Дифференциальный диагноз

Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролактина, у которых это не находит других объяснений. Бесспорный диагноз пролактинсекретирующей опухоли требует вы-явления не только гиперпролактинемии, но и нейрорентгенологических признаков опухоли, причем последние чаще всего отмечаются у больных с чрезмерным повышени-ем уровня пролактина.

При отсутствии рентгенологических признаков опухоли гипофиза у больных с ги-перпролактинемией необходимо учитывать воз-

Таблица 7—10. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

I. Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза

II. Фармакологические средства

А. Ингибиторы синтеза моноаминов (?-метилдофа)

Б.

В. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены)

Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)

III. Изменения ЦНС

А. Воспалительные/инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз)

Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза) В. Неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли)

IV. Прочие

А. Гипотиреоз

Б. Недостаточность функции почек

В. Цирроз

Г. Опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией гормона

Д. Повреждения стенок грудной клетки

Е. Повреждения спинного мозга

V. «Идиопатическая гиперпролактинемия»

можность других причин повышения уровня гормона (табл. 7— 10). При тщательном опросе больного в анамнезе можно обнаружить прием препаратов, способных вызывать гиперпролактинемию. К этим препаратам относятся прежде всего вещества, влияющие на центральную дофаминергическую регуляцию, или эстрогенсодержащие средства. Из таких веществ в настоящее время чаще всего применяют психотропные антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства (?-метилдофа, резерпин), антигистаминные фенотиазины (меклизин) и противорвотные (метоклопрамид, прохлорперазин), а также пероральные контрацептивы. Галакторею наблюдали и у наркоманов, пользующихся ге-роином; она может появиться при стимуляции энкефалиновых рецепторов в ЦНС.

Гиперпролактинемия, обусловленная уменьшением тормозных влияний ЦНС на секре-цию пролактина,, может быть результатом и первичных изменений в ЦНС, приводящих к нарушению целостности гипоталамо-гипофизарной оси. Гиперпролактинемия и галак-торея наблюдаются иногда вследствие гранулематозных повреждений гипоталамуса при саркоидозе. Эти симптомы обычно поддаются лечению противовоспалительными средст-вами. Часто сопровождаются гиперпролактинемией инфильтративные нарушения, такие, как эозинофильная гранулема.

Подобно этому, гиперпролактинемию наряду с признаками гипопитуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли (менингиомы, глиомы зрительного нерва, краниофарингиомы) или опухоли, образующиеся внутри ги-поталамуса (эпендимомы).

У больных с гипотиреозом часто обнаруживается бо-лезненность молочных желез и иногда галакторея. Хотя обычно уровень пролактина находится в пределах нормы, он может и повышаться. При длительном гипотиреозе может развиться увеличение гипофиза, ошибочно диагностируемое как опухоль этого органа. В отличие от больных с пролактинсекретирующими опухолями при гипотиреозе реакция пролактина на ТРГ повышена.

У 60—70% больных с хронической недоста-точностью функции почек уровень пролактина повышается, достигая 150 нг/мл. Реак-ция пролактина на ТРГ нарушается, но в отличие от того, что наблюдают при опухо-лях гипофиза, введение дофа и дофамина не приводит к острому снижению уровня гормона, что свидетельствует о дефекте в самих лактотрофах [88а]. Эти сдвиги, равно как и гиперпролактинемия, сохраняются при гемодиализе, но исчезают после пересадки почки.

Повышение уровня пролактина в 2—3 раза наблюдалось при циррозе печени, особенно у больных с печеночной энцефалопатией [205а]; это счи-тают результатом образования ложных нейротрансмиттеров, роль которых подозрева-ется и в других проявлениях заболевания со стороны ЦНС.

Продукцию пролакти-на наблюдали в раковых опухолях легких и почек [205Ь], хотя эктопическая секре-ция этого гормона все же весьма редка.

Галакторею и гиперпролактинемию мож-но зарегистрировать после повреждений спинного мозга и стенок грудной клетки (ожоги, разрезы, опоясывающий лишай), когда в процесс вовлекаются 4—6-й межре-берные нервы, стимуляция которых вызывает вне-родовую лактацию [206, 207].

При отсутствии всех этих нарушений, а также анамнестических указаний на прием соответствующих лекарственных препаратов больной, у которого повышен уровень пролактина в плазме и отсутствуют изменения в области турецкого седла на томограмме, представляет собой трудную диагностическую проблему. Для описания такого состояния применяют термин «идиопатическая гиперпролактинемия», но раз-граничить «функциональное» нарушение секреции пролактина и скрытую пролактинсек-ретирующую опухоль нелегко. Гиперпролактинемия и/или галакторея часто наблюдают-ся у женщин с сохранностью менструального цикла или с аменореей после прекраще-ния приема пероральных контрацептивов или в течение длительного периода после родов. У некоторых из этих женщин в конце концов появляются анатомические при-знаки опухоли гипофиза, тогда как у других это состояние сохраняется на протяже-нии многих лет или восстанавливается нормальная секреция пролактина. Поскольку опухоли гипофиза можно найти у женщин с анамнезом галактореи в течение 20 лет (независимо от нарушений менструального цикла), не исключено, что у большинства больных с идиопатической гиперпролактинемией имеются такие опухоли, но слишком малого размера, чтобы их можно было обнаружить. Результаты динамических исследо-ваний секреции пролактина у этих больных, сходные с таковыми у больных с опухо-лями гипофиза [193, 203], подтверждают такую возможность. Чрезвычайную важность приобретает непрерывное наблюдение за этими больными с периодическими то-мографией турецкого седла и определением пролактина в плазме.

У больных с галактореей, но нормальным уровнем пролактина, при динамических исследованиях его секреции обычно получают нормальные результаты; вероятность опухоли гипофиза у них мала и можно прогнозировать сохранение овуляторных менструальных циклов и фертильности. У этой группы лиц отмечается, вероятно, наиболее распространенный тип внеродовой галактореи, обусловленной, по-видимому, повышенной чувствительно-стью молочных желез к нормальному уровню пролактина в плазме.

Патогенез пролактинсекрети-рующих опухолей патология гипоталамуса или гипофиза

Общепринято, что в ос-нове гиперпролактинемии, появляющейся после отмены пероральных контрацептивов или сохраняющейся в течение чрезмерного срока после родов, по всей вероятности, лежит дисфункция ЦНС (гипоталамуса). Идиопатическую гиперпролактинемию также считают результатом нарушения гипоталамо-гипофизарных дофаминергических механиз-мов [208]. Разногласия существуют по вопросу о том, является ли это нарушение промежуточным состоянием, в конце концов приводящим к образованию аденомы, и ло-кализуется ли дефект дофаминергической системы в гипоталамической тубероинфунди-булярной области или на рецепторах лактотрофов (рис. 7—17).

В пользу гипо-таламического происхождения свидетельствуют следующие данные: 1 — антагонисты дофаминовых рецепторов (например, аминазин), нарушающие дофаминергическую пере-дачу в ЦНС и повышающие уровень пролактина у здоровых людей, у больных с пролак-тинсекретирующими опухолями неэффективны, что указывает на отсутствие или умень-шение эндогенного дофаминергического тонуса [127, 203]; 2—нарушение реакции про-лактина на ТРГ, характерное для больных с пролактинсекретирующими опухолями, можно воспроизвести и у здоровых лиц путем предварительного введения им антаго-ниста дофаминовых рецепторов (метоклопрамид) [209], что указывает на необходи-мость дофаминергического тонуса для нормальной реакции пролактина и на другие стимулы; 3 — секреция пролактина опухолью, как правило, может тормозиться инфу-зией дофамина, который дейст-

Рис. 7—17. Воз-можные нейроэндокринные нарушения в патогенезе пролактинсекретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции пролактина по принципу обратной связи. которая опосредуется самим пролактином или каким-то пока неизвестным интермедиатом и предполагает стимулирующее влияние на выделение дофамина (ДА) и/или другого пролактинингибирующего фактора (ПИФ) и тормозное влияние на выделение пролактин-рилизинг фактора (ПРФ): б — изменения, которые должны были бы наблюдаться при развитии опухоли гипофиза de novo.

вует непосредственно на гипофиз, или L-ДОФА, который как на периферии, так и в ЦНС превращается в дофамин. Однако если с помощью карбидофа в дозах, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, затормозить периферическое декарбоксилирование дофа, то L-ДОФА перестает угнетать секрецию пролактина, хотя у здоровых лиц в аналогичных условиях его тормозной эффект сохраняется; 4 — введение бромкриптина здоровым лицам снижает уровни дофамина, норадреналина и адреналина в крови опосредованно через центрально-нервный механизм, тогда как у больных с пролактинсекретирующими опухолями ни до операции, ни, возможно, после операции (в условиях нормализации уровня пролактина) такого снижения не наблюдается [210]. После операции сохраняется и отсутствие центрального дофаминергического подавления секреции пролактина. Таким образом, хотя гиперпролактинемия вызывает изменения в кругообороте дофамина в гипоталамусе [211], эти наблюдения указывают на то, что нарушения центральной дофаминергической функции в определенной мере не зависят от гиперпролактинемии; 5 — предварительные данные о том, что циметидин стимулирует секрецию пролактина (через центральный механизм) у здоровых лиц, но не у большинства больных с пролактинсекретирующими опухолями [88а], указывают на центральный гистаминергический дефект при этих опухолях; 6—почти у 1/3 больных с пролактинсекретирующими аденомами находят гиперплазию лактотрофов, что подтверждает гипотезу о первичной гиперфункции как причине последующего образо-вания опухоли [212]; 7—опубликованы предварительные данные о присутствии в сыво-ротке больных с пролактинсекретирующими опухолями пролактин-рилизинг активности [213], которые, если они будут подтверждены, явятся важным доказательством «ги-поталамической» гипотезы.

В противовес перечисленным аргументам одна важная группа данных свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения заболевания. После успешного удаления микроаденом нормализуется секреция пролактина, восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. В связи с этим можно полагать, что ликвидация гиперпролактинемического состояния нормализует вторично нарушенную секрецию гонадотропинов. Однако проведено лить очень немного детальных нейрофармакологических исследований секреции пролактина у оперированных больных с нормальным уровнем этого гормона в плазме, а данные об эффектах блокаторов дофаминовых рецепторов не всегда совпадают [127, 214]. Имеются также ограниченные сведения о частоте рецидивов опухолей и/или гиперпролактинемии у больных, уровень пролактина у которых удалось нормализовать. Сохранение периодичности менструаций, о чем часто сообщают, еще не позволяет ответить на этот вопрос, так как возобновление гиперпролактинемии не всегда сразу вызывает аменорею [215]. Указывалось также, что торможение сек-реции пролактина агонистом дофамина бромкриптином ликвидирует клиническую сим-птоматику и тем самым свидетельствует о роли гипофиза в патогенезе процесса. Од-нако бромкриптин оказывает существенное действие на ЦНС, и роль этих центральных эффектов не может быть исключена.

Хотя в большинстве случаев результаты нейрофармакологических исследований свидетельствуют в пользу гипоталамического генеза пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, в настоящее время этот вопрос нельзя считать полностью решенным и для ответа на него необходимы детальные ис-следования и катамнестические наблюдения за больными, подвергающимися различным видам лечения. Не исключено, что будет показано образование одних пролактинсек-ретирующих опухолей de novo, а других — вследствие изменений гипоталамических влияний. В этих случаях центральные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии, могли бы сохраняться даже после ликвидации гиперпролактинемии и ее последствий с помощью бромкриптина.