Опиатная зависимость

Наиболее ярким и клинически значимым проявлением лекарственной зависимости является синдром отмены. Экспериментальные методы изучения синдрома отмены основаны либо на прекращении введения опиата (спонтанный абстинентный синд­ром), либо на введении антагонистов опиатных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон (преципитированный абстинентный синдром).

Эффекты антагонистов КМВА-рецепторов на экспрессию морфинового абсти­нентного синдрома представлены в табл. 4.1. В этих исследованиях в роли зависи­мых переменных выступали различные соматические и вегетативные признаки (прыжковая активность, потягивания, отряхивания, стучание зубами, птоз, пило- эрекция, тремор передних конечностей, диарея, снижение массы тела), а также повы­шение высвобождения ацетилхолина и норадреналина в гиппокампе (Мактига е! а1., 1996; Вп8!о^ е! а1., 1997) и голубом пятне (Нопд е! а1., 1993; Казшиязеп, 1995), снижение выброса дофамина в прилежащем ядре (вентральные отделы полосатого

тела; КоззеШ е! а1., 1992), стимуляция экспрессии с-Гок в миндалине, мезолимбичес- кой системе, фронтальной коре (Казшиккеп е! а1., 1995), сокращения подвздошной кишки (УикЪапапоу, Ьагзоп, 1994а), сердечно-сосудистые прессорные реакции (ВиссаГиксо е! а1., 1995), электрофизиологические корреляты опиатного абстинент­ного синдрома (повышение активности нейронов голубого пятна, продолговатого мозга, нейронов спинного мозга; Ве11, Вед1ап, 1995; Казшикзеп, 1995; ^ап§ е! а1., 19956). На рис. 4.6 показано влияние дизоцилпина на экспрессию нескольких при­знаков морфинового абстинентного синдрома у мышей (Ве1о2ег!кеуа е! а1., 1996).

Данные о временной кинетике эффектов антагонистов КМБА-рецепторов в лите­ратуре отсутствуют. В то же время идеальное фармакотерапевтическое средство для купирования абстинентных реакций должно обладать длительным периодом биоло­гической полужизни (Кгеек, 1992; ВЬагдауа, 1994). Такое требование базируется на экспериментальных работах с экзогенными (морфин, метадон) и эндогенными (р-эндорфин, о-Ала,о-Лей-энкефалин) опиоидами, которые подавляют абстинент­ные реакции в строгом соответствии с их фармакокинетическими параметрами (Бо1е е! а1., 1966; Уоипд е! а1., 1979; Сшегек е! а1., 1983; ^еп е! а1., 1984). В отношении нео- пиоидных средств такой информации почти нет. Выявлено, что однократное введе­ние Д9-тетрагидроканнабинола снижало абстинентную прыжковую активность у мышей в течение 24 ч после инъекции (ВЬагдауа, 1978), хотя в этом случае нельзя исключить вклад биологически активных метаболитов.

Временной анализ эффектов антагонистов КМБД-рецепторов проводили с помо­щью МК2-2/576, который имеет ультракороткий период полувыведения (НеккеИпк е! а1., 1999; см. также гл. 3.1.2). Использование этого вещества позволяет проанализи­ровать зависимость "время-эффект" для блокирующего действия антагонистов КМБД-рецепторов на экспрессию морфинового синдрома отмены.

Рис. 4.6. Влияние дизоцилпина на экспрессию опиатного абстинентного синдрома (беспо­родные мыши). После субхронического введения морфина в возрастающих дозировках (10 100 мг/кг, 8 дней, 2 раза в день) инъекция налоксона (0,1 мг/кг) вызывала достоверное повы­шение количества животных, демонстрирующих птоз, тремор передних конечностей, диарею (А), а также больше отряхиваний, потягиваний и снижение вертикальной активности (подъе­мы на задние лапы; Б). Дизоцилпин (0,1 мг/кг; темные столбики) вводили за 30 мин до налок­сона. *р < 0,05 (тесты Фишера и Тьюки), по сравнению с животными, получавшими раство­ритель вместо дизоцилпина (светлые столбики).

вую активность у животных, лишенных морфина, на протяжении всех трех 15-ми­нутных интервалов наблюдения (Везра1оу е1 а1, 1998г). Аналогичные данные были получены в отношении других признаков синдрома отмены морфина (потягивания, отряхивания).

В целом эти данные свидетельствуют о том, что блокада КМБЛ-рецепторов не вызывает симптоматического улучшения, а взаимодействует с триггерными меха­низмами опиатного абстинентного синдрома.

Симптомы абстиненции и их интенсивность определяются не только степенью выработанной зависимости, но и видом используемых в эксперименте животных. В экспериментах с антагонистами КМБЛ-рецепторов наиболее четкие результаты отмечены при работе с крысами и морскими свинками. Противоречивые данные были получены при использовании мышей. Так, опубликованы сообщения о значи­тельном эффекте дизоцилпина (Тап§апеШ е1 а1., 1991), смешанных результатах (Мащшз е1 а1., 1991) и отсутствии действия этого вещества (МаГдаузЬуп е1 а1., 1993; ТЬога1 е1 а1., 1994) на проявление симптомов опиатного абстинентного синдрома.

Определенные противоречия обнаруживаются и при сравнительном анализе раз­личных симптомов синдрома отмены.

0,3 1 3,2 10

Доза (мг/кг)

Рис. 4.7. Влияние МК2-2/576 на экспрессию опиатного абстинентного синдрома (беспород­ные мыши). После субхронического введения морфина в возрастающих дозах (10-100 мг/кг, 8 дней, 2 раза в день) инъекция налтрексона (1 мг/кг) вызывала достоверное повышение прыжковой активности. МК2-2/576 (0,3-10 мг/кг) вводили одновременно с налтрексоном и через 15 мин начинали наблюдение. Данные представлены как количество прыжков (М ± т) за 3 последовательных 15-минутных интервала наблюдения. * р < 0,05 (тест Даннет­та), по сравнению с животными, получавшими растворитель вместо МК2-2/576

отмены морфина. Такое заключение частично объясняет меньшую эффективность низкоаффинных блокаторов, таких как декстрометорфан, которые в меньшей, чем дизоцилпин, степени вызывают моторные нарушения (Мапшпд е1 а1, 1996).

Неспецифический механизм может лежать также в основе угнетающего действия на терморегуляторные абстинентные реакции. Однако ранее было продемонстрирова­но гипотермическое действие дизоцилпина, которое должно было бы усугублять тер­мореактивные проявления абстинентного синдрома (БисЬап, РиЫпеШ, 1990; СогЬей е1 а1., 1990), что отчасти нашло экспериментальное подтверждение (ТЬога1 е1 а1., 1994).

Собственные эффекты антагонистов ММБЛ-рецепторов, безусловно, играют ис­ключительно важную роль, затрудняя порой анализ абстинентных реакций. Напри­мер, один из наиболее характерных признаков опиатного абстинентного синдрома — снижение массы тела, которое является следствием многих факторов, таких как рас­стройства моторики кишечника и терморегуляторные нарушения. Дизоцилпин по­давляет диарею у абстинентных мышей и крыс, но тем не менее не влияет или даже усиливает снижение массы тела (ТЬога1 е1 а1., 1994; Медуедеу е1 а1., 1998).

Выраженную избирательность дизоцилпин проявляет и в отношении клеточных коррелятов опиатного абстинентного синдрома, блокируя вызываемую преципитиру- ющей инъекцией налтрексона стимуляцию экспрессии раннего гена с-Гоз в миндалине, но не прилежащем ядре, фронтальной коре или гиппокампе (Казшиззеп е1 а1., 1995).

Такие противоречия отмечены в основном для дизоцилпина, который по-прежне­му остается самым популярным антагонистом ММБЛ-рецепторов, используемым для нейрохимического и нейрофармакологического анализа. Неспецифическое взаи­модействие собственных эффектов дизоцилпина с анализируемым явлением или па­раметром, похоже, также объясняет, почему влияние дизоцилпина на экспрессию опиатного абстинентного синдрома характеризуется отсутствием четкой дозозави- симости (Саррепдук е1 а1., 1993; ТЬога1 е1 а1., 1994). Несмотря на эти противоречия, нет оснований полагать, что влияние дизоцилпина на экспрессию опиатного абсти­нентного синдрома не связано с блокадой ММБЛ-рецепторного комплекса. Во-пер­вых, угнетающее действие дизоцилпина воспроизводится при использовании других антагонистов ММБЛ-рецепторов. Во-вторых, как и следовало бы ожидать исходя из знания особенностей ММБЛ-рецепторного комплекса (явление "изе-дерепдепсе"), угнетающее действие дизоцилпина предотвращается коагонистом ММБЛ-рецепто- ров глицином (Рор1к, 8ко1шск, 1996; аналогичное взаимодействие с глицином обна­ружено для ибогаина — Рор1к е1 а1., 1995).

Избыточное возбуждение нейронов — основной признак, характерный для синд­ромов отмены большинства нейроактивных веществ, таких как этанол, опиаты и др.

Однако, несмотря на ингибирование поведенческих и соматических проявлений опиатного абстинентного синдрома, как конкурентные, так и неконкурентные анта­

гонисты КМБЛ-рецепторов при системном введении не подавляют увеличение нейронной активности в голубом пятне, вызванное отменой морфина (Какшшзеп, 1995). В ряде других работ удалось показать снижение активности нейронов голу­бого пятна у абстинентных животных после локального введения канальных блока­торов, конкурентных и глициновых антагонистов (Акаока, Лз!оп-1опе8, 1991). Ско­рее всего, повышение нейронной активности в голубом пятне действительно не является ни причиной, ни ключевым механизмом поведенческих и соматических проявлений синдрома отмены, так как многие признаки абстинентного синдрома блокируются при интратекальном введении антагонистов КМБА-рецепторов (ВиссаГиксо е! а1, 1995).

Разноречивые данные, полученные при анализе соматовегетативных и нейро­нальных изменений, сопровождающих опиатный абстинентный синдром, некоторые исследователи рассматривают как свидетельства незначительной роли КМБА- рецепторов в патогенезе экспрессии абстинентных реакций. Во-первых, как уже от­мечалось, антагонисты КМБА-рецепторов могут вызывать своего рода неспецифи­ческое (симптоматическое) улучшение состояния животных, лишенных морфина. Именно с этим может быть связана избирательность действия антагонистов в отно­шении тех или иных симптомов. Во-вторых, в тех же самых экспериментальных ус­ловиях антагонисты АМРА-подтипа глутаматных рецепторов эффективно противо­действуют абстинентным реакциям на клеточном уровне (Казшшзеп, 1995).

Сомнения в отношении специфичности действия антагонистов КМБА-рецепто- ров могли бы быть разрешены с помощью клинических испытаний антагонистов КМБА-рецепторов. Однако имеющиеся на данный момент клинические данные не подтверждают эффективности антагонистов КМБА-рецепторов в купировании ост­рых абстинентных состояний. Положительные результаты были получены в иссле­довании, в котором декстрометорфан вводили в сочетании с бензодиазепинами, ней­ролептиками или центральным ссг-адреномиметиком, способным ингибировать пресинаптическое высвобождение аминокислот (Коуипсиод1и, 1995). Создается впе­чатление, что изолированное применение декстрометорфана было малоэффектив­ным, что подтверждается сообщением из другой клинической лаборатории (Кокеп е! а1., 1996). Аналогичный, в целом негативный результат был получен и в недавних пробных клинических испытаниях еще одного низкоаффинного канального блока- тора мемантина (В1када е! а1., 1999).

Имеющиеся трудности в анализе эффектов антагонистов КМБА-рецепторов, не­сомненно, будут разрешены уже в ближайшее время, когда будут накоплены допол­нительные экспериментальные данные, полученные с использованием более селек­тивных антагонистов и более адекватных экспериментальных моделей. В любом случае вполне очевидно, что КМБА-рецепторы активно вовлечены в механизмы экс­прессии опиатного абстинентного синдрома.

4.4.1.1.