Глава 12 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ И ПОДХОДОВ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка оригинального лекарства (К&Э) — уникальный мультидисциплинарный процесс, направленный на создание нового терапевтического агента с максимально полезными и безопасными свойствами.

Расходы, затрачиваемые на синтез и скрининг биологически активных веществ, а в последствие на доклинические, клини­ческие испытания потенциального препарата, а также марке­тинговые исследования и рекламу составляют 400—650 млн. американских долларов. Продолжительность перечисленных работ — 12—15 лет.

Внедрение нового лекарственного средства включает две основные фазы: 1) доклиническое; 2) клиническое изучение.

1. Доклиническое исследование (от 2 до 4 лет) подразделя­ется на химические, фармацевтические, метаболические и ток- сико-фармакологические испытания.

После получения положительных результатов предвари­тельного фармакологического скрининга для данного химичес­кого соединения (или, другими словами, когда наблюдаются фармакологические эффекты, предсказанные на основании анализа структуры молекулы этого соединения) синтезируют и исследуют аналогичные химические соединения, несколько от­личающиеся по своей структуре от первоначального вещества. Основная цель этого этапа химических исследований — до­биться максимально выраженных фармакологических свойств.

Однако при проведении этих исследований специалисты часто сталкиваются с появлением совершенно неожиданных свойств синтезированных соединений, что, в свою очередь, открывает новые направления научно-исследовательской деятельности. На этой стадии исследований важно идентифицировать соеди­нение с максимально выраженными фармакологическими свой­ствами, после чего рассматривается вопрос о целесообразно­сти патентования этого вещества и способа его получения, а само соединение подвергается дальнейшему скринингу его фармакологических и биохимических свойств.

Фармацевтические исследования проводятся на всех ста­диях разработки и внедрения нового лекарственного средства. В большинстве случаев после предварительного определения активности в экспериментах 1П ьИго новое активное вещество используется в дальнейших фармакологических, фармакокине­тических или токсикологических исследованиях в виде раство­ра или суспензии. Затем, по мере накопления новых данных, форма препарата усложняется и совершенствуется. Необходи­мость разработки той или иной формы препарата определяется многими факторами: требованиями к типу действия препарата (местное или системное), всасываемости препарата и его бес­препятственному прохождению к органам-мишеням, а также тре­бованиями к схеме и режиму терапии этим препаратом [561].

Целью разработки лекарственной формы препарата являет­ся экспериментальный подбор оптимальной формы препарата, в виде которой впоследствии данный препарат будут получать больные. Разработка каждой из форм препарата представляет собой отдельную задачу. Так, для стабилизации свойств препа­рата в растворенном состоянии требуется добавление специ­альных компонентов, а для поддержания необходимого уровня рН раствора — добавление веществ с буферными свойствами. Препараты для парентерального введения должны быть сте­рильными, апирогенными и не должны содержать видимых при­месей посторонних частиц. Вещества в виде суспензий склонны к седиментации вследствие нестабильности этого физического состояния, поэтому для такой лекарственной формы следует разработать специальный состав компонентов и добавок, пре­пятствующих седиментации. Для эмульсий характерно наличие других специфических проблем, поэтому в состав этой лекар­ственной формы входят специальные натуральные или синте­тические эмульгаторы, снижающие поверхностное натяжение на границе масло-вода. Твердые лекарственные формы изготав­ливают обычно в виде таблеток или капсул, причем таблетки представляют собой наиболее часто используемую лекарствен­ную форму. К преимуществам таблеток и капсул можно отнести возможность точного подбора дозы, стабильность и простоту производственного процесса, а также легкость транспортировки и удобство применения препаратов в этой лекарственной форме.

Доклинические исследования безопасности применения препарата, а также доклинические токсикологические испыта­ния т ьИго и т ьшо (на животных), необходимы для того, чтобы оценить действие препарата на центральную и вегетативную нервные системы, сердечно-сосудистую систему, на желудоч­но-кишечный тракт и на дыхательную, выделительную и эндокрин­ную системы [562]. Целью токсикологических исследований является оценка мутагенности и генотоксичности препарата 1п ьНго, а также токсических эффектов препарата при проведе­нии испытаний на двух видах животных с использованием двух способов однократного или повторного (1 неделя; 1, 3 и 6 меся­цев) введения препарата. На этой стадии следует проводить также исследования токсического воздействия препарата на репродуктивную систему (если впоследствии предполагается включать женщин детородного возраста в программу клиничес­ких исследований). Кроме того, следует проводить более дли­тельные испытания на животных (до 52 недель), если данный препарат предназначен для постоянного применения. На пос­леднем этапе доклинических исследований (когда уже получе­ны доказательства эффективности применения данного препа­рата у людей и проведены все основные токсикологические исследования) проводят исследования канцерогенности препа­рата с использованием мышей и крыс. В любом случае, количе­ство экспериментов на животных следует ограничивать до ми­нимума, требуемого для достоверной оценки риска применения препарата.

Перед началом каких-либо испытаний нового препарата на людях должны быть проведены тщательные исследования про­цессов АЭМЕ, результаты которых позволят оценить особен­ности всасывания препарата, его распределения, метаболизма и экскреции, а также выявить потенциально опасные эффекты, возникающие при применении данного препарата.

2. Клиническое изучение (от 6 до 8 лет). Подготовка препа­ратов для проведения клинических исследований представляет собой еще одну, ключевую стадию процесса разработки и внед­рения новых лекарственных средств. Как правило, такие ис­следования являются двойными-слепыми, поэтому этикетки для препаратов, используемых в этих исследованиях должны быть разработаны в строгом соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими международными и наци­ональными организациями, контролирующими качество про­ведения подобных исследований. Исследования биоэквива­лентности разных лекарственных форм препаратов являются важной частью клинических исследований, поскольку позволя­ют сравнить эффективность конечной лекарственной формы препаратов, предназначенных для распространения на рынке лекарственных средств, с теми формами, которые были ис­пользованы при проведении клинических исследований [563].

Цель фармацевтических исследований — разработать опти­мальную лекарственную форму препарата, в виде которой дан­ный препарат можно производить в промышленных масшта­бах. Для достижения этой цели необходим перенос технологии производства с лабораторного уровня «ноу-хау» на уровень действительно промышленного производства, позволяющего выпускать буквально тонны упаковок данного препарата в строгом соответствии с международными стандартами.

В большинстве стран клиническое испытание новых лекар­ственных веществ обычно проходит 4 фазы:

1 фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добро­вольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желательный эффект. Целесообразны также фарма­кокинетические исследования, касающиеся всасывания ве­ществ, периода их полужизни, метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2 фаза.

3 фаза. Клиническое (рандомизированное контролируе­мое) испытание на большом контингенте больных (до не­скольких тысяч наблюдений). Подробно изучается эффектив­ность (включая двойной слепой контроль) и безопасность веществ. Специальное внимание обращается на побочные эф­фекты, в том числе аллергические реакции и токсичность пре­парата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительны — материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране — это Государственный фармакологический центр

М3 Украины, решения которого утверждаются министром здравоохранения.

4 фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о по­бочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Получен­ные данные оформляются в специальный отчет, который на­правляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Смысл последовательного проведения испытании от 1-й к 4-й фазе заключается в постепенном расширении объема исследований, что позволяет уменьшить риск возможного отри­цательного воздействия препарата на больного и более тщатель­но определить показания и противопоказания к его применению.

В ряде случаев для получения более исчерпывающей инфор­мации о новом препарате прибегают к многоцентровым между­народным исследованиям.

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтичес­кой промышленностью обычно оценивают с помощью химичес­ких и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чув­ствительны, прибегают к биологической стандартизации.

Доклинические и клинические исследования проводятся в строгом соответствии со стандартами СЬР и ССР, соответственно.

12.1.