Лекарственные средства (/'Элементов I группы

К ^-элементам I группы относятся медь, серебро и золото. В ряду стандарт­ных электродных потенциалов медь, серебро и золото находятся правее водо­рода: Е° (Си /Си) = +0,345 В; Е° (Си2+/Си+) = +0,159 В; Е° (Аё+/Аё) = +0,799 В; Е° (Аи+/Аи) =+1,68 В.

Для меди в жидких средах организма возможно равновесие Си(П) Си(1), что видно из диаграммы «рН-потенциал» для водных сред в отсутствие орга­нических лигандов (рис. 5.2). Этот равновесный редокс-процесс реализуется в ферментативных процессах. Реакции восстановления применяют для анализа препаратов меди и серебра. Большое значение имеет реакция между ионами рассматриваемых элементов и тиоловыми группами. Низкая растворимость суль­фидов используется при их идентификации, а образование тиолатов — про­дуктов взаимодействия ионов ^-элементов с — 8Н-группами аминокислот (на­пример, с цистеином), пептидов (например, глутатионом), белков (например, с альбумином, а также с металлотионеинами), — при использовании их в ка­честве бактерицидных средств и при детоксикационной терапии.

Значения окислительно-восстановительных потенциалов и диаграммы «рН- потенциал» показывают, что золото(1) в ионной форме в отсутствие лигандов в водной среде не существует, а легко диспропорционирует:

ЗАи(1) —► 2Аи(0) + Аи(Ш)

Поэтому ЛС на основе золота содержат только его комплексные соли (хри- зотерапевтические средства). Они применялись в китайской медицине еще в 3-м тысячелетии до н.э., но только в середине XX в. был обнаружен их тера­певтический эффект при лечении ревматоидных артритов. Золото(1) (5с?10), проявляя свойства мягкой кислоты, образует прочные химические связи с мяг-

Рис.

кими основаниями (я-лигандами), например, тиоловыми (К.8—) или фосфи- новыми группами (К3Р—). Полагают, что в основе терапевтического эффекта этих препаратов лежат именно механизмы кислотно-основного взаимодействия золота(1) с мягкими биогенными основаниями.

Для серебра возможно существование ионной формы А§+, но только в обла­сти низких значений рН и положительных потенциалов. Ионы серебра прояв­ляют бактерицидные свойства, взаимодействуя с тиоловыми соединениями бактериальных клеток.

В медицинской практике применяют меди(П) сульфат, серебра нитрат, кол­лоидные препараты серебра и комплексные соединения золота (табл. 5.1).

Лекарственные средства меди

Медь в природе встречается в виде самородного металла или различных руд, чаще всего серных (медный колчедан СиРе82, медный блеск Си28). Ионы меди содержатся в морской воде и обнаружены в воде некоторых минеральных источников.

Несмотря на многообразие функций меди в живых организмах, лишь в 1924 г. стало ясно, что этот элемент является необходимым компонентом пищи. Медь настолько широко распространена в пищевых продуктах, что не было зарегистрировано случаев, чтобы у человека наблюдались признаки ее недо­статочности. Недостаточность меди изредка встречается у животных: иногда вследствие того, что поглощению Си + препятствует антагонист меди — ион 2п2+. У животных с недостатком меди развиваются нарушения в костной тка­ни, нарушается синтез гемоглобина.

В организм взрослого человека поступает 1 — 5 мг меди в день, из которых усваивается около 30 %. Общее содержание меди в организме человека состав­ляет приблизительно 100 мг, причем как поглощение, так и выделение меди (в составе желчи) строго регулируются. Избыток меди оказывает токсическое действие. Известно заболевание (болезнь Вильсона—Коновалова), при кото­ром медь накапливается в печени и в мозге из-за генетически обусловленного нарушения системы регуляции меди.

Ионы меди входят в состав активных центров большого числа ферментов. Подобно железу ион меди является центром, в котором происходит взаимо­действие с молекулярным кислородом 02. Способность меди(П) подвергаться обратимому восстановлению обусловливает ее участие в различных окисли­тельно-восстановительных процессах. Простейшая функция медьсодержащих белков — функция одноэлектронного переносчика: Си(П) + е~ Си(1).

Бактериальные азурины — ярко-голубые белки низкой молярной массы, которые, как предполагают, функционируют в цепях переноса электронов. «Голубой белок» (16 300) из Рзеийошопаз аеги§то8а содержит один ион Си2+ на молекулу. Голубой цвет является признаком иона Си +: он проявляется у ги^- ратиреванного иона Си(Н20)4+ и еще более интенсивно — у иона Си(1ЧН3)4+. Этот цвет, появляющийся вследствие перехода электрона с одной й?-орбитали на другую внутри атома меди, еще более интенсивно выражен в медных пеп­тидных хелатах.

Медьсодержащий фермент тирозиназа участвует в организме животных в синтезе диоксифенилаланина (ДОФА) и в образовании черного пигмента ме­ланина кожи и волос. Недостаток этого фермента или его блокирование в меланоцитах (клетках, продуцирующих меланин) приводит к альбинизму.

Церулоплазмин представляет собой голубой белок (15 000 а.е.м.) и содержит 8 ионов Си+ и 8 ионов Си +. Это главный медьсодержащий белок крови, и на его долю приходится 3 % общего содержания меди в организме. Церулоплазмин входит в систему регуляции содержания меди в организме; так, при болезни Вильсона—Коновалова его содержание оказывается низким. Кроме того, церу­лоплазмин обладая ферментативными свойствами, может катализировать окис­ление Ре2+ в Ре +. Последнее превращение имеет важное значение, поскольку лишь Ре3+ может присоединяться к транспортирующему железо белку — транс- феррину. По этой причине церулоплазмин иногда называют ферроксидазой.

Широко распространенную группу образуют белки, называемые эритро­купреинами, цереброкупреинами; первоначально они рассматривались как белки, предназначенные для депонирования меди. Однако в последние годы выяснилось, что эти белки являются супероксидцисмутазами. Вероятно, медь подвергается последовательному окислению и восстановлению в реакции с пероксидными радикалами.

Описан также цитоплазматический медьсодержащий белок, напоминающий металлотионеин с высоким содержанием цистеина.

Из неорганических соединений меди в медицине находит применение меди сульфат. Его использование основано на антисептическом, вяжущем, прижи­гающем действиях, механизмы которых связаны с образованием малораство­римых тиолатов или координационных соединений.

При отравлении солями меди необходимо в первую очередь вызвать рвоту. Для этого следует давать большое количество теплого молока, «белковой воды» (эмульсии белка в воде), слизистых отваров.

Меди сульфат Си304- 5НгО

Получение. Для медицинских целей меди сульфат обычно получают растворением металлической меди высокой чистоты в серной кислоте. Для ускорения реакции иног­да добавляют некоторое количество азотной кислоты:

ЗСи + ЗН2804 + 2НЖ>3 — ЗСи804 + 2ИОТ + 4Н20

Удаляют избыток азотной и серной кислот. Остаток растворяют в воде, из которой при выпаривании выпадают прозрачные кристаллы синего цвета.

Определение подлинности. Подлинность ЛС определяют, помещая в его раствор (1:20) железную пластинку, которая покрывается красным налетом металлической меди:

Си804 + Ре —Ре804 + Си!

Эта реакция возможна в соответствии со значениями окислительно-восстановитель­ных потенциалов пар Л?°(Си2+/Си) = +0,345 В и Л?°(Ре2+/Ре) = -0,473 В (ДЛ?° > 0, ДО0 < 0).

Характерной реакцией определения подлинности ионов меди является взаимодей­ствие с аммиаком. Сначала появляется голубой осадок гидроксида меди, который ра­створяется в избытке реактива с образованием комплексной ссши ультрамаринового цвета:

Си804 + 21т, • Н20 — (]ЧН4)2804 + Си(ОН)2!

Си(ОН)2 + 2МН3 ■ Н20 + (]ЧН4)2804 — [Си(МН3)4]804 + 4Н20

Препарат дает характерную реакцию на сульфаты: при взаимодействии с раствором Ва(Ж)3)2 — выпадает белый осадок Ва804. Эти реакции являются фармакопейными (официнальными).

В ШР приведено еще одно испытание подлинности. При действии на раствор меди сульфата раствором ферроцианида калия К4[Ре(СМ)6] выделяется красно-коричневый осадок ферроцианида меди Си2[Ре(СМ)6], растворимый в аммиаке и нерастворимый в разбавленных кислотах:

2Си804 + К4[Ре(СМ)6] — Си2[Ре(СМ)6]1 + 2К2804

При небольшой концентрации меди осадок может не образоваться, появляется ро­зовое окрашивание раствора.

В качестве неофицинальной может быть использована реакция образования черно­го осадка сульфида меди:

Си804 + Иа28 —► Си8! + Nа2804

Осадок растворим в горячей концентрированной азотной кислоте НМ03; при этом выделяется бурый газ:

Си8 + 10НЖ>з — Си(Ж>3)2 + 8]Ч02Т + Н2804 + 4Н20

Для ионов меди характерно взаимодействие с аминокислотами, многоатомными спиртами, органическими кислотами, содержащими гидроксильные группы (виннока­менная, лимонная кислоты). При этом образуются растворимые в воде комплексные соединения, окрашенные в интенсивно синий цвет. Реакции следует проводить в сла­бощелочной среде для депротонирования карбоксильных и аминогрупп:

СН2СОСГ ,+ СН2СО(Х ЫН2

2 1 + Си —► I "^01(111 I

кн2 н2ьг ооссц

Испытания на чистоту. Содержание хлоридов не должно превышать 5 ■ 10~3 %. Допу­стимое содержание железа — не более 3 ■ 10'2 %.

В соответствии с ШР испытания на чистоту включают определение содержания допустимых примесей методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии: натрия (