Нейрональные механизмы формирования зависимости

При длительном введении большинства психо- и нейроактивных веществ формиру­ется зависимость, которая нередко развивается параллельно с выработкой толерант­ности к эффектам этих веществ.

В последние годы наметилась тенденция к возвращению на старые позиции. Од­ной из главных причин подобных изменений во взглядах стало появление данных о способности антагонистов КМБЛ-рецепторов блокировать развитие как толерант­ности, так и зависимости для различных нейроактивных веществ. Как уже неоднок­ратно подчеркивалось, глутамат (и возбуждающие аминокислоты в целом) является основным возбуждающим медиатором в ЦНС млекопитающих. Это означает, что глутаматные рецепторы присутствуют практически во всех структурах и областях ЦНС. Учитывая роль глутаматных рецепторов в процессах синаптической пластич­ности, неудивительно, что эти рецепторы могут претендовать на участие в универ­сальном механизме адаптации к длительному введению нейроактивных веществ.

Таким образом, мы полагаем, что прежние представления о фармакологической диссоциации толерантности и зависимости основаны на использовании фармаколо­гических "зондов" с ограниченным нейроанатомическим спектром действия.

Опиатный абстинентный синдром представляет собой весьма разнородную по нейроанатомической природе и проявлениям комбинацию симптомов, отражающих различные физиологические процессы. Ряд проявлений экспериментального опиат - ного абстинентного синдрома связывают с усилением центральных механизмов теплоотдачи и теплопродукции (отряхивания, пилоэрекция) (Вальдман и соавт., 1988). Соматосенсорный вход в клетки переднего гипоталамуса опосредуется глу­таматными рецепторами. Антагонисты глутаматных рецепторов предотвращают повышение импульсной активности нейронов этой области, вызванное изменением локальной температуры кожи или ионофоретическим подведением глутамата (Раг1оп е1 а1., 1991).

Абстинентный синдром включает в себя также гипералгезию, развивающуюся в экспериментальных условиях после введения налоксона животным, зависимым от морфина. В основе наблюдаемого понижения болевых порогов лежит изменение нейронной активности как на супраспинальном (вентромедиальные отделы продол­говатого мозга) (8ктпег е1 а1., 1993), так и на спинальном уровне (Бе^ейег е1 а1.,

1993) , что, по всей видимости, опосредуется КМБЛ-рецепторами (Мауег е1 а1., 1999). Дисфорические элементы опиатного абстинентного синдрома связывают с измене­ниями в миндалине и некоторых других структурах мезокортиколимбической систе­мы, в которых присутствие КМБЛ-рецепторов также не вызывает сомнений.

Наиболее тщательно изучено голубое пятно, которое многие исследователи счи­тают ключевой структурой, запускающей опиатный абстинентный синдром (Казшшзеп, 1991, 1995). Однако внимательный анализ причин изменений нейрон­ной активности в голубом пятне не подтверждает существования одного главного очага, ответственного за все многообразие абстинентных реакций.

Активность голубого пятна связывают с функциями внимания и ориентировоч­ными реакциями (Аз1оп-1опе8 е1 а1., 1991). Похоже, что именно этими функциями и ограничивается вклад голубого пятна в опиатный абстинентный синдром. Измене­ния активности нейронов этой структуры при отмене опиатов могут коррелировать с общими соматовегегативными и поведенческими симптомами, могут служить вы­сокоэффективной моделью анализа абстинентных изменений на клеточном и ткане­вом уровнях, но в то же время представляют собой лишь один из многих компонен­тов абстинентной реакции.

В целом, с высокой степенью вероятности можно утверждать, что КМБЛ-рецеп- торы присутствуют во всех структурах, которые ответственны за формирование и/или проявление опиатной зависимости и опиатного абстинентного синдрома. Такой вывод требует дальнейшей верификации и поиска специфического механиз­ма, вовлекающего в процесс КМБЛ-рецепторы.

Как и для лекарственной толерантности, важным вопросом является то, развива­ются ли адаптивные изменения в самих КМБЛ-рецепторах и если да, то на каком уровне (количество, аффинность, посттрансляционные модификации), или КМБЛ- рецепторы просто выступают в роли одного из неспецифических промежуточных звеньев в адаптивной цепи. По крайней мере для агонистов опиатных рецепторов острота этого вопроса усугубляется отсутствием надежных и воспроизводимых из­менений в самих опиатных рецепторах (см. гл. 3.1.1).

4.2.