ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ

Тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия, но больше всего их влияние сказывается на клеточном ядре. Они могут непосредственно воздейство­вать и на процессы, протекающие в митохондриях, а также в клеточной мембране.

У млекопитающих и человека тиреоидине гормоны особенно важны для развития ЦНС и для роста организма в целом.

Давно известно стимулирующее действие этих гормонов на скорость потребле­ния кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, а также отдельными тка­нями и субклеточными фракциями. Существенную роль в механизме физиологи­ческого калоригенного эффекта Т4 и Тз может играть стимуляция синтеза таких ферментных белков, которые в процессе своего функционирования используют энергию аденозинтрифосфата (АТФ), например, чувствительной к оубаину мем­бранной натрий-калий-АТФазы, препятствующей внутриклеточному накоплению ионов натрия. Тиреоидные гормоны в сочетании с адреналином и инсулином спо­собны непосредственно повышать захват кальция клетками и увеличивать кон­центрацию в них циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану.

Особую роль играют тиреоидные гормоны в регуляции функции сердечно-сосу­дистой системы. Тахикардия при тиреотоксикозе и брадикардия при гипотирео­зе — характерные признаки нарушения тиреоидного статуса. Эти (равно как и многие другие) проявления заболеваний щитовидной железы долгое время отно­сили за счет повышения симпатического тонуса под действием тиреоидных гормо­нов. Однако в настоящее время доказано, что избыточное содержание последних в организме приводит к снижению синтеза адреналина и норадреналина в надпо­чечниках и уменьшению концентрации катехоламинов в крови. При гипотиреозе концентрация катехоламинов возрастает. Не получили подтверждения и данные о замедлении деградации катехоламинов в условиях избыточного содержания ти­реоидных гормонов в организме.

Механизмы проникновения тиреоидных гормонов в клетки изучены недоста­точно. Независимо от того, имеет ли здесь место пассивная диффузия или актив­ный транспорт, эти гормоны проникают в клетки-«мишени» достаточно быстро. Связывающие места для Т₃ и Т4 обнаружены не только в цитоплазме, митохондри­ях и ядре, но и на клеточной мембране, однако именно в ядерном хроматине клеток содержатся участки, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям гормо­нальных рецепторов. Сродство соответствующих белков к различным аналогам Т₄ обычно пропорционально биологической активности последних. Степень занятос­ти таких участков в ряде случаев пропорциональна и величине клеточной реакции на гормон. Связывание тиреоидных гормонов (преимущественно Тз) в ядре осу­ществляется негистоновыми белками хроматина, молекулярная масса которых после солюбилизации примерно 50000 дальтон. Для ядерного действия тиреоид­ных гормонов, по всей вероятности, не требуется предварительного взаимодейст­вия с белками цитозоля, как это описано для стероидных гормонов. Концентрация ядерных рецепторов обычно особенно велика в тканях, известных своей чувстви­тельностью к тиреоидным гормонам (передняя доля гипофиза, печень), и очень низка в селезенке и семенниках, которые, по имеющимся данным, не реагируют на Т₄ и Т₃.

После взаимодействия тиреоидных гормонов с рецепторами хроматина доста­точно быстро возрастает активность РНК-полимеразы и увеличивается образова­ние высокомолекулярной РНК. Показано, что, помимо генерализованного влияния на геном, Тз может избирательно стимулировать синтез РНК, кодирующих обра­зование специфических белков, например, аг-макроглобулина в печени, гормона роста в питуицитах и, возможно, митохондриального фермента сс-глицерофосфат- дегидрогеназы и цитоплазматического малик-фермента.

Регуляция секреции. Т₄ и Т₃ может зависеть не только от ТТГ гипофиза, но и от других факторов, в частности концентрации йодида. Однако главным регуля­тором активности щитовидной железы служит все-таки ТТГ, секреция которого находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического ТРГ и перифе­рических тиреоидных гормонов. В случае повышения концентрации последних реакция ТТГ на ТРГ подавляется. Секреция ТТГ тормозится не только Т₃ и Т₄, но и гипоталамическими факторами — соматостатином и дофамином. Взаимодейст­вие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиологическую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями организма.

ТТГ представляет собой гликопептид с молекулярной массой 28 ООО дальтон. Он состоит из 2 пептидных цепей (субъединиц), связанных нековалентными сила­ми, и содержит 15 % углеводов, сс-субъединица ТТГ не отличается от таковой в других полипептидных гормонах (ЛГ, ФСГ, хорионический гонадотропин). Биоло­гическая активность и специфичность ТТГ обусловливается его (3-субъединицей, которая отдельно синтезируется тиреотрофами гипофиза и впоследствии присо­единяется к а-субъединице. Это взаимодействие происходит достаточно быстро после синтеза, так как секреторные гранулы в тиреотрофах содержат в основном готовый гормон. Однако небольшое количество отдельных субъединиц может вы­деляться под действием ТРГ в неравновесном соотношении.

Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к изменениям концентрации Т₄ и Тз в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на 15-20 % приводит к реципрокным сдвигам в секреции ТТГ и его реакции на экзо­генный ТРГ. Активность Т₄-5-дейодиназы в гипофизе особенно высока, поэтому сывороточный Т4 в нем превращается в Т₃ более активно, чем в других органах. Вероятно, именно поэтому снижение уровня Тз (при сохранении нормальной кон­центрации Т₄ в сыворотке), регистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболева­ниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ.

Гипоталамический стимулятор секреции ТТГ — тиреолиберин (трипептид пи- роглютамилгистидилпролинамид) — в наибольшей концентрации присутствует в срединном возвышении и аркуатном ядре. Однако он обнаруживается и в других

участках мозга, а также в желудочно-кишечном тракте и панкреатических остров­ках, где его функция мало изучена. Подобно другим пептидным гормонам ТРГ взаимодействует с мембранными рецепторами питуицитов. Их число уменьшается не только под действием тиреоидных гормонов, но и при повышении уровня самого ТРГ («снижающая регуляция»). Экзогенный ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина, а у некоторых больных акромегалией и хроническими нару­шениями функций печени и почек — и образование гормона роста. Однако роль ТРГ в физиологической регуляции секреции этих гормонов не установлена. Время полужизни экзогенного ТРГ в сыворотке человека весьма невелико — 4-5 мин. Тиреоидные гормоны, вероятно, не влияют на его секрецию, но проблема регуля­ции последней остается практически неизученной.

Помимо упоминавшегося тормозного влияния соматостатина и дофамина на секрецию ТТГ, она модулируется рядом стероидных гормонов. Так, эстрогены и оральные контрацептивы увеличивают реакцию ТТГ на ТРГ (возможно, за счет повышения числа рецепторов ТРГ на мембране клеток передней доли гипофиза), ограничивают тормозное действие дофаминергических средств и тиреоидных гор­монов.

Таким образом, в системе регуляции функции щитовидной железы централь­ное место занимают тиреотрофы передней доли гипофиза, секретирующие ТТГ. Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной паренхиме. Его основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и сек­реции тиреоидных гормонов, а хронический — к гипертрофии и гиперплазии щи­товидной железы.

На поверхности мембраны тиреоцитов присутствуют специфичные для а-субъ- единицы ТТГ рецепторы. После взаимодействия гормона с ними разворачивается более или менее стандартная для полипептидных гормонов последовательность реакций. Гормон-рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, располо­женную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды, по всей вероятности, играет сопрягающую роль во взаи­модействии гормонрецепторного комплекса и фермента. Фактором, определяю­щим стимулирующее влияние рецептора на циклазу, может явиться (3-субъедини­ца гормона. Многие эффекты ТТГ, по-видимому, опосредуются образованием цАМФ из АТФ под действием аденилатциклазы. Хотя повторно введенный ТТГ продолжает связываться с рецепторами тиреоцитов, щитовидная железа в течение определенного периода оказывается рефрактерной к повторным введениям гормо­на. Механизм этой ауторегуляции реакции цАМФ на ТТГ неизвестен.

Образующийся под действием ТТГ цАМФ взаимодействует в цитозоле с цАМФ-связывающими субъединицами протеинкиназ, приводя к их отделению от каталитических субъединиц и активации последних, т. е. к фосфорилированию ряда белковых субстратов, что меняет их активность и тем самым метаболизм всей клетки. В щитовидной железе присутствуют и фосфатазы фосфопротеинов, вос­станавливающие состояние соответствующих белков. Хроническое действие ТТГ приводит к увеличению объема и высоты тиреоидного эпителия; затем возрастает и число фолликулярных клеток, что обусловливает их выпячивание в коллоидное пространство.

ТТГ вначале снижает йодидконцентрирующую способность щитовидной желе­зы, вероятно, за счет опосредованного цАМФ увеличения мембранной проницае­мости, сопровождающего деполяризацию мембраны. Однако хроническое дейст­вие ТТГ резко повышает поглощение йодида, на что, по-видимому, косвенно влияет усиление синтеза молекул переносчика. Большие дозы йодида не только сами по себе ингибируют транспорт и органификацию последнего, но и снижают реакцию цАМФ на ТТГ, хотя и не меняют его действия на синтез белка в щитовидной железе.

ТТГ непосредственно стимулирует синтез и йодирование тиреоглобулина. Под действием ТТГ быстро и резко возрастает потребление кислорода щитовидной железой, что, вероятно, связано не столько с повышением активности окислитель­ных ферментов, сколько с увеличением доступности адениндифосфорной кисло­ты — АДФ. ТТГ увеличивает общий уровень пиридиннуклеотидов в ткани щито­видной железы, ускоряет кругооборот и синтез фосфолипидов в ней, повышает активность фосфолипазы А₂, что сказывается на количестве предшественника про- стагландинов — арахидоновой кислоты.

Катехоламины стимулируют активность тиреоидных аденилатциклазы и проте- инкиназ, но их специфические эффекты (стимуляция образования коллоидных капель и секреции Т4 и Тз) наглядно проявляются лишь на фоне сниженного содер­жания ТТГ. Помимо действия на тиреоциты, катехоламины влияют на кровоток в щитовидной железе и изменяют обмен тиреоидных гормонов на периферии, что в свою очерёдь может сказываться на ее секреторной функции.