи определяется интенсивностью окисли- тельного метаболизма (мозг человека поглощает 30% по- ступающего при дьіхании кислорода); вьісоким содержа- нием липидов (50% сухого вещества мозга) — субстрата радикальних процессов перекисного окислення (каждая третья жирная кислота в составе липидов — ненасьіщен- ная); участие свободньїх радикалов в нейрорегуляции (в частности нейромедиаторов оксида азота и Ог).

Защита тканей мозга от окислительньїх повреждений обеспечивается високой активностью ферментативних, а также жиро- и водорасгворимьк антиоксидантов (содержание аскорбиновой кислотьі в 100 раз вьшіе, чем в сьіворотке), что делает нервную ткань чувсгвительной к недостатку поступлення облигатних антиоксидантов [Зенков Н. К., Меньши- коваЕ. Б., 1994].Позтомувклиническомаспектеставитсявоп- рос о комбинированном применении антиоксидантов в кли- нике неврозов. С учетом данньїх о роли ПОЛ в генезе и под- держании хронического змоционального стресса, а также име- ющихся представлений о тревоге как маркере подобного рода нарушений рекомендуется использовать внутрь комплекс витаминов: витамин Е (а-токоферола) = 200 мг, витамина С (аскорбиновая кислота) = 400 мг, линетол = 30 мг. Огмечается более полноценное снижсние психопатологических рас- сгройсгв [Ковалсв Ю. В., Кондаков В. С., 1994]. Нельзя забивать, что умеренньш или сильньїй стресе вьізьівает как пато- логичсские, гак и адаптивно-компенсаторние измснения био- логических мембран [Либе М. Л. и еоавт., 1994]. Предлагает- ся в насгоящее время более широко использовать антиоксиданти при лечении в неврологической практике зндогенннх депрессий [Пятницкий А. Н. и еоавт., 1994], для предупрежде- ния церебральних кровоизлияний при геморрагическом ин- сульте [Рясина Т. В. и еоавт., 1994], лечении зпилепсии [Шаке- нова Б. К., 1994], применение олифена как противосудорож- ного средства у 92% больньїх. А. С. Сосновский и еоавт.

показали в зксперименте на крисах, что именно в ги- поталамусс кратковременньїй змоциональньш стресс вьі- зьівает наиболее вьіраженное снижение антиоксидантних ферментов.

В. Н. Бобьірев и соавт. (1994) полагают, что специ- фичность систем антиоксидантной защитьі органов и тканей — основа для дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами.

Свободнорадикальное окисление липидов и

антиоксиданти

В физиологических условиях образование СР возможно в различньїх органсллах клетки и в неклеточньїх структурах. Все биохимические процессьі, в которьіх посгоянно про- текают или могут происходить зпизодически однозлектрон- ньіе переноси, можно разделить на два класса — фермента- тивньїе и неферментативние. Превалирующий путь окислительного катаболизма—дегидрирование искпючает про- дукцию СР. В реакциях оксидирования образование СР про- исходит при окислении гипоксантина, ксантина, а-амино- кислот. В реакциях оксигснирования гидроперекиси и СР продуцируются при синтезе простагландинов. Все зти фер- ментативние реакции, посгавляющие СР, характеризуются строгой структурно-пространственной организацией в кле- точньїх органеллах (мембрани, зндоплазматический рети- кулум, митохондрии, хлоропласти и пероксомьі), а также тонкой, посгоянной рсгуляцией разного уровня (внутрикле- точной, зндокринной и нервной — в тканях), причем зта ре- гуляция носит двусторонний характер, т. е. возможно как ингибирование, так и активирование зтих процессов.

Ко второму классу реакций однозлектронного перено- са (неферментативньїх) относятся: 1) реакции аутоокисления полиеновьіх жирньїх кислот фосфолипидов мембран и липо- протеинов цитозоля, неклеточньїх жидкостей, плазми крови; 2) аутоокисление тиолових групп глутатиона или белков; 3) возбуждение состояния и переходьі в свободнорадикальньїе

Таблица З

Первичньїе проявлення антиоксидантной недоста- точности у млекопитающих (О. Н. Воскресенский, 1986) Биоаншокеидзнт Изменения в псанях Свободнорадикаль-

ньіемеханизмьі Токоферол

Аскорбат

Биофлавоноидьі

Зрготионеин

Глутатион (знзи- мопатии глутати- онсинтетазьі и глу- гатионредуктазьі)

Селен (компонента глутатионпе- роксидазьі) Повреадение мембран скелетних МЬІШЦ, миокарда, нервньїх клеток, тестикул, змбриона, зластина стенки сосудов

Повьішение проницаемо- сти стенки сосудов

То же

Фруктолиз сперматозоидов, дегенерация мембран

Снижение резистент-носте зритроцитов к гемолитическим ядам

Повреждение гепатоци- тов, дистрофия МЬІшц Перекисная дест- рукция мембран, свободноради- кальная деструкция зластических волокон

Окислительная де- полимеризация му- кополисахаридов, свободнорадикаль- ная деструкция зластина

То же

Окисление

8Н-группьі

Перекисная дест-рукция мембран зритроцитов

Перекисная дест-рукция мембран мьішечньїх клеток и гепатоцитов

формьі пиримидиновьіх оснований или ароматических ами- нокислот в составе нуклеиновьіх кислот или белка; 4) ауто- окисление иеклеточньїх биополимеров - мукополисахари- дов, зластина и коллагена. Из всех реакций неферментатив- ного аутоокислеиия наиболее исследованьї процессьі перекисного окислення липидов (ПОЛ) в мембрп іах. Зти реак- 1 ции благодаря монофазносги биомолекулярного слоя фос- фолипидов относительно легко могут развиваться как цеп- ньіе. Такое цепное лавинообразное развитие окислення приводит к деструкции мембран, поврежденшо связанньїх с ними ферментов и может завершиться гибелью клетки. Принци- пиально важно сходство неферментативньїх реакций ауто- окисления липидов и биополимеров, зпизодически возни- кающих в живьіх тканях, с процессами спонтанного окислительного распада, происходящими в неживой природе.

Установленная роль СР и перекиссй в повреждаю- щем действии на макромолекули клеток сввдетельствует о перспективности применения ингибиторов зтого процесса в качестве средств лечения и профилактики.

Понятие об антиоксидантних системах организма

Неферментативное аутоокисление, если оно не огра- ничиваетея локальной вспьішкой, является разрушитель- ньім процессом. С периода появлення кислорода в атмос- фере прокариотьі нуждались в постоянной защите от спонтанних реакций окислительного распада их органических компонентов.

Торможснис аутоокйеления в клетке осущесгвляется антиоксидантной системой (АС). Зта система включает АО, ин- гибируїощие аутоокисление на инициальной стадии СР липидов (токоферол, полифенольї) или активньїх форм кислорода (супероксиддисмутаза — СОД) в мембранах. При зтом образуїощиеся в ходе восстановления частицьі с нсспарснньїм злектроном, радикальї токоферола или полифенолов регене- рируютея аскорбиновой кислотой, содержащейся в гидро- фильном слое мембрани. Окислснньїе форми аскорбата в свою очередь восстанавливаются глутатионом (или зрготио- неином), получатушим атомьі водорода от НАДФ или НАД. Таким образом радикал ьное ингибирование осуществляет- ся цепью глугатиона (зрготионеин) аскорбат-токоферол (по- лифенол), транспортирующий злектроньї (в составе атомов водорода) от пиридиннуклеотидов (НАД и НАДФ) к СР. Зто гарантирует стационарньш крайнє низкий уровень свободнорадикальньїх состояний липидов и биополимеров в клетке.

Наряду с цепью АО в системе ингибирования СЮ в жи- вой клетке участвуют ферментьі, катализирующие окислитель- но-восстановительньїе превращения глугатиона и аскорбата, —глутатионзависимьіе редуктаза и дегідрогеназа, а также рас- щепляющие перекиси—каталаза и пероксидазьі (рис. 1).

Следует отметить, что функционирование двух механизмов защитьі — цепи биоантиоксидантов и группьі анти- перекисньїх ферментов—зависит от фонда атомов водорода (НАДФ и НАД Н). Зтот фонд пополняется в процессах био- логического ферментативного окислення—дегидрирования знергетических субстратов. Таким образом, достаточньїй уровень ферментативного катаболизма — оптимально деятель- ное состояние организма—составляет необходимое условие зффективности АС. В отличие от других физиологических систем (например, свертьівания крови или гормональной) даже кратковременная недостаточность АС не проходит бес- следно — повреждаются мембрани и биополимерьі.

Срьів антиоксидантной защитьі характеризуется раз- витием свободнорадикальньїх повреждений разньїх компо- нентов клетки и тканей, составляющих СП. Поливалентность проявлений свободнорадикальной патологйй в разньїх органах и тканях, различная чувсгвительность структур клетки к воздействию продуктов СЮ свидетельствуют о неодинако- вой обеспеченности органов и тканей биоантиоксидантами, иньїми словами, по-видимому, их АС имеют сущесгвенньїе отличия. Ниже представленьї результати определения содер- жания основних компонентов АС в разньїх органах и тканях, что позволило сделать вьівод об их специфичности.

Таким образом, особенностью зритроцитов является большая роль антиперекисньїх ферментов — каталазьі, глу- татионпероксидазьі, СОД, при врожденньїх знзимопати- ях зритроцитов часто наблюдается гемолитическая ане- мия. В плазме крови содержится церулоплазмин, облада- ющий СОД-активностью, отсутствующий в других тканях. Изложенньїе результати позволяют представить АС зритроцитов и плазми: она включает как антирадикаль- ное звено, так и знзимньш механизм защитьі. Такая структура АС позволяет достаточно зффективно тормозить СРО липидов и биополимеров благодаря високому уров- ню насищенности зритроцитов кислородом. Существен- ную роль в ограничении СРО играют липопротеиди — главньїй носитель токоферола, от них токоферол при кон-такте с мембранами переходит в зритроцитьг. В то же время липопротеиди наиболее подвержени аутоокислению.

Специфичность антиоксидантних систем

разних органов и тканей

Инициирующее значение неферментативного ауто- окисления липидов и биополимеров позволяет отвести пусковую роль в генезе СП недостаточности системи антиоксидантной защити организма. Функциональная ак- тивность АС разних органов и тканей зависит от ряда факторов. К их числу относятся: 1) уровень ферментативного катаболизма (дегидрирования) — продукции фонда НАД-Н + НАДФ-Н; 2) степень расходования фонда НАД-Н и НАДФ-Н в биосинтетических процессах; 3) уровень реакций ферментативного митохондриального окислення НАД-Н; 4) поступление незаменимих компонентов АС — токоферола, аскорбата, биофлавоноидов, серосо- держащих аминокислот, зрготионеина, селена и т. д. С другой сторони, активность АС зависит от вьіражен- ности воздействий индуцирующих СРО липидов, при их чрезмерной активности наступают срив ингибирования и повьшіение продукции СР и перекисей.

В разньїх органах соответственно тканевой специфич- ности метаболизма превалируют опредєленньїе компонентьі АС. Во внеклеточньїх структурах, не имеющих фонда НАД-Н и НАДФ-Н, существенное значение имеет приток транспор- тируемьіх кровью восстановленньїх форм АО — глутатиона, аскорбата, полифенолов, токоферола. Показатели уровня обеспеченносги организма АО, активности антиоксидантньк ферментов и содержания продуктов СЮ интегративно ха- рактеризуют активносгь АС организма как целого. Однако зти показатели не отражают состояния АС в отдельньїх органах и тканях, которьіе могут сущесгвенно различаться. Изло- женное позволяет считать, что локализация и характер сво- боднорадикальной патологии предопределяются главньш образом: 1) генотипическими особенностями АС в разньїх тканях и органах; 2) природой зкзогенного индуктора СЮ, дей- ствуїощих на протяжении онтогенеза.

Анализируя содержание основньїх компонентов АС в различньїх тканях (зпителиальная, нервная, соединитель- ная), можно вьіделить различньїе вариантьі тканевьіх (органньїх) систем ингибирования СРО, в целом совпада- ющие с их метаболической активностью.

Зритроцитьі, железистьій зпителий. В зтих тканях функционирует активний пентозофосфатньїй цикл и пре- обладает аназробньїй катаболизм, основним источником водорода для антирадикальной цепи АО и пероксидаз яв-ляется НАДФ-Н. Чувствительньї к индукторам СРО зрит- роцитьі как носители кислорода.

Мьішечная и нервная ткань. Пентозофосфатньїй цикл в зтих тканях неактивен; как источник водорода для антирадикальньїх ингибиторов и для антиоксидантних ферментов преобладает НАД-Н, образующийся в азроб- ном и аназробном циклах катаболизма жиров и углево- дов. Насьнценность клеток митохондриями обусловлива- ет повьішенную опасность «утечки» Ог и возможность по-вреждения биополимеров.

Гепатоцитьі, лейкоцитьі, фибробластьі. Наблюда- ются сбалансированньїе пентозофосфатньїй цикл и ана- и азробний катаболические пути.

Межклеточное вещество соединительной ткани — плазма крови, волокна и основное вещество сосудистой стенки и костной ткани. Торможение СРО в межклеточ- ном веществе обеспечивается главньїм образом антиради- кальньїмн ингибиторами (токоферол, биофлавоноидьі, аскорбат), что обусловливает високую чувствительность стенки сосудов к их недостаточности. В плазме крови по- мимо них содержится церулоплазмин, обладающий способ- ностью злиминировать супероксиданнонрадикал. В хрус- талике, в котором возможньї фотохимические реакции, помимо антирадикальньїх ингибиторов, висока активность глутатионредуктазьі, глутатионпероксидази и СОД.

Приведенньїе органньїе и тканевьіе особенности локальних АС обьясняют различия в ранних проявленнях СП при разньїх видах воздействий, индуцирующих СЮ.

Неодинаковая функциональная значимость биоанти- оксидантов для разньїх тканей предопределяет различия в ло- кальньїх проявленнях их недостаточности. Лишь недостаточ- носгь токоферола, универсального липидного АО всех типов клеточньїх и неклеточньїх структур, проявляется ранними по- вреждениями в разньїх органах. Первоначальнне проявлення СП, вьізиваемого химическими прооксидантами, также за- висят от природа агента. Данньїе позволяют считать, что наряду с ириродой зкзогенного фактора в становлений свобод- норадикальной патологйй существенна роль обусловленннх генотипом видових и тканеспецифичсских особенностсй АС. В тканях с низким темпом биололического ферментативного окислення, например сгенке сосуда, висока роль антиради- кальной цепи зрготионеин — аскорбат (биофлавоноида) — токоферол, которая представлена не синтезируемьши в орга- низме биоантиоксидантамн; соответственно хроническая по- лиантиоксидантная недостаточносгь вьізьівает в первую оче- редь поражение сосудисгой стенки. В других тканях превали- рует роль знзимньїх компонентов АС — СОД, пероксидаз и др. Так, снижение уровня каталазьі в организме характери- зуется прогрессируїощей патологией пародонта.

Сосгояние АС в разньїх органах и тканях определяется не только генотипом, но и на протяжении онкогенеза феноти- пически — гетерохронностью падения активносте в них раз- личньїх компонентов АС, обусловленное характером индук- тора СЮ. Таким образом, в реальньїх условиях у индивидуу- ма разньїе комбинации зкзо- и зндогенньїх факторов срьіва АС определяїот как общие свободнорадикальньїе механизмьі старения, так и часгньїе пусковьіе звенья свободнорадикаль- ной патологии, проявляющиеся в определенних органах.

Приведенньїе результати оценки активности основних звеньев АС в разньїх органах и тканях являются осно- ванием для поиска нових лекарственньїх препаратов — ин- гибиторов СРО липидов направленного действия для профілактики свободнорадикальной патологии определенной локализации. В связи со специфичносгью АС разньїх тка-ней препарати АО должньї вьіполнять недостающие звенья дифференцированно для определенного органа или ткани.

Виявлена различная антиоксидантная система в лим- фоцитах и зритроцитах. Сопгаїег—Негпапдеги еоавт. (1994) изучили АОС в лимфоцитах и зритроцитах у 23 здорових испьітуемьіх. Показано, что в лимфоцитах и зритроцитах ак- тивность глутатион-редуктазьі составляет 160 и 4,1 ед/ч, глутатион-пероксидазьі — 346 и 21 ед/ч, глюкоза — 6-фос- фатдегидрогеназьі — 146 и 2,6 сд/ч, каталазьі — 164 и 60 ед/ч, а супероксидцисмутазьі — 4 и 303 мкг/с соответственно.

В ишемической патологии мозга одно из основних мест занимают процессьі формирования свободньїх радикалов и ПОЛ, ведущие к поврежденшо липопротеидньїх мембран и цйтоплазматических органелл нейронов, а также к изменени- ям конформации белков, ДНК и, в конечном ечете, к гибели нервньїх клеток [Никушкин Е. В., 1989; Дупин А. М. и еоавт., 1994]. Таким образом, в большинсгве работ указьівается на важную роль свободньїх радикалов (СР) и ПОЛ в повреж- денин нейронов головного мозга при гипоксии ишемии [СЬоі, 1990; ОоИЬег§ и соавт., 1992; Зіедо, Каїзига, 1992].

Одним ИЗ факторов, инициирующих зти процесом, яв-ляется активация ряда внутриклеточньїх ферментов (фосфо- липазьі Аіі, ксантиноксидазьі, NО-синтазн) нонами кальция. Накопление кальция в цитозоле вьізьівается гиперсгимуля- цией глутаматньїх рецепторов, обусловленньш возрасгани- ем пресинаптического вьіброса и нарушением механизмов обратного захвата глутамата в условиях знергетического де- фицита. В результате зтого во время гипоксии происходит резкое повьішение уровня низкомолекулярньїх субстратов и активносги ферментов, учасгвующих в генерации актив-них форм кислорода. Как полагают, наиболее интенсивно процесом повреждения нейронов протекают в посггипокси- ческий реоксигенационньїй период, т. е. в условиях, наиболее благоприятньїх для образования СР [Раскег, 1992].

Применение антиоксидантов в инкубационной среде во время гипоксии более чем в 4 раза снижало число погибших нейронов по окончании реоксигенационного периода, во время которого культурьі инкубировали без антиоксиданта. Зти данньїе корреяировали с динамикой активносги лактатдсгвд- рогеназьі (ЛДГ). Одной из причин избьіточной продукции ПОЛ и активации процессов при гипоксии/ишсмии может бьггь гиперсгимуляция посгсинаптичсских глутаматньїх рецепторов. Антиоксидантьі способньї зффективно защищать нейроньї от гипоксической гибели и расширяют перспективу использования зтих соединений при нарушениях кровообра- щения и последующим развитием ишемичсской патологйй.

Само собой разумеется, что буквально за последние годьі ряд сообщений зкспериментального и клинического характера посвященьї применснию антиоксидантов и анти-гипоксантов при патологическихсосгояниях. Так, С. Н. Вад- зюк и соавт. (1993) изучили зффективность фенольних ан- тиоксидантов в модельньїх условиях и в опитах на бельїх крисах антиоксидантную активносгь ионола и 2,2-пропи- лен-бис. Виявлено, что антирадикальная активносгь ионола ниже, чем у такого классического АО, как витамин Е, однако антиокислительньїе свойства последнего намного ус- тупают таковьім у ионола.

Аскорбиновая кислота, а не глутатион, поглоща- ется срезами мозга и сохраняет целостность клеточной структури (Кісе и еоавт., 1994).

Не меньший интерес представляет влияние анти- гипоксанта олифена на изменение в редокс-системах глу- татиона. В работе В. Г. Миловского, И. Г. Болдиной

установлено, что соотношение соединений тиоло- вьіх и дисульфидних групп в крови здорових испитуе- мьіх составило 13,8, при интоксикации ередней тяжести —1,28, при тяжелой степени интоксикации — ниже еди- ницьі. Применение олифена приводило к частичному восстановлению соотношения в редокс-системе до уровня, характерного для ередней тяжести интоксикации.

Важним клиническим аспектом является уточнение кри- териев обеспеченности организма витамином С. Кривие за- висимости содержания аскорбиновой кислоти в плазме крови от се потребления имеет сигмоидальную форму. Увеличе- ние ее содержания в рационе с 10 до ЗО мг в день сопровожда- етея лишь незначительньїм повьшением концентрации зто- го витамина в плазме крови и характеризуетея резким возра- станием ее при увеличении потребления с 30 до 60 мг, кото- рое в дальнейшем замедляетея при потреблении более 60 мг витамина С в сутки. Последнее обусловлено значительньїм усилением виведення неметаболизированной аскорбиновой кислоти с мочой, что указивает на наступающее насьицение организма зтим витамином. Концентрация аскорбиновой кислота в плазме крови при зтом превьішает по данньїм разньїх авторов 0,6 — 0,8 мг/дл. Концентрация аскорбиновой кислота ниже 0,2 мг/дл указивает на недостаточносгь обеспечения организма. В качестве приемлемого уровня аскорбиновой кис- лотьі в крови необходимо считать ее концентрацию вьшіе 0,3 —0,4 мг/дл. Отечественньїе исследователи оптимальную обес- печенность расценивают в плазме крови как 0,7 — 1,2 мг/дл [Лакин Г. Ф., 1990, Коденцова В. М. и соавт., 1995]. Показано также ушетсние аскорбиновой кислота сосудосуживающсго действия оксигемоглобина в отношении мозговьіх сосудов. Ка\уакаші, Косіата, Тода (1991) показали рационал ьносгь использования растворов аскорбиновой кислота для внутрици- стернального орошения с целью предупреждения развишя спазма мозговьіх сосудов при субарахноидальньїх кровоизлияни- ях. А. Ф. Сафонова (1988) изучила влиянис антигипоксантов на некоторьіе показатели кислотно-основного состояния крови при зкстрсмальннх воздействиях в зксперименте как с целью профилактики, так и лечебного воздействия. Антигипок- сантьі влияют на изменение зтих показателей (КОС) крови при зкстремальньїх воздействиях, способствует их нормализации и повадшает физичсскую вьіносливость животньїх в зкспсри- менте. 3. П. Зацепин, Н. Н. Чураев (1987) изучили влияние цен- тральньїх холинолитиков и антиоксидантов на процесе перс- кисного окислення липидов. Цснтральньїе холинолитики (ат- ропин, амизил, глипин), угнстают ПОЛ в головном мозге крьіс. Обнаружснная антиоксидантная активность у центральних н- ХОЛИНОЛИТИКОВ, свидстельствующая о том, что процессьі ПОЛ и связанньїе с ними изменения функционального состояния био- мембран играют важную роль в работе холинергической системи. Т. М. Плотникова и соавт. (1991) провели оценку зффек- тивности при осірой ишемии мозга антигипоксантов, умень- шающих аффинитет гемоглобина к кислороду. Одним из спо- собов для предупреждения и лечения ишемии мозга служит применение средств, приводящих к ослабленню сродства гемоглобина к кислороду и повьшіающих отдачу последнего тканям. На крисах установлено, что применение натрия оксибутирата (100 мг/кг), аскорбата (100 мг/кг), кавинтона (5 мг/кг), бемити- ла (50 мг/кг) и зтомерзола (50 мг/кг) — все соединения в ис- пол ьзованньїх дозах обладают антигипоксической активно- стью, причем у большинства она вьіявлена в условиях цир- куляторной гипоксии мозга. У аскорбата, кавинтона и бе- митила отмечена способность облегчать отдачу гемоглоби- ном кислорода. Антигипоксическое действие зтих препаратов может бьіть обусловлено их способностью повьішать уровснь кровоснабжсния мозга, уменьшать потребность тка- ни в кислороде, а также может реализоваться за счет облег- чсния отдачи кислорода гемоглобином. Основним механиз- мом ослаблення гипоксии мозговой ткани является способ-ность препаратов снижать аффинитет гемоглобина к Ог и повьішать отдачу кислорода ткани мозга.

В центре внимания находятся работьі, отражающие влияние антигипоксантов — гутимина и амтизола на ак- тивность одной из самьіх знергоемких функций нервной клетки — активность калий-натриевого насоса в условиях нормоксии. С. С. Сергесва (1994) показала, что профилак- тическое защитное действие гутимина реализуется в основ- ном на мембранном уровне. Представлястся важньїм с прак- тической и тсоретичсской точки зрения вияснить способность антигипоксантов зкономить знергоресурсьі клетки за счет снижения затрат на работу К, №-насоса, посколь- ку около 40% всего потрсбляемого клеткой кислорода рас- ходуется на знергообеспечение К, Иа-насоса.

Изучение действия гутимина на дьіхательньїй метабо- лизм нейрона и на активность К, Nа-насоса позволяет прийти к закліочению, что гутимин является препаратом активного внутриклеточного и мембранного действия. Зто опровергает суіцествующсе мнение о том, что защитное действие гутимина на организм реализуется в основном через внеклеточньїе меха- низмьі [Власова И. Г. и еоавт., 1989]. В то же время влияние гутимина на К, №-насос носит не прямой, а опоередованньш характер. Показано, что гутимин резко тормозит токи уіечки на мембране нейрона [Бургова М. П. и еоавт., 1988]. Последнее и может вьізьівать уменьшенис активности К, N8-насоса и как следсгвие снижение знергетических трат клетки на зтот процесе.

Что касается амтизола, то, неемотря на то, что он явля-ется производньїм гутимина, механизм его защитного дей- ствия иной — он в меньшей степени связан с влиянием на К, Иа-насос. По мнению С. С. Сергеевой(1991,1992,1994) механизм защитного действия амтизола реализуется в основном через пересгройку в знергосинтезирующем звене клетки.

М. Г. Айрапетянц и соавт. (1990) в проблеме антиоксидантной профилактики и терапии неврозов а-токоферол (5 мг/кг), введенньш с диметилсульфоксидом (50 мг/кг) при хроническом змоционально-болевом стрессе у крьіс, обладал зффективньїм антистрессовьш действием. Профилактическое введение препаратов предотвращало вьізвашше действием стресса гипертензию, нарушения реактивности вегетативной нервной системьі при функциональной нагрузке, изменения поведения животньїх. Адаптогенное действие а-токоферола и ДМСО сопровождалось снижением содержания продуктов свободнорадикального окислення, повьішением содержания фосфолипидов, снижением содержания холестсрина н отно- шения холестерин/фосфолипидьі в липидньїх зкстрактах мозга. Авторьі рекомендуют антиоксидантьі и особенно комплекс а-токоферола с диметилсульфоксидом (ДМСО) дня профилактики и лечения невротических нарушений и других форм патологйй, связанньїх с явленнями гипоксии.

Интсрес предсгавляїот также работьі, отражающие сво- боднорадикальное окисление липидов сьіворопси крови людей в завнсимости от содержания в ней витамина Е. П. И. Кузь- менко,Е. П. Клименко,Г. В. Донченко(1997)хемилюминссцен- тньїм методом определяли концентрацию СТО липидов сиворотки крови людей в завнсимости от содержания в ней витамина Е. Установлена линейная зависимосгь измсрешшх пара- метров хемилюминесценции (ХЛ) от содержания витамина Е.

В последнее время большое вниманис уделяется изу- чению процессов СРО липидов. Результати исследований указьівают на важную роль СРО липидов в изменении фи- зико-химических свойств клеточньїх мембран и, как след- ствие, нарушении их функций, что лежит в основе многих патологических состояний. Метод ХЛ может применять- ся в клинических условиях для прогнозирования содержания витамина Е в сьіворотке крови.

Кроме того, применение а-токоферола в дозе 600 мг в сутки в течение 21 — 28 дней оказьівает профилактическое воз- дейсгвие при применении психофармакотерапии [М. П. Анд- русенко и еоавт., 1994]. Необходимо подчеркнуть, что в работе М. М. Бордюкова и еоавт. (1994) показана антиоксидантная активность препаратов, в частности Л-ДОФА и мвдантана. Обнаружено, что Л-ДОФА в концентрациях 0,1 — 1 мМ за- метно ингибирует ПОЛ в липосомах. В других, более низких концентрациях препарат антиоксидантного действия на ПОЛ в липосомах не проявлял. В концентрациях 0,1 мкМ — 1 мМ Л-ДОФА практически полносгью ингибировал ПОЛ в гомогенатах головного мозга. Зти данньїе представляют интерес для акушсрской практики, так как в акушерстве Л-ДОФА при-меняется для подгоговки беременньїх к родам и лечению преж- девременньїх родов [В. В. Абрамчснко, 1991 и др.].

К зтому надо добавить, что в настоящее время получил признанис термин «свободі юрадикальная патология». Для про- фипактики и лечения рада заболеваний используются синтети- ческис АО— змоксипин [Егоров Е. А. и еоавт., 1989]. По мне- нию А. М. Солдатова, О. Н. Воскресенского (1994) синтстичес- кие АО должньї использоваться главньїм образом при осірьіх состояниях, а для многократньїх курсов профилактики и лечения рада патологий более рационально применять природньїе АО. Пзвссгно, что витаминьї-аі ггиоксидантьі оказьівают синер- шческое действие. Аскорбиновая кислота воостанавливает продукт окислення токоферола а-токофероксид в а-токоферол, ви- таминьї С и Р также взаимно обратимо воссганавливаются. Аскорбиновая кислота более стабильна в присуїствии метилмети- онина, т. к. сульфгидрильньїе группьі способньї воссганавливать дегидро-аскорбиновую кислоту в аскорбиновую. Мегилмсти- онин, поставляющий 8Н-группьі, обеспечивает функциониро- вание глутатионового звена — од ного из основних механизмов антиокислитєльной системи. Кроме того, он участвует в вьіведении из организма как активньїх радикалов, так и из- бьггка радикалов — биоокислителей [Журавлев А. М., 1975].

Липолевая кислота, которая участвует в процессе био- логического окислення в липидном и углеводном обмене, кознзнм А также обладает внраженньїми антиоксидантни-ми свойствами. Под их влиянием увеличивается фонд НАДН, что способствует восстановлению окисленного глу- татиона [Абрамова Ж. И., Оксенгецдлер Г. И., 1985]. А. М.- Соддатова, О. Н. Воскресенский (1994) рекомендуїот комплекс прямьіх и непрямих АО в суточньїх дозах: а-токоферола ацетат —100 мг, аскорутин—0,3 г, метилметионин — 0,3 г, липоевая кислота—0,075 г. и добавление к зтому комплексу глутаминовой кислоти по 1,5 г в сутки и селенсо- держащий препарат в виде насгоя трави астрагала.

Подобние соображения зффекта синергизма при совме- сгном антиоксидантом дейсгвии фосфатидилхолина с природними и синтетическими хинонами рассматриваются в работе Н. М. Сторожок и соавт. (1994). В последние годи спожилось представление о том, что биоантиоксидантьі наиболее зффективньї в составе природних систем, компоненти которих как синергисти окислення существенно усиливают влияние действующего начала. В связи с зтим возрос интерес к изучению зффектов синергизма в дей- ствии основного природного антиоксиданта — а-токофе- рола с аскорбиновой кислотой [Вагсіау и соавт., 1983; ІЧікі и соавт., 1983], аминокислотами [АсЬшад и соавт., 1983], фосфолипидами [НіМеЬгапІ и соавт., 1984; Нидзоп, СЬауаЬі, 1984; ІзЬікаша, 8и§іата, 1984].

Немногочисленньїе работьі в зтом направлений по- казьівают возможность значительного усиления ингиби- рующего действия антиоксидантов, перспективность прак- тического применения синергических смесей фосфатидші- холина с указанньїми веществами.

Предлагается антиоксидантная терапия растениями. Проблема ПОЛ и образование свободньїх радикалов (оксцдангов) как зтиологического фактора и фактора, осложняющего течение многих заболеваний, привлекает внимание многих специа- листов. Антиоксидантная терапия, по мнению В. Г. Колесова и еоавт. (1996), еще недостаточно зффективна из-за вьісокой токсичности сущесгвующих препаратов—антиоксидантов.

Галеновьіе препаратьі из цеяьньїх расгений показьівают вьісокую зффективность с гармоничньїм содержанием в них витаминов, микро- и макрозлементов, флавоноидньїх соеди- нений. В связи с зтим пока более предпочтительньї природньїе растительньїе антиоксидантьі. АО терапия может осуществ- ляться одними и теми же средствами при различньїх заболева- ниях (Колесова В. Г. и еоавт., 1996). К зтому надо добавить, что в работах последних лет показано, что обмен ацетилхоли- на и фосфатидилхолина, катехоламинов и ДОФА связан со свободнорадикальньїм ПОЛ (СПОЛ). Большое значение СПОЛ играет в процессах торможения и возбуждения ЦНС. Некоторьіе автори указьівают на существенную зависимосгь между составом фосфолипидов синаптических мембран, ин- тснсивносгьіо процессов СПОЛ в них и функциональной ак- тивностью ряда нейромедиаторньїх систем (холинергической, ссротонинсргичсской). Медиаторн постоянно контактируїот с мембранами клеток на протяжении жизни, кроме специфического рецепторного действия, они могут оказьівать и неспе- цифическое антиоксидантнос и прооксидантное действие.

Процсссьі псроксидащіи вьізьгоают напряжение АС, по- явление катехоламинов, характерних для сгрсссовьіх ситуаций, что, по-видимому, приводит к накоплению продуктов их окислення, которие в свою очередь будут способствовать окисли- тельной модификации биосубстрагов и исгощению АС. Одним из механизмов формирования данньїх изменений является разбалансировка АС и СПОЛ. Е. С. Бондаренко и еоавт.

в качесгве антиоксидантних средств применяют нико- тинамид и лазеротерапию. Никотинамид входит в систему АО защитьі, является ингибитором ксантиоксидазьі, катализато- ра образования кислородньїх радикалов. Лазеротерапия—ла- зерное облучение крови приводит к усиленшо синтеза и вьіб- роса антиоксидантньїх соединений, которьіе препятствуїот на- коплению в организме токсичньїх перекисньїх соединений.

В то же время становится все более очевидним, что процессьі ПОЛ являются важним звеном нормального ме- таболизма, принимают участие в синтезе простагланди- нов и стероидов, активируют мембраносвязанньїс ферменти, изменяют проницаемость клеточньїх мембран. В то же время активация ПОЛ при различньїх патологических состояниях может привести к поврежденйю мембран и других клеточньїх структур. Такую активацию могут визвать, в частности, длительное действие прооксидантов, ги- поксия, гипероксия, неадекватная физическая нагрузка и другие видьі стресса.

Интенсификации процессов ПОЛ могут способ- ствовать нарушения в системе естественной антиоксидантной защити.

Ранее бьшо показано, что при ИБС наблюдастся как интснсификация процессов ПОЛ, так и снижение уровня антиоксидантной защити, что позволяет считать подобное нарушение одним из звеньев патогенсза ИБС [Алиев М. А. идр., 1989]. В последнес время установлено [Корочкин И. М. и соавт., 1989; Меерсон Ф. 3., 1979; Гаврилов В. Г., Миш- корудная М. И., 1983], что одним из механизмов лечебно- го зффекта лазерного облучения крови является воздей- ствие на процесси ПОЛ и их стабилизация, на фоне чего улучшается состояние больньїх ИБС [Корочкин И. М., 1988].

По мнению В. А. Барсель, И. С. Щедрина, В. Д. Вах- ляева и соавт. (1998) включение синтетических АО, в том числе дибунола, в терапию ИБС способствует снижению концентрации продуктов ПОЛ, уровня холестерина в плаз- ме крови, увеличению скорости коронарного венозного кровотока.

В последние годьі проблема защитьі миокарда от по- вреждаюхцего действия ишемии и реперфузии изучается особенно интенсивно. Основная стратегия состоит в ог- раничении проникновения внешнего Са2+ в клетки, поскольку именно избьіточное накопление Са2+ в миоплаз- ме в итоге приводит к необратимому разрушению клеточньїх мембран. Концентрация Са2+ в миоплазме начинает возрастать уже в начальном периоде ишемии [8іеепЬег§еп, Ргаїіх, МигрЬу, 1993], и зто определяет скорость расхода знергетических запасов, а также развитие ишемической контрактури миокарда, позтому любьіе фактори, способ- ствующие уменьшенному поступленню Са2+ в кардиоми- оцитьі во время ишемии, оказьівают защитное влияние.

К зтим факторам относятся естесгвенньш антагонист катехоламинов аденозин [Ргаїіх и соавт., 1993; МеШгиш и соавт., 1996], антагонистьі кальция и бета-адренобло- каторьі [Хаткевич А. Н., Дворянцев С. Н., Капелько В. И., РуугеЗ. К., 1998].

В последние годьі все шире используются биологичес- ки активньїе добавки (БАД). Используя БАД, врачу целесо- образно вьщелять следующие условньїе гругаїьі пациентов— «болезнь» (осграя или хроническая) и «предболезнь» или «кон- ституциональное предрасположение», «долечивание или ре- абилитация». В случаях болезни БАД может являться лишь компонентом комплексной терапии. В других случаях (предболезнь, долечивание и реабилитация и др.) БАД может стать ведущим методом лечения. По мнению Е. А. Дегтеревой

, следует предусмотреть следующие вариантьі использования БАД: как основной компонент зтиопатогенетической терапии, как дополнительньїй компонент лечения (зтиотроп- ньш препарат, антибиагик, антисептик, иммуномодулятор и др.), как компонент терапии, устраняющий или уменьшающий побочньїе зффектьі медикаментозного лечения (антибиотики, глюкокортикоидьі, диуретаки, инсулинотерапия и др.), а также состояний, избежать которьіх не представляется возмож- ньім (гиподинамия, стресс, интснсивньїе физичсские нагрузки).

Очень важно включение в комплексную терапто биоан- тиоксидангов с вьісокой антирадикальной активностью, к ко- торьім относятся прежде всего витаминн-антиоксидантьі — Е, СиАимикрозлементн— селен [ДенисовЛ. Н. ,АлейникС. И., Алексеева Л. И., 1998]. В зтой связи необходимо указать, что еще Е. XV. ЗЬиІе (1975) указьівал о необходимосги применения витамина Е, особенно в сердечно-сосудистой патологии и пер- вьім обратил на зто внимание и написавший в Канаде по зто- му поводу цельш ряд статей и монографий. Он указьівал, что существуег 8 разновцдностей витамина Е, причем наиболее активним является а-токоферол. Дефицит а-токоферола оказьі- вает вьіраженное действие на процесе свергьівания крови, по- скольку а-токоферол мощньш биологический антагонист витамина К, и способсн предотвратить развитие внутрисосудис- того тромбоза. В Германии окончательно установлено, что витамин Е обладает защитньїм свойством в случаях тромбозм- болии при ежедневном приеме а-токоферола в дозах 300 — 600 мг. Вместе с тем, витамин Е способен снижать агрегацию тромбоцитов, повьішать уровень липопротевдов вьісокой плот- ности в крови, которьіе в свою очсрсдь снижают содержание холестерина. Кромс того, при наличии свободньїх радикалов, содержание которьіх может бьіть високим и, следовательно, опасньш для человеческого организма, витамин Е ереди иньїх антиоксидантов (витаминьї А, С, селен) способсн нейтрализо- вать зти радикальї [ОоосІІіГс, 1987].

В профилактике образования кровяньїх сгусгков, по мнению і. Саррег (1993) приводит ряд компонентов таких рационов: чеснок, лук, красньїй перец, другие овощи, чер- ньій чай, грибьі, коричневая морская капуста, виноградний сок, имбирь, оливковое масло, рьібий жир, красное вино; все они богатьі названньїми вьіше витаминами и минерала- ми. А. \УеіІ (1995) рекомендует регулярное употребление в сьіром виде лука и чеснока, которьіе ослабляют возможную тенденіщю к свертьіванию крови, усиливают способность организма устранять кровяньїе сгустки, хотя механизм действия зтого вида овощей неизвестен [Хоісси Д. К., 1998].

В последние годьі интенсивно изучается пробукол (АО «Акрихин» , Россия) в настоящее время является одним из немногих доступних и дешевих отечественньїх препаратов, которьіе внзьівают умеренное, а в ряде случаев и значитель- ное снижениесодержание холестерина (ХС) в сьгеоротке крови. Снижение уровня холестерина липопротсидов ВЬІСОКОЙ плотности (ЛПВП) при действии пробукола связано с уси- ленисм обратного транспорта ХС [РгапсесЬіпі и соавт., 1989; Зігіогі и соавт., 1991]. Об изменении обратного транспорта при терапии пробуколом судят в основном по активносги переноса зфиров ХС (ПЗХС) от ЛПВП к липопротеидам очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП соот- ветственно). Кроме того, существует и другой фактор — апопротеин Е. В работе М. Г. Твороговой и соавт. (1998) про- изведено сопоставление гиполипидемического действия пробукола в дозе 500 и 1000 мг/сут при умеренной гиперлипоп- ротеидемии. Установлено снижение уровня ХС через 3 мес терапии на 14,3%: через 6 мес —19,7%.

По данньїм И. В. Логачевой и соавт. (1998) пробукол проявлял бьіраженньїе антиоксидантннесвойства, по- вьішал стабильность зритроцитарннх мембран (снижение ПОЛ со 170 ± 4имп/с до 131 ± 5 имп/с; р 0,001, вьізьівал умеренньїй липидснижающий зффект, постепенно исче- завший после лечения. Пробукол лишь у 3 больньїх вьіз- вал снижение аппетита, у 1 — вздутие кишечника.

Стресе и сердечно-сосудистая система

Основополагающими работами в зтой области сле- дует считать исследования проф. Ф. 3. Месрсона и егб сотрудников(1983,1984,1987,1988идр.). В частности, ими в 1983 г. показана роль перекисного окислення липидов в ингибировании Иа, К-АТФазьі сердца при стрессе. Авто-рами в более ранней работе бьшо обнаружено, что при змо- ционально-болсвом стрессе происходит активация ГІОЛ и снижается активность №, К-АТФазьі в сердечной мьішце.

Известно также, что функционирование Иа, К-АТФа- зьі обеспечивает сохранение концентрационного градиента кардиомиоцитов по Иа+, а он, в свою очередь, играет веду- щую роль в работе ИаУСа обменного механизма, через ко- торьій во внеклеточную среду из клетки удаляется Са2+. Показано также, что миокард крьіс, перенесших стресс, отли- чается от миокарда контрольньїх животньїх значительньїм снижением растяжимости с нарушением процссса расслаб- ления, в результате которого в миофибриллах миокарда в диастоле сохраняется избьіточное количество актомиозино- вьіх комплексов (мостиков). При анализе зтого явлення сле- дует иметь в виду, что под влиянием стресса в сердечной мьішце закономерно развиваются нарушения гликолиза, вьі- ражающиеся падением концентрации гликогена и подавле- нием его ресинтеза [Меерсон Ф. 3., 1978], поскольку глико- лиз играет важную роль в функционировании мембранного Са2+-насоса, ответсгвенного за процесс расслабления. Кофак-тор гликолиза уридин в концентрации 2.10—4 устраняет зти нарушения. Ф. 3. Меерсоном (1984) бьот показан патогенез сгрессорньїх повреждений сердечной мьішцьі, в частности, переход адаптивного зффекта стресса на сердце в поврежда- ющий, нарушения знергообеспечения после стресса и посг- сгрессорная депрессия сократительной функции сердца, стрес- сорная активация ПОЛ и повреждение структур кардиомиоцитов. Показана также роль стресса в патогенезе ишемичес- кого повреждения сердечной мьішцьі. Подтверждается воз- можность предупреждения сгрессорньїх повреждений желуд- ка, сердечной мьшіцьіс помощью центральньїх тормозньїх метаболитов типа ГОМК, а- и |3-блокаторов, а также с помо- щью природньїх и синтетических антиоксидантов, блокато- ров липаз и фосфолипаз. Нужно отметить, что такие мембра- нопротекторьі, как антиоксидантьі, а также ингибиторьі липаз и фосфолипаз предупреждают в зксперименте депрессию сократительной функции неишемизированних отделов мио- карда при инфаркте. Аналогичньїм образом увеличение синтеза простагландинов, индуцированное избьггком арахидо- новой кислотьі в диете, в 4 раза снижало смертность животньїх, у которьіх зкспериментальньш инфаркт создавался при отсутствии наркоза и заведомо сопровождался сильной сгресс- реакцией [Іхргап еі аі., 1981]. В целом подражание антистрес- сорньїм системам организма путем введення животньїм ме- таболитов зтих систем, их синтетических аналогов или ин- дукторов представляет собой важное направление исследо- ваний, так как создает перспективу нового подхода к профи- лактике неинфекционньїх заболеваний организма, в патогенезе которьіх стресе играет важную роль.

Большой интерес представляют исследования ряда ав- торов [Меерсон Ф. 3. и др., 1987] о влиянии стресса и анти- оксиданта ионола на биосинтез катехоламинов и содержание дофамина в ссрдце и надпочечниках. Известно, что активация антиоксидантних систем организма в процессе адаптации или введение синтетических антиоксидантов из- вне ограничивают повьішение уровня кортикостерона в крови и истощение катехоламинов в мозге при длитель- ном стрессе и одновременно предупреждают стрессорное повреждение различних внутренних органов (от сердца и желудка до мозга и сетчатки глаза). В то же время вопрос о том, какую роль играет в защитном зффекте антиоксидантов при стрессе их влияние на метаболизм катехоламинов, до последнего времени оставался открьітьім. Показано, что дофамин виступает в роли фактора, лимитирующего ги- пофизарно-адреналовое звено стресс-реакции. Кроме того, дофамин ограничивает адренергическую активность на центральном уровне [Оосіа еі аі., 1985]. Вияснилось также, что у крьіс, более устойчивьіх кстрессу, плотносгь дофами- новьіх рецепторов в мозге увеличена [Варфоломеев С. О., 1985]. Таким образом, накопление дофамина является одним из примеров, когда само осуществление сгресс-реакции вле- чет за собой включение факторов, ограничивающих згу реакцию и ее отрицательньїе последсгвия. Другой важньш момент состоит в том, что в условиях физиологического покоя антиоксидант ионол не оказьівает какого-либо заметного влияния на биосинтез катехоламинов в надпочечниках и сер- дце, но вместе с тем повьішает синтез и содержание дофамина. При зтом сгрессовое воздействие на фоне применения ионола влияет на содержание и биосинтез катехоламинов во многих отношениях иначе, чем в контроле. В зтих условиях развивается главньш отмеченньїй в зтом зксперименте одвиг —многократное повьшіение биосинтеза и значительное уве- личение содержания дофамина в зтих органах, так, в надпо-чечниках биосинтез возрасгает в 4 раза, в сердце—вії раз, а концентрация — вдвоє. Антиоксидант редко повьішает по- тенциальньїе возможности всей цепи биосинтеза катехоламинов, что и обеспечивает сохранение нормального их содержания при стрессе. Известньїй защитньїй зффект антиоксиданта ионола не является простим результатом подавяения ПОЛ, а в вьісокой степени обусловлен активацисй биосинтс- за катехоламинов и сопряженньїм увеличением накопления дофамина, которьш может играть роль в лимитировании сгресс-реакции и оіраничении сгрессорньїх повреждений. Зти данньїе имеют огромное значение у беременньїх и рожениц и в перинатальной охране плода, а также при сочетанном при- менении антиоксидантов и адренергических ередегв. Установлено также избирательное подавление ПОЛ в головном мозге при стрессе. На раннем зтапе сгресс-реакции адренергичес- кая по своєму происхождснию активация ПОЛ и снижение устойчивосш к его индукторам во внутренних органах соче- тались с противоположньїми изменениями в головном мозге, где интенсивность окислення снижалась. Привилегированное положение, в котором оказался при зтом мозг, едвали может бьггь обьяснено наличием в клетках зтого органа качествен- но более мощньгх антиоксидантних систем. По-видимому, речь идет о том, что стресс-реакция в срочном порядке вклю- чает определенньш регуляторньш механизм, которьш не про-сто предупреждает активацию ПОЛ в мозге, но в значитель- ной степени подавляет интенсивносгь зтого процесса.

В акушерской практике широкое распространение по- лучила методика физиопсихопрофилактики при нормаль- ном и осложненном течении беременности. Однако меха- низмьі положительного влияния физических упражнений на организм беременной раскрьітьі недостаточно. В зтой связи большой интерес представляют работьі, в которьіх анализируются механизмьі адаптации к физическим нагруз- кам. Изучение принципов профілактики стрессорньїх по- вреждений составляет необходимьш зтап в решении клю- чевой проблемьі современной медициньї — повьішения ре- зистентности здорового организма и профілактики основних неинфекционньїх заболеваний [Костюк П. Г., 1988]. В монографии Ф. 3. Меерсона и М. Г. Пшенниковой «Адаптация к стрессорньїм ситуациям и физическим на- грузкам» (1988) сформульовано новое представление о так називаемих стресс-лимитирующих системах организма и использованьї метаболитьі зтих систем с целью зкспери- ментальной профилактики многообразньїх стрессорньїх, ишемических и других повреждений организма. Впервне доказан защитньїй зффект адаптации.

Антиоксиданти и функция

сердечно-сосудистой системи

Два основних аритмогенньїх фактора, известних в кардиологии, — стресс и ишемия — вьізьівают в миокар- де так називаемую липидную триаду повреждения мембран, слагающуюся из активации липаз и фосфолипаз, де- тергентного действия жирньїх кислот и лизофосфатидов и, наконец, чрезмерной активации ПОЛ [Меерсон Ф. 3., 1984]. Стационарньїй уровень зндогенного ПОЛ сущесгвенно зависит от напряжения кислорода в тканях и повьішается при гипероксигенации. Последняя не исчерпьівается ликвидаци- ей кислородной недостаточности пораженной ткани, а со- вместное использование гипербарической оксигенации и ан- тиоксидантньїх препаратов предупреждает развитие ПОЛ и способствует проявленню в полной мере их положитель- ного действия. Как бьшо показано Ф. 3. Меерсоном (1984, 1988), в результате многократного действия на организм кратковременньїх стрессовьіх ситуаций развивается адаптация, которая обеспечивает предупреждение повреждающе- го действия стресса на сердце. Доказана роль ПОЛ в патогенезе аритмий и подтверждено антиаритмогенное действие антиоксидантов. Кроме того, виявлена возможность усгра- нения нарушений злектрической стабильносги сердца при посгинфарктном кардиосклерозе с помощью антиоксидан- та ионола и адаптации к коротким стрессовьім воздействи- ям, которие каким-то образом блокируют данную патоге- нетическую цепь. Не исключено, что в рсализации такой бло- кадьі происходят торможение центральних адренергических механизмов и снижение адренореактивности самого ссрдца [Меерсон Ф. 3., Бслкина Л. М., Дюсенов С. С., 1986]. Отмс- чен положительньїй результат при применении антиокси- данта дибунола в остром периоде инфаркга миокарда, он применялея в виде 20% масляного раствора в капсулах по

г, при зтом уменьшалось ишемическос повреждение миокарда, наблюдалось офаничение некроза, снижение чувства общего напряжения и тревоги [Голиков А. П. и др., 1984]. Кроме того, предупреждение нарушений сократительной функции сердца при длительном стрессе с помощью пред- варительной адаптации к коротким стрессовьім воздействи- ям является перспективним для клинической практики. Как бьшо показано НзиеЬ и еоавт. (1977), при повторних стрес- совьіх воздействиях ограниченной длительности стресс-ре- акция посгепенно уменьшается, т. е. возбуждение адренер- гической и гипофизарно-адреналовой систем снижается. В то же время следует иметь в виду, что в результате длитель- ньіх сгрессорньїх воздействий под влиянием избьітка катехоламинов могут развиться повреждения сердечной МЬІШ- цьі, нарушение ее сократительной функции и снижение резистентности к гипоксии и избьітку кальция [Меерсон Ф. 3., 1981]. Л. А. Василец и соавт. (1987) показали защитное действие антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов на сокра- тимость и злектрогенез сердечной МЬІШЦЬІ при гипоксии и реоксигенации. Авторьі в зкспериментах на крьісах показали дозозависимьіе зффектьі водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов СД-6 (2-зтил-51-метил-3-ок- сипиридин) и установили, что зффектьі антиоксидантной терапии при ишемии миокарда зависят не только от сгабили- зации сократимости ишемизированньїх зон, но и от анти- аритмического действия препарата.

Не меньшее внимание уделяется влиянию синтетических водорасгворимьк антиоксидантов из класса зкранированньїх фенолов на активность (3-адренергической системьі плазмати- ческих мембран кардиоцитов крьіс [Хохлова А. П., Ярьдина - К. Н., 1986]. Как известно, в литературе обсуждаїотся возмож- носги применения ряда веществ для компенсации снижения ак- тивности компонентов антиоксидантной системи сердца при терапии ишемических нарушений в миокарде [Бурлакова Е. Б. и др., 1985]. В зтом отношении перспективньї синтетические антиоксиданта, являющиеся малотоксичньїми ингибитора- ми радикальньїх реакций [ЗманузльН. М., 1984]. В настоящее время изучено влияние изменения уровня ПОЛ, вьізван- ного действием синтетических антиоксидантов, на проведе- ние сигнала в Р-адренергической системе плазматических мембран кардиоцитов крьісьі, т. е. рецепторной системи, играіо- щей важную роль в патогенезе инфаркга миокарда [Веденее- ва 3. И., 1967]. В работе Л. А. Василец, В. П. Мох (1987) ис- следовано антиаритмическое действие антиоксвданта СД-6 при развитии ишемических и реперфузионньїх нарушений ритма изолированного сердца крьісьі. Маппіп§ и еоавт. (1984) показали, что амиодарон и другае антиаритмические препарати мало- или незффективньї. Л. А. Василец, В. П. Мох (1987), изу- чая защитное действие синтетических антиоксидантов при гипоксии и рсоксигенации изолированньїх фрагментов миокар- да, обнаружили, что зти препаратьі не только сгабилизируїот его сократитсльную активность, но и нормализуїот злектроге- нез, что свидетельствует об их возможном ангиаритмичсском дейсгвии. Авторами показано, что применение антиоксидан- та существенно снижало частоту возникновения фибрилляций, а также тяжесть ишемических и реперфузионньїх аритмий. Из- вестно, что ишемия и реперфузия приводят к акгивации сво- боднорадикального процесса в клеткс и образованиіо токсичних, повреждающих мембрану перекисньїх радикалов липидов. Позтому при гипоксии антиоксидант, дсйсгвуїощий как перехватчик свободнорадикальньїх метаболитов, не столь зф- фективен. При реперфузии, когда снижение АТФ уже не лими- тируется дефицитом О* препарат может восеганавливать по- тенциальї действия как путем защитьі митохондриальной мембраньї от повреждения продуктами ПОЛ и действия суперок- сидзависимьіх лизосомальньїх ферментньїх систем, нормали- зуя АТФ, так и путем ингибирования свободнорадикальньїх процессов, повреждающих саму поверхностную мембрану и влияющих на работу ионньїх каналов. По-видимому, антиоксидант не является «истинно» аритмическим в том смисле, что в зтих условиях он не взаимодействует непосредственно с ионньїм каналом, а влияет на него через липидньїй матрикс мембраньї и сгабилизацию клеточного метаболизма. К. Г. Ка- рагезян и еоавт. (1985) показали роль комбинированного применения а-токоферола и аскорбиновой кислоти в обеспечении антиокислительной сиетемьі при осгром инфаркте миокарда. Учитьівая важную протекторную роль а-токоферола в отношении биологических мембран, нетрудно представить перво-

начальную его направленносгь на поддержание структурной целосгности мембранньїх фосфолипидов. Обеспечение зтого зффекта осущесгвляется при наличии активньїх гидрокси- форм а-токоферола, чтр возможно в присутсгвии досгаточ- ного уровня редуцирующих веществ. Среди последних наи- большего внимания заслуживает аскорбиновая кислота как уни- версальньш донатор иона водорода. Следовательно, витамин С может виступить в роли належного и зффективного восста- новителя активной форми а-токоферола. Автори применяли у здорових и больньїх а-токоферол по 600 мг в сутки с обьіч- ньім комплексом лечебньїх средств и в сочетании с иньекция- ми витамина С (по 150 мг/сут). Данньїе работьі свидетельству- ют о важном значеним аскорбиновой кислотьі как синергисга а-токоферола не только в достюкении более вьіраженного ан-тиоксидантного действия витамина Е, но и значительного сни- жения зффекта пероксидирования. О. Б. Столбова (1986) показала влияние антиоксидантов на метаболические процессьі в миокарде как в зксперименте, так и при ревматических пороках сердца. Как известно, в процессах знергообразования в миокарде большое значение принадлежит липидам. Они являются основньїм источником знергии, регуляторами активнос- ти мембранносвязанньїх ферментов, учасгвующих в процес-сах тканевого дьіхания и окислительного фосфорилирования, контролируют транспорт кальция через мембрану кардиоми- оцита. В последнее время в терапии многих сердечно-сосудис- ІЬІХ заболеваний применяют препаратьі, нормализующие ус- корснньїе процессьі СЮ и улучшающие функции клеточньїх мембран. Наиболее известньїй из антиоксидантов — витамин Е—положитсльно влияет на сердечную гемодинамику у больньїх с недостаточносгью кровообращения. Антиоксидантьі (витамин Е и дибунол в течение 8—12 дней по 300 мг) нормали-' зуют скоросгь СЮ, содержание триацилглицеринов и незте- рифицированньїх жирньїх кислот, увсличивают количество фосфолипидов в сьіворотке крови, миокарде и печени кроли- ков. После лечения уменьшаетея содержание натрия и воз-

129

раотает количество калия, кальция и матния* О. Б.Стол- бова (1986) «а оснований проведенньїх иселедований пола- гаеТ, что антиоксиданти (витаминЕ и дибунол) оказьівают активнеє, единонаправленное, коррегиругощее влияние на нарушейньїй обмен липвдов и злектролитов у зксперимен- тальньїх животньїх, а также у больньїх с приобретенньїми пороками сердца и хронической недостаточностью крово- обращения. М. В. Биленко и еоавт. (1988) в зксперименте показали, что дибунол в дозе 240 мг/кг массьі тела за 1 сутки до операции оказьівал защитное действие в плане сохране- ния не только сократительньїх, но и диастолических свойств миокарда, играл важную роль в обеспечении адекватной на- сосной функции сердца. Ионол при профилактическом введений оказьшает защитное действие на сократительньїе и диастолические свойства ишемизированного миокарда. Л. -

А. Василец и еоавт. (1988) показали также в зксперименте, что водорастворимьіе антиоксиданти (фенозил) обладают антиаритмическим и сосудорасширяющим действием. Било установлено, что липопротеиди являютея фактором регуляции тонуса сосудов, так как их функция, по-видимому, зак- лючаетея в подцержании низкой возбудимости мембраньї гладкомишечних клеток сосудов, противодействуя факто-рам, вьізьгеающим их активацию [Ведерников Н. П. и др., 1988]. Антиоксиданти влияют на простациклин-синтезиру- ющую функцию сосудистой стенки [Мищенко В. П. и др., 1985]. В зтом плане нужно отметить, что зффект нитрогли- церина связан с активностью 8Н-групп, принимающих участие в знергетике сократительного акта. Как указьівают В. - Г. Гуляев и еоавт. (1986), использование препаратов — донаторов 8Н-групп должно имсть патогенетическое значение для больньїх ишемической болезнью сердца, и они мо- гут бить рекомендованьї для повьішения чувствительности к нитратам. Установлено, что и другие производньїе, напри- мер, нового класса психотропних соединений, 3-оксипири- фена — являютея антиоксидантами, обладающими мемб- ранопротекторньши свойствами и широким спектром био- логического действия. Зти препаратьі способньї повьшіать уровень цАМФ, вьіступая в качесгве ингибитора фосфоди- зстеразьі циклических нуклеотидов, и ингибировать свободнорадикальньїе стадии синтеза ПГ [Дюмаев К. М. и др., 1984]. Имеются и другие сообщения о положительном дей- ствии антиоксидантов при терапии ряда патологических состояний как в зксперименте, так и в клинике [Вайнштей- н С. Г. и др., 1987; Конакбаев П. Р. и др., 1986; ВізЬор, 1983; Аіагуеіаі., 1982;Вау1о§оеІа1., 1985; Кшуауата, 1987;8сЬіпейі еі аі., 1987; Уаіеїтіеіа еі аі., 1987].

ЗТОТ аспект проблеми, несомненно, заслуживает внимания, так как антиоксиданти, зффективно предуп- реждающие стрессорнне и ишемические повреждения и обладающие как периферическим (кардиотропннм), так и центральним действием, с большой долей вероятности могут оказаться перспективним классом антиаритмичес- ких соединений [Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г., 1988].

Количество работ, посвященньїх антиоксидантам при сердечно-сосудисгой патологйй за последние годьі значи- тельно возросло, процесе зтот продолжается и понине. Ин- тенсивно изучается проблема ПОЛ при ишемической бо- лезни сердца. А. П. Голиков, П. П. Голиков, Б. В. Дави- дов (1997) и соавт. указивают, что клинические испитания АО-дибунола, змоксипина и а-токоферола ацетата вияви- ли их корригирующее влияние на процесси ПОЛ и состоя- ние АОС у больних ишемической болезнью сердца.

У больних нестабильной стенокардией дибунол ока- зивает зффект только спустя 2 — 3 недели от начала лечения, а у больних инфарктом миокарда уже в первьіе сутки заболевания (синтетический липидо-растворимий АО ди- бу'нол в виде 20%-ного масляного раствора в желатинових капсулах по 1,0 г в дозе 20 мг/кг ежесуточно, в 4 присма). Курс лечения длился 20 дней. Отмена препарата проводилась с постепенним снижением дози в течение 3 дней.

Синтетический водорастворимий АО змоксипин вводили в дозе 3 мг/кг внутримьішечно в течение 20 дней, или змоксипин вводили 10 мг/кг в/в в течение 10 дней.

Дибунол (желатиновая капсула, содержащая 1 мл 20%-ного раствора препарата в растительном масле) по следующей схеме: при поступлении в стационар — по 20

40 мг/кг, далее по 10 — 20 мг/кг 4 раза в сутки в течение 21 дня. Дополнительно в/м вводили а-токоферол ацетат (300 мг/сут) в течение 20 дней.

Змоксипин вводили в/в в течение 5 дней в дозе 5 мг/кг

раза в сутки и далее 2 мг/кг в/м 15 дней.

Установлено, что дибунол наиболее активен в острей- шем и остром периодах инфаркта миокарда. Змоксипин в сочетании с а-токоферолом ацетатом целесообразно вводить при длительном применении. Автори считают, что дальней- шие разработки принципов лечения АО ишемической бо- лезни сердца является перспективньїм направлением фарма- котерапии ряда форм ишемической болезни сердца.

К зтому надо добавить, что антиоксиданти рассматри- ваіотся как биологический захцитньш механизм предотвраще- ния атеросклероза, при зтом особое внимание уделяется зф- фектам АО: витамина С, а-токоферола, в-каротина, пробуко- ла и др. [Іаскзоп, КІЛ, ТЬошаз, 1993]. По данньїм Мазоп (1993) витамин Е ведет к замедлению развития атеросклероза. Пока- зан високий терапевтический зффект витамина Е при опера- циях у больньїх с пороками сердца [Селиваненко В., Орлова Г., Мартаков М., 1996]. При зтом витамин Е начинаїот приме- нять за 7 —10 дней до предполагаемой операдии. Зтот период является досгаточньїм для встраивания токоферола в биоло- гические мембраньї и обеспечения мембраностабилизирующего зффекта. Более того, непосредсгвенное введение за 18 — 20 ч и 4 — 6 ч до операции в/м 60 мг/кг токоферола обеспечивает также внраженньш кардиопротективньш зффект.

По данньїм зкспериментальньїх исследований Ф. 3. Ме- ерсона и соавт. (1983) установлено, что предварительное вве- денне животньїм ингибитора ПОЛ—ионола в значительной мере предупреждает повревдение структур еердечной мьші- цьі, делает излипшим Чрезмерное увеличение коронарного кровотока и еоответственно предупреждает депрессию сокра- тительной функции еердечной мьішцьі в условиях нормали- зации кровотока и зто создает перспективу использования антиоксидантов для защитьі сердца при различньїх анемиях.

Убедительньїм примером в нашей научной литера- туре является работа А. Л. Сьіркина, В. А. Барсель, И. Г. - Аллилуева и еоавт. (1996) об изменениях показателей ан-тиоксидантной защитьі организма у больньїх ишемичес- кой болезнью сердца на фоне традиционной терапии. В на- стоящее время имеютея противоречивьіе данньїе о влиянии Р-адреноблокаторов и антагонистов кальция на процесом ПОЛ (Реиегзіеіп и еоавт., 1993). Зкспериментальньїе иссле- дования о снижении образования свободньїх радикалов под влиянием нитритов [О. В. Лобова и еоавт., 1989], а в других работах — усиление ПОЛ и снижение резистентносги мембран зритроцитов. Не виявлено специфических особен- ностей антиоксидантной или прооксидантной активности.

С точки зрения Т. Г. Сазонтова, Н. Е. Голанцова, Ф. 3. Меерсона, Ю. В. Архипенко (1996) рассматривают противоположное влияние адаптации к физической на- грузке на миокард и скелетную мьішцу, а также Са-транс- портирующую систему саркоплазматического ретикулу- ма и ферментов антиоксидантной защитьі. Извесгно, что адаптация к физической нагрузке повьішает резистент- ность организма человека и животньїх к действию раз-личньїх повреждающих факторов, а антиоксидантная си-стема клетки включает большое число компонентов. В. И. Фомичев, В. П. Пчелинцев (1993) изучили некоторьіе нейрогуморальньїе системи у больньїх ишемической болезнью сердца и при змоционально-болевом стрессе и пути их фармакологической регуляции. Применялось лечение ли- поевой кислотой (150 мг/кг) и токоферолом (100 мг/сут). Ле- чение зтими препаратами уменьшало зкскрецию адреналина и поввішало вьщеление норадреналина. Токоферол снижал содержание норадреналина в суточной моче и не изменял зкскреции адреналина.

Ю. М. Чернов и еоавт. (1994) предлагают следующие пути фармакологической коррекции патологических измене- ний клеточньїх мембран при ишемической болезни сердца за счет снижения активности процессов ПОЛ, влияние на фос- фолипиднуїо структуру биологических мембран, нормализа- ции липидного обмена и восстановление баланса в системе ТхАг/ПГЬ, коррекция иммунньїх нарушений. Антиоксидан- тьі (витамин Е, Р-кароган, селен в суточной дозе 0,1 мг, олеи- новая кислота, липоевая кислота, рьібий жир, линолевая, ли- ноленовая, олеиновая кислота, введение зссенциале) являютея возможньїми путями фармакологической коррекции.

А. Н. Закирова (1995) рекомендует антиоксидант церулоплаз- мин у зтих больньїх, Церулоплазмин способствует снижению в крови концентрации липоперекисей, повьішение активности антиоксидантной системи и улучшение физико-химичес- ких свойств мембран зритроцитов. Препарат в дозе 100 мг вводили в/в в 200 мл раствора в течение 10 дней. Церулоплазмин целесообразен в комплексной терапии, оказьівает поло- жительное влияние на показатели центральной гемодинами- ки и способствует улучшению сократительной и насосной функции миокарда у больньїх ИБС. Отмечено также улучшение настроєним, самочувсгвия, уменьшение головной боли, повьішение работоспособности, что говорит об улучшении ка- чества жизни у зтих больньїх. В ходе зтого изучения опреде- ляютея специфические аспектьі применения антиоксидантов. Апдегеоп, МегесШЬ, ?еип§ и еоавт. (1995) показали, что снижение уровня холестерина и леченис антиоксидантами ослаб- ляет вазомторную активность коронарньїх артерий. Автори применили АО-пробукол. Снижение уровня холестерина и лечение антиоксидантом пробуколом упучшают зндотелий- зависимую вазодилатацшо, причем наибольший зффект дос^

тигается прй сочетании АО с препаратами снижающими уро- вень липопротеинов низкой плотности. Как известно, липоп- ротеиньї очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеи- ньі низкой плотности (ЛПНП) являются атерогенньїми суб- станциями, стимулируют избьіточное накопление липидов в зндотелии с последующим изменением просвета сосудов, тромбообразованием, ишемией тканей.

В то же время в работе ІЬа, РеаіЬег, Ьопп и соавт. (1995) не вьіявили уменьшения смертносги от сердечно-сосудисгьіх заболеваний при назначений антиоксидантов (витамина Е, витамина С и Р-каротина). В связи с зтим Ое Зііуеу (1995) образно заметил, что мьі и наши больньїе ожидаем просгьіх ре- шений и «чудесньїх» лекарств; к сожалению, такое случается очень редко. Мьі считаем важньїм также обратить внимание на рекомендации Каїгеї, Віеескег, Аіешап и соавт. (1995), ко- торьіе полагают, чтобьі добиться снижения риска сердечно- сосудисгьіх заболеваний, необходимо одновременно умень- шить потребление жиров и холестерина с пшцей, отказаться от курения, снизить массу тела, увеличить физическую на- грузку, лечить гипертензию и диабет. При зтом некоторьіе факторьі риска могут бьіть важнее других, но ни один нсльзя игнорировать. Позтому неудивитилен интерес к витаминам как к неким «природньш факторам» снижения риска заболеваний, и в особенносги—интерсс к антиоксидантам. К сожалению, как показьіваетсовременньїй обзор, возможная польза витамина Е все еще не доказана, тогда как данньїе о витами- не С и р-каротине при внимательном анализе разноречивьі. Пока нет оснований рекомендовать широкое применение АО для снижения риска сердечно-сосудисгьіх заболеваний.

Имеющиеся данньїе недостаточно убедительньї, что- бьі можно бьшо вьісказать мненис за или протав. Больньїм, которьіе спрашивают нас, можно ответить, что Р-каротин и вигамин С далеко не столь зффективно снижают риск сер- дечно-сосудистьіх заболеваний, как того ожидали, а данньїе о пользе витамина Е разноречивьі.

Е)е 8і1уеу (1995) полагаег, что в ожидании результатов про- водимьк крупних исследований мьі можем сказать больньгм, что у принимающих витаминьї очейь «дорогая» моча, поскольку в ней много витаминов. И конечно мьі должньї напомнить им, что добавление витаминов—зто не замена сбалансирован- ной диетьі, которая удовлегворяет современньїм рекомендаци- ям по питанню с учсгом метаболических потребностей.

Позтому интенсивно изучается антиоксидантньш статус при гипертензии и его связь с повреждением зндоте- лия. В работе Тзе, Мах\уе11, Віапп и соавт. (1994) в плазме крови вьіявлено снижение витамина С (с 54 до 37 и 38 мкМ) и содержание тиолов (с 446 до 386 и 407 мкМ). В то же время концентрация мочевой кислоти, витамина А и витамина Е не различались в плазме крови здорових людей и боль- ньіх с артериальной гипертонией.

На симпозиуме, посвященном антиоксидантам и за- болеваниям сердца [Огипсіу, 1993] в ряде работ бьшо показано, что 1 из 3-х американцев страдает сердечно-сосудис- тьіми заболеваниями. В работе Неппекепз, Сагіапо (1993) с учетом зпидемиологических и клинических данньїх показано, что АО уменьшают риск сердечних заболеваний на 20—30%, в частности снижается риск коронарних заболеваний и улучшение в состоянии больних при приеме витамина Е и р-каротина. Зіеіпег (1993) считает, что витамин Е является одним из самих зффективних АО.

Р. П. Евстигнеева, Г. А. Желтухина, Е. А. Аггева, М. А. Бабижаев (1993) изучили липопєроксидазную активность карнозина и карцинина. Автори полагают, что преимущество карнозина и карцинина как природньк АО связано с их спо- собносгью создавать зффективную защиту от реакций свобод-норадикального окислення в липидной фазе биологических мембран (фосфолипидньк липосом) и в водном расгворе.

Положительньш зффект обнаружен у больньк гиперто- нической болезнью при обогащении диетьі полиненасьпцен- ньши жирньши кислотами соЗ и а-токоферола. А. В. Васильєв и еоавт. (1994) применили 20 г ихтиенового масла (зйконола), которьш содержит 25% ПНЖК со-3 плюс, 12,5 мг а-юкоферо- ла или 125 мг а-токоферолов. Одновременно автори исследо- вали антиокислительную защиту на фоне предложенного со- четания вещесів. Зти работьі представляют большой клини- ческий интерес, так как в последние годьі в качестве ередегв, влияющих на метаболизм простагландинов, внимание иссле- дователей привлекли зйкозапентаеновая (ЗПК) и докозаіскса- еновая (ДГК) кислотьі, относящиеся к о>3 ПНЖК (п-3 ПНЖК [ЗесЬег, Оізеп, 1990]. а>3 ПНЖК имеют первую двойную связь у 3-го атома углерода, считая от метилового конца молекульї. Как и (0-6 ПНЖК, к числу которьк принадлежат линолевая и арахвдоновая кислоти, со-3 ПНЖК относятся к числу незаме- ",гимьіх жирньїх кислот, гак как их синтез из возможного пред- шесгвенника у-линолевой кислотьі ограничен незначительньїм количесгвом ферментов, кагал изирующих процессьі злонгации и переноса атомов водорода, а также внеокой скоростью окис- лительньїх процессов [Снппапе, СЬеп, Уап§ и еоавт., 1991].

Внимание к изучению со-3 ПНЖК бьшо инициирова- но проведенними в середине 70-х годов зпвдемиологичес- кими исследованиями, при которнх била установлена связь между низкой частотой сердечно-сосудистнх заболеваний у гренландских зскимосов и потреблением большого количе- ства морепродуктов [ОуегЬег§, Вап§, Щоте, 1975]. Иссле- дователи показали високую биологическую активносгь со-3 ПНЖК, которие в большом количестве присутствуют в организме риб и морских млекопитающих и не содержатся в традиционной «европейской» пище, состоящей преиму- щественно из мяса домашних животньїх и овощей с преоб- ладанием арахидоновой или зйкозатетраеновой кислоти.

со-3 ПНЖК включаютея в фосфолипидьі клеточньїх мембран всего организма и способствуют их структурно-ме- ханической перестройке, изменениям активности мембран- но-связанних ферментов и синтеза биологически активних веществ [Регпапсіез, Уепсаігатап, 1993].

Включение ЗПК и ДГК в фосфолипидьі мембран тром- боцитов происходит с вьюокой специфичностью [ЗЬіск, Мепоп, \Уо)еткі, 1990]. Добавление в пишу оо-З ПНЖК привело к увеличению содержания ЗПК и в меньшей сгепени ДГК и уменьшению содержания арахидоновой кислотьі в фосфа- тидил-холиновой и фосфатидилзтаноламиновой фракциях фосфолипидов мембран тромбоцитов. В фосфатидилсерино- вой фракции состав ПНЖК практически не изменялся.

Некоторьіе биологические зффектьі со-3 ПНЖК, представленньїе в обзорном труде [8ішорои1о$, 1991 ] представленьї в таблице 4.

В механизме действия <о-3 ПНЖК наиболее значимо влияние на метаболизм зйкозаноидов. В фосфолипидах мембран в отличие от со-6 ПНЖК, служащих предшественника- ми диеновьіх простагландинов, из ЗПК и ДГК образуются триеновьіе просгагландиньї Дз, Ез, Фз», ПГЬ, тромбоксан Аз. По уровню биологической активносги триеновьіе простаг-ландини отличаются от своих диеновьіх аналогов. Тром-боксан Аз дает менсе вьіраженньїй коагуляционньїй зф-фект по сравнению с тромбоксаном Аг, тогда как ПГЬ, образующийся в зндотелии из ЗПК, обладает такой же биологической активностью, как и его диеновьій аналог. Следовательно, увеличсние образования триеновьіх зйко-заноидов из со-З ПНЖК и соответствующее умсньшение синтеза диеновьіх приводят к смещению суммарного ба- ланса активности в сторону вазодилатации и ослаблення агрегации [Могі и соавт., 1987].

Помимо влияния на нарушенньїе соотношения в си- стеме простациклин/громбоксан, ЗПК и ДГК блокируют адгезию моноцитов к зндотелиальньїм клеткам, способ- ствуя снижению ригидности зритроцитов, уменьшению вязкости крови, снижению повьішенной чувствительнос- ти гладкомьішечньїх клеток к контрактильному действию катехоламинов и ангиотензина [Кіпзеїіа, ЬокезЬ, 8іопе, 1990; Кпарр, Рііг Оегаїсі, 1989]. Биологические зффектьі со-3 ПНЖК Увеличение Снижение Синтез простациклина Фибринолитическая активность Содержание арахидоновой кислоти в фосфолипидах

Синтез тромбоксана Синтез лейкотриена В5 Образование интерлейкина-2 Синтез лейкотриена В4

Артериальное давление Концентрация липопротеидов Концентрация фибриногена Образование интерлейкина-1 Вязкость крови

В зксперименте изучается роль-и влияние больших и мальїх доз витамина А на возбудимость кардиомиоцитов. Как известно, жирорастворимьій витамин А (ретинол) является составной частью естественной антиоксидантной си- стемьі клетки. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретийол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестерино- вьіми монослоями на границе раздела фаз, вьізьівая пере- сгройку мембран лизосом, способствуя повьішению прони- цаемости мембран для водьі и ионов. В ряде работ мембран- ньіе зффектьі ретинола связьівают с его влиянием на фосфо- липидньш состав мембран митохондрий и лизосом. [Сатьіл- бадина Н. К.,Фролов В. А., 1990].

При инфаркте миокарда предлагаются антиоксидантьі, так как в его патогенезе одним из ключевьіх звеньев является активация процессов ПОЛ и нарушение состояния зндогенной АОС [Соколов И. М., 1996; Давьщов Б. В. и еоавт., 1997].

Среди АО заслуживает внимания пробукол, которьш может частично улучшать вазодилатирующий ответ зндоте- лия, особенно при длительном применении АО [Апсіегзоп и еоавт., 1995; Ьєуіпє и еоавт., 1995; Оіаг и еоавт., 1997]. Интенсивно изучаегся проблема антиоксидантной терапии на перфузшо и сократительную функцию миокарда левого желудочка у больних с алкогольним поражением сердца, а также при аритмической форме алкогольного пораження сердца. В работах А. Г. Горгаслвдзе и соавт. (1993), Ф. С. Еоцановой и соавт. (1994) сзтой целью используется дибунол по 20 мг/кг мас- сьі тезіа больного. При зтом отмечено уменьшение количества желудочковьіх зксграсистол на 51,4%. Дибунол применялся в ввде 20% масляного расгвора в капсулах по 0,2 г. Суточнаядоза сосгавляет 20 мг на 1 кг массьі тела (доза делится на 4 приема). Курс лечения до 20 суток. Кроме того, терапия дибунолом приводит к улучшению сократительной функции миокарда левого желудочка, характеризуется повьшіением функции вьібро- са, максимальной скорости наполнения и изгнания, уменьше- нием конечньїх диастолического и систолического обьемов, а также перфузии. Так как при хронической алкогольной интоксикаций отмечается снижение активносги параметров зндогенной антиокислитєльной системи, а дибунол предупреж- даєт постгипоксическуіо депрессиїо сократимости сердца.

Среди антигипоксантов гутимин в.предишемичес- ком периоде оказьівает влияние на фосфолипидьі миокарда [Боярииов Г. А. и соавт., 1993]. Двукратнос введение препарата способствуст формированию в прсдьіишеми- ческом периоде устойчивьіх противоишсмических и иро- тивоперфузионньїх приспособительньїх реакций на уров-не жирнокислотного состава фосфолипидов.

Антиоксиданти и патология печени, почек и

реологических свойств крови

Для акушерской практики большое значение имеют ра- ботьі, в которьіх показана роль антиоксидантов при поражений печени, почек, что часто наблюдается при наличии бере- менности и сопутствующих зкстрагенитальньїх заболеваниях или тяжельїх формах гесгоза. Разрабатьіваются вопросьі зкс- периментальной фармакотерапии зтими препаратами повреж- дений печени [НиколаевС. М. и др., 1983], так как процесові биологического окислення тесно связаньї с морфофункциональ- ньімсостоянием биологических мембран, оеновньїм компонентом которьк являютея липидьі [Каган В. Е., 1981]. Установлено, что введение антиоксидантов — натрия селенита и расти- тельньїх полифенолов — сопровождается торможением СРО в профилактике повреждения клеток. Исследования евидетель- ствуют, что важная патогенетическая роль в повреждении печени принадлежит ускорению свободнорадикального окислення. Антиоксидантьі, подавляя интенсивность свободнорадикальньїх реакций в липидах мембран, стабилизируюг их и являютея средствами патогенетической терапии. Л. И. Колесни- кова и еоавт. (1986) показали повьгшение уровня ферментативной антиперекисной защитьі печени под действием фенобар- битала в дозе 100 мг/кг массьі тела в течение 2 дней у крьіс- самцов. При изучении механизмов влияния антиоксидантов на клеточньй метаболизм при патологических состояниях показано, по дашшм В. А. Артакова и еоавт. (1986), что наибо- лес вьіраженной активностью обладает зесенциале (70%). Вьі- явленьї антиоксидантная ферментативная система защитьі био- мембран [Ланкин В. 3., 1986] и возможносгь направленной регуляции антиоксидантного потенциала [Удинцев Н. А., Ива- нов В. В., 1986], а также возможносгь подцержания високих концентрації кортикосгероидов в крови при помощи а-токоферола (в дозе 20 мг/кг массьі тела) вместе с преднизолоном (6 мг/кг массьі тела внутримьшіечно), токоферол сущесгвенно задерживает биотрансформацию и тем самьім поддерживает их концентра циіо в крови на вьісоком уровне (повьшісние 11- оксикортикостероидов), поданньїм В. Г. Акимоваи А. П. Лаш- манова (1986). Зти результатьі нашли подтверждение и в других зкспериментальньїх исследованиях [Саприн А. Н. и др., 1987; Твердохлеби др., 1988; Нагтап, 1985]. Имеются единич- ньіе сообщения о положительном влиянии антиоксидантов на ПОЛ и состояние печени у больньїх туберкулезом легких. Так, по данньїм Н. П. Скакуна, Е. И. Блихара(1986), сочетание а-токоферола и зссенци^ле оказьівает вьіражен- ньій антиоксидантний зффект, а в комбинации с противо- туберкулезньїми препаратами—сдерживает проявление их гепатотоксичносги, что позволяет добиться более вьісоких результатов лечения.

Полученьї данньїе, указьівающие на високую антиоксидантную активность убихинона-9, а также его сочетаний с витамином Е и натрия селенитом при токсическом поражений печени [Виноградова Л. Ф. и др., 1989]. Опити бьши про- веденьї на крьісах-самцах. Убихинон применялся в дозе 10 мг/ кг маосьі тела, витамин Е —10 мг/кг виутримьшіечно. Показано, что зти препарати проявляют антиоксидантное действие исключительно в условиях патологйй, т. е. при инициирова- нии ПОЛ. Убихинон при осгром токсическом поражении печени резко снижал уровень диеновьіх коньюгатов в печени (в 22,7 раза), причем даже ниже контрольного уровня. Он ока- зался значительно активнеє витамина Е (в 12 раз) и в исследу- емой курсовой дозе (30 мг/кг массьі тела) бьіл более зффек- тивньїм, чем натрия селенит. Убихинон-9 синтезирован в НПО «Витаминьї». Препарат является органоспецифичньїм и про- являет антиоксидантную активность в клетках печени, содер- жащих большое количество митохондрий. В отличие от витамина Е, убихинон-9 способен увеличивать количество при- родиьіх антиоксидантов в липидах печени и таким образом повьшіать их активность. При комбинировании его с витамином Е и натрия селенитом антиоксидантний зффект пос- ледних усиливался, а содержание вторинного продукта ПОЛ малонового диальдегида снижал ось в 1,8 раза. По данньїм В. А. Дудаева и соавт. (1989), показана также високая зффек- тивность антиоксиданта убихинона в комплексном лечении больньїх ишемической болезнью сердца. Препарат назначал- ся в капсулах в течение 30 дней в дозе 90 мг/сут. Под влияни- ем убихинона отмечалось повишение толерантности к физи- ческой нагрузке, уменьшение оксидантной и увеличение ан- таоксидайтной активности кройи* снижение функциональной актідаюсти тромбоцитов, нарасгйние содержания просгацик- лина и понижение—тромбоксанк.

Имеїотся единичньїе сообщения о применении антиоксидантов для профилактики повреждений при острой ишемии и реперфузии почек [Биленко М. В. и др., 1983]. Ишемия и гипоксия органов, а также восстановление в ишемизированном органе кровотока (их реперфузия) сопровождаются активиз-ь цией процессов ПОЛ с накоплением их продуктов и снижени- ем антиокислитеяьной активности липидов, чему соотвеїсі ву ет нарушение клеточного гомеостаза, сгруктурьі и функции органа. Авторьі изучили защитньїе зффектьі природного тн- тиоксиданта а-токоферола и синтетических антиоксиданті ;і

дибунола, 6-меркураскана (производньїе фенолов) и ди. іудина. При введении а-токоферола, по сравнению с контролем, количесгво вьіживших крьіс сосгавило 33%, и продолжитель- носгь их жизни вьіше, что говорит о противоишемическом Г)ф фекте препарата. Введение дибунола и а-токоферола также ин- гибировало накопление продуктов ПОЛ в мембранах саркоп- лазматического ретикулума, что коррелировало с улучшением функционально-структурного состояния зтих мембран.

О. Н. Ржевская, Н. А. Коровина (1984) показали клиническое значение определения показателей перекисного окислення липидов при воспалительньїх заболеваниях почек у детей.

Представляет интерес роль антиоксидантов в измене- нии реологических свойств крови, ингибировании агрегации тромбоцитов и повреждения лейкоцитов. Так, К. О. Мура- нов и соавт.(1986) изучали влияние известньїх (дибунола) и некоторьіх новьіх антиоксидантов — производньїх 3-гидро- ксипиридина на агрегацию тромбоцитов человека іп УІІГО. Показано, что ингибирование агрегации тромбоцитов связано с прямьім неспецифическим действием антиоксидантов на мем-браньї тромбоцитов. Заслуживаетвниманияработа В. П. Ми- щенко (1988), в которой изучена антиагрегационная активность сосудистой стенки, система свертьівания крови и со- стояние физиолощческой антиоксидантной системьі у боль- ннх ишемической болезнью сердца (ИБС) и здорових людей, занимающихся оздоровительньїм бегом. Прц ИБС сни- жена антиагрегационная активность сосудистой стенки, что наряду с активацией системи свертьівания крови, снижением уровня антиоксидантов и усилением процессов ПОЛ может стать важним звеном в развиТии у них тромбозмболи- ческих осложнений. Повреждение лейкоцитов и их агрега- ция у крьіс при воздействии арахидоновой кислоти и защит- нме зффектьі антиоксидантов показанні в работе Оопі и соавт. {1988). Установлено, что метаболизм арахидоновой кислоти сопровождается накоплением соединений, стимулиру- ющих агрегацию полиморфноядерньїх и одноядерньїх лейкоцитов, а также активньїх форм кислорода, повреждающих клеточньїе мембраньї. Натрия селенит (2 ммоль/л) предупреж- дал повреждение полиморфноядерньїх лейкоцитов и их агрегацию, вьізьіваемьіе арахидоновой кислотой (0,4 ммоль/л). Егпзі, Маїгаі (1985) изучили ряд гематологических и геморе- ологических показателей, общее содержание липидов в сьі- воротке крови и уровснь а-токоферола в крови у 10 здорових мужчин, во время и после 4-недельного курса а-токоферола (внутрь ежедневно по 400 мг 2 раза в день). Установлено, что введение витамина Е вьізьівало существенное повьі- шение уровня а-токоферола в крови и одновременно увели- чение деформируемости зритроцитов (уже через 2 нед от начала введення препарата), хотя не влияло на вязкость крови и плазмьі, агрегацию зритроцитов, количество формснньїх злементов крови и содержание липидов. Авторьі полагают, что положитсльное влиянис а-токоферола на дсформируе- мость зритроцитов может иметь клиничсское значение. Ф. 3. Меерсон и соавт. (1983, 1986) показали, что чрезмерная активация ПОЛ имеет важное, а иногда и решающсс значение в развитии многих заболеваний. При изучении состояния ПОЛ в различньїх органах и тканях крьіс, оживленньїх после механической асфиксии, имели возможносгь использовать при зтом ингибитор СРО-антиоксцдант дибунол для предупреждения чрезмерной активации ПОЛ, которьш является зф- фективной ловушкой перекисньк радикалов. Кроме того, авторами в зксперименте показано предупреждение повреждений сердца при предельной физической работе и повьішение его резистентности к острой перегрузке с помощью дибунола. Установлен важньїй факт защитного зффекта биоантиок- сидантов при зкспериментальном синдроме пероксидации [Бобьірев В. Н. и др., 1985]. СашеК, Тскісі (1983) убедительно показали, что а-токоферол в дозе 2,3 — 69,7 ммоль/л оказьі- вает защитное действие в отношении гипоксии на предсердие морской свинки, стабилизируя мембраньї. Действие фитола бьшо аналогично а-токоферолу. Таким образом, и а-токофе- рол, и не обладающий антиоксидантньїми свойствами фитол оказьівают противогипоксическое действие. Авторьі счита- ют, что защитное действие а-токоферола при гипоксии можно обьяснить мембраностабилизирующим свойством. В ин- тересной работе В. А. Тюрина и соавт. (1988) изучена асим- мегрия липидов и распределение а-токоферола в наружном и внутреннем монослое бислойньїх липидньїх мембран. Полученньїе данньїе свидетельствуют о том, что наружньш монослой является значительно более насьіщенньїм по составу жирньїх кислот по сравнению с внутренним вследсгвие пре- обладания фосфатидилзтаноламина, а фосфатидилсерина большс во внутреннем монослое и более високого индекса ненасьіщенности зтих ферментов. Отличие будет еще более вьіраженньїм, если учесгь вклад фосфатидилхолина, локали- зованного главньїм образом в наружном монослое [Горчи- лин В. П. и др., 1982], которьш характеризуется низким содсржанисм полиненасьіщенньїх жйрньїх кислот. Таким образом, а-токоферол вюпочается иреимуществснно в тот монослой липосом, в котором сосредоточеньї фосфолиішдьі с високим содсржанисм полинснасьіщенньїх жирньїх кислот.

В обстоятельном обзоре Г. В. Донченко (1988) изло- женьї представлення об особенностях обмена и биологи- ческой роли витамина Б и родсгвенньїх соедйнений в организме человека и животньїх. Расбматриваются гипотезй о возмож- ньіх биохимических механшмах его действие Показан шйро- кий спектр тералевтического действия витамина Е и родсгвенньїх соединений. Обсуждается зависимость между химическим сгроением, видовьіми особенносгями метаболизма и Е-вита- минной активностью аналогов и производньїх а-токоферола и перспективи их практического применения в медицине. Известние в насгоящее время хиноньї можно разделить по хи- мической природе на 4 группьі: токофероли, пласта-, нафто- и убихиноньї. Человек и вьісокоорганизованньїе животнне в процессе зволюции утратили способносгь к биосинтезу СІЄ ПОУО токоферолов, пласта- и нафтохинонов, в силу чего зти соединения зкзогенного происхождения должньї бьггь обяза- тельньїми минорньїми компонентами пищи. Анализ накоплен- ного обширного зкепериментального материала о роли вита-мина Е в организме позволяет заключить, что при его недоста- точности наиболее характерньїми являютея нарушения био- знергетических процессов, активности ряда ферментних систем, функционально связанньїх с мембранами клеток [Цончен- ко Г. В., 1975; Оіріоск, 1982; 2еЬтапп, ОШ, 1982; Реїтагі еі аі., 1983]. Однако механизм биологического действия витамина Е до сих пор окончательно не усгановлен (Донченко Г. В., 1988]. Одной из наиболее распросграненньїх является гипотеза об антиоксидантом механизме биологического действия витамина Е, впервне сформулированная Таппелем в 1953 г. Показана возможносгь защитьі компонентов живой клетки оттоксичес- кого действия синглетного кислорода с помощью не только витамина Е, но и нафто-, убихинонов [Афанасьев И. Б., Поло- зова Н. И., 1979; Ьапсіі еІ аі., 1984; МагиЬауазЬі, 1984].

Следует думать, что вклад убихинона в антиокислитель- ную и антирадикальную активность в организме животньїх должен бьіть больше, чем вклад витамина Е, так как в организме имеютея специфические убихинон-зависимне окислитель- но-восстановительньїе ферментньїе системи, а уровень убихи- нона в биомембранах превьшхает таковой а-токоферола в З—5 раз. По мненшо УатаисЬі, МаїзизЬіІа (1977), для витамина Е до насгоящего времени не доказано сущесгвование фер- ментной сисгемьі окислительно-восстановительньк реакций, без которьіх в случае прямого взаимодействия витамина Е с перекисньїми соединениями или свободньїми радикалами должно наблюдаться его однонаправленное превращение в а-токоферилхинон и димерьі а-токоферола. Отсутствие зтой системи — одно из наиболее уязвимьіх месг в цепи доказа- тельств антиоксидантной функции а-токоферола іп УІУО.

Подвергнут критике ряд основних зкспериментальньїх данньїх, служащих обоснованием гипотезьі антиоксидантного механизма действия витамина Е [Донченко Г. В., Кругли- коваА. А., 1981; Сгееп, 1972]. Необходима осторожносгь в использовании фактов антиоксидантной и антирадикальной активносги соединений, установленньїх в опитах на модель- ньіх системах, для доказательства антиоксидантного механиз-ма действия зтого же соединения в опитах на животньїх [СаМЬогпе еі аі., 1970]. Показано, что в опьггах на животньїх аскорбиновая кислота функционирует в качесгве проантиок- сиданта [Оіііагсі еі аі., 1982], тогда как в модельньгх системах она переносит протон на образуїощийся а-токофероксиль- ньій радикал, регенерируя таким образом а-токоферол [ВазсеНа еі аі., 1983; Кікі еІ аі., 1984].

В. Б. Спиричсвьім (1980) сформулировано представле- ние об антиоксидантном статусе организма как о динамичес- ком соотношении, которое складьівается между факторами, усиливаїощими процессьі перекисного окислення в организ- ме, и системами защитиферментной и коферментной природи, противодействующими зтим процессам. В связи с зтим интересньї данньїе о влиянии витамина Е на активность ферментних систем антиоксидантной защити организма. В не- которьіх работах установлено, что как недостаток, так и из- бьггок витамина Е в организме приводит к снижению 'активносте глутатионпероксидази в различньїх тканях и органах крью [Непзеп, Сіаизеп, 1981; Тзап еі аі., 1985].- Показано, что действие а-токоферола в зтих процеосах не связано с антиоксидантньїми свойствами его молекульї [Кругликова Г. О., Штут- ман Ц. М., 1976). Установлено снижение каталазной акшвнос- 1.4 тканей крью в условиях Е-гиповиггаминоза [8и§а еі аі., 1984].

Широкое распросгранение получила гипотеза участия витамина Е в контролировании образования гидропереки- сей липидов в полиненасьпценньїх осгатках жирньїх кислот фосфолипидов мембран непосредственно путем физико-хи- мического взаимодейсгвия с полиненасьпценньїми жирньїми кислотами [Оіріоск, 1982]. Модификация тем или иньїм способом с помощью витамина Е липидного состава мембран, их проницаемости, текучести и сгабильности, по-видимому, сопровождаеггся заметньїми изменениями активности мемб- ранно-связанньїх ферментов [Оіріоск, 1982; Егііі еі аі., 1984].

Несомненньш интерес для вьіяснения биологической роли и механизма действия витамина Е имеют получен- ньіе зкспериментальньїе данньїе о его влиянии на биосин- тез белка и нуклеиновьіх кислот. Кроме того, несомнен- ньій интерес представляет гипотеза о контролировании витамином Е внутриклеточньїх биознергетических процессов. Л. М. Коган и еоавт. (1983) показали, что зффект уби- хинона во многих случаях аналогичен таковому витамина Е в предупреждении и лечении ряда сердечно-сосудистьіх заболеваний, нарушений свертьіваемости крови и др.

В ряде работ показаньї антиоксидантньїе свойства зле- утерококка за счет подавленім интенсивносги индуцирован- ного ПОЛ и снижения уровня фоновьіх перекисей липидов в плазме крови, сердце, печени и мозге. Одновременно он уменьшает затрати зндогенного антиоксиданта витамина Е, повнілая его содержание в тканях, подавляет активность ферментов, устраняюших и предотвращающих образование липоперекисей[МикаелянЗ. М., Мхитарян В. Г., 1986], атак- же уменьшает угнетение поведенческих реакций, вьізьівае- мнх стрессом [Дардимов И. В., 1986]. Позтому модуляция бапанса между оксидантами и антиоксидантами вносит важний вклад вфизиологические функции [Роїзіегтапп, №иґап§, 1984; Е)опі, 1987]. В зксперименте показано тормозящее действие дибунола и гутимина на показатели агрегатного состояния крови и содержание продуктов ПОЛ, а также влияние ан-тиоксидантов на стабильность полиненасьпценньїх жирньїх кислот [Резин В. А., 1988; Абдуллабекова Р. М. и др., 1988]. СЬезІег (1988) установленьї центральньїе симптоплегические зф- фектьі и опустошение запасов норадреналина антиоксидантами. А. И. &резняковаисоавт.(1988) виявили ангигипоксичес- кое дейсгвие индометацина, вольтарена и ибупрофена за счет улучшения доставки кислорода к тканям, уменьшения содержания недоокисленних продуктов обмена, усиления синтеза гемоглобина и способности (вольтарен) влиять на увеличение количесгва зритроцитов в периферической крови.

Таким образом, известньш защитньїй зффект антиох- сиданта дибунола и его способность предупреждать истоще- ние резервов катехоламинов, возникновение язв желудка при стрессе, повреждение других внутренних органов не являются простим результатом подавления ПОЛ, а в внсокой сгепе- ни обусловленьї активацией биосинтеза катехоламинов и со- пряженннм увеличением накопления дофамина, которьш может играть роль в ограничении сгресс-реакции и сгрессор- ньіх повреждений [Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г., 1988].

Антиоксиданти занимают большой удельньїй в-с при терапии заболеваний легких. Вопросн коррекции аа- рушений процессов ПОЛ разрабатнваются достаточно ин- тенсивно. Показана возможность ингибирования избьі- точной липопероксидации аскорбатом, а-токоферолом, ретинолом (В. Г. Новоженов и соавт., 1996). Вместе с тем необходима коррекция нарушений ферментативного зве- на АОС с использованием нового класса препаратов — ферментних антиоксидантов, в частности — церулоплаз- мина — медьсодержащего белка, инактивирующего сво-бодньїе радикальї (ферментативний АО).

Существенно отметить, что свободнорадикальное окисление липидов (СРОЛ)—естественньїй метаболичес- кий процесе в живом организме. В норме активность СРОЛ регулируется многокомпонентной антиоксидант-ной системой (АОС), а концентрация продуктов перекис-ного окислення липидов (ПОЛ) строго постоянна. Липо- перекиси обеспечивают нормальнеє функционирование клетки, регулируя механизмьі мембранной проницаемос- ти, активность мембранних ферментов.

Избьіток липоперекисей приводит к сдвигам в функ- цийнировании и структурним нарушениям клеточньїх мембран. В цитоплазме накапливаются кальций и натрий, ак- тивируїотся лизосомальньїе ферменти, страдает окислитель- ное фосфорилирование, что в конечном счете приводит к гибели клетки [Владимиров Ю. А., Арчаков А. И., 1972].

Функции АОС невозможньї без согласованного действия комплекса антиоксидантов. Различают зкзогенньїе и зн- догенньїе АО; зндогенние представленьї в АОС нсскольки- ми группамиспециализированньїх ферментов: супероксид- дисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой и др. Зкзоген- ние АО поступают в организм из внешней средьі и подразде- ляются на природньїе и синтетические. Важнейшие зкзогенньїе АО — а-токоферол, аскорбат, ретинол [Тимербаев

В. X. исоавт., 1993;ТрубниковГ. А.,ЖуравлевЮ. И., 1998].

При воспалительньїх процессах в тонком кишечнике проявляет себя так назьіваемий оксидативний стресс [Наїтіз исоавт., 1992; СгізЬат, 1993,1994]. Сегииі(1994)обсуждает вчаимосвязь окси-радикалов и рака. При зтом антиоксиданти и диета способствуют повишению уровня витамина Е и р-каротина, уменьшают смертносгь от рака легких и тол- стого кишечника [Мепкез и еоавт., 1986; Віоі и еоавт., 1993]. У курящих зтого не наблюдаетея при раке легких [Неіпопеп и еоавт., 1994]. Позтому нужен баланс между некоторьіми антиоксидантами, чем применение одного знзима [Апізіад и еоавт., 1994]. Среди отечеетвенних работ заслуживает вни- мания работа 3. М. Зседова, С. Н. Мамаева (1998) о характеристико перекисного окислення липидов и антиоксидантной активносги слизистой оболонки двенадцатиперстной кишки у больньїх язвенной болезнью.

Заслуживает большого внимания проблема антиоксидантов и сахарного диабета. В частности, активация ПОЛ при диабете может бьіть взаимосвязана с внутриклеточньїми биохимическими изменениями, отражаїощими нарушения ме- таболизма глюкозьі [Ходиев X. С., 1990; СЬіссои соавт., 1989]. Сущесгвенно отметить, что уровень витамина С в плазме крови влияет на гомеостаз глюкози у здоровьіх и больньїх инсу- линонезависимьім сахарньїм диабетом, при зтом распределе- ние глюкозьі в организме улучшалось [Раоїіззо и соавт., 1994]. В работе ЗіиЬИгеЬег, РогіиезеЦ994) обсуждается вопрос о том, связан ли базисньїй прием антиоксидантов с развитием ос- ложнений диабета. Бьшо обследовано 236 мужчин и 206 жен- щин старше 18 лет, которьіе бьши подразделеньї на 3 группьі: получающих малое, умеренное или большое количество витаминов. Сопоставляли зти дозьі с наиболее часто встречаю- щимися осложнениями сахарного диабета — пролифератив- ной ретинопатии, полинейропатии, нефропатии, микроанги- опатии. Авторьі не вьіявшш корреляции между приемом витаминов, относяіцихся к группе антиоксидантов и частотой осложнений сахарного диабета 1 типа. В то же время в иссле- довании М. И. Балаболкина и соавт. (1994) у больньїх с сахарньїм диабетом 2 типа вьіявлена активация процессов ПОЛ независимо от длительности заболевания и проводимой терапии. Прием больших доз а-токоферола (600 и 1200 мг)сти- мулирует секрецию инсулина и вьіявлена тенденция к норма- лизации показателей ПОЛ.

Влияние антиоксидантов на систему гемостаза показало, что продукти ПОЛ оказьіваїот повреждающее действие на мембрану тромбоцитов, способствуя их активизации и образованшо тромбоцитарньїх, а затем и смешанньїх микро- тромбов [Мшценко В. П., 1987; Ермаков Е. В.и соавт., 1986].

Кроме того, они оказьівают угнетающее влияние на про- етациклиновую активность еосудиетой стенки, усилива- ют синтез прекалликреина. Данньїе А. В. Маджуга и еоавт. (1990) показали, что у больньїх, получавших антиоксиданти, послеоперационньїе осложнения у больньїх раком легкого, развивались реже. Кроме того, АО способ-ствуют профилактике тромботических осложнений, что следует считать перспективним направлением.

Известно, что интенсивность реакций ПОЛ может ви-ступать в качестве опоередующего звена основних регуляторних систем тромбоцитов, а также служить маркером их функциональной активности. Продукти липоперокси- дации (как первичние, так и вторичние) оказьівают непос- редственное модифицирующее влияние на структурное состояние тромбоцитарних мембран. Первичние продукти ПОЛ являютея основним регулирующим звеном пато- логической активации тромбоцитов [ШатилинаЛ. В., 1993]. Интересной в клиническом плане представляется работа ОиіЬіе, АгіЬиг, Іашоз (1991) о влиянии курения и витамина Е на антиоксидантний статус крови. При викуривании ежедневно 15 — 30 сигарет у курящих наблюдалась тен- денЦия к снижению уровня аскорбата и повьішение содержания дегидроаскорбата и церулоплазмина в плазме крови. Если курящие на протяжении 2 нед получали а-токо- феролацетат в суточной дозе 1000 мг, имело место снижение повьшіенного ПОЛ в зритроцитах. По мнению 8іеіпег (1993) витамин Е — более чем антиоксидант. Традицион- ние данньїе о влиянии витамина Е на функцию тромбоцитов показало, что іп УІІГО витамин Е подавляет агрегацию тромбоцитов; іп УІУО В ЗТОМ плане бьш незффективен даже при введении 1200ед/день. Витамин Е ингибировал адге- зию тромбоцитов к различним адгезивньш белкам. Айти- адгезивное действие витамина Е, вероятно, связано с умень- шением числа и размеров тромбоцитов.

Антиоксиданти и печень

В обстоятельной работе Кипіг, Оипсіегшапп, ЗсЬпеісІег (1994) освещеньї проблеми, отражающие «зссен- циальние» фосфолипиди в гепатологии как зксперимен- тального, так и клинического характера.

В декабре 1939 г. Еікегшапп вгіервьіе вьіделил из соєвих бобов фракцию фосфатидилхолинов, богатую по- линенасьпценньїми (зссенциальньїми) жирними кислотами, особенно линолевой и линоленовой. Зта фракция бьша названа — «зссенциальние» фосфолипиди (ЗФЛ).

Химическая структура ЗФЛ

Фосфолипиди являются сложними зфирами глицерофос- форной кислотьі. Фосфатидилхолиньї, которьіе принадлежат к фосфолипидам, зтерифицированьї холином, и в животньїх орга- низмах, как правило, они зтерифицированьї одной насьпценной и одной ненасьпценной жирньїми кислотами. Жирние кисло- тьі, имеющие длинньїе цепи с двумя или тремя двойними связя- ми, названьї зссенциальньїми жирньїми кислотами. ЗФЛ являются внсокоочищенной фракцией фосфатидилхолинов, содер- жащей зссенциальньїе (ненасьпценньїе) жирньїе кислота, особенно линолевую кислоту в положеннях Сі иСг. Около 50%ЗФЛ состоит из 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолина, главного дей- ствующего ингредиента, которьій обьічно присутствует в орга- низме в незначительном количесгве.

Структура и функция мембран

Фосфолипиди являются жизненно важньїми компонентами всех клеточньїх и субклеточних мембран: они обеспечива- ют нормальную структуру мембран и, таким образом, также многочислєнньїе функции клетки. Зто относится и к клеткам печени, мембрани которих на 65% состоят из фосфолипидов,

Рис. 2. Схематическое предсгавлениесовременной концепции плазматичсской мембраньї в поперечном сечении со встроенньїми в нее белками 1 -наружная водная среда, 2 - внугренняя водная среда (цитоплазма), 3 - ломаная поверхность плоскости аполярпой мембраньї при замораживании-скальївании,

4 - внутренние белки мембраньї, ориентированньїе наружу, 5 - внутренние белки мембраньї, ориентированньїе внутрь, 6 - внешние белки мембраньї, находящиеся снаружи ее, 7 - локализованньїе на внутренней стороне мембраньї внешние бачки,

8,9 - белки, проникающие через мембрану с гидрофобньїм взаимодейсгвием внуфи мембраньї (р - полярная область), 10 - гликопротеиньї, вьістуиающие из мембраньї углеводородньіми осгатками, 11: А - латеральная диффузия; Б -флип-флоп (переме- щение фосфолипидов соднойсггороньї бислоя на другую), 12 - липидньїй бислой- підрофильная часгь (А), гидросіюбная часть (Б)

которью в свою очередь на 40% состоят из фосфатидилхоли- на. Фосфатидилхолин имест типичную двуслойную конфи- гурацию с гвдрофильньш участком на внешних сторонах и гидрофобньїм на внутренней части всех клеточньїх и субклс- точньїх мембран. Фосфолипидьі составляют матрицу всех биологических мембран (рие.2). Кроме фосфолипидов, гли- церолипидов и холестерина к главньїм компонентам биологических мембран принадлежат так назьіваемьіе внутренние, внешние и проникающие белки. Внутренние белки, в частности, функционируют как рецепторьі для большого числа био- логически активньїх еубстратов, таких как нсйрюмедиаторьі, пептидьі, гормоньї, антигеньї, антитела или хемотактичньїе вещества, они также являютея транспортньїми белками или фер-ментами. Чем больше функций должна вьгполнять мембрана, тем больше «специфических» белков она должна содержать. В связи с зтим большинство белков мембран приобретают свою биологическую активность посредством фосфолипидов.

Жизненная необходимость в фосфолипидах активации мембранньїх белков может бьіть показана зкспери- ментально. После удаления связньїх фосфолипидов по- средством зкстракции ацетоном или действием фосфоли- паз активность мембранньїх белков может бьіть снова пол- ностью восстановлена добавлением фосфолипидов.

Таким образом, основная структура мембран печеноч- ньіх клеток, как и любьіх мембран, состоит из фосфолипи- до-белковьіх комплексов. Функционирование внешних (клеточньїх) и внутренних (субклеточньїх) мембранньїх систем зависит от целостности их фосфолипидньїх структур. Все метаболические процессьі в клетках печени должньї проходить с участием зтих мембранньїх систем. Молекулярньїй транспорт через мембраньї обеспечивается как липидньїм бислоем, так и системой по. Прохождение веществ может происходить: 1) в соответствии с правилами пассивной диф- іфузии, 2) облегченной диффузии с промежуточньїм перенос- чиком, 3) активного транспорта и 4) посредством зкзоцито- за или зндоцитоза. Насьіщенньїе жирньїе кислоти повьіша- ют ригидносгь мембран, тогда как ненасьіщснньїе снижают ее и таким образом увеличивают жидкостность мембраньї. Жидкостносгь имеет огромное значение для функциониро- вания мембраньї и тоже в основном опредсляется фосфоли- пидами. Когда температура тела повьішается, фосфолипидьі трансформируїотся из геля в жидкокристаллическое состоя- ние. Зта температура перехода зависит: 1) от длиньї цепи, сте- пени ненасьпценности и типа пар углеводородньїх цепей в фосфолигавдах, 2) природа и заряда групп полярньїх головок групп фосфолипидов, 3) йбЬтношения фосфолипида и стери- на, а также химической сгруктурьі стерина и 4) (фосфо)ли- пидно-белкового взаимодействия. При температуре перехода бислойньїе мембраньї демонстрируїот резкое увеличение пассивной проницаемосги. При температуре ниже, чем температура перехода, холестерин переводит фосфолипида в жидкое состояние и таким образом проницасмосгь мембран увели- чивается; при более вьісокой температуре наблюдается сжимающий' зффект и проницаемость снижается, Белки повьішают температуру йерехода, препятствуя тем самим трансформации фосфолипидов из геля в жидкокристал- лическую фазу.

Функция фосфолипидов

Многочисленньїе функции фосфолипидов особенно ярко видньї в гепатологии.

Важное значение фосфолипидов как неотьемлеммх структурних злементов всех биологических мембран и, таким образом, также и клеток печени бесспорно-. В частности, в форме холиновьгх фосфолипидов они необходимьі для диф- ференциации, пролиферации и регенерации биологических мембран. Целостность мембранньїх систем является непре- менньгм условием для нормального осуществления мно- гочисленньїх клеточньїх функций. Повреждение печени всегда связано с повреждением мембран.

Фосфолипиди обеспечивают биологическую активность многочисленньїх связанньїх с мембранами белков и рецепторов.

Фосфолипидьі играют решающую роль в активации многих связанньїх с мембранами ферментов, таких как 1) Р-гидроксибутиратдсгидрогеназа, 2) аденилатциклаза, 3) Иа+/К+-АТФаза, 4) Са2+-АТФаза, 5) оксидаза щавелсвой кислотьі, 6) гликозилтрансфераза, 7) фосфорилаза, 8) липоп- ротеинлипаза, 9) лецитин-холестерин-ацилтрансфераза идр.

Фосфолипиди регули^уют многочисленньїе метаболические процесси между внутриклеточним и меж- клеточньїм пространством.

Мембранньїе фосфолипидьі важньї для синтеза зйко- заноидов: основньїе простагландини образуются из предше- сгвующих веществ, таких как зйкозатрисновая или зйкозатет- раеновая и арахидоновая кислота. Зта предшесгвенники при- сутствуют в клетке как компонентьі липидов мембраньї. Все они образуются из зсоенциальной линолевой кислотьі. Неко- торьіе простагландиньї рассматривались как цитопротекторьі.

Благодаря гидрофильньїм и гвдрофобньїм функциям фосфолипидьі являютея важньїми змульгаторами желчи, обес- печивающими ее нормальное коллоидное состояние. Поскольку стенки канальцев образованьї мембранами гепатоцитов, то благодаря близиш структурньїм и функциональньїм связям фосфолипвдьі также крайнє важньї для состава желчи и желч- ного тока. Фосфолипидьі, несомненно, также играют важную роль в областе соединений между гепатоцитами.

Фосфолипидьі рассматриваются как структурньїе и функциональньїе злементьі липопротеинов.

Они совместно с другими факторами определяют аг- регацию зритроцитов и тромбоцитов.

Они влияют на иммунньїе реакции на клеточном уровне.

Защита мембран фосфолипидами

Нормальная печень состоит из 300 млрд гепатоцитов. Общая поверхность всех клеточньїх и субклеточньїх мембран составляет около 33 м2. На зтой огромной мембран- ной поверхности и в ней протекают многочисленньїе био- логическис реакции. Здесь могут также происходить зна- чительньїе нарушения в результате токсических, воспали- тельньїх, аллергических, метаболических или иммунологи- ческих влияний с последующим морфологическим повреж- дением клеток, запускающим появление порочного круга.

Зкспериментальньїе и клинические результатьі подгвер- ждают предположение, что терапевтическое применение фос: фолигщдов оказьівает защитное и даже лечебное и регенера- тивное действие на биологические мембраньї зндотелиальньїх клеток синусов и гепатоцитов. Поврежденная печеночная клет- ка не в состоянии вьірабатьівать знергию в количестве 8 молекул Д7Ф или5600 кал/моль, необходимую для клеточного биосинтеза фосфатццилхолинов. Псшому встраивание зкзогенньїх, комплексньїх и, таким образом, богатьіх знергией фосфага- дилхолинов, содержащихся в зссенциале, является решающим в восстановлении морфологии и функций мембран. Цитопро- тективное дейсгвие ЗФЛ бьшо подгверждено в 6 зксперимен- тах іп УІІГО: 1. В митохондриальной суспеюии ЗФЛ предотвра- щаіот подавление клеточного дьіхания, вшванное змеиньїм ядом [РеІпвЬка Е. Е. и соавт., 1959]. 2. ЗФЛ предотвращают потерю активносги микросомальной глюкозо-6-фосфатазьі в результате интоксикации СОЦ и аллиловьім спиртом [Рц|іі 8. и соавт., 1974]. 3. ЗФЛ защшцают клетки печени от лимфоци- тарной цитотоксичносги рЧеиЬег§ег І. и соавт., 1984]. 4. ЗФЛ защшцают клетки печени от токсического влияния хенодеок- сихолевой кислотьі [Закізака XV. и соавт., 1984]. 5. ЗФЛ увели- чивают степень вьіживания гепатоцитов при интоксикации зн- дотоксином и одновременно повьішает степень встраивания Ь-леіщина (Кодаша С. и соавт., 1988). 6. Предварительнос введение ЗФЛ крьісам защищает гепатоцитьі от перекисного окис-лення лигащов, вьізванного Ре804 [Магіеііі А. и соавт., 1989].

До настоящего времени проведено более 55 зкспери- ментов с ЗФЛ іп УІІГО, бьіли использованьї 23 различньїе мо- дели в работе с 5 различньїми видами животньїх. Применя- лись главньїм образом типьі интоксикации, извесгньїе как играющие существенную роль в зтиологии болезней печени: химические вещества, медикаментьі, алкоголь, холестаз, иммунологические феноменьї, воздейсгвие радиации и т. д.

Установлено, что в течение 24 — 48 ч ЗФЛ встраива- ются в состав мембран клеток печени. Осущесгвляется посго- янньїй обмен между сьівороточньїми фосфолипидами и фос- фолипидами биологических мембран. Гепатопротективное действие ЗФЛ бьшо четко подтверждено при сравнении с контрольньїми группами животньїх (рис. 3). Чем раньте назначались ЗФЛ, тем более благоприятньш зффект отмечал- ся. Бьіла также обнаружена зависимость отспособа введення

Дшиїьіе мектроміой микроскопин:

, цорматіьіе или а значительной стенеш нормализовситме структурьімембрсш и оргаїїем

Данньїе микроскопии:

жировая инфильтрация клеток печени: 0 или і некроз гепатоцитов. 0 или і

Биохішические данньїе: перекиспое окисление липидов: 0, і активность трансаминаз: і метаболіті клеток печени:

(липазьі, фосфатазьі, сукцинат дегидрогеназьі) холиюстераза:Т сьівороточиьіе липидьі: і

Стимуляцію регенеіюции клеток печеш: синтез белков: \

гликоген клеток печени:Т синтез РНКЛ

Снижение образования соединительной ткани: продукция коллагена: і соотюшепиеколлаген/ДНК: і гидроксипролип печени: і

Рис. 3. Действие ЗФЛ в зксперимеиггах іп УІУО 0 — предсл вращение; 1 — уменьшение; Т — увсличение

(внутривенная форма введення являлась более зффективной, чем прием ЗФЛ внутрь). Гепатопротективное действие ЗФЛ, очевидно, основьівается также на ингибировании перекисного окислення липидов. Зто наиболее ранее обнаруживаемьш результат повреждения на молекулярном уровне, характери- зуіощийся, помимо прочего, следующими зффектами: повьі- шением уровней маловдиальдегида, накоплением телец Шиф- фа, усилением диено/триеновой связи, активности тромбоцитов, микровязкости мембран тромбоцитов, гемолиза, вьізван- ного перекисньїм окислением, а также понижением активности глутатион-редуктазьі и активности супероксиддисмуіа- зьі. На все зти зффектьі ЗФЛ оказьівают противоположное действие. СЬ. 8. ЬіеЬег и его группа из Нью-Йорка недавно опубликовали данньїе, полученньїе ими в обширньїх ис- следованиях на бабуинах, вскармливавшихся до 8 лет пи- щей, содержащей зтанол. Некоторьіе из зтих животньїх до- полнительно получали ЗФЛ. К концу периода наблюдения ни у одного из животньїх, употреблявших в пищу ЗФЛ, не развился септальньш фиброз или цирроз печени, в то время как у 8 из 10 животньїх, не употреблявших добавки ЗФЛ, зта патология имела место. У животньїх, получавших ЗФЛ, бьша значительно меньшей активация перехода липоцитов в промежуточньїе клетки. Когда добавление ЗФЛ в корм бьшо прекращено 3 животньїм, а введение зтанола продол- жалось, у них бьістро развился цирроз печени, трансформа- ция липоцитов в промежуточньїе клетки усилилась.

При изучении культивированньїх липоцитов иссле- дователи обнаружили, что ЗФЛ предотвращают опосре- дованное ацетальдегидом возрастание аккумуляции кол- лагена І типа, активность коллагеназьі увеличивалась. Другие фосфолипиди или свободная линолевая кислота не давали такого зффекта.

Кроме того, зкспериментальное доказательсгво лечеб- ного и даже регенеративного действия ЗФЛ получено в отношении печеночньїх клеток: повьпиение активносги транса- миназ, увеличение синтеза холинзстеразьі и белка, повьіше- ние содержания гликогена в печеночньїх клетках и стимули- рование синтеза РНК. Предполагается, что существует об- щий способ действия, проявляемьій ЗФЛ в отношении биологических мембран зндотелиальньїх клеток синусов и ге- патоцитов в разнообразньїх зкепериментах іп уіуо.

Фармакологические исследования

Зксперимснтьі на животньїх и клиническис исследования с одной или двойной радиоакгивной меткой молекул ЗФЛ дали следующие результати.

В течение 24 ч свьішс 90% ЗФЛ абсорбируются из кишечного тракта. Почти 100% введенной дози раещепляетея фосфолипазой А до 1-ациллизофосфатидхолина и свобод- ньіх жирньїх кислот. Еще в слизистой кишечника около 50% зтих веществ реацилируется до интактного фосфатидилхо- лина. Через лимфу и кровь ЗФЛ сперва транспортируются в печень, где високий процент (20 — 25) их встраивается в мембраньї зндотелиальньїх клеток синусов, гепатоцитов и органелл. Максимум абсорбции настуиает через 6 — 8 ч. В зтот момент наивьісшая концентрация ЗФЛ в плазме со- ставляет 5 — 10% от назначенной дозьі. Период полувьіведе- ния из плазмьі сосгавляет около 30 ч. После повторного при- ема внутрь ЗФЛ 18 — 22% принятой дози обнаруживались в печени. Результатьі фармакокинетических исследований у людей с ЗФЛ, меченньїми ЗН/14С, практически полностью со- впадают с результатами, полученньїми у животньїх. Значи- тельное количество фосфатидилхолина может бьіть обнару- жено в желчи, тогда как лишь незначительное количество его зкскретируется со стулом. ЗФЛ, таким образом, имеют зна- читсльную кишечно-печеночную циркуляцию. На существен- ньіе вопросьі о фармакокинетике ЗФЛ (кишечная абсорбция, распределение в плазме крови и клетках, метаболизм, кишеч- но-печеночная циркуляция, зкскреция), согласно научньїм пуб- ликациям, в основном получен обоснованньїй ответ в более чем 15 зкспериментальньїх исследованиях.

Токсикологические исследования ЗФЛ

Токсичность ЗФЛ бьіла изучена более чем в 20 зкс-периментальньїх исследованиях с использованием клини- ческих, биохимических и гистологических критериев.

После однократного применения ЗФЛ (внутрь, подкож- но, внутривенно, внутрибрюшинно) у мьшіей, крью и кроли- ков острая токсичность вьіявлена не бьша, даже при очень високих дозах. Тести на токсичность ЗФЛ при продолжитель- ном назначений внутрь крисам (от 4 до 48 нед) и собакам (8 — 52 нед), а также крисам и собакам при внутривенном введе-

6 В Абрамченко 161 нии (4 и 12 нед) не ВЬІЯВШІИ каких-либо признаков токсич- ности, хотя в зтих опитах применялись очень вьісокие дозьі.

Не бьшо обнаружено змбриональной токсцчности у беременньїх крьіс и кроликов после приема внутрь и внут- ривенного введення ЗФЛ. Также не наблюдалось ни пери- натальной, ни постнатальной токсичности в тех случаях, когда вьісокие дозьі ЗФЛ вводились повторно тем же пу- тсм и тем же видам животньїх. ЗФЛ не влияют на способ-ность к оплодотворению.

На основе данньїх повторних тестов, проведенних іп УІУО и іп УІІГО, можно исключить возможность мутагенного влияния, а также канцерогенний риск. С биохими- ческой и физиологической точки зрения, ЗФЛ соответ- ствуют собственним веществам организма; благодаря уже зтому факту нельзя ожидать каких-либо токсических зффектов. И зто предположение бьшо ясно подтвержде- но в зкепериментах.

Результати клиничєскогоприменения ЗФЛ

Препарат зссенциале К поступил на фармацевтичес- кий рьінок в 1952 г. С тех пор основной компонент зтого препарата — ЗФЛ — зарегистрирован в 52 странах. Бьшо проведено 146 клинических исследований с 6280 пациента- ми, а также бьшо проведено многоцентровое клинико-фар- макологическое исследование IV фазьі с 3453 пациентами. Бьшо виполнено 87 открьітьіх, 44 простих «слепьіх» и 15 двойньїх «слепьіх» клинических исследований. 94 из них ос- новьівались на 3 группах критериев, 41 исследование на 4 группах и 4 исследования на 5 группах критериев. В 4 исследованиях с помощью злектронной микроскопии клеток печени бьша показана очевидность хорошего действия ЗФЛ, гисгологический контроль осуществлялся в 45 исследованиях. 6 исследований бьшо проведено на новорожденньїх и детях. Доза ЗФЛ сосгавляла в большинстве работ от 525 до 2700 мг/сут при приеме внутрь и от 500 до 200 мг/сут при внутривенном введеним. Длительность лечения бьша от не- скольких недель до 30 мес. Включали в исследование больньїх со следующими заболеваниями печени: острьій гепатит (1368 пациентов), хронический гепатит (2458 пациентов), жи- ровой гепатоз (2894 пациентов), токсическое поражение печени (1637 пациентов) и цирроз печени (1406 пациентов).

Критическая оценка клинических, биохимических и ги- сгологических результатов, полученньїх в 146 исследованиях в большом числс стран, позволяет сделать следующие зак- лючения о заслуживающем внимания успехе терапевтичес- кого применения ЗФЛ при различньїх заболеваниях печени: 1) бьіетро уменьшаютея или устраняются субьективньїе жалобьі, улучшаютея или нормализуютея клиническос со- сгояние и различньїе биохимические показатели; 2) наблю- даютея лучшие гистологические результатьі по сравнснию с таковьіми в контрольних группах; 3) период госпиталнза- ции больньїх сокращается. Принимая во внимание разно- образньїе зффекти и результати применения ЗФЛ при 5 заболеваниях печени, можно сделать следующие заключения.

Острьій вируеньїй гепатит

В 44 исследованиях (23 открьітьіх, 19 открьітьіх кон- тролируеммх, 2 двойннх «слепих» ), проведенних в 10 странах, оценивали результати, полученньїе у 1368 пациентов. Било обнаружено более совершенное восстановление поврежденних мембранньїх структур, ускорение ре- генерации паренхими печени с последующим улучшени- ем печеночного мстаболизма, уменьшение чувствитель- ности мембран клеток печени к цитотоксическим влия- ниям, улучшение биохимических показателей, укорочение периода госпитализации, четкое уменьшение остаточних проявлений гепатита при трехлетнем наблюдении при сравнении с контрольной группой.

Хронический гепатит

Заслуживают внимания следующие результати 74 клинических исследований (60 открьітьіх, 7 открьітьіх кон- тролирусмьіх, 7 двойньїх «слепьіх» исследований) с учас- тием 2458 пациентов: ускоренное и более явное уменьше- ние признаков мезенхимального воспаления, значитель- ное уменьшение некроза клеток печени, более резко ВЬІ- раженньїй регресе инфильтрации, значительное снижение мобилизации клеток Купфера, снижение тенденции к фиб- розу. В двойном слепом исследовании только после до- полнительного назначения ЗФЛ можно бьіло отметить значительное снижение воспалительной активности. Улучшение биохимических показателей бьіло более вьіражен- ньім, чем в контрольних группах: сниженние уровни про- стагландинов поднялись до нормальних, уменьшились уровни аммиака, свободньїх фенолов и проколлаї'ен-ІІІ- пептида. У всех обследуемьіх ЗФЛ значительно стимули- ровали фагоцитоз полиморфноядерних лейкоцитов и уве- личение числа Е-розеткообразующих лимфоцитов.

Жировой гепатоз

2894 случая жирового гепатоза наблюдали в 37 иссле- дованиях (22 откритьіх, 12 открьітих контролируемих и

З двойньїх «слепих»). Отмеченьї явное терапевтическое превосходство ЗФЛ по сравнению с результатами в контрольних группах при очевидном биохимическом и гис- тологическом зффектах у детей с квашиоркором, досто- верное улучшение при сравнении с контрольной группой также и при злектронно-микроскопическом исследовании, уменьшение жировой инфильтрации клеток печени. В 48 исследованиях (34 открьітьіх, 11 открьгтьіх кон- тролируемьіх, 3 двойньїх «слепьіх») у 1637 пациентов бьшо продемонстрировано значительное улучшение биохимических показателей на фоне применения ЗФЛ при срав- нении с контрольной группой. Отмеченьї защита биологических мембран за счет снижения перекисного окислення липидов, повьішение активности ферментов гепато- цитов, уменьшение жировой инфильтрации клеток печени, некроза клеток печени и перипортального воспаления, улучшение регенерации клеток печени.

2фармакологических, 12бткрьітьіхи 1 двойное«сле- пое» клиническое исследование показали зффективность -ЗФЛ при токсическом воздействии на печень противоту- беркулезньїх препаратов, которое является единственной характерной клинической моделью повреждения печени, позволяющей дать оценку зффективности терапевтичес- ких воздействий на печень при интоксикациях. Исследо- вания, проведенньїе при остром отравлении галогенизи- рованньїми углеводородами, лекарствами или грибними ядами, доказьівают, что применение больших доз ЗФЛ при капельном внутривенном введении могут давать уди- вительньїе результати.

У 7 из 10 пациентов с острой печеночной недоста- точностью ми обнаружили неожиданное улучшение во всех случаях после вливаний високих доз ЗФЛ, побеж- дая, таким образом, смертельно опасное заболевание.

Цирроз печени

В 43 клинических исследованиях (35 откритих, 8 простих «слепих») 1406 пациентов лечили ЗФЛ. При зтой патологйй также отмечалось достоверное улучшение раз- личних биохимических показателей и функций клеток печени: снижение уровней аммиака и свободньїх фенолов в крови, улучшение синтеза альбумина, улучшение уровней билирубина и желчньїх кислот, улучшение зкекретор- ной функции при нагрузке зкзогенньгми веществами.

Внутривенное введение зссенциале

Несмотря на то что в основном зссенциале применя- ют внутрь, поскольку зто наиболее удобная форма для лечения пациснтов, при определенньїх состояниях назнача- ют внутривенное введение препарата: при острьгх, угрожа- ющих жизни интоксикациях, поражающих печень (допол- нительно к основним мерам), так как вьісокие дози ЗФЛ, введенньїе внутривенно как можно раньше, спасают жизнь; при тяжельїх хронических заболеваниях (интоксикациях) печени: в начальной фазе лечения (в сочетании с основними мерами или с зссенциале в капсулах) нужно начинать лечение с високих доз зссенциале; при других заболеваниях печени: можно применять вьісокие дози в начальной фазе лечения, которое затем будет продолжено длительнмм приемом внутрь зссенциале в капсулах.

251 лациенту (14 клинических исследований) сост- рнм пораженцем печени после отравления поганками или острого отравления галогенизированньїми углеводорода- ми и фосфоорганическими зфирами на возможно ранних стадиях внутривенно вводили зссенциале дополнительно к основному ленению. Зти пациенти виживали чаще, чем в контроле. Здоровье вьіживших, так же, как и биохими- ческие показатели, нормализовьівалось за более короткое время, чем без применения зссенциале.

При хроническом поражении печени (12 исследований, 310 пациентов) после противотуберкулезного лечения или хронического употребления алкоголя внутривенное применение зссенциале приводило к улучшению субьектив- ного состояния, а также биохимических показателей, что указьівало на уменьшение пораження печени. Улучшение бьшо более вьіраженньїм во время или после лечения больньїх потенциально повреждающими печень медикаментами, чем при поражении печени, вьізванном алкоголем.

При жировой дистрофии печени различного проис- хождения внутривенное введение зссенциале примсняли в 18 исследованиях (526 пациентов) как моно-, или под- держивающую терапию. В некоторьіх исследованиях пер- воначальное внутривенное введение продолжалось с при- менением в течение 2 нед зссенциале в капсулах. Жировая инфильтрация печени могла уменьшиться до маленьких жировьіх капель или даже исчезнуть; субьективньїе и клиничсские симптоми, также как и биохимические по- казатели функции печени, улучшались. Поврежденнне структури гепатоцитов восстанавливались.

В ЗО клинических исследованиях 1040 пациентов, страдавших хроническим гепатитом различного проис- хождения, в большинстве случаев нуждались в более су- щественной медицинской помощи. В 14 из зтих исследований применялась комбинация зссенциале в иньекциях и капсулах. В 7 исследованиях после 2 — 4-недельного периода внутривенних введений лечение продолжали зс-сенциале в капсулах.

Следует отметить, что внутривенное введение раство- ра зссенциале имеет четкие показання: 1) как адьювантная терапия при острой печеночной недостаточности, 2) в на- чальной 2—4-недельной фазе лечения тяжельїх хроничес- ких заболеваний печени (в комбинации с приемом зссен-циале внутрь или до него), когда високие дози ЗФЛ могут оказьівать положительное влияние, улучшая состояние больньїх и клиническое течение заболевания. Ценность применения зссенциале доказана при следующих показаннях.

Как (лечебная) поддерживающая терапия: 1) ток- сическое поражение печени, 2) жировой гепатоз. Как (защитная/лечебная) сопутствующая терапия: 1) токсическое поражение печени.

Как (сопутствующая) подцерживающая терапия: 1) хронический гепатит, 2) цирроз печени.

Как (лечебная/регенеративная) подцерживающая терапия: 1) острьій вирусньїй гепатит, 2) острьіе интоксикации, 3) острая печеночная недостаточность.

При примснении зссенциале внутрь доза от 900 до 1800 мг/сут рекомендуется даже при длительной терапии. При внутривенном введении рекомендуется ежедневная доза 500 — 1000 мг, а при внутривенном капельном введении может бьіть введено от 1000 до 4000 мг/сут и более. Переносимость зссенциале очень хорошая. На протяже- нии 40 лет применения в 53 странах не бьшо ни одного сообщения относительно каких-либо заслуживающих вйи- мания неблагоприятньїх реакций. Также нет сведений о каких-либо тяжельїх побочньїх зффектах у кого-либо из 9733 пациентов, участвовавших в 148 клинических иссле- дованиях. О взаимодействиях с другими лекарствами также не известно. Прекрасная переносимость ЗФЛ как ле- чебного средства при пораженнях печени, даже при назначений в течение нескольких лет, может бьіть обьясне- на тем, что ЗФЛ идеально соответствуют зндогенньїм фосфолипидам биологических мембран. В проведенньїх исследованиях не бьшо обнаружено ни єдиного намека на острое или хроническое отравление, даже при употребле- нии очень високих доз ЗФЛ.

Разнообразньїе научно-проверенние механизмьі действия ЗФЛ представленьї на схеме. Механизмьі действия ЗФЛ

ш Встраивание ЗФЛ в мембраньї клеток печени

СгабильносіьТ — пропгиввируса, токсинов, вредньїх веществ

Клеточная зашита Т —свободньїе радикальї і —перекисное окисле- ниелипидов 1

ФизиологияТ —текучесть Т —пібкостьТ —апастичносгь Т —ригидность і —проницаемосгь ВИ —активация ферментов Т —активация белков Т —просгагландиньї Т ит.д.

ИммунологияТ —антителозависимая клегочная цитотоксичность і —ицдуцированная митогеном лимфоцнго токсичность

Щ Восстановление нормальной структурьі мембран [зГ| Антифиброзньїй зффект

РПМетаболизм липвдов в печени/образование липопротеинов Т а Стабилизация состава желчи Т

В заключение следует еще раз указать, что как жиз- ненно важньїй компонент биологических мембран зндо- телия синусов, гепатоцитов и цитоплазматических орга- нелл ЗФЛ играют важную и бесспорную роль при лече- нии заболеваний печени различной зтиологии в качестве средства зффективной поддерживающей терапии.

Зссенциале является препаратом, способствующим вос- сгановлению фосфолипидного состава клеточньїх мембран.

Необходимость в таких препаратах диктуется значитель- ной распространенностью заболеваний, при которьіх на- рушаются их фосфолипидная структура и функция. фос- фолипидьі как структурньїе злементьі плазматических и субклеточньїх мембран играют Ведущую роль в процес- сах трансмембранного обмена и дезинтоксикации, роста, дифференциации и регснерации клеток. Кроме того, фос- фолипидьі благодаря наличию в них ненасьгщенньїх жирньїх кислот в тканях испол ьзуются для синтеза цитозащит- ньіх простагландинов, обеепечивают змульгирование жиров, стабилизируют холестерин в желчи и др.

Большинство фоа}юлипидов, содержащихся в организме человека и животньїх, являютея фосфатидилхолинами. В отличие от триглицеридов в молекуло фосфатидилхоли- нов одна из трех гидроксильньїх групп глицерина связана не с жирной, а с фосфорной кислотой, которая посредством зфирной связи соединена с холином. Большинство зндоген- ньіх фосфатидилхолинов содержит одну насьіщенную вьіс- шую жирную кислоту, зстерифицированную у первого уг- леродного атома глицерина, и одну ненасьіщенную вьюшую жирную кислоту, зстерифицированную в положений 2.

а^-о-л, сн2—о-л,

І І

сн—о—к, а^-о-Кз

І І

СН2—0—К, СНг-О-Р—О-С^-СНН^ЧСНО,

І

триглицерид О фосфатидилхолин

К,, К, и К,—радикальї вьісших жирньїх кислот

Доля фосфатидилхолина в фосфолипидном компоненте биомембран весьма существенна. Считают, что в 100 г печени здоровьіх людей содержится около 12 — 14 г фосфолипидов, из которьіх 70 — 80% приходитея на фосфатидилхолин. 50 — 70% липидного компонента мембран цитоплазматической сети гепатоцитов составляют фосфолипидьг преимущественно зтого типа.

В настоящее время создание препаратов, способсгву- ющих восстановлению фосфолипидного состава клеточньїх мембран, осуществляется путем включення в их состав естественньїх фосфолипидов, как и других биологи- чески активних веществ. Среди таких препаратов весьма популярним является зссенциале, ведущим компонентом которого служит фосфатидилхолин бобов и сой, как и липостабил. В отличие от животньїх фосфатидилхолинов они содержат не одну, а две молекульї ненаснщенньїх вис-ілих жирньїх кислот (линолевой). Позтому фосфатидил-холин из сой получил название полиненаснщенного. Кроме полиненаснщенного фосфатидилхолина, в состав зссенциале и липостабила входит ряд витаминньїх препаратов (см. таблицу 5).

Таблица 5. Состав Лекарственная форма ампульї для инфузии в вену капсули 10 мл 5 мл Фосфолипидьі 1000 мг 250 мг 300 мг Пиридоксина 5 мг 2,5 мг 6 мг гидрохлорид Цианокобаламин 15 мг 10 мг 6 мкг Натрия пантотенат 3 мг 1,5 мг — Никотинамид 100 мг 25 мг 30 мг Тиамина мононитрат — — 6 мг Рибофлавин — — 6 мг Токоферола ацетат — — бмг

Состав лекарственнмх форм зссенциале

Ампульньїй препарат зссенциале по 10 мл использует- ся для капельной инфузии в вену. Для зтого содержимсіЬ 1 —

ампул разбавляют в 250 — 500 мл 5% раствора глюкози (фруктози, декстрози или левулезн), но не изотонического раствора натрия хлорида. При зтом рН раствора сахара не должен бить ниже 7,5. Помутнение его сввдетсльствует о не- пригодности к использованию. Разведенньш раствор зссенциале вводят в вену со скоростью 40 — 50 капель в минуту. Допустими повторньїе внутривенньїе инфузии препарата в течение суток — 2 — 3 инфузии. Препарат, вьіпускаемий в ампулах по 5 мл, вводят в вену сгруйно медленно. Его обьіч- но разбавляют кровью больного в соотношении 1:1. Капсули зссенциале предназначенн для приема внутрь.

Полиненасищенньїй фосфатидилхолин, входящий в состав зссенциале и липостабила, хорошо всасьівается в желудке, тем более в кишечнике: в течение первьіх 3 ч при- мерно 60% принятой дози, в течение суток — около 90%. В процессе всабьівания он подвергается гидролизу до 1- ациллизофосфатидилхолина, частично до глицерина, сво- бодньїх жирньїх кислот, фосфорной кислоти и холина. В слизистой оболочке кишечника зти метаболитьі ресинте- зируются в нейтральний полиненасьіщенньш фосфатидил- холин. Лишь около 20% фосфатидилхолина зссенциале всасьівается в кишечнике без предварительного распада.

Через 6 ч после псрорального присма мсченного І4С- полиненасьіщенного фосфатидилхолина концентрация его в крови достигает максимального уровня. Здссь он свя- зьівается преимущсственно с липопротеидами внсокой плотности, в мєньшсй мере — с Р-липопротеидами: тем более с мембранами зритроцитов. Из крови зто всщссгво исчезает сравнительно бистро.

Распределяется полиненасищенньїй фосфатидилхолин в организме неравномерно: в наибольшем количестве он обнаруживается в печени, в небольшом — в мьішцах и легких. В печени он под влиянием фосфолипазьі А мета- болизируется до мезофосфатидилхолина, а под влиянием фосфорилазьі В — до глицерофосфатидилхолина, кото- рьій затем распадается на глицерофосфат и холин. Осво- бождающиеся при зтом жирньїе кислотьі окисляются в цикле лимонной кислотьі на зтапе ацетил-КоА.

Зссенциале отличается весьма низкой токсичностью. При введении в желудок капсульной формьі препарата ла- бораторньїе животньїе переносят его без каких-либо на-рушений в дозах: крьісьі 5000 мг/кг, мьіши 15 900 мг/кг, собаки 10 000 мг/кг. ЛД» иньекционньїх растворов состав- ляетдля крьіс 10,5 мл/кг (интраперитонеально) и 13,6 мл/ кг (в вену), для мьішей 12,69 мл/кг (в вену), для собак 6,2 мл/ кг (в вену). Введение зссенциале в желудок животньїх по 3600 мг/кг ежедневно в течение 13 нед по 3600 мг/кг не приводит к нарушению их здоровья. Признаки жировой дис- трофии печени у морских свинок проявляются лишь при ежедневном введении препарата в желудок в дозах более 4000 мг/кг в течение 12 мес. Зссенциале не обладает ни змбриотоксическим, ни тератогенньїм действием.

Больньїе люди переносят зссенциале хорошо даже в случае длительного использования в больших дозах, хотя при- мерно у половиньї из них возрасгает СОЗ. При пероральном приеме капсул зссенциале у отдельньїх лиц возможньї дис- пепсические расстройства.

Фармакодинамика зссенциале слагается из биологичес- ких свойств всех входящих в его состав ингредиентов, т. е. полиненасьіщенного фосфатидилхолина и витаминов. Благодаря им зтот препарат оказьівает вьіраженное влия-ние на обмен веществ особенно липидньїй, обладает мем- браностабилизирующей, гепатопротекторной и антиок-сидантной активностью.

Антигиперлипидемический зффект зссенциале об- наружен в опитах на тритоновой и других моделях зкспе- риментальной гшіерлипидемии. Он оказьівает защитное действие при зкспериментальном коронаросклерозе, в меньшей мере при атеросклерозе аоріьі. У людей под влиянием-дли- тельного лечения зссенциале (в вену по 5 мл ежедневно в течение 4 нед) увеличивается содержание арахидоновой кисло- тьі в липидной структуре зритроцитов. У больньїх ишемичес-кой болезнью сердца и гиперлипопротеинемией Па, Иб и IV' типов зссенциале способствует счиженшо уровня холестерина, триглицеридов и Р-липопротеинов в плазме крови, сгаби- лизирует содержание ненасьпценньїх жирньїх кислот. У людей прием фосфатидилхолина приводит к повьішению уровня холина примерно в 3 — 4 раза и холинсодержащих липидов в плазме крови. При стенокардии зссенциале, способсгвуя ликвидации дефицита фосфолипидньїх компонентов мембран миокардиоцитов, тем самьім повьішает зффективносгь нитратов даже при полной толерангности к ним.

Аналогичное действие проявляет и л ипостабил за счет содержащихся в нем «зссенциальньїх» фосфолипидов. Так, у больньїх с хронической ишемической болезнью сердца он способствует уменьшению уровня общих и отдельньїх фракций липидов, увеличению содержания свободньїх жирньїх кислот за счет ненасьпценньїх и снижению количества продуктов перекисного окислення липидов (ПОЛ) в СЬІВО- ротке крови, повьішает резистентность зритроцитов и др. В связи с зтим у таких больньїх улучшается общее состоя- ние, уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, как и частота приема нитроглицерина, увсличи- вается вьіносливость к физическим нагрузкам, улучшается сократительная функция миокарда и др. Благодаря зтому липостабил нашел широкое применение в кардиологии.

Зссенциале, как и липостабил, предотвращает нарушения липидного обмена при острой и хронической инток-сикации гепатотоксическими ксенобиотиками. В частности, у животньїх, получавших наряду с зтиловьім спиртом зссенциале, содержание липидов в крови не увеличивается, как и

триглицеридов и свободньїх жирньїх кислот в сьіворотке крови. В меньшей мере нарушаются синтез белков, активность зтанолдегидрогеназьі, гистоструктура цитоплазматической сети и митохондрий гепатоцитов. С помощью зссенциале удается предотвра тить возникновение жировой дистрофии, обьічно развивающейся при длитсльной интоксикации животньїх зтанолом и аллилизосульфоцианатом, как и нару- шения липидного состава микросом и митохондрий печени.

Полинснасьіщснньш фосфатидилхолин предотвра- щаст или резко ограничивает отложение триглицеридов в гепатоцитм и в миокард животньїх, длительно содержав- шихся на богатой жиром диете, а также развитие цирроза печени, в связи с длительньїм скармливанием им диетьі, обогащенной холестерином, маслом и холиевой кислотой.

Зссенциале повьішает ригидность биологических мембран, обусловленную возрастньїми изменениями. В частности, он повьішает сгабильность мембран лизосом, предотв- ращает обьічно насгупающее повьішение активности кислой ДНКазьі, кислой фосфатазьі, катепсина Д и гиалуронидазьі.

Мембраносгабилизирующая, как и гепатопротектор- ная и антиоксидантная, активность зссенциале вьіявлена на многих моделях пораження печени гепатотоксическими агентами: галактазамином, ССІ4, зтионином, дисульфидом угле- рода, органическими растворителями, а также лекарсгвенньї- ми препаратами — противотуберкулезньїми, тетрациклино- вьіми антибиотиками, противовоспалительньши нестероид- ньіми средствами и др. Так, на модели пораження печени ССЦ установлено, что зссенциале предотвращает инициацию ПОЛ, ограничивает повреждение структурньїх злементов гепатоцитов, тормозит отложение жиров в гепатоцитьі, способствует нормализации синтеза белка и функции печени.

Препарат подавляет развитие цирроза печени, обьічно возникающего при длительной интоксикации животньїх ССЦ. Зто обусловлено тем, что он угнетает развитие соединитель- ной ткани, появление псевдолобулярньїх формирований и желчньїх псевдопротоков. Содержание гидроксипролина в печени умсньшается, соотношенис коллаген/ДНК восстанав- ливается. Нарушения синтеза бслка и РНК, наблюдаеиьіе при поражении печени ССІ4 в связи с поврсждением поли- рибосомального белоксинтезирующсго аппарата и ядерной системьі транскрипции, поддаются коррекции препаратом зссенциале. Он способствует увеличению общего количества рибосомного материала, уменьшению количества мембра- носвязанньїх полисом в гіечени, значитсльному увеличению соотношения свободньїх рибосом и мембраносвязанньїх.

Как уже указьівалось, зссенциале предотвращает или рез- ко ограничивает поражение печени тстрациклином, изониази- дом, противовоспалительньїми нестероидньїми средствами, в частности индометацином. Установлено также, что при со- четанном использовании зссенциале с другими гепатопротек- торами его гепатозащитньїй зффект усиливается. Зссенциале за счет полиненасьоценного фосфатидилхолина предупрежда- ет другие фосфолипидьі (например, фосфатидилзтаноламин) от повреждающих воздействий гепатотоксинов, активирует окислительное фосфорилирование, способствует синтезу АТФ.

Показаннями к применению зссенциале являются: ос- трьіе и хронические гепатитьі, цирроз печени, жировая ди- строфия, печеночная кома, пораження печени ксенобиоти- ками и зтиловьім спиртом, нарушения со стороньї печени при сахарном диабете, туберкулезе и других заболеваниях. Его применяют при радиационном синдроме и токсикозах беременньїх, для профилактики рецидивов желчно-камен- ной болезни, для прсдоперационной подготовки и после- оперативного лечения больньїх, особснно в случас хирур- гических вмешательств на печени и желчньїх путях.

Противопоказаний к применению зссенциале не имеется, что является важньїм преимуществом его перед другими гепатопротекторами.

При вирусном гепатите дозировка и способ использования зссенциале определяютея тяжестью заболевания.

При легком течении обьічно ограничиваются присмом лишь капсул: по 2 капсульі 3 раза в день в течение 1 — 2 мес и более. У тяжельїх больньїх лечение начинают с инфузий зссенциале в вену по 10 мл ежедневно в течение 30 дней с дальнейшим переходом на пероральньїй прием капсул — по 2 капсули 3 раза в день. При заболсвании ередней тяжести лечение также начинают с внутривенньїх иньекций препарата, затем по мере улучшения состояния больньїх достаточен прием лишь капсул. Продолжитель- ность применения ампульной и капсульной форм зссенциале при любой форме вирусного гепатита определяет- ся результатами лечения.

Под влиянием зссенциале у больньїх вируеньїм гепатитом рано улучшаетея самочувствие, исчезают боли, ощу- щенис давлення, напряжения и тяжести, появляетея аппе- тит, затем ускоряется нормализация активности аминот- рансфераз в сьіворотке крови, восстанавливается содержание белка. Рано наступают едвиги в пигментном обмене. Так, при вирусном гепатите В уровень общего билирубина в сьіворотке крови снижается до нормальних величин в течение 7 нед протав 10 нед у больньїх, не получавших зс-сенциале, прямого билирубина — соответственно в тече-ние 8 и 11 нед. Средняя продолжительность пребьівания больньїх в стационаре уменьшаетея на 7 — 13 дней при гепатите А и на 21 — 33 дня — при гепатите В. Остаточньїе явлення перенесенного вирусного гепатита, как и поздние последствия, возникают реже и проявляютея слабее.

При хроническом активном гепатите лечение начинают с иньекций в вену зссенциале по 10 мл 3 раза в день в течение 2 нед, затем переходят на прием пероральной формьі — по 2 капсульї 3 раза в день. Лечение зтим препаратом проводитея на фоне постельного режима, дие- тьі, приема левулезьі, витаминов и др. При тяжелом течении заболевания прибегают также к кортикостероидной терапии, часто всочетании с цитостатиком азатиоприном.

Зффективность зссенциале при зтом заболевании недостаточна. К концу 1-й недели лечения лишь у отдель- ньіх больньїх несколько улучшается их состояние, позже отмечаются положительньїе сдвиги в биохимических по- казателях, в частности со стороньї активности аминотран- сфераз сьіворотки крови, белкового обмена и др. Только к концу курса лечения, продолжающсгося 3 — 12 мсс и более, у большинства больньїх наступает явное улучшение общего состояния, как и отдельньїх биохимических и гистологических показателей печени. В частности, умень- шаетея вакуолизация гепатоцитов, улучшается структура их мембран, повьішаетея активность клеток Купфера, со- кращаютея размерьі некроза, снижается интенсивность ин- фильтрации в области портальной веньї и др. У больньїх с вьісокой активностью аминотрансфераз в сьіворотке крови под влиянием зссенциале добиться заметньїх поло- жительньїх едвигов очень трудно. Мало того, у таких больньїх зтот препарат может способствовать появленню или усилению внутрипеченочного холестаза.

У больньїх с компенсированньїм циррозом печени зс-сенциале способствует улучшению самочувствия, метабо- лической и дезинтоксикационной функций печени. В про- цессе лечения зтим препаратом ослабляется интенсивность иммунологических процессов (снижается уровень І§А, ис- чезает НВзА и др.), увеличивается содержание простаглан- динов в плазме, падает активность аминотрансфераз, 'о-глу- тамилтранспептидазьі и сорбитолдегидрогеназьі в сьіворот- ке крови. Увеличивается также содержание альбумина в крови и соотношение его с глобулинами, значительно уменьшаетея уровень а- и р-глобулинов. Лечение зссенци-але приводит к регрессии структурних изменений зритро-цитов (исчезают злементьі с неправильними очертаниями) и мембран гепатоцитов в связи с увеличением содержания ненасьпценньїх жирньїх кислот в их фосфолипидной стро- ме и нормализацией соотношения холестерин/фосфолипи- дьі. В связи с ликвидацией гемолитической анемии снижа- ется уровень неконьюгированного билирубина в крови, уменьшается перегрузка печени билирубином.

При декомпенсированном циррозе печени, обьічно протекающем с знцефалопатией, асцитом, геморрагичес- ким синдромом, лечение зссенциале начинают с внутри- вснного введення содержимого 1 —2 ампул по Юмл 2 — 3 раза в сутки в 250 — 500 мл 5% раствора глюкозьі; скорость введення 50 — 40 капель в минуту. Наряду с зтим препарат назначают и внутрь по 2 — 3 капсульї 3 раза в день. По мере улучшения состояния больньїх внутри- венньїе иньекции отменяют. Продолжительность курса лечения больньїх декомпенсированньїм циррозом печени в зависимости от тяжести течения составляет 1 — 3, даже 4 — 6 мсс и более.

Уже через 2 ч после первой иньекции зссенциале в вену содержание аммиака и свободньїх фенолов в крови снижается. При зтом сколько-нибудь заметного увеличс- ния уровня мочсвиньї в крови не происходит. Уменьшение содержания аммиака происходит и при приемс больньїми капсульной форми препарата, правда, значительно позже. По-видимому, зссенциале способствует взаимодействию аммиака с глутаминовой кислотой и связнванию свободньїх фенолов. Через 8 ч снижается активность лактатдегид- рогеназьі и сорбитолдегидрогеназьі в среднем на 30—50%. К концу 1-й недсли уменьшаются слабость и тошнота, а через 3 нед они полностью исчезают, как и геморрагический синдром и явлення знцефалопатии. Значительно уменьшаются или полностью исчезают желтуха и пальмарная зриіе- ма, а у больньїх билиарньїм циррозом, кроме того, кожний зуд. Постепенно сокращается печень, у части больньїх — и селезенка. У подавляющего большинства лиц с отечно-ас- цитическим синдромом под влиянием зссенциале уменьшаются отеки и асцит, в связи с чем отпадает необходимосгь в салурстиках. Уменьшается содержание билирубина, холес- терина и триглицеридов в крови, повншается — альбу- минов и протромбина. В начале лечения несколько воз- растает, затем снижается активность-аминотрансфераз, как и сорбитолдегидрогеназьі и ‘О-глутамилтранспептида- зьі. Улучшается внутрипеченочное кровообращение.

Зффективность зссенциале при печеночной коме определить затруднительно в связи с тяжестью ее течс- ния, гетерогенностью зтиологических факторов и множе- стьом реанимационньїх мероприятий, осуществляемьіх од- новременно. Тем не менес установлено, что длительная капельная инфузия препарата способствует снижению содержания аммиака и уменьшению активности амииот- рансфераз в сьіворотке крови.

Препарат зссенциале зффективен при жировой дист- рофии печени любой зтиблогии: алкогольний, интоксикации другими гепатотоксическими ксенобиотиками. Исполь- зование его путем внутривенной иньекции по 10 мл 1 — 2 раза в сутки в течение 2 — 8 нед или путем приема внутрь по

— 3 капсульї 3 — 4 раза в день ускоряег нормализацию общего состояния больньїх и нарушенной функции печени. Снижаются високий уровень общих липидов, триглицери-дов и холестерина в крови, содержание аммиака в крови и активность лактатдегидрогеназьі и сорбитолдегидрогеназьі в сьіворотке крови. Ускоряется исчезновение жира из гепа-тоцитов, усиливается регенерация клеточньїх злементов в печени. Зссенциале способствует синтезу белка, особенно при алкогольном стеатозе. При пораженим печени галоидсодер- жащими углеводородами (ССІ4, дихлорзтаном), противозпи- лсптическими препаратами, фосфорорганическими пестицидами и др. зссенциале в сочетании с другими средствами следует назначать даже тогда, когда больньїе находятся в прекоматозном или коматозном состоянии.

Зссенциале улучшает результати лечения больньїх с поражением печени ядом бледной поганки. В сочетании с мероприятиями, направленньїми на дезинтоксикацию (использование глюкози, гепатопротекторов, слабитель- ньіх средств), зссенциале способствует сокращению пери- ода острой интоксикации, ускорению вьіздоровления. Если лечение с применением зссенциале начинается в течение 1 —г 2 сут после появлення признаков интоксикации ядом блсдной поганки, погибают 3 из 24 больньїх, с 3 — 4-х суток — 7 из 10 пострадавших.

Весьма зффективно применение зссенциале у детей, у которьіх жировая дистрофия печени и нарушение мембран гепатоцитов являютея следствием пеллагрьі. По данньїм злектронно-микроскопического исследования уже на 18-й день лечения зссенциале полностью исчезают отложения жира, восстанавливается мембранная структура ядра, митохондрий, зндоплазматической сети и аппарата Гольджи гепатоцитов. При зтом заметно повьішаетея синтез белка.

Зссенциале при туберкулезе легких ускоряет исчез- новение специфической интоксикации, способствует на- ступлению ремиссии при обострении сопутствующих хро- нических заболеваний печени, предупреждает возникно- вение побочньїх реакций и осложнений в связи с лечени- ем химиотерапевтическими средствами.

Кроме того, зссенциале у больньїх с заболеваниями печени предупреждает формирование холестеринових камней, ибо препарат стабилизирует холестерин в желчи, способствуя увеличению содержания в ней фосфолипидов и хснодезоксихолевой кислотьі.

С достаточной отчетливостью вьіетупает сейчас не- обходимость более глубокого и многостороннего анали- за новьіх методов-маркеров ПОЛ в вьідьіхаемом воздухе и микросомального окислення у больньїх с хроническіі- ми диффузионньїми болезнями печени. В последнее время возрос интерес исследователей к оценке состояния ПОЛ іп УІУО нсинвазивньїм способом — измерением концентрацій продуктов пероксидации липидов — низкомолеку- лярньїх углеводородов в вьщьіхаемом воздухе методом газовой хроматографии. А. С. Логинов, З, В. Бендиков,

А. В. Петраков (1995) установили, что уровень ни'зкомо- лекулярньїх углеводородов в вьщьіхаемом воздухе повьі- шается в случае индукции пероксидации липидов под Дей-ствием таки* гепатотоксических веществ, как Зтанол, чс- тьіреххлористьш углерод и др.

В другой работе А. С. Логинова, Б. Н. Матюшина, Г'. Н. Якимчука (1995) рассмотрена зффективность фар- макотерапии у больньїх с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защитьі. Известно, что целостность клетки зависит от состояния мембранних липидов, в частности фосфолипидов, деградация ко- торьіх в свою очередь усиливается под влиянием активньїх форм кислороДа (супероксиданион, гидроксильньїй радикал) и активации процесса свободнорадикального окислення. Разработаньї гепатотропньїе препаратьі, оказьівающие репаративное (зссенциале, трофопар, липостабил) и анти- оксидантное (карсил, легалон, катерген) действие. Предпо- лагается, что зффективное применение лекарственньїх пре-паратов с мембраностибилизирующей активностью воз-можно лишь с учетом их антиоксидантних свойств и осо- бенностей процесса свободнорадикального окислення.

Прежде всего необходимо отметить, что, во-первьіх, зффективность лечения больньїх с хроническими заболе- ваниями печени связана, вероятно, с воздействием на зн- догенньїе механизмьі регуляции свободнорадикальньїх процессов — активность супероксиддисмутази и систему глу- татиона. Во-вторьіх, функциональное состояние знзимов антиоксидантной защитьі адекватно отражает особеннос- ти развития патологического процесса у больних с хрони- ческим поражением печени и может служить критерием зф- фективности фармакотерапии. С.- С. Абидова, И. В. Ов- чинников, Б. И. Шамирзаев, Г. Ф. Ишанкулова (1998) изу- чили влияиие а-токоферола на перекисное окисление ли- пидов у больньїх с зхинококкозом печени. Установлено.

что однократное применение 1 мл 10% раствора а-токоферола в дооперационном периоде уменьшает ПОЛ и повьішает антиокислительную активность сиворотки крови.

В последние годьі значительно возрос интерес к про- фипактике и терапии рада заболеваний с помощью антиок-сидантов различного происхождсния. Свободнорадикаль- нос окисление (СРО) нснасьііцснньїх жирньїх кислот име- ет прямое отношение как к нормальной жизнедеятельно- сти клеток, так и к возиикновснию, тсчению и исходу многих патологических состояний.

В норме ПОЛ позитивно влияст на обновлснис состава и свойсі в биологических мембран, участвует в знер- гетических процессах и делении клеток. Дисбаланс в рав- новесии между АОС и процессами ПОЛ вьізьівает лавино- образную реакцию переокисления, приводящую к гибели клеток [Барабой В. А., 1989]. Такого рода дисбаланс мо- жст бьіть вьізван различного рода метаболическими едви- гами, вьізванньїми стрессом, приводящим к гормональной активации, расстройством воднозлектролитного баланса, развитию интоксикации, повьішению катаболизма, что сти- мулирует СРО [Долина О. А., Галеев Ф. С., 1987].

В литературе имеютея многочисленньїе факти по- ложительного влияния а-токоферола при самьіх различ- ньіх патологических состояниях, связанньїх с активацией СРО. Однократное введение а-токоферола в дозе 50 мг/ кг приводит к снижению СРО [Сергеев П. В. и еоавт., 1991].

Среди современньїх работ следует отметить сооб- щение В. В. Петрий (1998) о том, что озонотерапия влия- ет на липидньїй обмен, ПОЛ, АОС, реологические свойства крови.

На примере зндометриоза яичников, Ю. В. Цвелев,

А. А. Пазьічев (1998) указьівают на возможносгь патоге- нетической значимости нерегулируемой активации процессов ПОЛ при зндометриозе и угнетения пероксидации при канцерогенезе в яичниках, а также ведущую роль глутати- онзависимьіх антиоксидантних систем в защите клеток от активних форм кислорода при оксидативном стрессе. Гипоксия ткани, возникшая в результате или нарушения гормональной регуляции, или повьішения симпатическо- го тонуса при стресс-синдроме, через увеличение продук-ции цАМФ приводит к снижению интенсивности ткане- вого дьіхания. Итогом первой стадии процесса является вьіключение дьіхательной цепи митохондрий в зоне ги-поксии. Если на зтом зтапе организм не справился с пато- логическими изменениями при помощи собственньїх адап-тивних реакций или своевременной терапии, то развива- ется вторая стадия — стадия многообразних и взаимоза- висимнх метаболических нарушений. Ограничение тка- невого дьіхания ведет к накоплению восстановленних форм переносчиков злектронов и протонов и сдвигу окис- лительно-восстановительного потенциала в клетке, в ре-зультате чего ингибируется цикл трикарбоновнх кислот и уменьшается скорость ресинтеза АТФ. Первичние на-рушения метаболизма в зоне гипоксии приводят в пер- вую очередь к активации гликолиза, т. е. переключенню азробного обмена на аназробний. Активация гликолиза приводит к существенному накоплению лактата и к раз-витию ацидоза. Ацидоз усугубляет ишемические повреж-дения: уменьшается кровоток, нарушается знергообразо- вание и транспорт Са2+ в саркоплазматическую сеть.

Через некоторое время, несмотря на достаточное ко- личество гликогена и глюкозьі происходит торможение гликолитического окислення в результате накопления лак-тата, восстановленного никотинамидадениндинуклеоти- да и снижения рН. Торможение гликолиза приводит к ингибированию активности Са2+— АТФази саркоплаз- матической сети. Зтот зффект усиливается снижением активности других транспортних систем клетки. Таким образом, первоначальная недостаточность Са2+ на более поздних зтапах гипоксии сменяется его умеренньш накоп- лением в цитоплазме. К накоплению Са2+ приводит и со- вершенно другая цепь собьітий, связанная с нейрогумо-ральними механизмами регуляции работьг клетки. Вьіб- рос катехоламинов при активации аденилатциклазной си-стеми внзнвает цАМФ-зависимое фосфорилирование каль- цидуктина — белка медленньїх злектрогенннх каналов сар- колеммн. В результате увеличивается вход Са2+ через сарко- лемму и растет уровень активного Са2+-КМ (кальмодулино- вьій) комплекса.

В стадии умеренного накопления ионов кальция в цитоплазме метаболические нарушения еще обратимн, тем более, что в «конструкции» адренергического зффекта существуют регуляторние связи, обеспечивающие са- моограничение его интенсивности и длительности. Однако при вираженном стрессе механизм самоограниче- ния катехоламинового действия не срабатнвает, и в пато- логическую цепь лавинообразно включаютея новьіе зве- нья. Во многом зто обьясняется усилением липотроп- ного зффекта катехоламинов, что приводит к реали- зации липидной триадьі повреждения мембран: активации липаз и фосфолипаз, проявленню детергентопо- добного действия липофосфолипидов, свободннх жирних кислот, а также к активации ПОЛ [Пазнчев А. А., 1996; Цвелев Ю. В., Пазнчев А. А., 1998].

Перспективними являются дальнейшие исследова- ния нарушений в клеточньїх мембранах процессов ПОЛ, а также систем антиоксидантной защити и циклических нуклеотидов.