АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ

В 1879 г. шведский ученый С. ЗапсЫгбт описал околощитовидные железы (ОЩЖ) у человека и дал им название. ОЩЖ являются жизненно важными орга­нами. Их функция состоит в продуцировании и секреции паратгормона (ПТГ) — одного из основных регуляторов обмена кальция и фосфора.

Обычно у человека две пары ОЩЖ (верхняя и нижняя), располагающиеся на задней поверхности щитовидной железы, вне ее капсулы, около верхнего и ниж­него полюсов. Однако число и локализация ОЩЖ могут варьировать; иногда об­наруживают до 12 ОЩЖ. Они могут располагаться в ткани щитовидной и вилоч- ковой желез, в переднем и заднем средостении, в перикарде, позади пищевода, в области бифуркации сонной артерииЦЗерхние ОЩЖ имеют форму уплощенного овоида, нижние — шаровидную. Их размеры составляют примерно от 6x3 до 4x1,5 — 3 мм, общая масса от 0,05 до 0,5 г, цвет красноватый или желтовато-ко- ричневый. Кровоснабжение ОЩЖ осуществляется в основном ветвями нижней щитовидной артерци, венозный отток происходит через вены щитовидной железы, пищевода и трахеиТ^ннервируются ОЩЖ симпатическими волокнами возвратно­го и верхнего гортанного нервов, парасимпатическая иннервация осуществляется блуждающими нервами^ОЩЖ покрыты тонкой соединительнотканной капсулой; отходящие от нее перегородки проникают внутрь желез. В них располагаются кровеносные сосуды и нервные волокна. Паренхима ОЩЖ состоит из паратирео- цитовлили главных клеток, среди которых по степени окрашиваемости различают гормонально-активные светлые или блестящие, а также покоящиеся темные клет­ки. Главные клетки формируют гроздья, тяжи и скопления, а у пожилых — и фолликулы с коллоидом в полости. У взрослых людей появляются клетки, распо­лагающиеся главным образом по периферии ОЩЖ, окрашивающиеся эозином,— эозинофильные или оксифильные клетки, которые являются дегенерирующими главными клетками. В ОЩЖ можно обнаружить и переходные формы между глав­ными и оксифильными клетками.

Первые успехи в выяснении вопросов синтеза, расшифровке структуры, изуче­ния обмена ПТГ были достигнуты после 1972 г. [8]. Ларатгормон — это одноцепо- чечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков,'лишенный цис- теина, с молекулярной массой примерно 9500 дальтон, образуется в ОЩЖ из биопредшественника — пропаратгормона (проПТГ), имеющего 6 дополнительных аминокислот на МН₂-конце. ПроПТГ синтезируется в главных клетках ОЩЖ (в их гранулярном эндоплазматическом ретикулуме) и в процессе протеолитического расщепления в аппарате Гольджи превращается в ПТГ. Биологическая активность его существенно ниже активности ПТГ. По-видимому, проПТГ в крови здоровых людей отсутствует, однако при патологических состояниях (при аденоме ОЩЖ) он может секретировать в кровь наряду с ПТГ. Недавно был обнаружен предшест­венник проПТГ — препроПТГ, содержащий дополнительно 25 аминокислотных остатков на МНг-конце. Таким образом, препроПТГ содержит 115 аминокислотных остатков, проПТГ — 90 и ПТГ — 84.

Сейчас полностью установлена структура бычьего и свиного ПТГ. Выделен паратгормон человека из аденом ОЩЖ, но структура его расшифрована лишь частично. В структуре ПТГ имеются различия, однако ПТГ животных и человека проявляют перекрестную иммунореактивность. Полипептид, состоящий из первых 34 аминокислотных остатков, практически сохраняет биологическую активность природного гормона. Это позволяет допустить, что оставшиеся почти % молекулы на карбоксильном конце не имеют прямого отношения к основным эффектам ПТГ. Определенную биологическую и иммунологическую активность ПТГ проявляет также его 1-29-й фрагмент. Иммунологическим действием обладает и биологиче­ски неактивный фрагмент 53-84, т. е. эти свойства ПТГ проявляют не менее

2 участков его молекулы.

Циркулирующий в крови ПТГ гетерогенен, отличается от нативного гормона, секретируемого околощитовидными железами. Выделяют по крайней мере три различных вида паратгормона в крови: интактный ПТГ с молекулярной массой 9500 дальтон; биологически неактивные вещества из карбоксильной части моле­кулы ПТГ с молекулярной массой 7000-7500 дальтон; биологически активные вещества с молекулярной массой около 4000 дальтон.

В венозной крови обнаружены еще более мелкие фрагменты, что указывает на их образование на периферии. Основными органами, в которых происходит обра­зование фрагментов ПТГ, являются печень и почки. Фрагментирование ПТГ в этих органах увеличено при патологии печени и хронической почечной недостаточнос­ти (ХПН). В этих условиях фрагменты ПТГ сохраняются в кровотоке значительно дольше, чем у здоровых людей. Печень поглощает преимущественно интактный ПТГ, но не удаляет из крови ни карбоксилтерминальных, ни аминотерминальных фрагментов ПТГ. Ведущую роль в метаболизме ПТГ играют почки. На их долю приходится почти 60 % метаболического клиренса карбоксилтерминального им- мунореактивного гормона и 45 % аминотерминального фрагмента ПТГ. Основной областью метаболизма активного аминотерминального фрагмента ПТГ являются кости.

Обнаружена пульсирующая секреция паратгормона, наиболее интенсивная в ночные часы. Через 3-4 ч от начала ночного сна его содержание в крови в 2,5-3 раза превышает средний дневной уровень”]

’ Главной функцией ПТГ является поддержание гомеостаза кальция. Вместе с тем кальций сыворотки (общий и особенно ионизированный) является основным регулятором секреции ПТГ (снижение уровня кальция стимулирует секрецию ПТГ, повышение — подавляет), т. е. регуляция осуществляется по принципу об- ; ратной связи. В условиях гипокальциемии усиливается превращение проПТГ в Л ПТГ. В высвобождении ПТГ важную роль играет и содержание магния в крови (его ’ повышенный уровень стимулирует, а пониженный — подавляет секрецию ПТГ).

I Основными мишенями паратгормона являются почки и кости скелета, однако 1 известно влияние ПТГ на адсорбцию кальция в кишечнике, толерантность к угле- /I водам, уровень липидов в сыворотке крови, его роль в развитии импотенции, кож- [ ного зуда и т. д. [31, 33].

Г '""Для характеристики воздействия ПТГ на кости необходимо привести крат­кие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиологической резорб­ции и ремоделирования.

Известно, что основная масса имеющегося в организме кальция (до 99 %) содержится в костной ткани.

ность, постоянно ремоделируется, активно васкуляризируется и обладает высокими механическими свойствами. Кость — динамичное «депо» фосфора, магния и других соединений, необходимых для поддержания гомеостаза в минеральном обмене. В ее структуру входят плотные минеральные ком­поненты, находящиеся в тесной связи с органическим матриксом, который состоит на 90-95 % из коллагена, небольших количеств мукополисахаридов и неколлагеновых белков. Минеральная часть кости состоит из гидроксиапатита — его эмпирическая формула Са1о(Р04)б(ОН)2 — и аморфного фосфата кальция.

Кость формируется остеобластами, происходящими из недифференцированных клеток мезенхи­мы. Это мононуклеары, участвующие в синтезе компонентов органического матрикса кости. Они располагаются в монослое на костной поверхности и тесно контактируют с остеоидом. Остеобласты ответственны за отложение остеоида и его последующую минерализацию. Продуктом их жизнедея­тельности является щелочная фосфатаза, содержание которой в крови является косвенным показа­телем их активности. Окруженные минерализованным остеидом, некоторые остеобласты превраща­ются в остеоциты — мононуклеары, цитоплазма которых образует канальцы, связанные с канальца­ми соседних остеоцитов. Они не участвуют в ремоделировании кости, но вовлекаются в процесс перилакунарной деструкции, что имеет важное значение для быстрой регуляции уровня кальция в сыворотке крови. Резорбция кости осуществляется остеокластами — гигантскими полинуклеарами, образующимися, по-видимому, при слиянии мононуклеарных макрофагов. Предполагается также, что предшественниками остеокластов могут быть кроветворные стволовые клетки костного мозга. Они подвижны, образуют в контакте с костью слой, располагающийся в участках ее наибольшей резорбции. Благодаря выделению протеолитических ферментов и кислой фосфатазы остеокласты вызывают деградацию коллагена, разрушение гидроксиапатита и выведение минералов из матрикса.

Комплексы клеток, участвующие в локальном процессе резорбции и формообразования кости, называются основными многоклеточными единицами ремоделирования (ВМИ — Ваз^с тиШсе11и1аг ипК). Они регулируют локальную концентрацию кальция, фосфора и других ионов, синтез органи­ческих компонентов кости, в частности коллагена, его организацию и минерализацию.

Основным действием ПТГ в костях скелета является усиление процессов ре­зорбции, затрагивающей и минеральные, и органические компоненты костной структуры. ПТГ способствует росту остеокластов и их активности, что сопровож­дается усиленным остеолитическим действием, и увеличению резорбции кости. При этом растворяются кристаллы гидроксиапатита с выделением в кровь кальция и фосфора. Именно этот процесс является основным механизмом повышения уров­ня кальция в крови. Он слагается из трех компонентов [32]: мобилизация кальция из перилакунарной кости (глубокие остеоциты); пролиферация остеопрогенера- торных клеток в остеокласты; поддержание постоянного уровня кальция в крови путем регуляции его выделения из кости (поверхностные остеоциты).

Таким образом^ПТГ первоначально повышает активность остеоцитов и остео­кластов, усиливая остеолиз, вызывая повышение уровня кальция в крови и усиле­ние выделения с мочой его и оксипролина. Это первый, качественный, быстрый эффект ПТГ. Второй эффект действия ПТГ на кости — количественныйЛЭн связан с увеличением пула остеокластов^ При активном остеолизе возникает стимул к усиленному размножению остеобластов, активируется и рассасывание, и формо­образование кости с преобладанием резорбции.

Наиболее важным воздействием паратгормона на почки является его спо­собность уменьшать реабсорбцию фосфора, увеличивая фосфатурию? Механизм уменьшения в разных отделах нефрона различен: в проксимальном отделе этот эффект ПТГ обусловлен увеличением проницаемости и происходит при участии цАМФ, в дистальном — не зависит от цАМФ. Фосфатурический эффект ПТГ изменяется при дефиците витамина Б, метаболическом ацидозе и уменьшении содержания фосфора. ПТГ несколько увеличивают суммарную канальцевую реаб­сорбцию кальция. При этом он уменьшает ее в проксимальных и увеличивает в дистальных отделах. Последнее имеет доминирующее значение — ПТГ снижает клиренс кальцияГПаратгормон уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия и его бикарбоната, чем может объясняться развитие ацидоза при гиперпаратиреозе. Он повышает образование в почках 1,25-диоксихолекальциферола 1,25(ОН₂)Оз — ак­тивной формы витамина Бз. Это соединение увеличивает реабсорбцию кальция в тонкой кишке, стимулируя в ее стенке активность специфического кальцийсвязы- вающего белка- ^Са-Ыпйт^ рго!еш, СаВР)Г) формальный уровень ПТГ составляет в среднем 0,15-0,6 нг/мл; Он варьирует в зависимости от возраста и пола. Среднее содержание ПТГ в крови людей в возрасте 20-29 лет (0,245±0,017) нг/мл, 80-89 лет — (0,545±0,048) нг/мл; уро­вень ПТГ у 70-летних женщин — (0,728±0,051) нг/мл, у мужчин того же возрас­та — (0,466±0,40) нг/мл [20, 25]. Таким образом, содержание ПТГ с возрастом увеличивается, но в большей мере у женщин.

Как правило, для дифференциальной диагностики гиперкальциемий следует использовать несколько различных тестов.

Приводим разработанную нами клинико'патогенетическую классификацию, основанную на классификации О. В. Николаева и В. Н. Таркаевой (1974).

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ СЕКРЕЦИИ ПТГ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НЕМУ

I. Гиперпаратиреоз первичный

1.По патогенезу:

— гиперфункционирующая аденома (аденомы);

— гиперплазия ОЩЖ;

— гиперфункционирующая карцинома ОЩЖ;

— множественная эндокринная неоплазия I типа с гиперпаратиреозом (син­дром Вермера);

— множественная эндокринная неоплазия II типа с гиперпаратиреозом (син­дром Сиппла).

2.По клиническим особенностям:

а) костная форма:

— остеопоротическая,

— фиброзно-кистозный остеит,

— «педжетоидная»;

б) висцеропатическая форма:

— с преимущественным поражением почек,

----- желудочно-кишечного тракта,

----- нервно-психической сферы;

в) смешанная форма.

3. По течению:

а) острый;

б) хронический.

II. Гиперпаратиреоз вторичный

(вторичная гиперфункция и гиперплазия ОЩЖ при длительной гипокальциемии

и гиперфосфатемии)

1. Почечная патология:

— хроническая почечная недостаточность;

— тубулопатия (типа Олбрайта—Фанкони);

— почечный рахит.

2. Кишечная патология:

— синдром нарушенного кишечного всасывания.

3. Костная патология:

— остеомаляция сенильная;

— пуэрперальная;

— идиопатическая;

— болезнь Педжета.

4. Недостаточность витамина Б:

— заболевания почек;

— печени;

— наследственные ферментопатии.

5. Злокачественные заболевания: миеломная болезнь.

III.Гиперпаратиреоз третичный

Автономно функционирующая аденома (аденомы) ОЩЖ, развивающаяся на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.

IV. Псевдогиперпаратиреоз Продукция ПТГ опухолями непаратиреоидного происхождения.

V. Гормонально-неактивные кистозные и опухолевые образования ОЩЖ

1. Киста.

2. Гормонально-неактивные опухоли или карцинома.

VI. Гипопаратиреоз

1. Врожденное недоразвитие или отсутствие ОЩЖ.

2. Идиопатический, аутоиммунного генеза.

3. Послеоперационный, развившийся в связи с удалением ОЩЖ.

4. Послеоперационный в связи с нарушением кровоснабжения и иннервации.

5. Лучевые повреждения, экзогенные и эндогенные (дистанционная лучевая те­рапия, лечение заболевания щитовидной железы радиоактивным йодом).

6. Повреждения ОЩЖ при кровоизлиянии, инфаркте.

7. Инфекционные повреждения.

VII. Псевдогипопаратиреоз

I тип — нечувствительность органов-«мишеней» к ПТГ, зависимая от адени- латциклазы;

II тип — нечувствительность органов-«мишеней» к ПТГ, независимая от аде- нилатциклазы, возможно, аутоиммунного генеза.

VIII. Псевдопсевдогипопаратиреоз

Наличие соматических признаков псевдогипопаратиреоза у здоровых родст­венников в семьях больных псевдогипопаратиреозом без характерных биохи­мических нарушений и без тетании.