Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома

Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома заслуживает отдель­ного рассмотрения по нескольким причинам. Именно субъективные эффекты синд­рома отмены представляют наибольшую проблему для фармакологической коррек­ции в клинике, внося существенный вклад в формирование постабстинентных психопатологических изменений, являясь также и первично-мотивирующими фак­торами рецидивирования наркоманий.

Интенсивность субъективных эффектов абстинентного синдрома достаточна для выработки устойчивого диссоциированного поведения. Существуют несколько со­общений об успешном использовании подобных методик для изучения дискри- минативных стимульных свойств опиатного абстинентного синдрома, основанных на способности антагонистов опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон) преципи- тировать абстинентный синдром у морфинзависимых животных (Ое11ей, НоМшап, 1979; Ешшей-Од1е8Ьу е1 а1., 1984; НоМшап, 1985; Ргез1оп е1 а1, 1987; НоМшап, 1989; Ргапсе, 1994). Стандартная процедура заключается в том, что животных, зависимых от морфина, обучают избегать ударов электрического тока путем выполнения опре­деленных действий в зависимости от того, получили ли животные перед тестом опи­атный антагонист или растворитель (Беспалов и соавт., 1999; Ое11ей, НоМшап, 1979; НоМшап, 1985,1989; Меёуедеу е1 а1., 1998). В этих работах выявлено, что дискрими- нативные свойства налтрексона и налоксона специфичны для антагонистов опиат­ных рецепторов и характеризуются долгосрочной стабильностью и воспроизво­димостью. Дискриминативные стимульные свойства опиатных антагонистов подавляются морфином, что свидетельствует о конкурентном и насыщаемом харак­тере взаимодействия с опиатными рецепторами. Дискриминативные стимульные свойства налоксона у морфинзависимых крыс опосредованы скорее центральными, чем периферическими опиатными рецепторами, так как лиганды периферических опиатных рецепторов не влияют на субъективные свойства налоксона (лоперамид) и не обладают налоксоноподобными стимульными свойствами (метилналоксон).

В других экспериментах (Ргез1оп е1 а1., 1987; Ргапсе, 1994) макаки-резус и люди были обучены различать инъекции опиатных агонистов (морфин или гидроморфон), налтрексона и растворителя, и, в частности, было установлено, что опиатные антаго­нисты обладают достаточно различимыми дискриминативными стимульными свой­ствами даже при полном отсутствии каких-либо других симптомов преципитирован- ной опиатной абстиненции.

Состояния, возникающие после отмены наркотика, являются высокоаверсивными для животных и сопровождаются тревогой, беспокойством, депрессивной симптома­тикой у людей. В этом плане интересно, что агонисты глутаматных рецепторов облада­ют анксиогенными свойствами, а антагонисты — анксиолитическими (см. гл. 2.5). Так как существуют эндогенные агонисты (кинуренины) и антагонисты (кинуреновая кислота) глутаматных рецепторов, можно предположить, что под влиянием много­кратного введения наркотиков (например морфина) и их отмены происходит наруше­ние баланса эндогенных лигандов в сторону повышения концентрации агонистов, и это может определять формирование анксиогенных реакций. В полном соответствии с этим предположением при исследовании дискриминативных стимульных свойств опиатного абстинентного синдрома у крыс, обученных различать классическое анксио- генное вещество пентилентетразол (коразол), были обнаружены аверсивные (похожие на коразол) свойства синдрома лишения морфина (Ешшей-Од1е§Ьу е1 а1., 1984).

Не следует также забывать, что синдром лишения наркотика характеризуется на­личием депрессивных компонентов, что подчеркивает уникальность психофармако­логического спектра антагонистов КМБЛ-рецепторов, которые обладают выражен­ной антидепрессантной активностью (см. гл. 2.4).

Типичный эксперимент по изучению дискриминативных стимульных свойств опиатного абстинентного синдрома состоит из трех последовательных периодов:

1) формирование опиатной зависимости;

2) выработка дискриминативной стимульной реакции на введение налоксона жи­вотным, зависимым от морфина;

3) тесты "антагонизма" (например введение налоксона в комбинации с антагониста­ми КМБА-рецепторов).

Введение антагонистов КМБА-рецепторов ослабляет стимульные свойства на­локсона (рис. 4.8), что фактически свидетельствует о снижении интенсивности пре- ципитируемого налоксоном абстинентного стимульного паттерна1. Обращает на себя внимание тот факт, что эти эффекты достигали уровня статистической досто­верности только для тех доз антагонистов, которые вызывают явные нарушения сенсомоторного сопряжения (см. гл. 2.7.2). Однако для анализа результатов этих эк­спериментов даже большее значение имеет возможность "затенения" дискримина­тивных стимульных свойств налоксона антагонистами КМБА-рецепторов. Антаго­нисты КМБА-рецепторов в высоких дозах обладают мощными стимульными свойствами (см. гл. 2.7.1.2), на фоне которых субъективные эффекты, производимые инъекцией налоксона, могут быть плохо различимы. Это заключение частично под­тверждается меньшей эффективностью глициновых и полиаминовых антагонистов в этих экспериментальных условиях (Медуедеу е1 а1, 1998).

С помощью данной методики возможно также исследовать спонтанный абстинен­тный синдром, который характеризуется налоксоноподобными дискриминативными

			0,1 1 10 Доза (мг/кг)		100

Рис. 4.8. Влияние антагонистов КМБА-рецепторов на дискриминативные стимульные свой­ства опиатного абстинентного синдрома (крысы линии Вистар).

стимульными свойствами, достигающими максимальной интенсивности через 24 ч после последней инъекции морфина. В данном случае подобно результатам, получен­ным на модели абстиненции, преципитированной налоксоном, инъекции дизоцилпи­на и Б-СРРепе (но не мемантина) достоверно снижают вероятность развития пове­денческой реакции, ассоциированной с введением налоксона (рис. 4.8Б). Последнее опять же может быть следствием неспецифического взаимодействия субъективных эффектов, производимых налоксоном и антагонистами КМБ А-рецепторов.

Одним из немногих недостатков методики дискриминативного стимульного обу­чения является то, что, используя этот экспериментальный подход, невозможно по­лучить представление об эмоционально-мотивационных параметрах того или иного состояния. Для исследования аверсивно-мотивационных свойств опиатного абсти­нентного синдрома предпочтительнее использовать метод условнорефлекторного избегания места. Эксперимент традиционно состоит из трех последовательных эта­пов: предварительное тестирование, обусловливание, заключительное тестирование. Суть методики заключается в том, что во время обусловливания морфинзависимые животные (мыши) получают инъекции растворителя перед тем, как их помещают на 30 мин в один из двух отсеков "челночной" камеры (отсеки различаются по обстано­вочным стимулам).

Таким образом, так же как и канальные блокаторы дизоцилпин (Шддтз е1 а1., 1992) и мемантин (Рор1к, Бапу§2, 1997), конкурентные антагонисты способны не

Доза (мг/кг) Рис. 4.9. Влияние »-СРРепе на выработку условной реакции избегания места, ассоцииро­ванного с инъекциями налоксона, у животных, зависимых от морфина (беспородные мыши). После формирования физической зависимости от морфина (20 мг/кг, 2 раза в день, 4 нед) проводили обусловливание в течение 4 дней в стандартной "челночной" камере: после инъек­ций налоксона (0,1 мг/кг) следовала посадка в один отсек, а после инъекции физиологичес­кого раствора — в другой отсек. Б-СРРепе (1-10 мг/кг) вводили за 30 мин до налоксона Во время теста регистрировали изменение времени (М ± т), проведенного в "налоксоновом" отсеке, по сравнению с исходным (до обусловливания). Длительность теста — 900 с. *р < 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с контрольным группами, которые получали физиологического раствор вместо морфина (темные столбики)

просто ослаблять интенсивность субъективных ощущений, характерных для синдро­ма отмены морфина, но и негативно влиять на аверсивно-мотивационные свойства последнего.

Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома — это набор из многих составляющих, которые довольно трудно проанализировать по отдельности, но которые могут неодинаково проявляться в различных экспериментальных ситуа­циях.

Рис. 4.10. Влияние мемантина на агрессивное поведение, усиленное отменой морфина, у жи­вотных, содержавшихся в изоляции (беспородные мыши). Для выработки зависимости мор­фин вводили в возрастающих дозах (10-100 мг/кг, 2 раза в день) в течение 8 дней. Тест "рези- дент-интрудер" проводили через 48 ч после последней инъекции морфина, когда наблюдался пик повышения агрессии. Данные представлены как относительная длительность (М ± т) агрессии (темные кружки) и общительности (светлые квадраты), выраженная в процентах к исходному уровню (до морфинизации). * р < 0,05 (тест Даннетта), по сравнению с конт­рольной группой животных, получавших растворитель вместо мемантина

щающийся стержень", см. гл. 2.6.2.2) и не обладали антиагрессивным действием на нормальных (не зависимых от морфина) животных (Ве1о2егЪзеуа е1 а1., 1999).

Стоит еще раз подчеркнуть, что окончательные выводы об эффективности анта­гонистов КМБА-рецепторов в отношении купирования субъективных эффектов олиатного абстинентного синдрома возможны лишь после клинических испытаний антагонистов КМБА-рецепторов. За отсутствием таковых интерес представляет еще один подход, смысл которого состоит в том, чтобы позволить экспериментальным животным самим решить, насколько доступ к антагонистам КМБА-рецепторов по­могает справиться с последствиями отмены наркотика. Термин "отрицательное под­крепление" означает, что вероятность повторения некоего действия повышается, если результат этого действия избавляет организм от воздействия вредного (непри­ятного, нежелательного) стимула. В приложении к опиатному абстинентному синд­рому явление отрицательного подкрепления демонстрируется самовведением веществ, которые устраняют отрицательные проявления синдрома отмены. Класси­ческим примером может служить самовведение зависимыми животными и людьми самого наркотика. Механизмы отрицательного подкрепления включаются уже после того, как выработана зависимость, и играют одну из ключевых ролей в поддержании поведения, направленного на потребление наркотика. На начальных этапах форми­рования зависимости этим механизмам придается меньшее значение, из-за чего их не всегда обнаруживают в экспериментальных условиях (81е^аг1 е1 а1., 1984).

В наших экспериментах была предпринята попытка оценить влияние сформиро­вавшейся зависимости от морфина на самовведение антагонистов КМБА-рецепто- ров. После выработки зависимости инъекции морфина прекращали, и животным с катетерами, имплантированными в яремные вены, давали возможность получать инфузии дизоцилпина или Б-СРРепе в различных концентрациях в ответ на выпол­нение определенного действия (нажатие на педаль в стандартной камере Скиннера).

Только для дизоцилпина (но не для Б-СРРепе) было зафиксировано приобрете­ние навыка самовведения, т. е. достоверное повышение количества нажатий на под­крепляемую инфузиями дизоцилпина педаль, но не на контрольную педаль. На рис. 4 11 показана разность в количестве нажатий на подкрепляемую и неподк- репляемую педали за 10 последовательных дней после отмены морфина для эффек­тивной концентрации дизоцилпина и для одной из концентраций Б-СРРепе.

Как уже подчеркивалось, наличие выработанной зависимости не всегда влияет на первично-подкрепляющие свойства морфина, изучаемые с помощью методики внут­ривенного самовведения. Поэтому обнаруженные нами различия между дизоцилпи- ном и Б-СРРепе, скорее, свидетельствуют лишь об отличиях в их собственном аддиктивном потенциале. Интересно, что выработка самовведения фенциклидино­подобного канального блокатора дизоцилпина значительно облегчается, если у жи­вотных уже есть опыт самовведения фенциклидина (Веагё§1еу е1 а1., 1990).

4.4.1.2.