Производные изохинолина

Изохинолин — изомер хинолина:

Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов.

При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид, циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образо­ванию дигидропапаверина:

Н3СО^\ХН2СООН н2КН2СН2С.^ч.ОСН3

НзСО

Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получа­ют папаверин:

Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономиче­ски такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папа­верина из природного источника с низким содержанием (около 1 %) алкалоида.

Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаж­дения основания папаверина раствором ацетата натрия определяют 7^ = 145 — 147 °С. В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов.

Реакции подлинности препарата — это прежде всего реакции окисления метоксильных групп. При действии концентрированной азотной кислоты на­блюдают желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании. Ре­акция с концентрированной серной кислотой приводит к образованию про­дуктов окисления фиолетового цвета. При обработке бромной водой образует­ся осадок желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки) окрас­ка продукта изменяется из красной на желтую, а затем на ярко-оранжевую. Пикрат имеет Тш- 186 °С.

Количественное определение. Папаверина гидрохлорид определяют количе­ственно методом кислотно-основного титрования в неводных средах. Широко применяется спектрофотометрический метод.

Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алка­лоиды и синтетические соединения, также рассматривают как производные изохинолина (фенантренизохинолины):

К = Н — морфин К = СН3 — кодеин К = С2Н5 — этилморфин

Из приведенной структуры видно, что гидрированное производное изохи­нолина сконденсировано с фурановым и алкоксифенильным циклами. Такое циклическое соединение можно рассматривать как производное азабицикло- нонанов.

Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому обра­зуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфина гидрохло­рид (действие и применение близко к кодеину).

Диацетилированное производное морфина — героин — сильный наркотик с мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законода­тельно во всех странах.

Морфина гидрохлорид (МогрЫш НуйгосМогМит) С17Н19Ы03 НС1 ЗН20 М = 375,85

Получение.

Определение подлинности. Присутствие фенольного гидроксила в молекуле морфи­на позволяет использовать для его идентификации реакции:

с реактивом Марки (пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиоле- товое);

раствором хлорида железа (сине-фиолетовое окрашивание);

солями диазония в щелочной среде (образование азокрасителя красного цвета) (см. разд. 1).

Раствор морфина гидрохлорида может быть нейтрализован раствором аммиака. При этом в осадок выпадает морфин, который снова можно перевести в растворимую фор­му при добавлении избытка раствора щелочи с образованием фенолята:

При взаимодействии с молибдатом аммония в присутствии концентрированной серной кислоты наблюдается фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое.

Количественное определение. Содержание морфина гидрохлорида проводится кис­лотно-основным титрованием в неводных средах (см. разд. 1):

Применение. Морфин гидрохлорид как сильное болеутоляющее средство применя­ется в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда). Понижает воз­будимость кашлевого центра. Вызывает побочный эффект, связанный с нарушением перистальтики кишечника (запоры).

Назначают под кожу по 1 мл 1 % раствора и внутрь по 0,01 — 0,02 г.

Хранение. Все опиаты входят в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с зако­нодательством РФ...» (список № 2). Их хранят в соответствующих условиях, а отпуск осуществляется по специальным рецептурным бланкам. (Приказ Министерства здра­воохранения Российской Федерации № 326 от 1997 г.) Длительный период времени ведутся работы по поиску веществ — антагонистов наркотических веществ. При отрав­лении морфином используют его антагонист налорфин, который отличается от мор­фина лишь заместителем при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина — эйфорию, тошноту, головокружение и восстанавливает нормальное дыхание.

Налорфин — антагонист морфина

Производные пурина широко распространены в природе и играют важную роль в биологических процессах. К производным пурина относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеино­вых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины.

Пурин — гетероароматическая дициклическая конденсированная система, включающая ядро имидазола и пиримидина. Пурин относится к ароматиче­ским соединениям, имеющим плоский ст-скелет и сопряженную систему из 8тс-электронов двойных связей и пару электронов атома азота, входящего в ядро имидазола. Для пурина характерна прототропная таутомерия:

По химическим свойствам пурин является амфолитом: образует соли с силь­ными кислотами и со щелочными металлами (по КН-группе имидазольного фрагмента).

ЛС — производные пурина обладают стимулирующим действием, противо­опухолевой, противовирусной и противоаллергической активностями (табл. 11.9). Среди них большую группу составляют производные ксантина (2,6-пуриндиона):

I Н

Производные ксантина (К-метилзамещенные ксантины, 7Н-пурины) — это пуриновые алкалоиды: кофеин, кофеин бензоат натрия, теобромин, теофил- лин, производные теофиллина — дипрофиллин и ксантинола никотинат, эуфил- лин (аминофиллин).

В другую группу ЛС, производных пурина, можно объединить 9Н-пурины, в которых заместитель находится у атома азота 914. Это нуклеозиды и нуклео­тиды: рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина). Кроме того, к группе ЛС, производных пурина, относят аллопурин, этимизол, фопу- рин, близкие по структуре к пурину (см. табл. 11.9).

Получение. Пуриновые алкалоиды получают из природного сырья или син­тетически.

Кофеин содержится в листьях чая (2 %), зернах кофе (1 — 2 %), орехах колы; теофиллин — в листьях чая (1,5 —5 %); теобромин — в бобах какао (1,5 —2 %). Основным источником получения природных алкалоидов являются отходы чайной промышленности.

Пуриновые основания синтезируют по следующей схеме. На первой стадии проводят конденсацию мочевины с простым эфиром 1,1-диола:

	н Ксантин

СНз

Теофиллин

Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное опре­деление ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах соответствующих веществ.

Кислотно-основные свойства. В молекуле кофеина отсутствуют центры кис­лотности, атом N9 обуславливает слабые основные свойства кофеина (рКЛ = = 0,6). Кофеин растворим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не образует. Как органическое основание взаимодействует с общеалкалоидными реактивами. Однако при добавлении 12 и К[13] осадок образуется только при подкислении; при добавлении реактива Майера (К[Н§13]) осадок не выпадает; при добавлении танина образуется нерастворимая соль белого цвета, которая растворяется в избытке реактива.

Теофиллин и теобромин являются амфотерными соединениями. Их центры кислотности представлены МН-группами, причем в теобромине это может быть и гидроксигруппа лактимной формы. Центром основности является пириди­новый атом азота N9. Основные свойства у препаратов выражены слабо. У тео- филлина кислотные свойства более выражены, чем у теобромина: теобромин имеет рКа = 9,9; теофиллин рА"а = 8,8. Эти различия используют для определе­ния подлинности препаратов. Так, теобромин растворим в растворе КаОН, а теофиллин растворяется не только в растворе КаОН, но и в растворе аммиака Шз-НА

Вследствие таутомерных превращений при растворении теобромина в КаОН натриевые соли образуются по кислороду в положении Сб.

Кислотные свойства ЛВ рассматриваемой группы используют как в синте­зе, так и при определении подлинности ЛС. Например, при получении эуфил- лина теофиллин образует водорастворимые соли с органическим основанием (см. табл. 11.9).

Для идентификации ЛС используют реакции с ионами тяжелых металлов (А§, Со, Си, Ре) с образованием нерастворимых солей. При проведении реак­ции ЛС растворяют в эквивалентном количестве 0,1М раствора КаОН и добав­ляют растворы солей. С солями меди образуются характерные синие осадки.

С ионом кобальта(И) теофиллин образует нерастворимые соли серо-голу­бого цвета:

		О								О
						N
	СНз

Теобромин с ионом кобальта(П) дает нерастворимые соли розового цвета. При взаимодействии с нитратом серебра получают соли, нерастворимые в аммиаке и растворимые в азотной кислоте (поэтому необходимо добавление эквивалентного количества щелочи):

					N нко3

Приведенные схемы образования солей достаточно условны, так как состав и строение образующихся окрашенных соединений не изучен. При указанных испытаниях необходимо параллельно проводить опыт без добавления ЛВ. Это связано с тем, что в щелочном растворе катионы Си2+, Со2+ образуют окрашен­ные основные соли и гидроксиды.

Для определения подлинности кофеин-бензоата натрия используют реак­цию бензоата натрия с хлоридом железа, в результате которой образуется оса­док темно-бурого цвета:

ЗС6Н6СО(Жа + РеС13 — Ре(С6Н5СОО^ + ЗКаС1

Окислительно-восстановительные свойства. Общегрупповой реакцией для обнаружения производных ксантина является мурексидная проба. Продукт окисления при взаимодействии с аммиаком образует аммониевую соль пурпу­ровой кислоты (пурпурат аммония), называемую мурексидом, темно-красного цвета. Калиевая соль пурпурной кислоты имеет сине-фиолетовую окраску.

Окисление теофиллина проводят концентрированным пероксидом водоро­да в расторе НС1. Далее выпаривают (8 %) досуха на водяной бане добавляют

1 — 2 капли раствора аммиака. На первой стадии происходит расщепление тео­филлина до пиримидинопроизводных: 1,3-диметилаллокеана, 1,3-диметил-5- аминобарбитуровой кислоты:

О

'*Г ~

А

N^0

СН3

О

н3сх

N

А

о

Образовавшиеся продукты конденсируются друг с другом с образованием мезомерных анионов пурпурной кислоты темно-красного цвета:

				О
	Н3СЧ
			I СН3 (А)

Образование азокрасителей. Теофиллин при нагревании с 30% раствором ИаОН в тигле образует теофиллидин. При добавлении соли диазония прохо­дит реакция азосочетания, продуктом которой является красный азокраситель:

ОН О

нзс Т н н Т н

>^|Г\ 30 % №ОН Н3С-К^у^Ч | К—СбЩ—| СГ

X Л-У -магС°з Д-т/

О N N Я3С-и N

I I

СН3 Н

Теофиллидин

Азокраситель

Частные реакции. Для определения подлинности теофиллина проводят ре­акцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом при рН 8,8 (боратный буфер):

Подлинность эуфиллина определяют в реакции с разбавленным раствором меди сульфата по образованию комплексной соли темно-фиолетового окра­шивания:

Подлинность ксантинола никотината определяют по характерному макси­муму поглощения УФ-спектра. Примесь никотиновой кислоты определяется методом тонкослойной хороматографии.

Количественное определение. Метод кислотно-основного титрования в не­водном растворителе (ДМФА). Титрантом является спиртовый или спирто­бензольный раствор КаОН или СН3(Жа. Л В образуют соответствующие на­триевые соли.

Аргентометрический метод. Теофиллин и теобромин растворяют в кипящей воде, добавляют избыток титранта — раствора серебра нитрата. Образующаяся соль растворима в азотной кислоте, которая выделяется в ходе реакции. Азот­ную кислоту титруют раствором щелочи. Индикатор — феноловый красный.

Осадок серебряной соли отфильтровывают и в аликвоте фильтрата опреде­ляют избыток Аё1^03:

АёКОз + N^N08 — АёКСЗг + кн4ко3

Белый осадок

Далее избыток роданистого аммония оттитровывают раствором железо-ам- монийных квасцов:

6КН48СК + РеКН4(804)2 — 2(КН4)2804 + (КН4)3[Ре(8СК)6]

Комплекс красного цвета

Метод йодометрии используют для определения кофеина. Растворенный в воде кофеин-бензоат натрия титруют 0,1 моль/л раствором йода. Йодид кофе­ина осаждают, осадок отделяют фильтрованием, в аликвотной части фильтра­та определяют избыток титранта с помощью 0,1 моль/л раствора тиосульфата натрия, используя крахмал в качестве индикатора:

12 + 2Ка28203 —► 2Ка1 + Ка28406

Метод нейтрализации в водной среде. Метод используется для определения бензоата натрия в кофеин-бензоате натрия. Нейтрализацию бензоата натрия проводят 0,5М раствором соляной кислоты в присутствии смешанного инди­катора (раствора метилового оранжевого и метиленового синего в соотноше­нии 1:1):

СООКа

Эфир

+ НС1------ ► КаС1 +

Для извлечения бензойной кислоты, образующейся в ходе реакции, исполь­зуют эфир.

Метод кислотно-основного титрования применяют также для определения этилендиамина в эуфиллине, используя в качестве титранта 0,1М раствор со­ляной кислоты, а в качестве индикатора — метиловый оранжевый:

Аллоксазин — сопряженная гетероциклическая система, включающая ядро диоксоптеридина и бензольного цикла. В отличие от аллоксазина изоаллокса- зин содержит не полностью гидрированный цикл диоксопиримидина и только одну имидную группу:

Н

Ядро Ядро пиразина пиримидина

---- V---

Птеридин

н

Изоаллоксазиновая структура является основой флавиновых витаминов. Флавиновые витамины содержатся в молочной сыворотке, дрожжах, зароды­шах и оболочке зерновых культур, яичном белке и в других продуктах. Из молока выделен лактофлавин — рибофлавин, молекула которого содержит изо- аллоксазин и сахар — рибозу (табл. 11.10). Получают рибофлавин путем мик­робиологического синтеза.

В организм человека рибофлавин поступает в основном с мясными и мо­лочными продуктами; суточная потребность составляет 1,5 —2,5 мг. Всасыва­ясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превра­щается в коферментные формы: флавинмононуклеотид (ФМН) и флавинаде- ниннуклеотид (ФАД).

ОН

I

СН2—(СН0Н)3СН20—Р-ОН

н 6

о Флавинмононуклеотид (ФМН)

			Флавинадениндинуклеотид (ФАД)
	ФМН и ФАД входят в большое число важнейших окислительно-восстано- вительных ферментов (флавиновые ферменты, флавиновые оксиредуктазы, или флавопротеиды) и принимают участие в окислительно-восстановительных про- цессах, протекающих в организме. Молекулярный механизм переноса атомов Н заключается в их обратимом присоединении в положении 1 и 5: К к' 'мн
		Рибофлавин При недостатке рибофлавина развивается ангулярный стоматит (трещины в углах рта и на губах), глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым от­тенком), поражение кожи у носа, ушных раковин, васкулярный кератит (расширение сосудов коньюктивы вокруг роговицы). Возникает светобоязнь, слезотечение. Иногда происходит нарушение зрения в темноте — гемералопия. Нередко возникает анемия. Кислотно-основные свойства. Молекула рибофлавина имеет основные центры — в первую очередь (в положении N10), и кислотный центр — это имидная группа в поло­жении N3. Таким образом, рибофлавин — амфолит, но его кислотные свойства преоб­ладают. Так, рибофлавин растворим в водных растворах щелочей и карбонатов щелоч­ных металлов. Кислоты Льюиса — ионы кобальта Со2+, ртути Н{»2+, железа Ре3+ и серебра А§+ — вступают в конкурирующие реакции, замещая водород имидной группы (N3). При этом образуются как обычные соли, так и координационные соединения. Например, с ионом серебра получается оранжевый продукт. При рН 7,0 десятичные логарифмы констант устойчивости комплексов лиганда с металлами, образующимися в соответствии с реакцией М + Ь МЬ, = 1в([МЬ]/ /([М][Ь])), равны: 3,7 (Мп); 7,1 (Ре); 4,1 (Со); 4,2 (№); 6,5 (Си); 4,2 (2п). Таким обра­зом, наиболее устойчив комплекс с Си(Н), а наименее — с Мп(Н). Основные свойства рибофлавина выражены слабо и проявляются, в частности, в способности растворяться в уксусной кислоте и сильных минеральных кислотах. Рибофлавин как азотистое основание дает реакции с общеалкалоидными осади­тельными реактивами, например с реактивом Драгендорфа.

В щелочной среде образуется окрашенное в желтый цвет производное 7,8,10-три- метилизоаллоксазин — люмифлавин:

О

Люмифлавин — это специфическая примесь в рибофлавине, которая благодаря изо- аллоксазиновой группировке сохраняет желтую окраску. Определение люмифлавина проводят, добавляя к раствору рибофлавина хлороформ. Смесь взбалтывают, фильтру­ют и окраску хлороформного слоя сравнивают с эталоном цветности — раствором калия дихромата К2Сг207.

Окислительно-восстановительные свойства. Эти свойства рибофлавина проявляют­ся благодаря присутствию в молекуле окислительно-восстановительной системы:

I Н

Восстановление рибофлавина. При действии восстановителей рибофла­вин обесцвечивается и утрачивает способность к флуоресценции. Так, добавление N811803 приводит к образованию дигидрорибофлавина (лейкорибофлдвина):

Дигвдрорибофлавин-лейкорибофлавин (не окрашен, не флуоресцирует)

Это соединение легко реокисляется в рибофлавин при действии кислорода воздуха. Окисление рибофлавина — сложный процесс, зависящий от условий, кристаллический рибофлавин при действии концентрированной серной кислоты окрашивается в красный цвет;

перйодатное окисление (может быть использовано для количественного определе­ния рибофлавина):

н,а

^ *о

; + N310, + Н20

он 3 2

Н3С' ^ N'^г о

о

Далее можно использовать реакцию нейтрализации образовавшейся муравьиной кислоты с потенциометрической индикацией точки эквивалентности:

НС^° + №0Н — НС^°

ОН 0№

Определение можно завершить, рассчитывая содержание другого продукта реак­ции — йодата — по реакциям:

N3103 + 5№1 + ЗН2804 — 312 + 3№2804 + ЗН20

12 + 2№28203 —► 2NаI + Nа2840^

Количественное определение. Спектральные методы исследования используют так­же для количественного определения рибофлавина (см. табл. 11.10).