ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хронический гепатит С представляет собой хроническое инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом (ВГС), развивающееся не ранее чем через 6 мес после перенесенной (обычно в скрытой форме) острой инфекции и протекающее, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим повышением уровня трансаминаз.

КЛИНИКА

Жалобы больных хроническим гепатитом С в типичных случаях немногочисленны.

Таблица 54

Клинические симптомы и данные обследования при хронической инфекции ВГС (посттрансфузионном гепатите)

(по Топ§ е! а1. М.Еп&1.Л.Ме(1. — 1995. — Уо1. 332 — Р. 1463) Симптомы и данные обследования Число больных (п=131) (%) Хронический гепатит (п-27) (%) Хронический активный геиатит (п=30) (%) Цирроз

печени

(п=67) (%) ГЦК* (п=7)

<%) Симптомы Утомляемость 67 52 57 75 100 Боли в животе 19 15 10 24 43 Отсутствие 14 11 13 13 43 аппетита Похудание 6 4 — 60 43 Желтуха 1 — — 3 — Данные

обследования Гепатоме галия 68 56 60 75 86 С пле номе галия 21 4 — 37 29 1 Данные приведены в процентах

* Все больные с ГЦК имели клинические или гистологические признаки предшествующего цирроза печени

При клиническом обследовании обнаруживаются гепато- и спленоме- галия. Очень редко выявляется желтуха.

Уровень трансаминаз значительно колеблется. Их активность обычно превышает нормальные показатели в 1,5—10 раз. У 1/3 больных могут отмечаться преходящие (иногда очень продолжительные) периоды нормальных значений этих ферментов.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При подозрении на хроническую инфекцию ВГС наиболее распространенным методом исследования служит определение антител к ВГС.

Важность дифференциальной диагностики у бальных хроническим гепатитом С связана не в последнюю очередь с различными возможностями терапии.

Это заболевание необходимо прежде всего дифференцировать: с аутоиммунным гепатитом (АИГ); с алкогольным гепатитом; с первичным скле- розирующим холангитом; с метаболическими заболеваниями печени.

Исключение АИГ имеет очень большое значение, поскольку ошибочное применение интерферона при АИГ может привести к его тяжелому течению и даже смертельному исходу. У взрослых пациентов АИГ протекает, как правило (более чем в 90% случаев), с отчетливыми клиническими симптомами. Подобное течение заболевания у взрослых бальных хроническим гепатитом С является скорее редким. При проведении лабораторных исследований (электрофорез сыворотки) в типичных случаях АИГ первым характерным признаком оказывается повышение уровня гаммаглобулинов. Определенную помощь в диагностике дает также обнаружение аутоантител (АЫА, 5МА, ЬКМ, 5ЬА), которые, однако, не вполне специфичны. Так, антинуклеарные антитела (АЫА) (правда, обычно в низком титре) определяются у 15% больных хроническим гепатитом С.

Наряду с иммунологическими параметрами важное дифференциальнодиагностическое значение имеет гистологическое исследование печени. Патоморфолог способен в таких случаях дать клиницисту ценную дополнительную информацию.

Токсический алкогольный гепатит можно заподозрить у ряда больных уже на основании анамнестических данных. Это предположение подтверждается при увеличении среднего объема эритроцитов, положительных результатах СОТ-теста, определении у некоторых пациентов повышенной концентрации 1§А, а также с помощью гистологического исследования биоптатов печени (выявление телец Маллори).

Гистологически иногда трудно отличить хронический гепатит С от первичного склерозирующего холангита.

В круг дифференциально-диагностического поиска при хроническом вирусном гепатите С необходимо включать и метаболические заболевания печени, в первую очередь наследственный гемохроматоз (НГ). Известно, что у больных с НГ часто встречается ВГС. Это относится и к другим заболеваниям вирусной природы (например, к вирусу гриппа).

Умеренное повышение активности трансаминаз (до уровня, наблюдаемого при хроническом гепатите С) характерно для многих больных НГ. Для исключения НГ прежде всего проводят лабораторные исследования. Увеличение насыщения трансферрина свыше 62% позволяет заподозрить НГ.

Диагноз подтверждается с помощью определения содержания железа в ткани печени. Недавно стало возможным выявление в крови больных мутированного гена НГ. При обнаружении НГ обязательно обследуют родственников пациента.

Болезнь Вильсона, в отличие от НГ, является исключительно редким за-болеванием. Здесь необходимо придерживаться старого правила, согласно которому у каждого бального с «этиологически неясной гепатопатией» це-ленаправленно исключают болезнь Вильсона. Дифференциальной диагностике в подобных ситуациях помогают простые исследования (определение концентрации церулоплазмина в сыворотке, осмотр с применением щелевой лампы для исключения отложения меди в роговице, количественное определение суточной экскреции меди с мочой).

ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Качественное определение ВГС-РНК

Непосредственное обнаружение ВГС-специфичной РНК в сыворотке удается только при применении очень чувствительных методов, поскольку количество вирусов бывает, как правило, незначительным. Для выявления ВГС-РНК применяется ПЦР. Правда, этот метод недостаточно надежен (см. табл. 24). Исследования, проведенные в рамках Европейской гепатологической группы (ЕигоЬер) по качественной оценке этого теста, показали полное отсутствие ошибок при анализе проб сывороток лишь в 16% всех лабораторий, принимавших участие в данной работе.

Количественное определение ВГС-РНК

Количество вирусов, циркулирующих в крови, зависит от активности репликации вирусов и их клиренса. Для определения степени виремии применяется количественная ПЦР. Недавно было показано, что количество вирусов у нелеченых пациентов с хронической инфекцией ВГС относительно стабильно. Нельзя исключить, что количественное определение ВГС может в будущем стать дополнительным критерием показаний к терапии, особенно в сложных ситуациях (при длительном течении заболевания,

далеко зашедших гистологических изменениях, пожилом возрасте и т.д.). На практике, однако, вопрос о применении дорогостоящего количественного метода определения ВГС-РНК в настоящее время не стоит, поскольку

это не решающее показания к интер- феронотерапии.

В будущем количественное определение ВГС-РНК сможет играть роль, если на смену противовирусной монотерапии придет комбинированное лечение, включающее специфическое действие на репликацию вируса.

В настоящее время известно (рис. 39), что больные с незначительной виремией (менее 1 млн эквивалентов генома/мл сыворотки) лучше отвечают на монотерапию ИФН, чем пациенты с большим содержанием вируса. Однако превышение указанного количественного порога содержания вируса не может на практике рассматриваться как отсутствие показаний к интерферонотерапии.

Важно также указать на то, что эффективность терапии контролируется по активности ГПТ и (в тех случаях, когда это необходимо) качественному определению ВГС-РНК с помощью ПЦР.

* 1

I

Генотипы ВГС

Семейство ВГС является гетерогенным. В Германии у более 80% больных хроническим гепатитом С выявляется генотип вируса 1Ъ. На рис. 40 показано, что у нелеченых больных с течением времени увеличивается частота генотипа 1Ь (раньше обозначавшегося как генотип 2).

В опубликованных работах отмечаются различия в течении хронического гепатита С, связанные с определенным генотитом ВГС. Вместе с тем во множестве публикаций отвергается существование такой связи.

Известны также рекомендации по лечению больных хроническим гепатитом С, основанные на выявлении того или иного генотипа. В частности, при обнаружении «неблагоприятного» генотипа (обычно типа 1Ь) предлагается применение более высоких доз ИФН, чем при инфекции, вызванной

Рис. 40. Динамика распределения частоты различных генотипов у нелеченых больных с хронической инфекцией ВГС. Примечание: генотип 2 соответствует генотипу 1Ъ (по Е.УШа ег а!., ЗМоМЫ. ~ 1995. - Уо1. 73. - Р. 249)

другими генотипами ВГС. Однако эти рекомендации в настоящее время существенного значения не имеют, поскольку прогрессирование заболевания у каждого больного может зависеть от многочисленных факторов, связанных особенностями как вируса, так и пациента.

Кроме того, установление определенного генотипа (в Германии это, как правило, генотип 1Ъ) вызывает у недостаточно информированных лиц безосновательные страхи и опасения по поводу «малых шансов успешного лечения из-за плохого генотипа».

В настоящее время при обследовании больных с хроническим гепатитом С мы не рекомендуем проводить количественное определение ВГС- РНК или генотипирование вне связи с контролируемой оценкой клинических данных.

В табл. 55 приводится принятая сейчас в клинической практике наиболее целесообразная последовательность этапов диагностического поиска.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для простой констатации хронической инфекции ВГС биопсия печени не нужна. Это не относится к тем случаям, когда больному с хронической инфекцией ВГС планируется противовирусное лечение.

Ступенчатая последовательность диагностических этапов при подозрении

на хронический гепатит

Анамнез (данные объективного исследования)

лаборатор

Определение анти-НС\/ в сыворотке (методом Е1А)

НС\/ РНК (с помощью РСН)

Ч/

Гистологическое исследование

Определение титра НС\/ РНК +

Установление генотипа НС\/

I

Установление последовательности Ложные виды НУВ 1 М85А-мутанты

Примечание. Определение ВГС-РНК с помощью ПЦР и биопсия печени целесообразны и клинической практике только в тех случаях, когда имеются установленные показания для лечения. Если таковые отсутствуют, то достаточным следует считать анализ анамнестических данных, оценку уровня трансаминаз и определение антител к ВГС (анти-ВГС)

Таблица 56

Чувствительность лапароскопии, прямой пункционной биопсии печени (ППБП) и лапароскопии в сочетании с биопсией при исключении диагноза цирроза печени

(по К.Ог1ап<1о е1 аК — <1.С1т.Са$1гоеп(его1. — 1990)

Диагноз, основанный на данных Чувствительность

ППБП (п = 324) 79%

Лапароскопии (п ~ 322) 78%

Лапароскопии в сочетании с биопсией 98%

Совпадение результатов лапароскопии и биопсии 57%

С недавнего времени мы стали проводить лапароскопическое исследование в форме «мини-лапароскопии». Сильная оптика (1,9 мм) вводится через тот же троакар, через который прежде вводилась игла Вереса (Уегев) для инсуффляции закиси азота.

В немецком исследовании по применению этого чрезвычайно щадящего метода у 200 пациентов диагноз цирроза печени макроскопически был установлен у 74 из них. Однако при гистологическом исследовании, которое проводилось морфологом без знания данных лапароскопии, точный диагноз был подтвержден только у 35 из 74 больных. Возможный (но не окончательный) диагноз цирроза печени был заподозрен у 20 из 74 пациентов. У 12 из 74 больных гистологические признаки цирроза печени отсутствовали. Противоречивые результаты отмечались в первую очередь у

Цнрроз печени Хронический гепатит Стеатоз

Возможности ультразвукового исследования в диагностике заболеваний печени (по

М.СалК е( а!., ВД.Огс.Зс! 42 [1997] 546) Ложноположительный 9/84 11% 42/149 28% 7/184 4% Ложноотрицательный 35/114 31% 16/49 33% 11/14 79% Положительная 79/88 90% 33/75 44% 3/10 30% предсказывающая ценность Отрицательная 75/110 68% 107/123 87% 177/188 94% предсказывающая ценность Чувствительность 79/114 69% 33/49 67% 3/14 21% Специфичность 75/84 89% 107/149 72% 177/184 96% Таблица 58

Точность оценок диагностических методов Чувствительность % пациентов, имеющих данное заболевание, у которых получены положительные результаты Специфичность % пациентов, не имеющих данного заболевания, у » которых получены отрицательные результаты Положительная предсказывающая Вероятность заболевания (в %) при положительных ценность результатах Отрицательная предсказывающая Вероятность отсутствия заболевания (в %) при ценность отрицательных результатах

больных макронодулярным циррозом, который, как известно (при так называемых диспластических узлах), считается предраковым заболеванием. Гистологическое подтверждение макроскопической картины крупноузлового цирроза оказалось возможным лишь в 14% случаев. Таким образом, данные, полученные с помощью «мини-лапароскопии», свидетельствуют о высокой чувствительности метода в диагностике цирроза печени. Лапароскопия, несомненно, достигшая пика возможностей в форме «мини-лапароскопии», превосходит метод чрескожной биопсии печени, особенно при неопределенной трактовке характера диспластических узлов в рамках мак- ронодулярного цирроза.

Старое правило, согласно которому патоморфолог должен быть макси-% мально полно информирован об имеющихся у больного исходно измене-* ниях печени, действует и в случаях хронической инфекции ВГС (табл. 59)4

Хронический гепатит или уже развился цирроз печени?

Таким образом, как и прежде, гистологическое исследование печени* является «золотым стандартом» в оценке тяжести заболевания печени и служит единственной возможностью точного подтверждения хотя и ком-^ пенсированного, но уже сформировавшегося цирроза печени. С помощью* Ложноотрицательные результаты прямой пункционной биопсии печени и лапароскопии. Повышение точности оценки при знании патоморфологом клинической картины и макроскопических (лапароскопических) данных (по К.Ог1ап<1о е( а1. — 3. С1ш. Са$1гоеп(его1. — 1990)

Ложноотрицательные результаты

Только биопсия

по данным литературы

Только лапароскопия по данным литературы

Патоморфолог знает клинические данные и

результаты лапароскопии да нет

биопсии печени можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Известно, что гистологические степени активности воспаления и стадии фиброза хорошо коррелируют с риском прогрессирования цирроза печени. Кроме того, установлено, что стадия фиброзирования или уже сформировавшийся цирроз печени представляет собой один из наиболее значимых независимых факторов, способных предсказать ответ на терапию ИФН. Вместе с тем существует очень слабая корреляция между активностью ГПТ и гистологическим индексом активности. Это еще раз подтверждает значение гистологической верификации диагноза.

В практическом плане мы поступаем следующим образом. При диагностике хронической инфекции ВГС применяем «мини-лапароскопию», которая необременительна для пациента и позволяет провести хороший осмотр брюшной полости, сделать биопсию ткани под контролем зрения и при необходимости определить присутствие тяжелых металлов во втором биопате.

Какие гистологические признаки необходимо учитывать при определении степени хронического гепатита? Какие параметры следует принимать во внимание при гистологической характеристике стадий?

В первом случае нужно оценивать активность портального, перипор- тального и интраацинарного воспаления, а также различные формы повреждения печеночных клеток и наличие некроза.

Во втором случае необходимо учитывать степень фиброза, выраженность нарушений архитектоники печеночной дольки, а также наличие или отсутствие полного или неполного цирроза печени.

Таким образом, выделяют 4 степени активности воспаления: минимальную, незначительную, умеренную и выраженную.

Аналогично (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная) обозначаются стадии фиброза. Стадия выраженного фиброза соответствует картине цирроза печени.

При гистологической оценке течения заболевания важно указать на морфологические признаки его прогрессирования. Японские авторы показали, что лобулярные воспалительно-некротические изменения (интрало- булярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы) должны рассматриваться в первую очередь, как признаки быстрого перехода в цирроз печени. У всех больных, у которых на начальном этапе были обнаружены упомянутые гистологические изменения, в дальнейшем в течение 10лет сформировалась картина полного цирроза печени !

Читателя, для которого эти данные представляют интерес, мы отсылаем к важной обобщающей публикации группы экспертов (1$Ьак К. е1 а1., Н1$1о1о§1са1 §гасНп§ апс! 81а§1П§ оГсЬгошс Ьера1к18. — .ГНераю!. — 1995.—Уо1. 22.—Р. 696—699). Действовавшая с 1968 г. гистологическая классификация, предполагавшая выделение хронического персистирующего, хронического активного, а также хронического лобулярного гепатита, была заменена оценкой стадии и степени аналогично оценке, применяемой при классификации злокачественных заболеваний.

Гистологическая картина при сочетании хронического гепатита С

и алкогольного гепатита

Частота злоупотребления алкоголем в странах Центральной Европы нередкое сочетание обоих заболеваний (токсического и вирусного гепатита) у одного и того же больного.

При дифференциальной диагностике токсического алкогольного поражения паренхимы печени и хронического гепатита С значительные трудности могут возникнуть даже у опытного морфолога, поскольку оба заболевания могут сопровождаться явлениями выраженной жировой дистрофии.

Однако при алкогольном гепатите жировая дистрофия всегда сопровождается воспалительной гранулоцитарной инфильтрацией, склерозированием центральной вены и перицеллюлярным фиброзом. Кроме того, в ткани печени выявляется алкогольный гиалин.

При хроническом гепатите С образование коллагена происходит главным образом в портальных полях и септах. Гигантские митохондрии и алкогольный гиалин отсутствуют, а воспалительный инфильтрат состоит почти исключительно из лимфоцитов.

Гистологическая картина при аутоиммунном гепатите и хроническом гепатите С

Как уже отмечалось, дифференциальная диагностикиа хронического гепатита С и аутоиммунного гепатита имеет большое значение, что не в последнюю очередь связано с принципиальными различиями в тактике лечения. Патоморфолог может выявить важные отличительные признаки.

Выраженные молевидные некрозы, яркая картина интралобулярного (преимущественно литического) некроза и перипортальный коллапс паренхимы относятся к числу гистологических признаков аутоиммунного гепатита. Напротив, при хроническом гепатите С обнаруживаются преимущественно жировая дистрофия, портальные лимфоидные фолликулы и фокальные интралобулярные некрозы.

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ - ОСЛОЖНЕНИЯ - ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ

ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

12 4 4 1 ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Естественное течение хронического гепатита С у отдельных больных может быть различным. Возможность самопроизвольной элиминации ВГС при естественном течении заболевания остается спорной. По данным японских авторов, частота спонтанной элиминации ВГС составляет только 0,4% в год.

В настоящее время можно считать установленным, что хронический гепатит С способен проходить все гистологические стадии с исходом в ГЦК. При выраженном колебании уровня трансамина с длительными (на протяжении месяцев) периодами их нормальной активности естественное течение заболевания до сих пор не получило полной оценки. Если в одних ретроспективных наблюдениях не выявлено повышенной смертности больных посттрансфузионным гепатитом С на протяжении 18 лет с момента начала заболевания по сравнению с контрольной группой людей, не страдавших гепатитом, то другие работы показали, что более чем через 10 лет с момента начала заболевания хронический гепатит С принимает клинически манифестное течение, способное привести к циррозу печени и в конечном итоге к ГЦК. Правда, подобные исходы наблюдаются у небольшого числа больных (10—20% всех пациентов) и после длительного латентного периода (20—30 лет).

До сих пор неясно, какая группа пациентов в конце концов оказывается в этой опасной ситуации. Таким образом, перед врачом встает трудная задача оценки прогностических факторов, которые могли бы помочь ему своевременно распознать тяжелое течение и быстро назначить соответствующее лечение. Однако многие больные неопасным, субъективно не ощущаемым «трансаминитом» нуждаются лишь в динамическом наблюдении.

Получены данные, согласно которым в указанных случаях следует при-нимать во внимание путь инфицирования, возраст больных к моменту ин-фицирования (см. табл. 26), длительность заболевания, возможно, степень виремии и, по крайней мере по результатам отдельных исследований, генотип вируса (табл. 60). Кроме того, необходимо учитывать такие кофакторы, как, например, алкоголь, никотин и дополнительные вирусные инфекции (табл. 61). Касаясь сочетанных вирусных инфекций, следует прежде всего указать на то, что одновременная инфекция ВГВ способна ухудшить гистологическую картону печени (рис. 41), тогда как вирус гепатита О (ВГО) (если он вообще играет какую-то роль как «вирус гепатита») не влияет на гистологическую картину и течение вирусного гепатита С (табл. 62).

Как уже говорилось выше, выявленные при первоначальном исследовании гистологические изменения имеют большое значение при оценке дальнейшего течения заболевания. Это подтверждается данными, представленными на рис. 42—44.

У больных хроническим гепатитом С, имеющих гистологически незна-чительную активность заболевания (раньше обозначавшуюся как хронический персистирующий гепатит), гистологическая картина на протяжении последующих 11 ± 9 лет остается неизменной в 50% случаев (см рис. 42). У 44% пациентов с умеренно активным хроническим гепатитом при первой

Динамика гистологической картины Генотин 1 (п=100) Генотин 2 (п=36) Р Ухудшение (степень активности) 68% 42% < 0,01 Ухудшение (стадия фиброза) 63% 39% <0,05 Частота развития ГЦК 29% 6% < 0,001 Таблица 60

Примечание При оценке влияния того или иного генотипа на динамику гистологической картины необходимо иметь в виду, что больные с генотипом 1, как правило, более старшего возраста, чем пациенты, инфицированные генотипами вируса, отличными от генотипа 1Ъ (по М КоЪауач$1и е1 а! — Нера1о1о§у — 1996 — Уо1 23 — Р 695—699)

Таблица 61

Естественное течение инфекции ВГС. Прогрессирование фиброза печени. Влияние таких факторов, как пол, употребление алкоголя, возраст к моменту инфицирования

(по ТЬ.Роупагс! е1 аК. — Ьапсе! — 1997 — Р. 349—825) Риск Низкий1 Высокий2 Возраст к моменту инфицирования моложе 40 лет старше 40 лет Количество алкоголя в день 0—49 г > 50 г Пол женский мужской 50% частота развития цирроза печени через Не имеют значения

42 года Генотипы

13 лет Степень виремии

Таблица 62

Клинические и гистологические особенности у ВГС-РНК-положительных и В ГС-РНК-отрицательных больных хроническим вирусным гепатитом С (по Е.Тапака е1 а!. — Алл. ш(егп Мей. — 1996. — Уо1. 125 — Р. 740)

ВГС-РНК-положительные ВГС-РНК-отрицательные

больные больные Переливания крови (%) 33,3% 33,9% ГПТ (ЕД/л) 131+68 121+80 Степень активности (%) Минимальная 14 7 Незначительная 33 46 Умеренная 52 42 Выраженная 0 5 Стадия (%) Минимальная 24 15 Незначительная 38 39 Умеренная 24 36 Цирроз 14 10

Гепатит В и С (п = 12)

Рйс. 41. Влияние сочетанной инфекции ВГВ и ВГС на гистологическую картину печени. Срав-нение выраженности гистопатологических из-менений. Обратите внимание на большую из- мененность гистологических параметров у больных с сочетанной инфекцией (по М.О.ХУеКтап е1 а1. - .Г.Му.Нер. - 1995. - Уо1. 2 - Р. 39)

Рис. 43. Последующая динамика гистологической картины при хроническом гепатите С умеренной активности по данным 1-й биопсии. Временной интервал между 1-й и 2-й биопсиями 9 ± 6 лет. Гистологическое улучшение в 6% случаев (по М.ТакаЬазЫ е\ а1. — Ат. }. Оа$1гоеп!его1. — 1993 Уо1. 88. — Р. 1612)

биопсии в последующем (в среднем через 9 ± 6 лет) была обнаружена вы-раженная активность хронического гепатита, а у 19% сформировался цир-роз печени (см. рис. 43). Если результаты первой биопсии свидетельствова-ли о выраженной активности гепатита С, то по истечении определенного времени (в среднем 7 ± 4 года) у 71% пациентов развивалась полная картина

Рис. 44. Последующая динамика гистологической картины при хроническом гепатите С выраженной активности поданным 1-й биопсии.

Временной интервал между 1-й и 2-й биопсией 7 ± 4 года. Гистологическое улучшение отсутствует (по МТакаКазЫ е1 а1. Ат. }. Оа51- гоетегоЬ - 1993. - Уо1. 88 - Р. 1612)

цирроза печени (см. рис. 44). Таким образом, результаты первого гистологического исследования хорошо отражают прогноз последующего течения заболевания.

Проведены ли какие-нибудь проспективные исследования особенностей индивидуального естественного течения инфекции ВГС?

Можно назвать в общей сложности 5 опубликованных европейских и американских исследований, в которых на протяжении 8—14 лет прослеживалось течение посттрансфузионного гепатита ни-А ни-В после его острого начала. За этот период гистологически подтвержденный цирроз печени был выявлен у 8—24%, ГЦК — у 0,7—1,3% больных.

Частота смертельных исходов, обусловленных поражением печени, колебалась в пределах от 1,6 до 6%.

Несмотря на ограниченную продолжительность динамического наблю-дения, можно сделать вывод о том, что у больных острым посттрансфузи-онным гепатитом С (до того полностью здоровых) на протяжении последу-ющих 8—14 лет отмечается сравнительно невысокая летальность.

Как протекает заболевание, если к моменту его выявления уже отмечается картина хронического поражения печени?

Нам известны 4 исследования, в которых прослеживалось течение хронической инфекции ВГС на протяжении 4—10 лет. На рис. 45 показано, что из 131 больного (биопсия печени проводилась у 101 пациента) через 22 года после инфицирования в результате переливания крови при гистологическом исследовании выявлялся хронический гепатит различной активности. У 51% пациентов определялась уже картина цирроза, а в 5,1% случаев была диагностирована ГЦК. При последующем наблюдении (в среднем в течение 3,9 года) умерло 20 больных (из них 11 пациентов от ГЦК, 8 — от осложнений цирроза печени, 1 пациент — от пневмонии).

Таким образом, можно прийти к заключению, что у больных (по крайней мере, перенесших острый посттрансфузионный гепатит) имеется угроза развития хронического гепатита (в среднем через 13 лет), хронического активного гепатита (через 18 лет), цирроза печени (через 21 год) и ГЦК

60 50 40

30 20 10

0

Хронический ХАГ Цирроз Цирроз + ГЦК

гепатит

Рис. 45. Гистологические изменения у больных хроническим посттрансфузионным гепатитом, выявленные при обследовании впервые через 22 года после инфицирования. Обратите внимание, что средний возраст больных к моменту биопсии составил 57 лет! (по МЛГотё, 1Ч.Епё1. З.Мей. - 1995 - Уо1. 332 - Р. 1463)

(через 28 лет). Это подтверждает то, что у части больных с уже имеющимся хроническим гепатитом С он имеет прогрессирующее течение. Правда, необходимо заметить, что в приводившиеся выше исследования не включались больные с субклиническим (бессимптомным) течением заболевания. В связи с этим отдаленный прогноз, для пациентов у которых заболевание редко манифестирует клиническими симптомами и обычно протекает достаточно мягко, остается неизвестным.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Какие факторы обусловливают прогрессирование уже имеющегося хронического гепатита С? В настоящее время определены многие факторы, влияющие на течение заболевания. Это путь инфицирования, возраст к моменту начала заболевания, ассоциация с другими вирусами, иммунный статус, сопутствующие факторы (употребление алкоголя, курение, содержание железа в ткани печени).

Путь инфицирования

Влияние пути инфицирования на течение хронического гепатита С продолжает обсуждаться. Не в последнюю очередь это связано с тем обстоятельством, что количество вирусов, попадающее в организм при переливании инфицированной крови, существенно превышает таковое, в частности, при «спорадической инфекции». Установлено, что вне зависимости от пути передачи хронический гепатит развивается после переливания инфицированной крови так же часто, как и при спорадическом инфицировании.

Последние данные о связи длительного течения гепатита С с путем инфицирования вирусом, полученные при исследовании большого числа

г':аШ Чрескожный путь инфицирования | 1 Путь инфицирования не известен

Трансфузии

с:

I 60 1

20 - 0 -

Отсутствие цирроза Цирроз

ГЦК

Рис. 46. Связь естественного течения инфекции ВГС с гистологическими изменениями печени и путем инфицирования (по З.С.Оогйоп е* а1. НеракЯоёУ- — 1998 — Уо1. 28 — Р. 562-567)

больных, показали, что путь инфицирования имеет существенную ценность в плане прогнозирования печеночной комы: у больных посттрансфузион- ным гепатитом С выше вероятность развития печеночной недостаточности по сравнению с пациентами, у которых путь инфицирования не был связан с переливанием контаминированной крови (относительный риск 3:92).

Гистологическая картина также значительно различалась в зависимости от пути инфицирования. Данные, представленные на рис. 46, свидетельствуют о том, что тяжесть гистологических изменений при хроническом гепатите может зависеть от пути передачи вируса: 118 из 173 больных циррозом печени (68%) имели в анамнезе переливания крови. Напротив, у больных , у которых гепатит С не был связан с гемотрансфузиями, цирроз печени выявлялся лишь в 23% случаев.

Хотя возраст больных к моменту инфицирования, как показали данные одновариантного анализа, также играет определенную роль в течении гепатита (см. ниже), большее значение для развития печеночной недостаточности имеет все же путь инфицирования.

Из приведенных на рис. 47 данных следует, что выживаемость больных также, по-видимому, во многом детерминирована путем передачи вируса. Смертность через 25 лет составила 17% при посттрансфузионном гепатите и 6% при гепатите другого происхождения.

В этом исследовании представляют интерес также данные, согласно которым смертность от причин, связанных с поражением печени, составила через 25 лет 15,5% при циррозе печени, а через 40 лет — 35%. Средняя продолжительность жизни больных после инфицирования равна приблизительно 43 годам.

Эти результаты подчеркивают важную роль исходной гистологической картины в оценке прогноза. Вместе с тем они дают основание надеяться, что с введением проверки всей консервированной крови (по крайней мере, в западных странах) гемотрансфузии будут со временем иметь все меньшее и меньшее значение как путь передачи ВГС.

Рис. 47. Связь клинического течения гепатита С и пути инфицирования. Через 25 лет после начала заболевания смертность больных посттрансфузионным гепатитом составила 17%, больных гепатитом С другого происхождения — 6% (по З.Т.Оогс1оп, Нсраю1о8у. — 1998. — Уо1. 28 - Р. 562-567)

Механизмы, которые позволили бы объяснить связь пути инфицирования и отдаленного прогноза больных гепатитом С, пока не расшифрованы. Полагают, что при посттрансфузионном гепатите С по сравнению с гепатитом С другого происхождения более неблагоприятную роль играют степень виремии и (возможно) генотип вируса (генотип 15).

Генотип ВГС

Данные, касающиеся влияния различных генотипов ВГС на течение хронического гепатита, остаются противоречивыми. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что генотип 1Ъ определяет более тяжелые гистологические изменения печени по сравнению с другими генотипами. Эти данные, полученные преимущественно в странах Дальнего Востока, тем не менее не отличаются однозначностью. Исследования, про-веденные в Италии, показывают, что генотип 1Ъ совсем не обязательно обусловливает тяжелое течение заболевания.

Возраст к моменту инфицирования

Этот фактор может существенно влиять на течение хронического гепатита С. У больных более старшего возраста заболевание, как правило, протекает тяжелее, чем у молодых пациентов. Кроме того, у больных старше 55 лет по сравнению с контрольной группой инфекция ВГС ассоциируется и с более высокими показателями летальности, что объясняется быстрым развитием у таких пациентов цирроза печени (табл. 63).

Наряду с возрастом больных к моменту инфицирования большое внимание во многих работах (хотя и не во всех) уделяется и длительности заболевания. При длительном течении заболевания прогноз (по меньшей

Таблица 63

Сроки развития цирроза печени в зависимости от возраста больных к моменту инфицирования [по ТЪ.Роупагё е( а1., Ьапсе( 349 (1997) 825] Возраст (число лет) Цирроз печени (по прошествии лет) <20 44 21-30 38 31-40 30 41-50 20 >50 12

мере у части больных) ухудшается (см. также рис. 26). Однако еще остает-ся открытым вопрос, связаны ли полученные в указанных работах про-гностические различия с собственно длительностью течения заболевания или эти различия обусловливаются подбором больных в отдельных работах и влиянием других факторов (например, алкоголь, коинфекции и др.). Ответ на него может лежать и в самой природе заболевания: у большинства больных в течение многих лет (нередко десятилетий) заболевание протекает бессимптомно.

В практическом плане это означает, что при наблюдении за больным, инфицированным в позднем периоде жизни, следует помнить о возможности быстрого развития у него цирроза печени (см. табл. 39). Однако с учетом общего длительного течения заболевания необходимо определить, действительно ли заболевание печени будет существенно ограничивать продолжительность жизни. Другая складывается ситуация у больных, ин-фицированных в возрасте от 20 до 40 лет большим количеством вируса.

Сопутствующие факторы

Суперинфицирование другими вирусами (например, ВГВ и ВИЧ) способствует более выраженным гистологическим изменениям печени (см. рис. 27). Репликация ВГВ утяжеляет инфекцию ВГС подобно тому, как одновременное инфицирование ВГО отягощает носительство ВГВ.

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что примерно у 10—20% больных, инфицированных ВГВ, выявляется ВГС. В свою очередь у 2-10%, имеющих антитела к ВГС, обнаруживаются маркеры ВГВ.

В хронической коинфекции ВГВ и ВГС определяющей, как правило, является инфекция ВГС. Понятно, что особенно тяжелое течение заболевания коинфекции наблюдается тогда (такие единичные наблюдения описаны), когда сохраняется высокая активность репликации обоих вирусов. Если у больного с коинфекцией выявляется уже стадия цирроза печени, то ГЦК развивается в последующем значительно быстрее, чем при соответ-ствующей моноинфекции. В недавно опубликованных исследованиях ита-льянских авторов показано, что у 40% коинфицированных пациентов с циррозом печени в среднем через 4,5 года возникает ГЦК!

У 10% больных с инфекцией ВГВ в сыворотке обнаруживаются антитела к ВГС. Описаны (правда, очень редкие) случаи сочетания 3 инфекций (ВГО/ВГВ/ВГС), которое может быть проявлением как симультанной ин-фекции, так и суперинфекции. У больных с коинфекцией ВГС и ВГО кон-центрация ВГС-РНК в сыворотке обычно остается низкой. При коинфекции ВГС и ВГО одновременно существующая репликация ВГВ оказывается подавленной, но не в большей степени, чем при при коинфекции ВГС и изолированной инфекции ВГВ (т.е. без ВГО).

В литературе описано, что комбинация нескольких вирусных инфекций может приводить к тяжелым поражениям печени с развитием в отдельных случаях фульминантной печеночной недостаточности.

Более чем у 20% больных с хронической инфекцией ВГС обнаруживается ВГС. Есть существенные различия в частоте этой коинфекции в Европе и странах Дальнего Востока. Так, в Японии коинфекция ВГС и ВГС встречается вдвое реже, чем в европейских странах. Очень высокая частота коинфекции ВГО (около 40%) отмечается у инфицированных ВГС наркоманов. В отличие от приведенных выше вариантов коинфекции и суперинфекции (ВГС/ВГВ/ВГО), в случаях коинфекции ВГС и ВГО, как показали последние исследования, не удаеся выявить влияния ВГО на течение хронического гепатита С. Это касается как клинической картины заболевания, так и лабораторных и гистологических параметров.

Помимо коинфекции ВГС и ВГО, у наркоманов выявляется также высокая частота коинфекции ВГС и ВИЧ. В случаях коинфекции ВГС и ВИЧ возможно быстрое развитие цирроза печени. Правда, описано и сравнительно мягкое течение заболевания несмотря на коинфекцию. По-видимому, различия в прогрессировании гистологических изменений печени у коин- фицированных больных зависят от степени иммунодефицита и числа Т-хел- перов. В случаях коинфекции ВГС и ВИЧ одновременно отмечается также высокий уровень репликации ВГС при редком обнаружении антител к ВГС, что согласуется с общей концепцией об иммунодефиците у таких больных.

Вопрос о влиянии ВГС на течение одновременно существующей ВИЧ-ин- фекции изучен еще недостаточно. Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют о том, что одновременное присутствие ВГС не отражается отрицательно на течении ВИЧ-инфекции.

Алкоголь, несомненно, играет в наших широтах очень важную роль в прогрессировании хронической инфекции ВГС. Систематическое злоупотребление алкоголем способствует угь^ению активности антиген-специ- фических Т-хелперов. Кроме того, алкоголь уменьшает продукцию цито- кинов Т-эффекторными клетками. Таким образом, при длительном злоупотреблении алкоголем уменьшается выработка цитокинов и нарушается их качественный состав. Вопрос о том, приводит ли ослабление клеточного иммунного ответа к дополнительной стимуляции репликации ВГС, остается открытым. При уже развившемся циррозе печени алкоголь благоприятствует возникновению ГЦК (см. рис. 22). Известно, что никотин также способствует развитию первичного рака печени, хотя лежащие в основе этого патогенетические механизмы еще до конца не выяснены (см. рис. 23).

Содержание железа в ткани печени

Хронический гепатит С часто сопровождается повышенным содержанием железа в печени, которое сначала накапливается в перипортальных гепатоцитах, а затем и в купферовских клетках.

Пока неясно, имеется ли в таких случаях первичное повышенное содержание железа в печени, которое потом усугубляет вторичное поражение печени, вызванное вирусом, или же, наоборот, речь идет о первичной гепатопатии, индуцированной вирусом, с последующим увеличенным накоплением железа в ткани печени. Вне зависимости от последовательности данных процессов увеличенное содержание железа в гепатоцитах ведет к повышенному образованию продуктов перекисного окисления липидов, повреждающих органеллы и ДНК клетки. Показано также, что повышенное содержание железа в печени сопровождается снижением ответа на терапию ИФН, в связи с чем оно может рассматриваться как отрицательный прогностический фактор при оценке длительности эффекта противовирусного лечения.

Приведенные выше данные учитываются в настоящее время при исследованиях по лечению больных хроническим гепатитом С, в частности, в случаях отсутствия первичного ответа на интерферонотерапию.

12.4.4.3.0СЛ0ЖНЕНИЯ

Осложнения при хронической инфекции ВГС идентичны таковым при хронических заболеваниях печени (циррозах) другой этиологии.

Могут возникать такие осложнения, как асцит, кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная энцефалопатия, печеночная недостаточность и ГЦК. Развитие ГЦК у больных циррозом печени, сформировавшимся на фоне вирусного гепатита С, происходит чаще, чем у пациентов циррозом печени другой этиологии (если не считать больных с циррозом печени, возникшим на фоне наследственного гемохроматоза и хронического вирусного гепатита В).

Анализ серийных биопсий, проведенных в дальневосточных странах у 100 больных хроническим гепатитом С с гистологическими изменениями различной тяжести показывает, что у части пациентов с циррозом печени сравнительно быстро может возникнуть ГЦК (рис. 48).

Данные, представленные на рис. 49, убедительно показывают, что высокая или колеблющаяся активность трансаминаз в период наблюдения за больными циррозом печени, индуцированным ВГС, сигнализирует о повышенном риске развития ГЦК.

Таким образом, исходя из оценки концентрации АФП (рис. 50) и активности трансаминаз, можно считать очевидным, что к развитию ГЦК предрасполагает не «немое» течение цирроза печени, а, наоборот, явная или даже очень выраженная клиническая картина. Следовательно, значение анти-ВГС-положительного цирроза печени как предракового заболевания можно считать доказанным (рис. 51).

Как и у больных циррозами печени другой этиологии, возникновение симптомов декомпенсации у пациентов с хронической инфекцией ВГС является плохим прогностическим признаком. Если на компенсированной 30% 32% 38% ХПГ ХАГ 2А ХАГ 2Б 19% ГЦК Цирроз

90% ХАГ

10%

100 90 80

=г 70

1__

3 60

ю

I х 50 : 5 40

] с;

ю 30

20 10

I

0

Рис. 49. Влияние активности трансаминаз на частоту’ развития ГЦК у больных циррозом печени (по Ь.Вепуе§пи е! а1. — 1996 — Уо1. 41—8 49-55)

стадии цирроза печени пягилетняя выживаемость составляет 91%, то при его декомпенсации она падает до 50%.

Опубликованные работы свидетельствуют о том, что по мере увеличения потребления алкоголя степень виремии резко возрастает. Критическая граница оказывается при этом достаточно низкой и составляет всего 70 г алкоголя в неделю (рис. 52).

ВНЕПР-ЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

Вскоре после обнаружения ВГС стало ясно, что этот вирус не только вызывает поражение печени, но и дает многочисленные внепеченочные

I Годы

I

Рис. 50. Частота развития ГЦК в зависимости от исходной концентрации АФП в сыворотке (по К.1кес1а е1 а1. — Нера1о1о§у. — 1993 — Уо1. 18 — 47)

Время наблюдения с момента установления диагноза (годы)

Рис. 51. Частота развития ГЦК у больных циррозом печени или хронического гепатита С после установления диагноза (по Т.СЫЫ е1 а1. ).Оа*1гоетего1. — 1996 — Уо1. 91 — 1196)

проявления, связанные, возможно, с индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунных процессов.

Какие же внепеченочные проявления доминируют в клинической картине инфекции ВГС?

Однозначно с ВГС можно связать следующие внепеченочные проявления:

мембранопролиферативный гломерулонефрит;

эссенциальную криоглобулинемию, синдром нейропатии, изменения кожи, артрит и гломерулонефрит;

Рис. 52. Зависимость степени виремии от количества потребляемого алкоголя у больных хроническим гепатитом С (по Решопе е1 а1. Нера1о1о§у. — 1996 — Уо1. 27 — Р. 1717— 1722)

позднюю порфирию кожи (р. си1апеа 1агёа);

тиреоидит.

В вероятную причинную связь с инфекцией ВГС можно поставить синдром Шегрена, красный плоский лишай, язву роговицы. Убедительных доказательств связи инфекции ВГС с развитием других заболеваний (например, идиопатического фиброза легких, полиартрита, дерматомиозита, болезни Бехчета и др.) пока еще не получено.

Уже достаточно давно предполагалась ассоциация криоглобулинемии и хронического вирусного гепатита (первоначально гепатита В). Однако последние исследования показали отсутствие между развитием криоглобулинемии и инфекцией ВГВ. В настоящее время при обнаружении у больных изменений кожи (в ряде случаев напоминающих картину васкулита), арт- ралгиях и артритах (обычно с симметричным поражением суставов) следует думать о возможности инфекции ВГС.

У 80% больных с поздней порфирией кожи в крови выявляется ВГС. При этом, однако, остается неясным, каким образом вирус вызывает нарушения порфиринового обмена. В качестве одного из возможных механизмов обсуждается значение латентно существующий ферментный дефект, который на фоне инфекции ВГС (иногда в сочетании с алкоголизмом) становится явным. «Модель» поздней кожной порфирии представляет интерес еще и потому, что у многих больных с инфекцией ВГС повышено содержание железа в ткани печени. Наши исследования, как и исследования других авторов, показали, что повторные кровопускания могут повысить (причем не только у пациентов с поздней кожной порфирией) эффективность интерферонотерапии.

При манифестных формах поздней кожной порфирии лечение, как и прежде, проводится с помощью кровопусканий. Роль ИФН в лечении этого заболевания еще недостаточно изучена.

При гломерулонефрите давно была описана связь между ВГВ и образованием иммунных комплексов. В последние годы появились данные, согласно которым и ВГС может иметь значение в развитии указанного заболевания. При подозрении на мембранопролиферативный гломерулонефрит целесообразно исследовать антитела к ВГС.

Еще не решен вопрос о том, способна ли противовирусная терапия (например, ИФН-а) заменить при лечении больных гломерулонефритом терапию иммуносупрессивными средствами.

ЛЕЧЕНИЕ

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТАКТИКУ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Факторы, определяющие тактику лечения больных хроническим гепатитом С, достаточно многочисленны.

В принципиальном плане все больные хроническим гепатитом С могут рассматриваться как кандидаты на специфическую противовирусную терапию. Показания к ее проведению определяются различными факторами. Тщательное изучение анамнестических данных, а также углубленное обследование больных позволяют исключить противопоказания к противовирусному лечению.

Для решения чрезвычайно трудного вопроса об определении конкретных показаний к противовирусной терапии предложены рекомендации различных медицинских обществ. Так, немецкое общество специалистов (см.

Са81;гоеп1его1.—1997.—Уо1. 35.—Р. 971—986) рекомендует в качестве базисной диагностики определение активности трансаминаз, протромбинового времени, уровня билирубина, у-ГТ и щелочной фосфатазы, проведение клинического анализа крови с оценкой содержания тромбоцитов, определение уровня общего белка, исследование электрофореза белков сыворотки и вирусных маркеров (НВкАё, анти-ВГС), проведение ультрасонографии печени. После этого для определения показаний к противовирусной терапии рекомендуется исследование дополнительных лабораторных параметров: ВГС- РНК, АNА, АЗМА, анти-ЬКМ, АМА, ТАК, МАК, Т8Н, антител к ВИЧ.

Целесообразность гистологического исследования печени немецкие ге- патологи оценивают неоднозначно. Мы разделяем точку зрения американских гепатологов (см. ниже) о необходимости такого исследования (сравните гл. 5.3.2. и 5.4). Все гастроэнтерологи едины в том, что хроническую инфекцию ВГС можно диагностировать с помощью серологических исследований. При этом, однако, уровень трансаминаз не коррелирует с активностью воспалительного процесса в печени.

Специфические подходы к отбору кандидатов на противовирусную терапию определены на американской согласительной конференции (Са$1гоеп1его1о8у.— 1997.—Уо1. ИЗ.—Р. 375). Американские гепатологи выделяют следующие основные показания к противовирусному лечению:'

повышенная активность ГПТ в сыворотке;

положительные результаты определения ВГС-РНК в сыворотке;

гистологические признаки септального фиброза и/или хроническогф гепатита (от умеренной до выраженной активности) как прогностические факторы развития цирроза печени.

Поскольку эффективность противовирусного лечения у больных других групп изучена пока еще недостаточно, американская коллегия экспертов не рекомендует проводить эту терапию:

у пациентов с незначительными гистологическими изменениями печени («хроническим персистирующим гепатитом»);

у больных с компенсированным циррозом печени;

у пациентов моложе 18 и старше 60 лет.

К лечению больных перечисленных выше групп американские гепато- логи рекомендуют подходить индивидуально.

У пациентов с незначительно выраженным хроническим гепатитом (прежнее название «хронический персистирующий гепатит»), т.е. у больных с очеш умеренными гистологическими изменениями (с минимальной активностьк воспаления, без признаков фиброза), противовирусное лечение не рекомендуется. Им показано динамическое наблюдение (с интервалом 3—5 лет) ( контролем гистологической картины и уровня ГПТ в сыворотке.

Нет убедительных данных о том, что применение ИФН у больных компен сированным циррозом печени (без желтухи, асцита, кровотечений из варикозных вен пищевода, энцефалопатии) увеличивает продолжительность их жиз ни или замедляет развитие ГЦК. Таким образом, назначение противовирусной терапии в указанных случаях (если она здесь вообще показана) возможно тольк( в индивидуальном порядке. При лечении декомпенсированного цирроза печет методом выбора (по мнению как немецких, так и американских гепатологов должна быть не интерферонотерапия, а трансплантация печени.

Больным, у которых выявляются анти-ВГС и ВГС-РНК в сыворотке но постоянно определяется нормальный уровнень трансаминаз, интерфероно терапия также не показана, поскольку имеющиеся сейчас данные не свиде тельствуют о пользе применения ИФН у таких пакциентов. Лечение ИФЬ этих больных если и должно проводиться, то только в рамках контролиру емых исследований.

В настоящее время опубликованы результаты первою исследования ; 31 больного с постоянно нормальным уровнем ГПТ в сыворотке и незна чительной активностью хронического гепатита по данным гистологическо го исследования. С помощью рандомизации пациенты были распределень на группы. 16 больных основной группы получали ИФН-а-2а в дозе 3 мл* ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. Пациенты контрольной группы ника кого лечения не получали и просто находились под динамическим наблю дением. Контрольное обследование больных проведено через полгода.

К моменту окончания лечения (через 6 мес) ВГС-РНК в сыворотю обнаруживалась у 94% больных основной группы и у 93% пациентов конт рольной группы. Повышение активности ГПТ у больных основной и кон трольной групп отмечалось соответственно в 62 и 7% случаев.

Таким образом, проведение интерферонотерапии у относительно боль той группы носителей ВГС с нормальным уровнем ГПТ нецелесообразно

Существуют ли какие-либо специфические признаки, «идеального па циента» для интерферонотерапии?

Характеристики «оптимального кандидата» для лечения интерферонол представлены в табл. 64. Однако на практике такие (теоретически) идеальны! Таблищ

Прогностически благоприятные факторы при проведении ннтерферонотерапии

у больных хроническим гепатитом С

Небольшая продолжительность заболевания (< 5 лет)

Отсутствие гистологических признаков цирроза печени Молодой возраст больных (< 45 лет)

Низкий титр ВГС в сыворотке Генотип, отличный от генотипа ВГС 1Ь

Низкое содержание железа в ткани печени (< 650 м.г/г нативной массы)

больные встречаются очень редко. Говоря о пациентах, идеально похо тих для терапии ИФН, чаще имеют в виду больных, которые:

не имеют гистологических изменений, характерных, с одной сто ны, для минимального гепатита, а с другой — для цирроза печени;

моложе 50 лет;

не страдают алкоголизмом (нормальный уровень у-ГТ), наркома] ей, ожирением;

не имеют признаков коинфекции (отсутствуют НВзА§, ВИЧ);

имеют повышенный уровень трансаминаз в сыворотке, а также п знаки активной репликации ВГС (положительные результаты исследо ния ВГС-РНК).

Неоднократно предпринимавшиеся попытки создания на основе м гочисленных прогностических факторов (таких, например, как генот степень виремии, уровень трансаминаз, наличие или отсутствие цирр печени и др.) соответствующего алгоритма до сих пор не увенчались ус хом. В то же время многие врачи справедливо рассматривают значите ную длительность заболевания, пожилой возраст больного, далеко заш шие гистологические изменения как прогностические признаки плох ответа на терапию ИФН.

Как же обстоят дела с другими факторами? Исследования, провед ные у 652 больных хроническим гепатитом С, показали, что при исходь титре ВГС-РНК менее 1 х 106 эквивалентов генома/мл частота длителы ремиссии при лечении ИФН-а составляет около 50%, тогда как при бо высоком титре ВГС-РНК этот показатель снижается до 17%.

При оценке зависимости длительного ответа на ингерферонотерап от генотипа ВГС оказалось, что при генотипе 1Ъ длительный эффект И< наблюдался у 18% больных, тогда как у больных с другими генотипе ВГС этот показатель составил почти 55%.

При оценке значения гистологических изменений как прогностическ фактора было установлено, что лечение было эффективным только у 1 больных с манифестными формами цирроза печени, а без цирроза печ( частота длительного эффекта ннтерферонотерапии возрастала почти до 31

При анализе этих данных становится очевидным, что применение И< у пожилых больных (старше 50 лет) с манифестными формами цирр печени, имеющих генотип 1Ъ и высокую активность репликации вир) малоэффективно. Это согласуется с представленной выше тактикой огра- ниченнного применения ИФН у больных вирусным гепатитом С.

Наконец, ранний ответ на противовирусную терапию может быть залогом ее последующего долговременного эффекта. Данные, приведенные в табл. 65., показывают, что исчезновение ВГС-РНК в сыворотке крови (или нормализация активности ГПТ) уже через 4 нед после начала терапии свидетельствует о последующем долговременном эффекте лечения. Представленные в табл. 65 данные показывают, что если через 2 мес терапии не происходит элиминации вируса, то долговременного эффекта лечения достичь не удастся. Более того, помимо высокой частоты побочных эффектов, появление на фоне терапии штаммов, резистентных к ИФН, повышает риск развития цирроза печени и ГЦК.

Исчезновение ВГС-РНК и нормализация активности ГПТ имеют одинаковую прогностическую значимость в оценке вероятности элиминации ви-руса. Это представляется очень важным в связи с возможностью ошибочных результатов определения ВГС-РНК с помощью ПЦР (сравните табл. 24).

Все сказанное позволяет прийти к заключению, что при проведении противовирусного лечения необходимо сравнительно рано (самое позднее спустя 3 мес после начала) определить целесообразность его продолжения. Оценка активности трансаминаз играет здесь существенную роль. Такой подход не только помогает избежать побочного действия, но и дает суще-ственный экономический эффект. Рекомендации немецкой группы экспертов по длительности интерферонотерапии следующие: «Первоначальная продолжительность лечения составляет 3 мес. При отсутствии эффекта терапия прекращается в эти сроки». В редких случаях наблюдается диссоциация уровня ГПТ и результатов определения ВГС-РНК, которая выражается в том, что ВГС-РНК продолжает обнаруживаться в сыворотке несмотря на нормализацию активности ГПТ. В таких ситуациях следует помнить об уязвимости метода определения ВГС-РНК. Больной нуждается в продолжении терапии еще в течение 3 мес с последующим повторным обследованием. Если полный ответ на лечение отсутствует (нет нормализации уровня ГПТ и исчезновения ВГС-РНК), то его прекращают.

Таблица 65

Результаты лечения ИФН больных хроническим генатитом С.

Прогнозирование частоты рецидивов (по С.Со11оге<1о е* а1. — ,1.Нера(о1. — 1996 — 8ирр1.1 — Уо1. 25 — Р. 87) Продолжительность терапии ИФН (месяцы) ВГС-РНК Долговременный эффект лечения 1 отрицательная 92% 2 отрицательная 86% 3 отрицательная 86% 1+3 отрицательная 100% Примечание. Положительные результаты исследования ВГС-ДОК через 2 мес соотцттярют вероятности рецидива 79%!

Следовательно, факторы, позволяющие оценить прогноз противовирусного лечения, безусловно, существуют. Однако они не могут полностью гарантировать больному положительный результат терапии (особенно долговременный). Эти факторы имеют прогностическое значение в том смысле, что показывают статистическую вероятность ответа конкретного больного на противовирусное лечение. Кроме того, эти факторы принимаются во внимание при создании новых схем лечения, учитывающих генотип вируса или степень виремии (например, комбинация ИФН и рибавирина), которые в будущем будут конкурировать (по крайней мере, при лечении больных, от-носящихся к группам риска) со стандартными схемами терапии.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ - ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

И КОНТРОЛЬ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ

ИФН представляют собой белки, относящиеся к цитокинам и вырабатываемые лейкоцитами и фибробластами в ответ на вирусную инфекцию. Интерфероны оказывают противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие.

ИФН можно разделить на 3 группы:

ИФН-а, продуцируемый моноцитами и В-лимфоцитами;

ИФН-Р, вырабатываемый фибробластами;

ИФН-у, продуцируемый Т-лимфоцитами и перекрестно не реагирующий с рецепторами ИФН-а и ИФН-р.

В генетическом плане также нет гомологичности между генами ИФН-а и ИФН-р и геном ИФН-у.

Как показано на рис. 53, действие ИФН опосредовано рецепторами. После секреции и связывания с рецептором комплекс ИФН-рецептор быстро поступает внутрь клетки, где действие ИФН опосредуется вторичными мессенджерами. При лечении хронического гепатита С используется противовирусная и иммуномодулирующая активность ИФН. Однако точный механизм его действия остается неизвестным.

Для лечения хронического гепатита С предложены 4 формы ИФН-а: ИФН-а-2а, ИФН-а-2Ь, лимфобластоидный ИФН-а и консенсус-ИФН-а. Лимфобластоидный ИФН-а включает в себя смесь естественных подтипов ИФН-а. Консенсус-ИФН-а представляет собой ИФН-а, полученный с помощью генной технологии, в котором с целью достижения максимальной биологической активности объединены свойства многих подгрупп ИФН-а.

Новые возможности фармакологического синтеза привели к созданию депо-интерферонов (РЕС-ИФН-а). Содержащийся в препарате ИФН-а-2а или ИФН-а-2Ь соединены ковалентной связью с полиэтиленгликолем как молекулой инертного носителя. Этим обеспечивается пролонгированное действие препарата, в связи с чем его можно вводить подкожно только 1 раз в неделю. Период полувыведения препарата по сравнению с обычными ИФН существенно больше.

Для лечения хронического гепатита С в Германии в настоящее время разрешены 2 препарата рекомбинантного ИФН-а: ИФН-а-2Ь (интрон А) и ИФН- а-2а (роферон). Фармакологические и фармакокинетические исследования показали, что активность ИФН-а-2а не отличается от таковой ИФН-а-2Ь.

лизосома I

деградированный ИФН

Взаимодействие молекулы ИфН с рецептором интерферона

Индукция транскрипции специфичных генов

Эндоцитоз комплекса ИФН рецептор в пузырьке

Диссоциация комплекса ИФН-рецептор в рецептосомах с низкими значениями рН

Деградация ИФН в лизосомах

Рецептор ИФН повторного цикла

Рис. 53 Действие ИФН на субклеточном уровне

Этого следовало ожидать, поскольку препараты отличаются только одной аминокислотой.

Цели ннтерферонотерапии

Цель применения ИФН заключается в элиминации вируса из сыворотки, гепатоцитов и внепеченочных клеток, а также связанной с этим эффектом ликвидации воспалительной активности, нормализации лабораторных показателей и гистологической картины печени.

В зависимости от индивидуального ответа на интерферонотерапию можно ожидать следующих результатов лечения. Получение эффекта: при проведении лечения в соответствии с опти-мальной схемой (см. ниже) у больного самое позднее через 2—3 мес нормализуется уровень трансаминаз и исчезает ВГС-РНК в сыворотке.

Отсутствие эффекта: у пациента в указанные сроки не происходит нормализации активности ГПТ и исчезновения ВГС-РНК в сыворотке.

Возникновение рецидива после прекращения лечения: пациент отвечает на лечение (первоначальный эффект достигается), после окончания терапии возникает рецидив заболевания, который выражается в повторном повышении уровня ГПТ и повторном появлении ВГС-РНК в сыворотке.

Возникновение рецидива на фоне лечения (Ъгеак-гИгоиф): у больного достигается хороший эффект в начале лечения, по при его продолжении образуется «провал», выражающийся в повторном повышении уровня трансаминаз и (в большинстве случаев) повторном появлении ВГС-РНК в сыворотке.

Долговременный эффект лечения, у больного в течение как минимум 1 года после окончания лечения сохраняется нормальный уровень трансаминаз и не выявляется ВГС-РНК в сыворотке.

Противопоказания к интерферонотерапии

Обязательно следует учитывать возможные противопоказания к лечению интерфероном (табл. 66 и табл. 67).

К абсолютным противопоказаниям относятся наличие цирроза печени класса С по Чайльду, тромбоцитопения (менее 50 ООО), лейкопения (менее 1500/мкл), тяжелые проявления депрессии, сопутствующие аутоиммунные заболевания, СПИД, наркомания, а также злокачественные опухоли.

Сочетание хронического гепатита С и аутоиммунного гепатита в нашей стране бывает очень редко. Тем не менее, когда у больного с подтвержденной инфекцией ВГС выявляются высокий титр аутоантител (АNА, 5МА, ЬКМ-1) и повышенный уровень 1§С, такую возможность следует принимать во внимание. Напротив, обнаружение при хроническом гепатите С низкого титра аутоантител свидетельствует об их неспецифичности.

Дозы ИФН и длительность терапии

При лечении больных с нормальной массой тела мы применяем под-кожные инъекции ИФН-а-2Ь в начальной дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю. Самое позднее через 3 мес (а часто и значительно раньше) уже можно сделать предположительные выводы о том, удастся ли получить долговременный эффект. Первый вывод делается на основании нормализации активности трансаминаз, а второй — на основании сохранения их повышенного уровня.

Если больной не отвечает на лечение, то дальнейшую терапию интерфероном мы прекращаем. Если применение препарата оказывается эффективным, то мы продолжаем лечение ИФН-а в дозе 3 млн. ЕД 3 раза в неделю в течение 9 мес Таким образом, общая продолжительность лечения интерфероном составляет у таких пациентов как минимум 1 год Дан-ные, представленные в табл. 68, с одной стороны, демонстрируют плохие результаты лечения при манифестных формах цирроза печени, а с другой —

Таблица 66

Противопоказания к применению ИФН при хроническом вирусном гепатите С

Тяжелые сопутствующие заболевания сердечно сосудистой и дыхательной систем

Декомпенсированный иирроз печени

Суперинфекция (коинфекция) ВИЧ, В! В, В! 1>, В! О (?)

Алкоголизм

Персистирующая наркомания

Выраженное алиментарное ожирение?

Исходно существующая депрессия

Отсутствие готовности больно;о с еофудни гну 9 Аутоиммунные заболевания

10. Хроническая почечная недостаточность (больные отделений гемодиализа)

Таблица 67

Применение ИФН и возможное образование аутоантител

свидетельствуют о том, что при достижении первоначального эффекта терапию ИФН следует продолжать не 6 мес, а по меньшей мере 1 год, поскольку в таком случае существенно снижается частота рецидивов заболевания.

При определении дозы ИФН необходимо учитывать и массу (или площадь поверхности) тела. Это связано с тем, что при применении интерферона в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю выявлена корреляция между частотой случаев его неэффективности и избыточной массой тела. У больных с избыточной массой тела (превышение индекса массы тела более чем на 20%) мы увеличиваем дозу ИФН (по крайней мере первоначальную) до 6—8 млн. ЕД 3 раза в неделю (табл. 69), хотя само собой разумеется, что с учетом возрастания частоты побочных эффектов и стоимости лечения отбор больных в указанных случаях должен проводиться очень тщательно.

Данные, приведенные в табл. 70, свидетельствуют о наличии зависимости между эффективностью лечения и применяемыми дозами ИФН. Они наглядно показывают, что от применения ИФН в дозе 1 млн ЕД 3 раза в неделю следует, безусловно, отказаться.

Побочные эффекты и контроль за лечением

Прежде всего следует подчеркнуть, что дозу ИФН следует подбирать с учетом ее переносимости. У большинства больных лечение сопровождается возникновением гриппоподобного синдрома (лихорадка, озноб, мышечные и головные боли), выраженность которого, однако, постепенно уменьшается по мере увеличения продолжительности лечения. Через 2—3 нед

Таблица 70

Эффективность интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С в зависимости от применяемой дозы (по Н.С.ТЪотаз е( а1., Токю [1993])

КеаМе е1 а1. 6 70 26 ^супа с1 а1. 5 70 18 Сотег-КиЬю е1 а1. Среамие 5 40 66 Оаук с1 а1. 3 38 38 Загассо ст а! 3 46 23 \№еПапс1 е1 а1. 3 38 19 Саи$ке ст а! 3 43 13 Отто ет а1. * 52 30 Оау)$ с! а1. I 16 — 01В|$се§!!с е1 а! 2 48 10 Загассо е1 а1. ! 45 14 Саи$$е ег а1. 1 20 3 Дозы (в мли ЕД 3 раза в неделю)

Высокие

Частота полной ремиссии (%)

! 135 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 >46 47 48 49 50 51152 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68! 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78|79 80 1.52 15 16 16 16 17 17 18 18 19 19 19 120 20 21 21 22 22*23 23 23 24 24 25 25 26 26 26 27 27 27 28 29 29 29 30 30 31 31 32 32 32 33 33 34 34 35 1,54 15 15 16 16 16 17 17 18 18 19 19 19 20 20 21 21 22) 22 22 23 23 24 24 24 25 25 26 26 27 27 27 28 28 29 29 30 30 30 31 31 32 32 32 33 33 34 1,56 14 15 15 16 16 16 17 17 18 18 18 19 19 20 20 21 21 21 22 22 23 23 23 24 24 25 25 25 26 26 27 27 28 28 28 29 29 30 30 30 31 31 32 32 32 33 1,58 14 14 15 15 16 16 16 17 17 18 18 18 19 19 20 20 20 21 21 22 22 22 23 23 24 24 24 25

1 25 26 26 26 27 27 28 28 28 29 29 30 30 30 31 31 32 32 11,60 14 14 14 15 15 16 16 16 17 17 18 18 18 19 19 20 20 20 21 21 21 22 22 23 23 23 24| 24 25 25 25 26 26 27 27 27 28 28 29 29 29 30 30 30 31 31 1.62 13 14 14 14 15 15 16 16 16 17 17 18 18 18 19 19 19 20 20 21 '21

4 _| 21 22 22 22 23 23124 24 24 25 25 26 26 26 27 27 27 28 28 29 29 29 30 30 30 1.64 13 13 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 19 19 19 20 20:20 21 21 22 22 22 23123123 24

23 24 25 25 25 26 26 26 27 27 28 28 28 29 29 29 30 ;1.66 13 13 13 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 19 19 19 20 '20 20 21 21 21 22 22(22,23

1 1 . . 24 24 24 25 25 25 26 26 26 27 27 28 28 28 29 29 |1.68 12 13 13 13 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19-19 20 20 21 21 21 22122 22 23; 23 23 24 24 24 25 25 26 26 26 27 27 27 28 28 28 Ь.70 12 12 13 13 13 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 19 ;19 19 20 20 20 21 21 21 22 22:22 23 23 24 24 24 25 25 25 26 26 26 27 27 27 28 11.72 12 12 13 13 13 14 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 21 22122 22|23 23 23124 24 24 25 25 25 26 26 26 27 27 11.74 12 12 12 13 13 13 14 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 ;21 22|22 22 23 [23 23 24 24 24 25 25 25 26 26 26 1,76 11 12 12 12 13 13 13 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 21122 22 22! 23 23 23 24 24 24 25 25 25 26 26 1.78 11 11 12 12 12 13 13 13 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 121 21 22; 22 22 23 23 23 24 24 24 25 25 25:

- А 1.80 11 11 11 12 12 12 13 13 13 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19 19 19 20 20 20!21 21 21122 22 22 23 23 23 23 24 24 24 25| 1.82 11 11 11 11 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 20 20120 21 2121

1 21 22 22 22 23 23 23 24 24 1

24 1,84 10 П 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 19 19 19 19 20 20 20 21 21 21 22 22 22 22 23 23 23 24 1.86 10 10 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 21 21 22 22 22 23 23 23 1.88 10 10 10 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19|20 20 20 20 21 21 21 22 22 22 ;22 23 1.90 10 10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 19 19.19 19 20 20 20 20 21 21 21 22 22 22 1.92 9 10 10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 20 20 20 20 21 21 21 21 22 1.94 9 10 10 10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 19 20 20 20 20 21 21 21 1.96 9 9 10 10 10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 20 20 20 20 21 21 1,98 9 9 9 10 10 10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 19 20 20 20 2°; 2.00 9 9 9 10 10 10 10 11 11 11 11 12 12 12 12 13 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 19 20 20 20 Рост, см

Масса тела, к!

<20

I с.!ос! а юн мая масса те

20-25

Илеалмшя масса тела

<25

Избыточная масса тела

проявления этого синдрома обычно исчезают окончательно (табл. 71). стыми побочными эффектами являются утомляемость, повышенная воз димость, частичная алопеиия, похудание, эритема, зуд в месте инъеки анорексия, а также гематологические изменения (лейкопения и тромбо топения) разной выраженности. Тяжелые побочные эффекты, обуслов вающие прекращение лечения, встречаются редко. Описаны крайне р кие случаи развития тяжелой депрессии вплоть до суицидальных попьп Хорошо известны изменения шитовидной железы (гипо- или гипертир в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом), которые при применении И< возникают у 5% больных (в основном у женщин). Риск развития данн осложнения часто можно предсказать еще до начала лечения на основа* обнаружения антител к тиреоглобулину или антитиреопероксидазной тивности в сыворотке, отражающих скрыто протекающий предшеств] щий тиреоидит. Похудание и утомляемость — частые побочные эффе1 ннтерферонотерапии должны натолкнуть врача на мысль и о возможь возникновении побочных изменений функции щитовидной железы. В ких случаях целесообразно контролировать (с интервалом 2 мес) уров< ГГ Г в сыворотке.

На фоне терапии ИФН-а могут обостряться предшествовавшие ау иммунные заболевания: аутоиммунный гепатит (проявляющийся повьп нием уровня ГПТ!), идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая а мия, а также сахарный диабет.

Таким образом, перед началом интерферонотерапии следует оцен не только функциональные показатели печени и почек, но и состоя! щитовидной железы.

С целью контроля за проводимой интерферонотерапией немецкая гласительная комиссия рекомендует через каждые 4 нед проводить клш ческое обследование больных с определением активности трансамиь уровня лейкоцитов и других гематологических показателей (в течение 1

Таблице

Остро возникающие побочные эффекты ннтерферонотерапнн Побочные эффекты Частота «Гриппоподобный» синдром >90 Лихорадка >90 Озноб 60 Мышечные боли 50 Головные боли 40 Води в суставах 15 Гипо- и гипертензивные реакции 5-15 Тошнота и рвота 20 Лейкопения 69 Тромбо цитешения 42

Примечание. Эти побочные проявления возникают в первые часы (дни) после начала ле ния. Они хорошо купируются симптоматическими лекарственными средствами и редко 1 буют прекращения лечения. Зависимость частоты побочных эффектов от дозы ИФН подтверждена. месяца лечения через каждые 2 нел). Каждые 3 мес исследуют функцио-нальное состояние щитовидной железы.

Выраженность гриппоподобных проявлений, часто возникающих в начальный период ннтерферонотерапии, можно смягчить с помощью приема 1 г парацетамола перед каждой инъекцией и 1 —2 г парацетамола через 1 сут после инъекции. Мы рекомендуем введение ИФН в вечернее время (в брюшную стенку или верхнюю часть бедра), чтобы часть побочных эффектов пришлась на период сна.

Оценивая результаты длительной ннтерферонотерапии, можно заключить, что большинство больных все же переносят препарат на удивление хорошо. В некоторых случаях, правда, приходится на короткое время уменьшать дозу препарата или увеличивать интервалы между его введениями. Преждевременное прекращение лечения оказывается необходимым в 5~ 10% случаев и обусловлено появлением резко выраженной общей слабости, нарушениями функционального состояния щитовидной железы или, к чему следует относиться со всей серьезностью, развитием депрессивных реакций. Некоторые больные жалуются на усиленное выпадение волос. Поскольку нормальный рост волос восстанавливается после окончания лечения, этот побочный эффект не должен служить основанием для преждевременного прекращения терапии, если она дает хороший эффект. Часто отмечаются локальные реакции в месте введения ИФН, которые также не следует рассматривать как повод для изменения дозы препарата. Напротив, возникновение лейкопении (< 2000/мкл) и тромбоцитопении (< 50 ООО) тре-бует прекращения терапии ИФН.

Несмотря на возможность побочных эффектов, интерферонотерапия в целом вполне безопасна. Ретроспективный анализ, включавший 11 ООО пациентов, выявил 5 смерных случаев, при применении ИФН. У 4 умерших больных диагностировался цирроз печени; 3 из них умерли от печеночной недостаточности, 1 пациент — от сепсиса

Есть ли смысл в случаях эффективности терапии продолжать ее более 1 года?

у

В первых исследованиях, посвященных ннтерферонотерапии и проведенных более 10 лет назад, использовались низкие дозы препарата, а про-должительность лечения была незначительной (3 мес). В дальнейшем дозы ИФН (по крайней мере начальные) были повышены, а продолжительность терапии возросла. Указанная стратегия основывалась на том предположении, что более высокая начальная доза ИФН повысит вероятность ответа на лечение, а более длительное применение препарата позволит снизить частоту рецидивов.

Это предположение полностью подтвердилось. Опыт показал, что увеличение продолжительности лечения снижает частоту рецидивов.

В свою очередь применение ИФН ь более высокой начальной дозе приводит к улучшению ней ос ре л стве н пою ответа на терапию, но не увеличивает продолжительность эффекта. Таким образом, сочетание более высокой начальной дозы и увеличение продолжительности терапии обеспечивает наилучшие результаты. Само собой ра*умеегся, что при этом возрастают также частота побочных эффектов и сгоимосгь лечения В настоящее время

большинство гепатологов полагают, что минимальная продолжительность интерферонотерапии должна составлять не менее 1 года.

Каких результатов можно ожидать от применения ИФН в виде монотерапии?

Результаты применения ИФН а в одной из работ представлены на рис. 54. Они показывают, что первоначальный хороший эффект (у 60% больных) сопровождается в последующем рецидивом заболевания у значительной части пациентов.

В какие сроки возникает рецидив заболевания ?

Из приведенных на рис. 55 данных видно, что опасность возникновения рецидивов заболевания после первоначального хорошего эффекта интерфе-ронотерапии оказывается наиболее высокой через 6 мес после окончания лечения. После этого вероятность рецидивов существенно снижается.

Как уже говорилось выше, длительное течение хронического гепатита С является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении хорошего ответа на терапию ИФН-а. Все же у некоторых больных эффект лечения ИФН достигается и при этом отрицательном факторе. К сожалению, высокая частота рецидивов после окон- чания лечения свойственна именно данной категории пациентов (рис. 56).

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что нормализация уровня трансаминаз (самое позднее через 3 мес) указывает на исчезновение вируса из крови и эффективность лечения, которое в таких случаях следует продолжить. Отсутствие эффекта в эти сроки должно служить основанием для прекращения терапии. Вопрос о том, можно ли в подобной ситуации как- то изменить схему лечения и назначить, например, комбинированную терапию (см. ниже), еще не нашел однозначного решения (рис. 57).

ПРОВЕДЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ У СЛОЖНЫХ БОЛЬНЫХ

Больные с иммуиосуирессией

Это пациенты с хронической почечной недостаточностью (находящиеся на гемодиализе), перенесшие трансплантацию печени, больные со СПИДом. Лечение таких пациентов сопряжено с рядом проблем и обычно бывает малоэффективным.

Рис. 55. Частота рецидивов заболевания в зависимости от времени, прошедшего после первоначального полного ответа на терапию ИФН-а (общая вероятность рецидивов по Каплану-Майеру (по М.Р.Вег^ег Ууег. — 1994 — Уо1, 14 — Р. 157)

Рис. 56. Сравнительная частота рецидивов после первоначального хорошего ответа на терапию ИФН у больных с непродолжительным (менее 24 мес) и длительным (более 24 мес) течением заболевания к моменту назначения ИФН (по А.Сгах1 е1 а1. 0щ.01$.$С1. — 1996 — Уо1. 41 - 5 86-92)

Более чем у половины больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, при проведении терапии ИФН-а в дозе 5 млн. ЕД 3 раза в неделю удается устранить виремию. Однако выраженность побочных эффектов оказывается при этом очень значительной. Так, из 37 таких больных, получавших ИФН, у 14 пришлось прекратить лечение, причем у 6 проявления токсичности были резко выраженными.

Результаты неконтролируемого исследования эффективности ИФН-а в дозе 3 млн. ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес у 19 больных, находившихся на гемодиализе, показали первоначальный хороший ответ на интерферо- нотерапию в 57% случаев, причем у 20% больных сохранялся долговременный эффект и уменьшалась выраженность гистологических изменений печени. Переносимость ИФН больными в этом исследовании была хорошей. Необходимость прекращения лечения возникла лишь у 1 пациента. Таким образом, ситуация применения ИФН у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, пока остается неясной. Возможно, вопрос о целесообразности лечения ИФН следует ставить прежде всего у тех больных, находящихся на гемодиализе, которые рассматриваются в качестве кандидатов на трансплантацию почек, поскольку последующая иммуносупрессивная терапия может привести к ухудшению функционального состояния печени.

Интерферонотерапия при инфекции ВГС у больных, перенесших трансплантацию орагнов, редко бывает эффек-тивной. Ее проведение в таких случаях таит в себе опасность развития острых или хронических реакций отторжения.

В настоящее время проводится клиническое изучение эффективности применения ИФН при коинфекции ВГС и ВИЧ и нормальном числе С04-клеток (особенно в аспекте увеличения ожидаемой Рис. 57. Алгоритм применения ИФН при хроничес- продолжительности ЖИЗНИ ком гепатите С (по Н.Е.В1иш, 1.К}е8епаск, Е.\Уакег, при использовании современ- П>М\У. — 1996 — Уо1. 121 — Р. 1447)

ных высокоэффективных комбинированных методов лечения ВИЧ-инфекции). Развернутая стадия СПИДа служит противопоказанием к интерферонотерапии.

Особенности интерферонотерапии у детей

Опубликовано очень небольшое число работ о применении ИФН-а у детей. Как известно, американская согласительная конференция в своих рекомендациях по проведению интерфернотерапии определила возраст больных в пределах от 18 до 60 лет, исключив, таким образом, детей.

Немногочисленные исследования по данной проблеме показывают, что результаты интерферонотерапии у детей могут быть аналогичными таковым у взрослых. Правда, остается недостаточно изученным риск побочного действия препарата у детей, в частности, влияние интерферонотерапии на их рост.

Применение ИФН у пациентов с алкоголизмом и наркоманией

Наркоманию счтакл противопоказанием для ишерферонотерапии. Продолжительность абстиненции у таких пациентов должна быть не менее 12 мес. Больные, принимающие метадон, за редким исключением также не считаются подходящими кандидатами для лечения ИФН, поскольку у них есть другой вид наркомании (часю политоксикомания).

Злоупотребление алкоголем в равной мере служит противопоказанием для назначения ИФН. Продолжигельпоеть воздержания от приема алкоголя у таких больных должна быть не менее 6 мес.

Интерферонотерапии при вненечекочных проявлениях инфекции ВГС

Применение ВГС при внепеченочных проявлениях хронической инфекции ВГС (гломерулонефрит и криоглобулинемия) может оказаться эффективным. Правда, оптимальные дозы препарата и продолжительность лечения в таких случаях еще не определены. Можно лишь эмпирически рекомендовать лечение ИФН -а в начальной дозе 5—6 млн ЕД 3 раза в неделю с последующей оценкой его эффективности и решением вопроса о продолжении терапии или отмене препарата. Частота рецидивов остается высокой, что ставит под сомнение возможность получения долговременного эффекта

Оп ыт применения ИФН у больных поздней кожной порфирией еще не накоплен, так что ведущие позиции в лечении таких больных сохраняет кровопускание.

Интерферонотерапии у больных циррозом печени и риск развития ГЦК

Компенсированный цирроз печени рассматривается как относительное (а декомпенсированный цирроз, т.е. стадия С по Чайльду — как абсолютное) противопоказание для применения ИФН. Мы обычно не рекомендуем проводить лечение ИФН у больных циррозом печени, поскольку его смысл (предупреждение цирроза печени) при этом утрачивается. Результаты не-многочисленных исследований по возможному снижению риска возникновения ГЦК у больных циррозом печени, получающих интерферонотерапию, не однозначны и не дают основания рекомендовать ее таким больным.

Кроме того, существенную проблему представляют собой побочные эффекты интерферонотерапии у больных циррозом печени. У этих больных имеется опасность возникновения (часто скрытой) септикопиемии, в связи с чем некоторые 1епатологи даже рекомендуют одновременно назначать таким пациентам с профилактической целью антибиотики. Прежде чем предпринять попытку интерферонотерапии у больных циррозом печени класса А-В гю Чайльду, целесообразно установить контакт к каким- либо гепатологическим центром.

В настоящее время появились первые указания на то, что интерферо- нотерапия может занимать определенное место и влечении больных компенсированным ВГС-положительным циррозом печени

Наблюдения за больными хроническим гепажюм и циррозом печени показывают (рис 58), что ре!енерагивная активность, оцениваемая по 10СН

I —, О-1

4 б 8 10 12 14

Длительность наблюдения (годы)

Рис. 58. Риск развития ГЦК при хроническом гепатите С и циррозе печени (по М.31нЬа1а е1 а! - Ьапсе! - 1998 - Уо1. 351 — 1773)

выраженности некроза, является существенным прогностическим фактором возникновения ГЦК. При циррозе печени и хроническом активном гепатите с резко выраженной нерегулярной регенерацией гепатоцитов (НРГ) риск развития ГЦК при наблюдении за больными на протяжении 10 лет оказался выше, чем при хроническом гепатите и циррозе печени со слабо выраженной НРГ (см. рис.58).

Из двух недавно опубликованных работ следует, что при дифференцированной оценке относительный риск ГЦК у больных, получавших интерферон, ниже, чем у нелеченых пациентов (рис. 59 и табл. 72). Это относится в первую очередь к анти-НВс-отрицательным больным с инфекцией ВГС, у которых частота ГЦК за один и тот же период составила без лечения около 20%, а при предшествующей терапии ИФН около 5%.

Рис. 59. Частота развития ГЦК у больных с циррозом печени, вызванным ВГВ, получавших терапию интерфероном и не получавших ее (по К 1кес)а е1 а1 -* Сапсег. — 1998 — Уо1 82 — Р 827-835)

Анти-ВГС-поло- Число больных с развившейся ГЦК Относительный

жигельные больные Получавшие ИФН Не получавшие ИФН риск (95%ДИ) Всего 19/201 9,5% 47/250 18,8% Анти-НВс-отрица- 6/116 5,2% 26/129 20,1% 6,28 1,65-24,0 тельные Анти - Н Вс-положи * 13/85 15% 21/121 17 1,53 0,43-5,46 тельные

Все же из этих первых и очень важных работ еще преждевременно делать вывод о том, что больные компенсированным циррозом печени подлежат длительной интерферонотерапии с целью профилактики развития ГЦК.

Как уже подчеркивалось, наряду с возникновением ГЦК больные с манифестными формами цирроза печени особенно подвержены вторичным инфекциям, к которым, в частности, относится и инфекция ВГА.

Данные, представленные в табл. 73, показывают, что больные хроническим гепатитом В или С по сравнению со здоровыми лицами часто отвечают на вакцинацию против гепатита А (частота сероконверсии превышает 90%).

Поскольку известно, что инфекция ВГА у больных ВГС-положительным циррозом печени может приобретать фульминантное течение, с целью профилактики этого осложнения целесообразно своевременно вакцинировать пациентов с хроническим вирусным гепатитом С против вирусного гепатита А.

Тактика лечения при отсутствии ответа на терапию ИФН

Как уже говорилось выше, самое позднее через 3 мес от начала лечения проводится оценка его эффективности. Дальнейшая тактика лечения больных,

Таблица 73

\

Профилактика гепатита А у больных хроническим гепатитом.

Частота анти-В ГА-серо кон вере и и (по Е.В.Кеейе е( а1. - Нера(о1ову. - 1998 - УоЬ 27 - Р. 881-886) Группы Длительность

(месяцы) (п) Частота сероконверсии (%) Здоровые взрослые 1 185 93 7 167 98 Больные хроническим гепатитом В 1 43 84 7 44 98 Больные хроническим гепатитом С 1 99 74 7 87 94 Другие 1 65 83 7 63 95 Концентрация анти-ВГА у женщин оказалась в целом выше, чем у мужчин

которые к этому моменту не ответили на стандаргную терапию ИФН-а, еще не разработана. Повышение дозы ИФН (например, до 8 млн или даже до 10 млн ЕД 3 раза в неделю) не приносит большой пользы и, кроме того, чревато увеличением частоты побочных эффектов.

Такое лечение, иногда в очень высоких дозах (10 млн ЕД ИФН-а), может вызвать очень быстрый клиренс ВГС. Только что опубликованное исследование на материале 11 пациентов, не ответивших на первоначальное лечение, показало значительное уменьшение виремии у многих больных уже в течение первых 2 дней (!). У пациентов с последующим долговременным эффектом снижение виремии в первый день лечения было достоверно более выраженным, нежели у больных без долговременного эффекта. Все 3 больных с длительным эффектом лечения оказались ВГС- РНК-отрицательными уже через 2 нед лечения высокими дозами ИФН. У

из 11 больных, первично не отвечавших на терапию ИФН, эта агрессивная тактика лечения привела к длительному терапевтическому эффекту.

В настоящее время проводятся крупные исследования, чтобы оценить в перспективе возможность применения в таких ситуациях высоких (ежедневных?) доз ИФН в комбинации с рибавирином и/или использования тройной комбинации (ИФН-а + рибавирин + амантадин).

Другой возможностью лечения больных, не отвечающих на терапию ИФН, является комбинированная терапия с назначением ИФН и рибави- рина после кровопусканий. Результаты этого лечения более подробно освещены ниже.

Лечение больных, у которых на фоне интерферонотерапии возникает рецидив

При лечении больных, у которых на фоне интереферонотерапии развивается рецидив, можно повысить дозу ИФН. Как правило, это позволяет вновь достичь ремиссии заболевания, но необходимо внимательно следить за побочными эффектами ИФН. В настоящее время продолжаются исследования, призванные уточнить, можно ли в таких случаях сохранять прежнюю дозу ИФН, но добавлять к лечению рибавирин (1 — 1,2 г).

Развитие рецидива на фоне интерферонотерапии (по крайней мере у части больных) связывается в некоторых работах с выработкой антител к ИФН. Таким образом, в указанных ситуациях целесообразно определять антитела к ИФН и при их обнаружении переходить на использование естественного лейкоцитарного ИФН, применение которого разрешено в Германии. Последний, правда, существенно дороже рекомбинантного ИФН.

Дальнейшая тактика при развитии рецидива после окончания интерферонотерапии

Даже при хорошем первоначальном эффекте интерферонотерапии при хроническом гепатите С следует всегда опасаться рецидива заболевания, который в большинстве случаев развивается через 1—5 мес после окончания лечения.

При возникновении рецидива можно вновь прибегнуть к обычной схеме лечения ИФН (см. выше). Мы предлагаем продолжать его втечение 18—24 мес. При этом у 60% пациентов удается достичь повторной ремиссии заболевания, которая, однако, редко оказывается длительной. Обнадеживающими выглядят результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного недавно у 350 больных с рецидивом заболевания после интерферонотерапии. Установлено, что комбинация ИФН-а-2Ь и рибавирина в 10 раз эффективнее (в отношении длительного влияния на виремию) монотерапии ИФН. Этот эффект сопровождается и уменьшением выраженности гистологических изменений. Применение комбинации рибавирина и ИФН-а-2Ь для лечения рецидивов хронического гепатита С уже разрешено в США (например, в виде препарата под торговым названием «ребетрон»).

12.4.5.4. РИБАВИРИН

Рибавирин представляет собой аналог пурина, имеющий значительное сходство по структуре с естественным гуанозином. Рибавирин вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Рибавирин накапливается в печени, где фосфорилируется в свою активную форму. Рибавирин оказывает виростатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

Остается неясным механизм действия препарата при инфекции ВГС. Рибавирин не ведет сам по себе к существенному снижению виремии, как предполагалось раньше. Препарату приписывается иммуномодулирующее или даже иммуносупрессивное действие.

Сначала рибаверин применяли при хроническом гепатите С в виде монотерапии. 10 пациентов получали такое лечение в течение 3 мес. Уровень трансаминаз на фоне терапии снижался почти у всех больных, снова возрастал после ее окончания. Концентрация ВГС-РНК в сыворотке не изменялась. Именно это несоответствие между персистирующим высоким титром вируса, с одной стороны, и нормализацией уровня ГПТ и частичным улучшением гистологической картины печени — с другой, дало основание рассматривать рибавирин как препарат не с виростатическим, а с иммуномодулирующим механизмом действия.

Первое пилотное исследование было дополнено тремя рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, проводившимися в течение 12 мес и показавшими отсутствие элиминации вируса. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата. Лишь в Ю—15% случаев потребовалось снижение дозы из-за развития гемолиза. Среди других побочных эффектов рибавирина наблюдались утомляемость, депрессия, головокружение, тошнота и зуд. Особое внимание при лечении рибавирином следует уделять возможности возникновения гемолиза. Гемолиз ведет к увеличению концентрации железа, в том числе и к его повышенному содержанию в клетках печени. В свою очередь высокая концентрация железа в гепатоцитах способствует прогрессированию фиброза и, кроме того, отрицательно сказывается на эффективности интерферонотерапии, что может иметь значение при комбинированном лечении.

Чтобы избежать риска возникновения данного осложнения (пусть даже и не очень высокого), некоторые авторы перед назначением комбинации рибавирина и ИФН проводят кровопускание, причем в первую очередь у больных с первоначально высокой концентрацией ферритина (не коррелирующей с гистологической картиной заболевания!) (см. ниже).

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что монотерапия рибавирином, даже достаточно длительная, не приводит к элиминации вируса. Это обусловливает необходимость назначения комбинированной терапии (рибавирин + ИФН-а) (см. ниже).

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИФН И РИБАВИРИНОМ

Комбинация двух противовирусных препаратов при инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, ставит своей целью повышение эффективности терапии и преодоление резистентности к лекарственным средствам.

При этом возникают многочисленные вопросы, обусловленные конкретной ситуацией, в которой назначается указанная комбинация.

Каковы результаты комбинированного применения ИФН и рибавирина у больных, у которых не проводилась предварительная монотерапия ИФН?

По этому вопросу в литературе опубликованы данные нескольких работ.

Исследования итальянских авторов, проведенные у 45 больных, показали частоту биохимической ремиссии, равную 60% при монотерапии ИФН и 67% при применении комбинации ИФН и рибавирина. Длительная биохимическая ремиссия сохранялась у 13% больных после монотерапии и у 47% при использовании интерферона и рибавирина.

Эффективность комбинированной терапии подтверждена исследованием, выполненным в Тайване.

При хроническом гепатите С спустя 2 года после проведенного в течение 24 нед лечения интерфероном длительная ремиссия сохранилась у 6% больных, а после лечения ИФН в комбинации с рибавирином — у 43% пациен-тов (высокая статистическая достоверность различий).

Недавно были опубликованы результаты первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 100 пациентов, у которых предварительно не проводилось лечение ИФН. В течение 24 нед 50 больных получали ИФН-а-25 в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1—1,2 г/сут, а 50 пациентов — в комбинации с плацебо. Продолжительность последующего наблюдения составляла 24 нед. Обе группы больных к моменту начала лечения не различались по возрасту, полу, способу заражения, гистологической картине печени, уровню ГПТ, генотипу и концентрации ВГС-РНК. Через 24 нед лечения биохимическая ремиссия была достигнута у 66% больных, получавших комбинированное лечение, и у 56% пациентов, у которых проводилась монотерапия (различия не были статистически достоверными). Однако спустя 24 нед после окончания лечения биохимическая ремиссия сохранялась в первой группе в 44% случаев (вирологическая ремиссия у 34% пациентов), а во второй группе — в 20% случаев (вирологическая ремиссия у 18% больных) (табл. 74). Различия часто-ты отдаленной вирологической ремиссии у больных, получавших монотерапию ИФН, и пациентов, получавших комбинированное лечение, оказались статистически достоверными. В то же время побочные эффекты (в первую очередь анемия, слабость и депрессия) достоверно чаще встречались при

Таблица 74

Сравнительные результаты эффективности применения ИФН и ИФН в комбинации с рибавирииом у больных хроническим гепатитом С (по О.КегсЬап! е( а1. — Ьапсе(. — 1998 — Уо1. 351 — Р. 83—87) ИФН + рибавирин ИФН Р Ремиссия после окончания 24-недельного лечения Биохимическая 33/50 (66%) 28/50 (56%) 0,41 Вирологическая 26/50 (52%) 26/50 (52%) 1,00 Стойкая ремиссия Биохимическая 22/50 (44%) 12/50 (24%) 0,057 Вирологическая 18/50 (36%) 9/50 (18%) 0,047

комбинированной терапии. У 16 из 50 больных, получавших комбиниро-ванное лечение, это снижения дозы препарата (при монотерапии такая необходимость возникла лишь у 6 больных).

В заключение можно сказать, что оценка первых результатов комбинированной противовирусной терапии у больных, предварительно не получавших ИФН, показывает ее преимущество по сравнению с монотерапией. Эти различия становятся особенно заметными в случаях неблагоприятной исходной ситуации, в частности, при высокой виремии (табл. 75). Однако у некоторых больных, с высокой вероятностью может оказаться эффективной и монотерапия ИФН (например, пациенты молодого возраста, с коротким анамнезом заболевания, без цирроза печени и сопутствующего ожирения, с нормальным уровнем у-ГТ). Таким образом, монотерапия ИФН в повседневной клинической практике во многих случаях остается целесообразной.

В США с июня 1998 г. официально разрешено применение рибавирина в комбинации с ИФН для лечения больных с рецидивами хронического гепатита С, возникающими после предшествующей терапии ИФН. Предполагают, что в Германии разрешение на применение рибавирина для лечения хронического гепатита С будет дано в начале 1999 г. Пока мы придерживаемся следующего правила: лишь в тех ситуациях, когда отсутствует ожидаемый эффект, а пациент настаивает на продолжении лечения, можно в индивидуальном порядке в рамках так называемого пробного лечения, взвесив все за и против, объяснив больному риск и вероятность побочных эффектов и получив его согласие, провести комбинированную терапию. В табл. 76 обобщаются результаты трех сравнительных исследований по оценке эффективности монотерапии ИФН и комбинированной терапии у больных гепатитом С, не получавших предварительного лечения. Все они однозначно свидетельствуют о преимуществе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ИФН.

Уже опубликованы первые результаты международного плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, в котором принимала участие и наша клиника (табл. 77). Таблица 75

Отдаленные результаты моиотерапии ИФН и комбинированной терапии (ИФН + рибавирин) у больных хроническим гепатитом С (через 24 иед после окончания лечения) в зависимости от степени виремии Степень внремин Длительный эффект (в эквивалентах генома/мл) лечения ИФН + рибавирин ИФН Р Высокая >3х106 12/29 1/26 0,009 Низкая <3x10* 6/21 8/24 не достоверны Таблица 76

Сраниительная эффективность применения ИФН и интерферона в комбинации с рибавирином при лечении больных хроническим гепатитом С, ие получавших предварительную терапию интерфероном. Обобщенные данные трех исследований (по Л.Вплуп е( а1. — Ьапсе(. — 1998 - Уо1. 351 - Р. 78-79) Число Положительный эффект к моменту Стойкий эффект (в %) больных окончания лечения (в %) ИФН -Н рибавирин ИФН ИФН + рибавирин ИФН ГПТ ГПТ ГПТ ГПТ 50:50 66 (52) 56 (52) 44 (36) 24 (18) 15:15 67 (60) 60 (53) 47 (47) 13 (7) 21:19 76 (90) 37 (42) 43 (43) 11 (6) Цифры в скобках отражают частоту вирологической ремиссии (отсутствие ВГС-РНК)

Таблица 77

Результаты лечения больных хроническим гепатитом С (по ТЬ. Роупагё е( а1. - Ьапсе! - 1998 - Уо1. 352 - Р. 1426-1432)

Вид терапнн Продолжи- Стойкий Прекращение

тельность вирологический лечения нз-за (недели) эффект развития побочных

эффектов

ИФН в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю 48 19% 13%

ИФН в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю + рибавирин

в дозе 1000-1200 мг в день 48 43% 19%

ИФН в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю + рибавирин

в дозе 1000-1200 мг в день 24 35% 8%

В исследование включены 800 больных, которые прежде не получали никакого лечения. Пациенты были распределены на 3 группы: больные, получавшие интрон А в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1 ООО— 1200 мг/сут в течение 48 нед; пациенты, полу-чавшие ИФН-а в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут в течение 24 нед; больные, получавшие монотерапию ИФН-а в дозе 3 млн ЕД 3 раза в день в течение 48 нед.

Лечение считали эффективным, если через 24 нед результаты определения ВГС-РНК были отрицательными.

После завершения лечения контрольные исследования проводились через 4, 8, 12 и 24 нед.

Прежде всего результаты исследования показали, что прогностическими факторами благоприятного ответа на лечение являются генотип вируса (отличный от генотипа 1Ь), низкая виремия (менее 2 млн эквивалентов генома/мл), молодой возраст (моложе 40 лет), стадия незначительного фиб- розирования и женский пол.

Во-вторых, полученные результаты позволили прийти к заключению, что длительный вирологический эффект (исчезновение ВГС-РНК) наблюдается при комбинированном лечении (вне зависимости от его длительности) достоверно чаще, чем при монотерапии. Так, длительный вирологический эффект был достигнут через 24 нед лечения у 43% пациентов 1-й группы, 35% больных 2-й группы и 19% пациентов 3-й группы. Аналогичной оказалась частота биохимического ответа, определявшегося по нормализации уровня трансаминаз (50% в 1-й группе, 39% во 2-й 24% в 3-й).

У 68% больных удалось сравнить данные гистологического исследования до начала терапии и после ее завершения. Наиболее выраженная положительная динамика гистологических изменений была у больных, получавших комбинированное лечение в течение 48 нед.

Превосходство комбинированной терапии, проводимой в течение 48 нед, отмечалось прежде всего у больных, имевших менее 3 благоприятных про-гностических факторов.

Что можно сказать о побочных эффектах такого лечения?

Большинство побочных эффектов как при монотерапии, так и при комбинированном лечении были незначительно или умеренно выраженными. При комбинированной терапии чаще встречались одышка, явления фарингита, кожная сыпь, тошнота и похудание. Эти симптомы, однако, не требовали прекращения лечения.

Все же в 7-10% случаев оказалось необходимым снижение дозы препаратов. В габл. 53 представлена сравнительная частота случаев преждевременного прекращения лечения в различных группах.

В заключение следует еще раз отметить, что частота стойкого вирологи- ческого эффекта при комбинированной терапии в течение 48 нед (43%) существенно превышает таковую при монотерапии ИФН-а аналогичной продолжительности (19%). Кроме того, как уже говорилось, комбинированное лечение оказывается более эффективным, если продолжается не 24 нед, а 48 нед (частота ответа на терапию, по данным вирологических исследований, составляет соответственно 35 и 43%).

В этой работе было также подтверждено значение благоприятных прогностических факторов, к которым можно отнести вид генотипа (II или III), низкую виремию, отсутствие цирроза печени (в этом исследовании он выявлялся только у 4% пациентов), слабую выраженность фиброзирования.

Таким образом, эти данные показывают, что в будущем при лечении первичных больных хроническим гепатитом С комбинированная терапия ИФН и рибавирином при условии тщательного наблюдения за нередкими побочными эффектами может заменить монотерапию ИФН.

Насколько эффективно комбинированное лечение ИФН и рибаверином у больных, не отвечающих на первоначальную терапию ИФН?

Как уже отмечалось выше, для больных, которые не отвечают на перво-начальную терапию ИФН, не существует какой-либо отработанной схемы дальнейшего лечения. Полученные к настоящему времени результаты при-менения комбинации ИФН и рибавирина у пациентов этой группы скорее разочаровывают, поскольку стойкая нормализация уровня ГПТ и вирологическая ремиссия через 6 мес после окончания лечения наблюдаются только у каждого 7-го больного (рис. 60). Для того чтобы сделать окончательные выводы, необходимо подождать завершения других исследований.

Напротив, опубликованные первые данные о результатах применения ИФН-а в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 14 мг/(кг- сут) в течение 3 мес у 20 больных в Германии свидетельствуют о том, что хорошего ответа на такое лечение (нормализация уровня ГПТ и исчезновение ВГС-РНК в сыворотке) удается достичь в 30% случаев.

Насколько эффективно применение комбинации ИФН и рибавирина при возникновении рецидива заболевания ?

Рис. 60. Результаты применения комбинации рибавирина и ИФН у больных, не отвечавших на первоначальную монотерапию ИФН, а также у пациентов с рецидивами забопенания (но 5 ВпШапП е( а! - / Нераю! - 1995 - Уо1 23 - Р 13-16)

Больным с рецидивом заболевания после первоначального ответа на лечение ИФН в настоящее время рекомендуется повторное проведение стандартной монотерапии ИФН (см. выше).

В отличие от разочаровывающих результатов применения комбинированного лечения ИФН и рибавирином у больных с неэффективной предшествующей монотерапией ИФН, комбинированное лечение в случаях рецидивов может оказаться успешным.

У таких больных часто удается не только достичь повторной ремиссии заболевания, но и сделать эту ремиссию более продолжительной по сравнению с ремиссией, получаемой при монотерапии (см. рис. 60).

В заключение следует отметить, что монотерапия рибавирином, как уже говорилось выше, способствует снижению уровня трансаминаз, не позволяет достичь длительной вирологической ремиссии. Применение рибавирина в комбинации с ИФН может дать многообещающие результаты, особенно у больных с рецидивами заболевания и у прежде не лечившихся ИФН, но имеющих неблагоприятные прогностические критерии монотерапии ИФН, связанные с возрастом, гистологической картиной, генотипом, а также (в первую очередь) со степенью виремии.

По-прежнему неутешительны результаты лечения больных, первично не отвечающих на терапию ИФН. Существование этой категории пациентов делает необходимым поиск новых стратегических возможностей противовирусной терапии. В настоящее время проводится клиническое изучение эффективности терапевтических схем, предусматривающих ежедневное введение ИФН, применение комбинации ИФН и рибавирина, а также «тройной» терапии, включающей в себя назначение ИФН, рибавирина и амантадина.

124 5 6 ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ

К новым лекарственным препаратам, пока еще не прошедшим клиническое испытание, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие активность ферментов, кодированных геномом ВГС. В первую очередь это протеаза вируса, кодированная регионом N83, а также полимераза ВГС, РНК-зависимая РНК-полимераза, кодированная регионом N85.

Можно надеяться, что применение названных противовирусных агентов (уже играющих заметную роль при друюй инфекции, вызываемой также РНК-содержащим вирусом, — ВИЧ), особенно в комбинации с другими препаратами, окажется успешным и при лечении инфекции ВГС.

Достигнут определенный прогресс в изучении физико-химических свойств геликаз — ферментов, ответственных за скручивание двойного геликса во время репликации ДНК и РНК генома. Активность геликазы ВГС-РНК кодируется С-терминальным концом вирусного неструктурного протеина 3 (N83). В настоящее время частично расшифрована трехмерная структура геликазы ВГС, что является молекулярной основой для создания новых ингибиторов ферментов. Правда, при клиническом применении ингибиторов про- теаз нельзя будет исключить развития резистентности, связанной с потенциальными изменениями аминокислотной последовательности проте- аз. Кроме того, уже доказано возникновение различных мутаций вирусов, которые могут способствовать развитию резистентности вирусов. Вероятность возникновения соответствующих мутаций зависит от степени репликации вируса, поэтому их появления следует опасаться тогда, когда не удается достичь максимальной супрессии репликации вируса.

7 ДРУГИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ МОНОТЕРАПИИ И

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Тимозин-а

Тимозин-а представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот и способный модифицировать иммунный ответ т укго и т У!УО. Пилотное исследование, в котором тимозин-а применялся в течение 6 мес у 10 больных, не смогло подтвердить его эффективности. В последующей работе изучалась целесообразность комбинированного лечения, состоящего из тимозина-а (1 мг 2 раза в день) и лимфобластоидного (Ь) ИФН (в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю). В исследование были включены 15 больных, из которых 11 не получали предшествующего лечения ИФН, а 4 пациентов не ответили на интерферонотерапию. Лечение проводилось в течение 1 года. После его окончания больные наблюдались на протяжении 6 мес.

Полученные результаты показали, что через 6 мес после начала терапии у 47% больных исчезла виремия. Через 1 год после начала лечения виремия отсутствовала у 11 из 15 пациентов (73%), включая 2 больных, у которых первоначальная терапия ИФН была неэффективной. Через 6 мес после окончания лечения ВГС-РНК не определялась у 6 больных (40%). Таким образом, результаты этого небольшого открытого исследования свидетельствуют о потенциальной целесообразности применения иммуномодуляторов в комбинации с ИФН.

При оценке результатов предполагаемых исследований по применению комбинации ИФН-а и тимозина нужно будет обратить внимание на возможность потенцирования побочных эффектов. При применении ИФН следует по возможности избегать использования всех других лекарственных средств, если они не являются жизненно необходимыми.

Цитокины — интерлейкины

У 16 больных хроническим гепатитом С, у которых, несмотря на терапию ИФН в течение 6 мес в очень высоких дозах (5 млн ЕД ИФН-а в день!), не удалось достичь ремиссии, был применен цитокин ОМ-С8Р (в дозе 500 мкг подкожно 2 раза в неделю). Лечение продолжалось 4 мес. У 5 из 16 больных гепатитом С, первоначально не отвечавших на терапию ИФН, с помощью этого гемопоэтического фактора роста в комбинации с ИФН была достигнута элиминация вируса. Синергический эффект вполне мог быть связан со способностью ОМ-С8Р увеличивать число макрофагов и естественных клеток-киллеров.

Интерлейкин 2 представляет собой гликопротеин, который индуцирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и с помощью усиления продукции ИФН-у ведет к активации макрофагов.

В настоящее время накоплен очень небольшой опыт применения данного вещества в лечении хронического гепатита С. Опубликованы результаты первого пилотного исследования, эффективности рекомбинантного ИЛ-2 в лечении 33 ВГС-РНК-положительных больных хроническим гепатитом С, получавших 5 дней в неделю ИЛ-2 в различных дозах в течение 3 мес. На фоне лечения отмечалось уменьшение содержания ВГС-РНК в свыворотке. Однако ни у одного больного не было достигнуто элиминации ВГС-РНК из крови. Биохимическая ремиссия (нормализация уровня ГПТ) отмечалась примерно у каждого 4-го больного. При последующем наблюдении лишь у 8% пациентов сохранялась нормальная активность трансаминаз.

Локально (в месте инъекции) у больных наблюдались эритема, отек или индурация кожных покровов. Выраженность этих изменений зависела от применявшейся дозы. Гематологических нарушений на фоне терапии не было.

Интерлейкин 12 (ИЛ-12), Противовирусное действие ИЛ-12 основывается частично на активации ТН1-лимфоцитов и МК-клеток, а также на индукции ИФН-у, ИЛ-2 и ФНО-а. Для уточнения противовирусной активности ИЛ-12 его применяли в различных дозах в течение 10 нед у 25 больных хроническим гепатитом С, у которых первичная терапия ИФН была неэффективной. Биохимическая ремиссия на фоне лечения достигнута у 4 из 25 пациентов. Однако после окончания терапии уровень трансаминаз вновь повысился. Ни у одного пациента не отмечено исчезновения ВГС-РНК в крови. Таким образом, это исследование, констатировавшее лишь кратковременное биохимическое улучшение, позволило сделать вывод об отсутствии у ИЛ-12 существенной противовирусной активности при лечении хронического гепатита С.

Амантадин занимает важное место в арсенале лекарственных средств для лечения гриппа. Была предпринята попытка использвать этот препарат (в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 мес) в лечении небольшой группы больных хроническим гепатитом С, не ответивших на терапию ИФН. У 30% больных, получавших амантадин в течение 6 мес, к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия (нормализация уровня ГПТ). У части пациентов отмечалось исчезновение ВГС-РНК в сыворотке, и еще более чем у половины больных снизилась виремия. У 1 больного выявлено побочное влияние на сердечно-сосудистую систему. Другие побочные эффекты, не требовавшие снижения дозы препарата, отмечены у 3 пациентов. Отдаленные результаты терапии амантадином пока отсутствуют.

12.4.5.8. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ КОМБИНАЦИИ

Аспирин и иестероидные противоревматические препараты

Торможение циклооксигеназы и липоксигеназы с помощью нестероидных противоревматических препаратов ведет к метаболизированию арахи- доновой кислоты путем альтернативного расщепления эпоксигеназы. Тем самым усиливается пострецепторный ответ (вторичного мессенджера) на экзогенный ИФН. В начале 90-х годов появились сообщения, что нестероидные противоревматические препараты как ингибиторы оксигеназы (рис. 61) могут в положительном плане модулировать пострецепторный ответ

Рис. 61. Торможение циклооксигеназы и липоксигеназы нестероидными противоревматическими препаратами. В результате метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется с помощью альтернативного расщепления эпоксигеназы, вследствие чего усиливается пост- рецепторный ответ на экзогенный ИФН (по М.НетпсН, К.Р.Ма1ег, 5с1те12. Мес1.\У$сНг. — 1995 - Уо1. 125 - Р. 755-757)

фибробластов на ИФН. Это подтверждается, например, значительным увеличением активности 2',5"-олигоаденилат-синтетазы, являющейся маркером внутриклеточной активности ИФН.

Мы применяли ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 100 мг в течение 6 мес в лечении 16 больных хроническим гепатитом С. Нам не удалось выявить каких-либо бросающихся в глаза различий в изменении активности ГПТ больных, которым назначалась ацетилсалициловая кислота, и пациентов, не получавших лечения.

Возможно, определенную роль здесь играет доза препарата, поскольку индометацин и другие ингибиторы липоксигеназы и циклооксигеназы в применявшихся дозах (индометацин в дозе 50 или 75 мг) сильнее тормозили активность фермента, нежели ацетилсалициловая кислота.

В этом плане примечательны исследования по применению кетопрофе- на у больных, первично не отвечавших на терапию ИФН. В табл. 78 представлены результаты этой работы.

Теноксикам, нестероидный противовоспалительный препарат был применен в комбинации с ИФН-а (в сравнении с монотерапией ИФН-а) в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании влечении 149 больных хроническим гепатитом С без признаков цирроза печени. Больные двух рандомизированных групп получали в течение 6 мес либо ИФН -а в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с теноксикамом в дозе 20 мг/сут, либо ИФН-а в той же дозе в комбинации с плацебо. Частота биохимической ремиссии в обеих группах к концу лечения составила соответственно 43 и 49%, частота вирологической ремиссии — 38 и 43%.

Таблица 78

Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов у больных вирусным гепатитом С, не отвечавших на терапию ИФН в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 5 мес (по Р.Апёгеопе е( а1. АА8Ы), СЫса§о, 1995) ИФН

(п=14) ИФН + кетопрофен (п=16) ИФН + рнбавнрин (п=14) Нормальный уровень 7% 19% 21% ГПТ через 6 мес после окончания лечения

Спустя 6 мес отсутствие ВГС-РНК определялось соответственно у 17,5 и 17,2% пациентов.

Независимо от вида проводившегося лечения у больных обеих групп улучшалась гистологическая картина печени. При этом не было ожидавшегося повышения активности фермента (2’5’АК), свидетельствующего о противовирусной активности ИФН.

Таким образом, дополнительное назначение нестероидного противовоспалительного препарата не повысило эффективность терапии ИФН-а у больных хроническим гепатитом С.

Другие лекарственные препараты

Известны многочисленные попытки применения при лечении хронического вирусного гепатита С неспецифических лекарственных средств, т.е препаратов, не оказывающих первичного противовирусного действия.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (одно из коммерческих названий препарата —- «урсофальк») широко используется в гепатологии, в частности, при лечении холестатических заболеваний печени. Проведены небольшие пилотные исследования, в которых УДХК применялась у больных хроническим гепатитом С в комбинации с ИФН-а (в части случаев после снижения уровня ГПТ на фоне монотерапии ИФН-а).

Однако сравнение результатов комбинированного лечения (ИФН-а+ УДХК) с таковыми при монотерапии ИФН-а позволило заключить, что УДХК не влияет на концентрацию ВГС-РНК в сыворотке. Частота рецидивов заболевания через 18 мес после окончания лечения оказалась одинаковой в обеих группах.

Пентоксифиллин (коммерческое название препарата — «трентал») применяется в клинической практике для лечения нарушений артериальной микроциркуляции. Этот препарат обладает широким спектром действия, в том числе и стимулирует выработку эндогенного ИФН.

Проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивались результаты применения при лечении 14 больных хроническим вирусным гепатитом С ИФН-а и комбинированной терапии, включавшей в себя ИФН-а и пентоксифиллин в суточной дозе 1,6 г, также у 14 больных.

Через 24 нед лечения биохимическая ремиссия была достигнута у 57% больных, получавших комбинированную терапию, и лишь у 14% пациентов, у которых применялась монотерапия ИФН-а. Однако через 6 мес после окончания лечения биохимическая ремиссия сохранялась только у 1 больного в каждой группе. К побочным эффектам терапии пентоксифил- лином можно отнести диспепсические расстройства, иногда головокружение и головные боли, в редких случаях — снижение артериального давления и побочное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Хлорохин (одно из коммерческих названий препарата — «резоцин») оказывает иммуномодулирующее действие и препятствует освобождению ФНО-а. Кроме того, его применение в низких дозах у больных поздней кожной порфирией приводит к уменьшению содержания железа в печени и снижению концентрации ферритина в сыворотке.

В пилотном исследовании 49 больных хроническим вирусным гепатитом С получали либо ИФН-а (препарат интрон А в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю), либо хлорохин (в дозе 250 мг 2 раза в неделю) в течение 6 мес с последующим переходом на комбинированную терапию хлорохином и ИФН -а, проводившуюся также в течение 6 мес. Хлорохин не влиял на элиминацию вируса. Однако уровень ГПТ и активность 7-ГТ на фоне комбинированной терапии хлорохином и ИФН-а достоверно снижались. У некоторых больных на фоне 6-месячного лечения хлорохином нормализовался уровень трансаминаз. Такого результата можно в равной мере достичь и с помощью кровопусканий (см. ниже).

Китайские лекарственные растения. В настоящее время отчетливо проявляется стремление больных лечиться «природными средствами». Однако часто забывают, что и так называемые природные средства могут сами оказывать выраженное гепатотоксическое действие.

Недавно были опубликованы (в форме тезисов) результаты рандомизи-рованного плацебо-контролируемого исследования, в котором больные хроническим гепатитом С получали либо смесь различных лекарственных растений, применяемых в народной китайской медицине, либо плацебо. У 20 больных, лечившихся смесью растений, уровень ГПТ снизился достоверно больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Данных о влиянии смеси лекарственных растений на вирологический статус и гистологическую картину печени в этой работе не приведено.

1245 9 КРОВОПУСКАНИЕ И АНТИОКСИДАНТЫ

Поскольку при хроническом вирусном гепатите С ИФН дает эффект лишь у части больных, предприняты многочисленные попытки использования с целью «защиты печеночных клеток» самых различных препаратов и методов лечения, даже если они и не приводят к подавлению репликации вируса.

Кровопускание

Давно известно, что железо имеет важное значение для репликации многих микроорганизмов, включая вирусы. Повышенное содержание железа в печени (например, при наследственном гемохроматозе) несет с собой повышенный риск развития тяжелых бактериальных и вирусных инфекций. Вместе с тем ВПГ1 например, утрачивает, способность к репликации в присутствии сильных хелатообразующих веществ.

Говоря о роли железа в развитии вирусного гепатита, нельзя не отметить высокую частоту маркеров ВГВ у больных наследственным гемохро- матозом, имеющих или не имеющих ГЦК. Этот факт находит пока противоречивое толкование. Можно спекулятивно утверждать, что перенасыщение железом способствует репликации вируса в гепатоцитах, или же, наоборот, что гепатоциты и купферовские клетки, пораженные вирусом, вторично накапливают железо, освобождающееся из погибших печеночных клеток.

Многие авторы (в том числе и мы) находили у больных хроническим гепатитом С повышенную концентрацию ферритина в сыворотке. При этом не удалось подтвердить предполагавшуюся прежде корреляцию между уровнем ферритина в сыворотке и тяжестью поражений печени. Недавно было показано, что вероятность благоприятного ответа на терапию ИФН-а зависит и от концентрации железа в печени. Этот вопрос был хорошо изучен в 12 исследованиях у большого числа пациентов. В 9 работах был сделан вывод, что у больных, отвечавших на терапию ИФН, средний уровень сывороточного железа ниже, чем у пациентов, у которых применение ИФН не дает существенного эффекта (в 6 работах эти выводы были статистически достоверными). Наши собственные данные (табл. 79) свидетельствуют, что содержание ферритина в сыворотке больных хроническим гепатитом С, отвечающих и не отвечающих на лечение ИФН, достоверно различается.

Представленные данные позволяют говорить о возможной эффективности кровопусканий у больных хроническим гепатитом С. Показано, что повторные кровопускания способствуют отчетливому уменьшению активности трансаминаз вплоть до ее полной нормализации, не действуя при этом, естественно, на виремию (рис. 62).

Полученные результаты, а также отрицательное влияние повышенного содержания железа на эффективность лечения ИФН дают основание ожидать улучшения результатов интерферонотерапии при ее комбинации с кровопусканиями.

Таблица 79

Эффективность ИФН у больных хроническим гепатитом С в зависимости от концентрации феррнтнна в сыворотке (собственные данные, прежде не публиковавшиеся) Лечение эффективно Отсутствие эффекта Р Содержание железа, мкг/дл 34 130,0+47,2 45 137,8+52 рахжчия

недостоверны Концентрация ферритина, нг/мл 34 142,5+125,8 45 298,0+330,5 <0,001 Уровень трансферрина 31 340,6+50,4 32 340,8+60,8 различия

недостоверны % насыщения трансферрина 31 27,9+10,8 32 27,8+10,5 рахшчия

недостоверны

Рис. 62. Влияние повторных кровопусканий на уровень ГПТ в сыворотке больных хроническим гепатитом С (собственные данные, прежде не публиковавшиеся)

Этот вопрос изучался более чем в 10 исследованиях, правда, включавших, как правило, небольшое число больных и частично опубликованных в форме тезисов. Несмотря на указанные недостатки, все работы свидетельствуют о том, что результаты комбинированной терапии (кровопускания + ИФН), были более благоприятными. В настоящее время уже начаты исследования эффективности комбинированной терапии ИФН и хелатоб- разующим препаратом десфероксамином.

В табл. 80 представлены первые собственные результаты применения кровопусканий с последующей монотерапией ИФН (или комбинированной терапией ИФН и рибавирином) у больных, не отвечавших на первоначальную интерферонотерапию.

Эти данные показывают, что с помощью одних только повторных кровопусканий можно достичь нормализации активности ГПТ у 50—64% больных (правда, без исчезновения ВГС-РНК)

Кровопускания продолжались до тех пор, пока концентрация феррити- на не снижалась до 25 мкг/л, и сопровождались у всех больных применением ИФН-а-2Ь в дозе 5—8 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 24 нед

Таблица 80

Сравнительные результаты комбинированной терапии, включавшей кровопускания, ИФН и рибавирин (группа В), н монотерапин интерфероном (группа А) у больных, первоначально не отвечавших на лечение ИФН (по К.Негппапп, 1998) Группа после кровопусканий Эффект к моменту окончания лечения Стойкий эффект Нормальный Отрицательн ГПТ ВГС-РНК ГПТ ВГС-РНК уровень ГПТ ая ВГС-РНК А 5/10 50% 0/10 0% 4/8 50% 1/8 13% 2/7 29% 0/7 0% В 7/1164% 0/10 0% 10/1 91% 8/11 73% 6/10 60% 3/10 30%

(группа А) или комбинации ИФН-а (в той же дозе) с рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут (также в течение 24 нед) (группа Б). Продолжительность наблюдения после окончания лечения 24 нед.

Из данных, представленных в табл. 80, видно, что моменту окончания лечения ВГС-РНК исчезала в группе А лишь у каждого 7-го пациента, а в группе Б — в 73% случаев (у 8 из 11 больных). Различными оказались и отдаленные результаты: у 30% больных группы Б через 24 нед после лечения ВГС-РНК в сыворотке по-прежнему не определялась; в группе А пациентов, у которых при динамическом наблюдении отсутствовала ВГС- РНК, не было вообще.

Проведенные исследования позволили сделать вывод, что монотерапию ИФН, независимо от предшествующих кровопусканий можно считать бесполезной. В свою очередь комбинированная терапия, включавшая в себя применение ИФН-а и рибавирина и проводившаяся после кровопусканий, способствовала у большинства больных (91%) нормализации уровня трансаминаз и исчезновению ВГС-РНК в сыворотке. Через 24 нед после окончания лечения у 60% этих больных стойко определялся нормальный уровень ГПТ и у 30% сохранялась вирологическая ремиссия.

В заключение можно еще раз отметить, что повторные кровопускания, с лечебной целью у больных хроническим гепатитом С способствуют уменьшению активности трансаминаз в сыворотке крови. Кроме того, получены первые данные, согласно которым кровопускания перед началом лечения ИФН повышают его последующую эффективность. Интересно, что терапия ИФН -а у больных хроническим гепатитом С сама по себе может привести к снижению содержания железа в печени. Возможно, указанный эффект следует рассматривать в качестве дополнительного механизма противовирусного действия данного препарата при хроническом гепатите С. Как уже говорилось выше, применение рибавирина сопровождается гемолизом и повышением содержания железа в сыворотке. Предшествующие кровопускания могут предотвратить (по крайней мере, временно) этот неблагоприятный побочный эффект, в связи с чем их предварительное проведение у больных, получающих комбинированное лечение рибавирином и ИФН, представляется вполне оправданным. Правда, может возникнуть вопрос: не будет ли гемолиз, возникающий при применении рибавирина, способствовать развитию вторичной анемии после кровопусканий? Наш опыт показывает, что гемолиз при применении рибавирина выражен очень слабо, в связи с чем ни у одного из наших больных, которым предварительно проводились кровопускания, не возникло необходимости в снижении дозы рибавирина из-за побочных эффектов.

Антиоксиданты

Отрицательное влияние железа на течение вирусного гепатита и способность усиливать окислительный стресс в гепатоцитах привели к попытке применения при лечении больных хроническим гепатитом С антиоксидантов и донаторов сульфгидрильных групп.

а-токоферол (витамин Е [торговые названия препарата — мовивит, эмбиал 600, оптовит 500]) зарекомендовал себя, по крайней мере, в исследованиях на животных, как препарат, эффективно предупреждающий или уменьшающий формирование экспериментально индуцированного фиброза или цирроза печени. Данные о применении этого препарата у людей еще очень скудные. Недавно были представлены результаты исследования, в котором й-а-токоферол (в дозе 1200 МЕ/сут в течение 8 нед) применяли в лечении 6 больных хроническим гепатитом С, рефрактерных к монотера- пии ИФН, с целью повлиять на окислительный стресс, активирующий процессы коллагенообразования.

Витамин Е в указанной дозе у больных хроническим гепатитом С достоверно блокирует повышенный окислительный стресс, способствующий увеличению фиброгенеза. Правда, гистологические исследования, проведенные в период наблюдения, не выявили влияния витамина Е на выраженность цирроза печени. Высказано мнение, что лечение таких пациентов должно быть более длительным и иметь целью не уменьшение выраженности уже имеющихся фиброзных изменений, а предупреждение дальнейшего фиброзирования печени.

У 14 больных, резистентных к первичной терапии ИФН, была применена комбинация N - а цет и л ц и сте и н а (600 мг 3 раза вдень) и ИФН-а. Уровень ГПТ снизился и через 5—6 мес комбинированной терапии стал полностью нормальным. 1Ч-ацетилцистеин, применявшийся в течение 1 мес в виде монотерапии, не влиял на активность ГПТ.

В заключение следует подчеркнуть, что пока не существует окончательных рекомендаций, определяющих место антиоксидантов (витамина Е и Ы-ацетилцистеина) в лечении хронического гепатита С. Возможно, что представленные здесь синергические эффекты уменьшают процессы фиброзирования в печени.

ПРОФИЛАКТИКА

Вакцинация против вирусного гепатита С не проводится (сравните главу 4.10). Однако всех больных, у которых выявляются антитела к ВГС, рекомендуется активно вакцинировать против вирусного гепатита А и В [одно из торговых названий препарата — твинрикс (Т^ппх)]. Целесообразность такой вакцинации обусловливается тем, что суперинфицирование больных с хронической инфекцией ВГС вторым вирусом (например, ВГА) несет риск развития фульминантного гепатита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

А, Диагностика хронического гепатита С может быть трудной. Ведущие клинические симптомы, как правило, отсутствуют. В качестве единственного симптома нередко выступает утомляемость.

Данные клинического обследования большинства пациентов также могут быть очень скудными. Часто больные вообще не знают о своем заболевании и обращаются к врачу уже на стадии цирроза печени (иногда даже при его декомпенсации).

Б. Если анамнестические данные (например, многочисленные переливания крови и кровезаменителей, внутривенное введение наркотиков, проституция, трансплантация органов, гемофилия) дают основания подозревать хрони-ческую инфекцию ВГС, последующие сравнительно простые методы лабо-раторной диагностики позволяют подтвердить диагноз: выявление антител к ВГС и повышенного уровня ГПТ свидетельствуют о присутствии в крови ВГС. Таким образом, с помощью этих двух лабораторных исследований врач может с большой вероятностью диагностировать хронический гепатит С. Проведение всех других дополнительных методов исследования (например, определение активности репликации вируса с помощью ПЦР, уточнение генотипа вируса, оценка виремии с помощью количественного определения ВГС-РНК) не является строго необходимым.

Возможность значительных колебаний уровня трансаминаз при хрони-ческом гепатите С приводит к тому, что при первом обращении к врачу у пациентов выявляются «только» антитела к ВГС при нормальной активности трансаминаз. В таких ситуациях мы рекомендуем в течение 6—9 мес контролировать хотя бы 1 раз в месяц уровнь ГПТ в сыворотке. При его повышении диагноз хронического гепатита С становится весьма вероятным. Если в процессе динамического наблюдения в течение многих месяцев (или даже лет) сохраняется нормальная активность трансаминаз, то такие случаи рассматриваются как носительство ВГС. Пациенты не нуждаются в проведении дальнейших диагностических исследований и лечении, им необходимо лишь дальнейшее наблюдение.

После установления врачом общей практики (семейным врачом) диагноза хронического гепатита С встает вопрос о проведении противовирусной терапии.

В. Решение вопроса о целесообразности противовирусной терапии и сейчас затруднено. Оно зависит от многих факторов (например, от возраста, времени и продолжительности инфицирования, гистологических данных, сопутствующих заболеваний, противопоказаний к интерферонотерапии и др.). Целесообразно направить пациента в специализированную клинику для уточнения гистологических изменений печени. Биопсия печени с помощью мини-лапароскопии, малообременительной для больного, дает дополнительную информацию о морфологических изменениях печени, которую не удается получить с помощью других методов (сравните табл. 56):

больные с минимальными признаками хронического гепатита (прежнее название «хронический персистирующий гепатит») без фиброза не нуждаются в лечении. Им требуются лишь динамическое наблюдение и контрольное гистологическое исследование через 2—3 года;

пациенты с установленным диагнозом цирроза печени не имеют показаний к противовирусному лечению. Его можно считать целесообразным лишь в особых случаях;

больные с хронической инфекцией ВГС, имеющие цирроз печени в стадии С по Чайльду, не нуждаются в противовирусном лечении. Их следует направлять в центр трансплантации печени.

Г. Сама противовирусная терапия включает в себя инъекции ИФН-а в дозе 4—6 млн ЕД 3 раза в неделю. Мы, как правило, назначаем пациентам с нормальной массой тела в начальный период лечения ИФН-а-2Ь в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю. Действие препарата проявляется быстро; обычно уже через 1 мес определяются нормальный уровень трансаминаз и исчез-новение ВГС-РНК в сыворотке. Самое позднее через 12 нед необходимо решить, нуждается ли больной в продолжении терапии в течение последу-ющих 9 мес или лечение следует прекратить. Некоторые практические ре-комендации, способные помочь в принятии такого решения, представлены на рис. 43.

Если в момент промежуточной оценки результатов отмечается положительный эффект, то больной попадает в группу «отвечающих на лечение». У таких пациентов лечение продолжается (как минимум в течение 9 мес) более низкими дозами ИФН (например, по 3 млн ЕД 3 раза в неделю).

Если при промежуточном анализе результатов эффект не определяется, то пациента считают «не отвечающим на лечение». Продолжение лечения прежними или более высокими дозами ИФН в таких случаях нецелесообразно, поскольку вероятность достижения ремиссии крайне низка. В настоящее время в рамках клинических протоколов проводятся исследования оценке эффективности новых схем лечения, направленных на подавление репликации вируса и включающих в себя ежедневное введение ИФН, применение комбинации ежедневно вводимого ИФН и рибавирина, использование тройной терапии (ИФН-а, рибавирин, амантадин).

Только что опубликованные работы свидетельствуют, что комбинированная терапия, предусматривающая применение ИФН-а-2Ь в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут, эффективнее монотерапии ИФН не только у больных с рецидивами хронического гепатита С, но и у пациентов, не получавших первоначального лечения ИФН (сравните табл. 53).

Если у больного, отвечающего на первоначальное лечение ИФН, при продолжении терапии более низкими дозами ИФН-а наблюдается повторное повышение уровня трансаминаз или вновь обнаруживается ВГС-РНК в сыворотке, это считают возникновением рецидива на фоне лечения (Ьгеак- 1Нгои§Н). В этих случаях терапия продолжается более высокими дозами ИФН. При обнаружении нейтрализующих антител против ИФН в лечении применяется естественный лейкоцитарный ИФН, использование которого в указанных ситуациях в Германии официально разрешено.

Д. Общая продолжительность лечения ИФН должна составлять как минимум 12 мес. После этого следует очень ответственный период динамического наблюдения, поскольку у больных с рецидивом заболевания в течение последующих 6 мес обнаруживается повторное повышение уровня ГПТ и вновь выявляется ВГС-РНК. Больные рецидивом заболевания могут повторно лечиться или только ИФН, или, что, возможно, более эффективно, комбинацией ИФН и рибавирина. Применение такой комбинации при лечении больных с обострением хронического гепатита С официально разрешено в США с июня 1998 г.

Возможно, лечение хронического гепатита С, как и других заболеваний, вызванных РНК-содержащими вирусами (например, ВИЧ), будет в скором времени осуществляться несколькими препаратами, в том числе и комбинацией ИФН-а, рибавирина и ингибиторов протеаз, т.е. с помощью полихимиотерапии. При этом ингибиторы ВГС-протеазы и РНК-полимера- зы займут, по-видимому, наряду с рибавирином достойное место в лечении хронического гепатита С. Можно надеяться, что комбинированное лечение будет играть важную роль и в первичной терапии у больных группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, с высокой виремией, длительным течением заболевания), тем более что такое лечение способно существенно улучшить отдаленные результаты.

В настоящее время при лечении больных, особенно не отвечающих на терапию, приходится сталкиваться с серьезной проблемой: пациент настаивает на продолжении лечения, а различные противовирусные препараты не дают никакого эффекта. В такой ситуации можно обсуждать назначение препаратов, которые способны подавить окислительный стресс и уменьшить фиброзирование воспалительно измененной ткани печени. В отдельных случаях здесь уместно рассматривать применение кровопусканий, лечение а-токоферолом (витамином Е), возможно также лечение тимозином-а или интерлейкинами. Чрезвычайно важно, чтобы пациент избегал по воз-можности различных гепатотоксических воздействий. Алкоголь и никотин повышают риск развития первичной ГЦК на фоне цирроза печени, связан-ного с инфекцией ВГС. Напротив, следует иметь в виду, что компенсиро-ванная стадия цирроза печени у больного с хронической инфекцией ВГС непосредственно не угрожает его жизни.

Е. Каких результатов лечения хронического гепатита С мы можем достичь? Ответить на этот вопрос у каждого конкретного больного очень трудно. Опубликованы результаты крупных метааналитических исследований, на основании которых врач и больной могут получить представление о вероятности положительного эффекта проводимой терапии. Биохимическая ремиссия при лечении ИФН-а достигается примерно у половины пациентов. Без лечения улучшение лабораторных показателей отмечается лишь приблизительно у 4% больных. После окончания терапии биохимическая ремиссия (нормальный уровень трансаминаз) сохраняется у каждого 4-го пациента, получавшего лечение, и у I из 50 больных, у которых терапия не проводи-лась (различия имеют высокую степень достоверности). Биохимическая ремиссия сопровождается и улучшением гистологической картины печени (различия, касающиеся выраженности гистологических изменений у леченных и нелеченых пациентов, также высокодостоверны). Комбинированная терапия ИФН и рибавирином позволяет достичь стойкой вирологической ремиссии в 40% случаев. Большое значение имеет также определенная продолжительность лечения, что не всегда легко обеспечить из-за возникающих побочных эффектов. Отдаленные результаты 6-месячного курса терапии существенно уступают таковым при лечении в течение 1 года.

Ж. Побочные эффекты интерферонотерапии в начальном периоде отмечаются практически во всех случаях. Однако серьезные побочные эффекты встречаются редко, так что применение ИФН в общем и целом можно считать вполне безопасным.

Активный анти-ВГС-положительный цирроз печени, резистентный к терапии, является предраковым заболеванием. При отсутствии показаний к трансплантации печени такие больные подлежат динамическому наблюдению с проведением 3—4 раза в год контрольных исследований для исключения ГЦК, включающих в себя определение АФП и ультрасонографию.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ О

ЧАСТОТА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Инфекция ВГО всегда выступает в содружестве с инфекцией ВГВ.

Тем не менее распространенность ВГО в различных регионах мира неодинакова. В европейской части эндемичными зонами являются восточное побережье Средиземного моря, Саудовская Аравия и Балканы. На Дальнем Востоке обнаруживается интересная закономерность: несмотря на высокую инфицированность населения ВГВ, распространенность ВГО низкая. Эта закономерность особенно характерна для Китая — страны с очень высокой частотой носительства ВГС).

Помимо эндемичных областей, инфекция ВГО встречается в первую очередь у лиц, относящихся к группам риска (больные гемофилией, наркоманы, пациенты отделений гемодиализа).

В ФРГ у 6% больных подтвержденным хроническим вирусным гепати-том В выявляются положительные маркеры инфекции ВГО. При раздель-ной оценке частоты этих маркеров среди 33 больных хроническим персис- тирующим гепатитом признаки инфекции ВГО не обнаруживались ни разу, а среди 119 больных хроническим активным (агрессивным) гепатитом они отмечались в 11,8% случаев.

Последние исследования, проведенные на Дальнем Востоке, показали, что правило, согласно которому суперинфекция ВГО приводит к тяжелому клиническому течению заболевания и способствует существенному ускорению развития цирроза печени, не является абсолютным. 30 больных с острой суперинфекцией ВГО и 30 пациентов контрольной группы (без со-путствующей второй инфекции) наблюдались в течение 6—96 мес. Посто-янно измененные печеночные пробы обнаруживались у 69% ВГО-положи- тельных больных и у 47% пациентов контрольной группы, что подтверждало уже известные данные. Прогрессирование заболевания в направлении хронического гепатита или цирроза печени отмечалось у 46% суперинфициро- ванных больных и лишь у 20% пациентов контрольной группы. Правда, указанные различия не имели статистической достоверности. Эти данные, полученные в исследованиях на Дальнем Востоке, нельзя, разумеется, автоматически переносить на страны Центральной Европы. Тем не менее они свидетельствуют о том, что суперинфекция ВГО хотя и ведет в определенной мере к прогрессированию основного заболевания печени, но это прогрессирование все же в целом не очень быстрое.

КЛИНИКА

Хронический НВзАё-положительный вирусный гепатите суперинфекцией ВГО протекает, как правило, существенно тяжелее, чем обычный хро-нический вирусный гепатит В.

Однако клинические и гистологические признаки хронического гепатита О неспецифичны и не позволяют надежно дифференцировать это заболевание с хроническим вирусным гепатитом В.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Для прицельной диагностики инфекции ВГО используют тесты для обнаружения антител против НРА§ (анти-ВГО). Этот тест всегда дает положительные результаты при хронической инфекции ВГО. В специальных лабораториях возможно также определение ВГО-РНК. ВГО-РНК удается выявить в сыворотке примерно у 25% анти-ВГО-положительных пациентов.

ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ

Хронический вирусный гепатит с суперинфекцией ВГО имеет обычно более тяжелое течение, чем изолированный вирусный гепатит В. Еще бо-лее трудной задачей представляется его медикаментозное лечение.

В двух пилотных исследованиях ИФН-а вело к улучшению биохимических показателей и гистологической карчины примерно у половины больных. Правда, достигнутая ремиссия заболевания редко бывает продолжи-тельной, почти у всех больных после окончания лечения возникает рецидив заболевания.

Из этих соображений представляется целесообразным назначение более длительного лечения. В конце 80-х годов в Италии у анти-ВИЧ-отри- цательных пациентов было проведено контролируемое исследование, в котором либо давали ИФН-а в дозе 5 млн ЕД/м2 3 раза в неделю в течение

мес, а затем в дозе 3 млн ЕД/м2 3 раза в неделю в течение 8 мес, либо (пациенты контрольной группы) вообще не проводили никакого лечения.

Наблюдения сразу после лечения, продолжавшегося 12 мес, и в течение 1 года после него дали разочаровывающие результаты. Если к концу года после начала лечения уменьшение активности ГПТ выявлялось еще в 26% случаев, то к моменту окончания наблюдения (через 2 года) нормальные показатели трансаминаз отмечались лишь у 7% больных (в контрольной группе нормальные показатели трансаминаз не определялись ни разу).

Сделан вывод, что ИФН-а, по всей видимости, не оказывает у больных гепатитом О никакого влияния на виремию. Улучшение гистологической картины к концу лечения (через 12 мес) наблюдалось у больных основной и контрольной групп примерно одинаково часто (соответственно в 57 и 36% случаев).

Обобщая результаты представленного контролируемого клинического исследования, можно сделать заключение, что ИФН не оказывает существенного влияния на течение заболевания

В ходе работы было также установлено, что в течение послед =их 8 мес терапии ИФН-а у значительной части больных уже возникал рецидив заболевания. Это позволило предположить, что применявшаяся доза ИФН была недостаточно высокой. Проведено лечение высокими дозами ИФН (9 млн ЕД 3 раза в неделю), продолжавшееся 12 мес. Наблюдения показали, что такое лечение позволяет, по крайней мере в течение 6 мес после его окончания, подавить репликацию ВГО и нормализовать активность ГПТ у 71% больных.

Приведенные сообщения, а также прогрессирующее течение заболевания стали основой лечения больных с умеренно тяжелыми и тяжелыми формами хронического вирусного гепатита О высокими дозами ИФН-а (9~10 млн ЕД 3 раза в неделю). Важно начинать такое лечение как можно раньше, поскольку в раннюю фазу хронизации заболевания больные отвечают на терапию ИФН-а лучше, чем при длительном течении болезни.

Таким образом, ситуация аналогична таковой при хроническом вирусном гепатите В и С.

Однако для больных гепатитом О особенно важно начинать лечение ИФН сразу, как только определяется хронизация заболевания. Кроме того, у некоторых больных ответ на терапию ИФН-а может возникнуть только на позднем этапе лечения, иногда даже через 1 год! Здесь ситуация принципиально отличается от таковой при вирусном гепатите В и С, когда уже через 3—4 мес после начала лечения (при хроническом вирусном гепатите В) или даже через 8—12 нед (при хроническом вирусном гепатите С) видно, отвечает больной на терапию ИФН или нет.

У больных хроническим гепатитом О лечение ИФН, несмотря на значительные затраты, следует проводить в течение 1 года и только после этого делать заключение, отвечает пациент на терапию или нет.

Другая сложность, возникающая при лечении больных с хроническим вирусным гепатитом О, связана с окончанием этого лечения. При вирусном гепатите В или С элиминация вируса (ВГВ-ДНК или ВГС-РНК) служит отправной точкой для принятия решения. При хроническом вирусном гепатите О элиминация ВГО-РНК или антигена гепатита О (НОА§) не обязательно означает элиминацию вируса. Показано, что при прекращении терапии ИФН после элиминации ВГО РНК из сыворотки у части больных все же возникает рецидив заболевания. Согласно современным установкам, ле-чение рекомендуется прекращать тогда, когда имеются ясные подтвержде-ния исчезновения НВзАё и/или анти-ВГО-1§М из сыворотки.

Если после достижения ремиссии в дальнейшем, как это часто бывает, вновь возникает рецидив заболевания, то сначала следует ответить на вопрос, привела интерферонотерапия к уменьшению гистологических признаков прогрессирования заболевания или нет. При положительном ответе на этот вопрос пациент должен возобновить лечение ИФН в дозе, подавляющей репликацию вируса. Однако недостаточно ясно, как долго такому боль-ному следует продолжать терапию ИФН.

Альтернатив применению ИФН при хроническом вирусном ВГЭ-РНК- положительном гепатите в настоящее время не существует. Известно, правда, что сурамин блокирует проникновение ВГО в гепатоциты. Однако перенос результатов экспериментов ш укго в клинику не представляется возможным, поскольку сурамин очень токсичен при длительном применении, что не позволяет использовать его в клинической практике. Ацикловир оказы-вается неэффективным.

Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что медикаментозное лечение хронического вирусного гепатита О по-прежнему сопряжено с рядом проблем.

12.5.5. ПРАК! ИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

У лиц, относящихся к группам повышенного риска (например, наркоманы), при хроническом, клинически и биохимически тяжело протекающем вирусном гепатите следует думать о суперинфекции ВГО.

Диагноз подтверждается с помощью определения анти-ВГО-1§М в сыворотке. Исследование ВГО-РНК проводится в настоящее время лишь в специальных лабораториях.

Заболевание, как правило, протекает тяжелее, чем хронический вирусный гепатит, вызванный изолированной инфекцией ВГВ. Результаты европейских исследований и исследований, проведенных в Южной Америке, свидетельствуют о быстром прогрессировании хронического гепатита О с исходом в цирроз печени. Эти данные не вполне подтверждаются последними результатами работ на Дальнем Востоке. В каждом конкретном случае трудно однозначно определить прогноз заболевания.

Этиотропной терапии данного заболевания не существует. При лечении ИФН-а (торговые названия препарата «роферон-А», «интрон-А») необходимо применять его в высоких дозах (9—10 млн ЕД) и в течение длительного времени (1 год). На далеко зашедших стадиях заболевания следует ставить вопрос о трансплантации печени.

АУТОИММУННЫЙ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

В отличие от НВ$А§-положительного хронического активного (агрессивного) гепатита, НВ$А§-отрицательная «аутоиммунная» форма хронического воспаления печени встречается преимущественно (85% случаев) у молодых женщин.

Синдром аутоиммунного хронического гепатита характеризуется клиническими симптомами воспаления печени, продолжающимися более 6 мес, и гистологическими изменениями, включающими в себя молевидные некрозы и инфильтраты портальных полей. Полиорганность поражений удается объективно подтвердить примерно у половины больных.

КЛИНИКА

Приблизительно в 10% случаев заболевание начинается как острый гепатит, у остальных пациентов заболевание начинается малозаметно и развивается постепенно. Большинство больных жалуются на утомляемость, неопределенные боли в верхней половине живота и потерю аппетита. Диагностика классического аутоиммунного гепатита облегчается в тех случаях, когда пациенткой оказывается молодая женщина с жалобами на повышенную утомляемость, аменорею, акне, иногда на боли в суставах и рецидивирующее воспаление глаз.

Больная не злоупотребляет алкоголем или вообще не употребляет его, не принимает регулярно никаких лекарственных препаратов, в анамнезе нет переливаний крови и наркомании. Диагностика затрудняется, если в клинической картине заболевания ведущими становятся внепеченочные проявления. Часто (до 70% всех случаев заболевания) у больных при тщательном обследовании обнаруживаются признаки системного заболевания с поражением почек (ренотубулярный ацидоз), легких (альвеолит), эндокринной системы (тиреоидит) и кожи (акне).

При клиническом обследовании у большинства пациентов (82%) выявляется гепатомегалия, примерно у половины одновременно отмечается спле- номегалия. Часто встречаются кожные «печеночные знаки». Желтуха наблюдается в первую очередь у больных, имеющих клинические симптомы заболевания. У 10—20% пациентов к моменту первичной диагностики уже имеются признаки декомпенсированного цирроза печени.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Только на основании обычных лабораторных исследований дифференциальная диагностика хронического агрессивного (активного) НВ$А§-по- ложительного и хронического агрессивного (активного) НВ$А§-отрицатель- ного («аутоиммунного») гепатита оказывается невозможной. Как в одном, так и в другом случае отмечается различная степень повышения уровня трансаминаз в сыворотке, причем у больных, имеющих клинические симптомы, активность трансаминаз может более чем в 10 раз превышать нормальные показатели. Содержание билирубина в сыворотке колеблется в широких пределах; во многих случаях выявляется очень умеренное повышение его концентрации (2—10 мг/дл). У больных, имеющих клинические проявления заболевания, как правило, обнаруживаются гипоальбуминемия, сниженные показатели пробы Квика, гипергаммаглобулинемия. СОЭ значительно повышена. Заболевание сопровождают характерные иммунологические феномены.

Различный профиль антител позволяет выделить подгруппы больных аутоиммунным гепатитом (табл, 81).

Правда, выделение этих подгрупп не имеет большого значения с точки зрения лечебной тактики, поскольку основная часть больных хроническим аутоиммунным гепатитом независимо от типа, к которому они принадлежат, хорошо отвечает на иммуносупрессивную терапию.

У больных хроническим аутоиммунным гепатитом есть зависимость между ложноположительными результатами определения анти-ВГС и концентрацией гамма-глобулинов: чем выше активность иммунной реакции, чем выше концентрация гамма-глобулинов в сыворотке, тем у бульшей части больных хроническим аутоиммунным гепатитом обнаруживаются ложноположительные результаты исследования анти-ВГС. В такой ситуации помогает определение ВГС-РНК в сыворотке.

Серологические маркеры ВГС у больных хроническим аутоиммунным гепатитом оказываются отрицательными. Более чем у половины больных выявляется НЬА-В8 в сыворотке.

Таблица 81

Профиль антител при аутоиммунном гепатите Тип АНА' ькм2 81А3 АГМ4 анти-ВГС I + — — + — Па — + — — — НЬ — + — — + 111 — — + + — IV — — — + — АНА — антинуклеарные антитела

ЬКМ-1 — антитела к микросомальному антигену печени и почек

8ЬА — антитела к растворимому антигену печени

АГМ — антитела к гладкой мускулатуре

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

В каких случаях врач должен думать о диагнозе аутоиммунного гепатита?

Следует принимать во внимание возможность данного заболевания, когда имеются следующие факторы:

женский пол;

изменения печеночных проб, свойственные гепатиту;

гипергаммаглобулинемия;

отрицательные серологические маркеры гепатита А и В; отрицательный или низкий титр антител к митохондриям (АМА).

Диагноз может считаться точно установленным, если:

в сыворотке повышены титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, антител к микросомальному антигену печени и почек в разведении больше чем 1:80;

концентрация 1§С в сыворотке превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза;

нет приема гепатотоксичных медикаментов и злоупотребления алкоголем в анамнезе;

в сыворотке крови больных отсутствует ВГС-РНК.

Какие вопросы дифференциальной диагностики имеют практическое значение?

У небольшой части больных клиника аутоиммунного хронического гепатита не отличается от таковой у пациентов с острым вирусным гепатитом.

Гепатит А не переходит в хроническую форму. Острая форма гепатита А подтверждается с помощью определения ВГА-1§М в сыворотке.

Гепатит В, лечение и прогноз которого значительно отличаются от лечения и прогноза аутоиммунного гепатита, можно распознать на основании обнаружения определенных маркеров гепатита В (НВ§А§, анти-НВс-1§М). Для инфекции ВГВ так же, как и для инфекции ВГО (обнаружение анти- ВГО-1§М в сыворотке), не характерна гипергаммаглобулинемия, которая всегда встречается при аутоиммунном гепатите.

Значительные проблемы могут возникнуть при дифференциальной диагностике хронического гепатита С и истинного аутоиммунного гепатита. Большое значение в таких случаях приобретает определение ВГС-РНК (с помощью ПЦР), поскольку положительные результаты данного теста свидетельствуют об инфекции ВГС. Точное разграничение этих заболеваний очень важно, поскольку как лечение, так и прогноз обоих заболеваний имеют существенные различия.

Определенные трудности могут возникнуть и при дифференциальной диагностике аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза печени. Если клинические проявления обоих заболеваний оказываются «классическими», то дифференциальная диагностика обычно бывает не-сложной. Трудности могут встретиться у небольшой части больных (при-мерно 15%), у которых на фоне системных проявлений обоих заболеваний возникает «синдром перекрывания». Антимитохондриальные антитела, выявляемые более чем у 90% больных первичным билиарным циррозом, могут обнаруживаться и у части больных (до 20%) с аутоиммунным хро-ническим гепатитом, хотя, как правило, и в невысоком титре. Иногда

только с помощью повторных биопсий печени и наблюдения за течением болезни можно провести дифференциальную диагностику обоих заболе-ваний. В 2—3% случаях точно разграничить данные заболевания так и не удается.

ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ

Аутоиммунный хронический активный (агрессивный) гепатит с циркулирующими аутоантителами имеет обычно более тяжелое течение, чем хронический агрессивный НВзА§-положительный гепатит. По данным некоторых авторов, 5-летняя выживаемость этих больных составляет 50—65%. Однако это касается больных с выраженными клиническими симптомами и тяжелым течением заболевания. Напротив, у больных с бессимптомным течением заболевания, особенно у пациентов без желтухи и признаков цирроза, прогноз заболевания считается более благоприятным (рис. 63).

В отличие от многих других хронических заболеваний печени, при ауто-иммунном хроническом гепатите возможна симптоматическая терапия глю- кокортикоидами, эффективность которой доказана многими контролируемыми исследованиями. Это лечение ведет к достоверному улучшению показателей выживаемости больных (рис. 64).

Почему лечение кортикостероидами аутоиммунного хронического гепатита, в отличие от хронического активного (агрессивного) гепатита В, эффективно?

При обоих хронических заболеваниях печени (аутоиммунном гепатите и хроническом поражении печени, вызванном ВГВ) описаны изменения иммунной системы (включая нарушения активности клеток-супрессоров),

Рис. 63. Выживаемость при аутоиммунном гепатите (по КеаПп& и соавт, 1987)

Рис. 64. Выживаемость больных аутоиммунным гепатитом, получавших лечение кортикостероидами и не получавших его (по КеаПп§ и соавт., 1987)

которые отмечены и в случаях аутоиммунных заболеваний без поражения печени (при системной красной волчанке, ревматоидном артрите).

Функция как Т-клеток, так и В-клеток регулируется равновесием между клетками-хелперами («помощниками») и супрессорными Т-клетками. Любое нарушение этого равновесия может привести к некрозу клеток, вызванному лимфоцитами. При системной красной волчанке улучшение функции супрессорных Т-клеток сопровождается клинической и гистологической ремиссией заболевания. Этого можно достичь при помощи глюкокортикои- дов. Приведенный факт подтверждает гипотезу, согласно которой активация заболевания связана с дефектом супрессорных Т-клеток.

Какая же ситуация складывается в случае хронического аутоиммунного гепатита и хронического гепатита, обусловленного ВГВ?

У больных хроническим агрессивным гепатитом независимо от того, является ли он аутоиммунным или вызван ВГВ, достоверно снижена активность клеток-супрессоров по сравнению со здоровыми лицами. Однако природа этого дефекта как т У1УО, так и т укго при том и другом заболевании принципиально различна. У больных хроническим аутоиммунным гепатитом кортикостероиды ведут к повышению активности клеток-супрессоров. Напротив, у больных хроническим агрессивным гепатитом В улучшения функции этих клеток на фоне терапии глюкокортикоидами не наблюдается.

Можно предположить, что у больных хроническим аутоиммунным гепатитом имеется лишь функциональный дефект лимфоцитов и применение глюкокортикоидов способно в таких стимулировать профессы диффе- ренцировки. Природа дефекта активности клеток-супрессоров при хроническом агрессивном гепатите В остается невыясненной. Если длительная терапия иммуносупрессантами у больных хроническим агрессивным гепатитом В (как в форме монотерапии преднизолоном, так и в комбинации

с азатиоприном) считается противопоказанной, то у пациентов с аутоиммунным гепатитом такое лечение является методом выбора.

Цель лечения

Цель лечения заключается в снижении показателей летальности, уменьшении активности воспалительного процесса в печени и, таким образом, в предупреждении перехода хронического гепатита в цирроз печени.

Эти задачи решаются поэтапно. Различают клиническую, биохимическую и гистологическую (полную) ремиссию заболевания.

Гистологическая ремиссия наступает после клинического и биохимического улучшения, которое характеризуется хорошим субъективным самочувствием, уменьшением утомляемости и увеличением работоспособности, а также снижением повышенной активности трансаминаз до уровня, вдвое превышающего нормальные показатели. Можно исходить из того, что глюкокортикоиды способствуют ослаблению клинических симптомов заболевания и улучшению биохимических показателей более чем у половины больных хроническим аутоиммунным гепатитом.

Полное исчезновение симптомов и так называемая полная ремиссия, по- тверждаемая гистологическими данными, отмечаются, однако, лишь у каждого 5-го больного. Вероятность такого результата медикаментозной терапии повышается, если правильный диагноз ставится спустя короткое время после начала заболевания и так же быстро начинается адекватное лечение.

У каких больных должно проводиться лечение ?

Глюкокортикоиды (см. ниже) являются препаратами выбора для лечения хронического аутоиммунного гепатита. Однако применение этих пре-паратов сопровождается, как известно, выраженными побочными эффек-тами, в первую очередь со стороны костной системы.

Кроме того, надолго предотвратить переход гепатита в цирроз печени удается лишь у части больных. Обычно на фоне лечения наблюдается преимущественно симптоматическое улучшение, часто только уменьшение выраженности клинических симптомов. Исходя из этих соображений, сначала целесообразно проводить лечение глюкокортикоидами лишь у больных, имеющих клинические симптомы заболевания.

Кроме того, если у больного выявляется значительное повышение уровня трансаминаз (например, увеличение активности ГПТ более чем в 10 раз по сравнению с нормой или повышение активности ГПТ в 5 раз по сравнению с нормой в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-глобулинов), а также обнаруживаются явные гистологические признаки обострения хрони-ческого аутоиммунного гепатита по данным биопсии печени, то показания к началу кортикостероидной терапии можно считать установленными.

Гораздо труднее принять решение при умеренно выраженных клини-ческих симптомах и незначительных биохимических изменениях, а также когда признаки хронического активного гепатита выявляются лишь при гистологическом исследовании. В подобных ситуациях мы сначала придер-живаемся выжидательной тактики и наблюдаем больных в течение полугода с проведением клинического, биохимического и гистологического контроля и последующим повторным решением вопроса о необходимости терапии.

Какой должна быть схема лечения?

Оптимальная схема лечения представлена в табл. 82. Из нее следует, что азатиоприн по 50 мг в день помогает снизить дозу кортикостероидов. С учетом опасности побочных эффектов кортикостероидной терапии это осо-бенно важно у больных пожилого возраста.

Напротив, монотерапия азатиоприном не приводит к развитию ремиссии Однако этот препарат может помочь сохранить ремиссию, которая достигается при проведении монотерапии кортикостероидами и комбинированной терапии. Если цель лечения достигнута, то кортикостероиды постепенно отменяют (дозы снижают на 2,5 мг каждые 14 дней) и дальше назначают необходимую в таких случаях монотерапию азатиоприном в дозе 2,5 мг/кг (т.е. в дозе, существенно более высокой, чем при проведении комбинированной терапии).

Наряду с применением различных лекарственных препаратов для лечения основного заболевания целесообразна длительная терапия, направленная на предупреждение осложнений со стороны костной системы. Как правило, мы назначаем пожилым пациентам кальций (1—1,5 г ежедневно) и витамин В (1000 ЕД в день) под контролем уровня кальция в сыворотке, надеясь при этом на то, что такое лечение по крайней мере затормозит развитие остеопороза, который наблюдается почти у 50% больных хроническим аутоиммунным гепатитом.

Многочисленные другие препараты (циклоспорин, хлорамбуцил, 6-мер- каптопурин) применялись в отдельных исследованиях для лечения хронического аутоиммунного гепатита. Принимая во внимание высокую эффективность схемы, приведенной выше и выраженные побочные эффекты при использовании перечисленных лекарственных средств, мы редко прибега-ем к их назначению.

Противопоказаниями для проведения лекарственной терапии служат сахарный диабет, тяжелый остеопороз, обострение язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Таблица 82

Лечение аутоиммунного генатита Моиотерапия

кортикостероидами Комбинированная терапия с включением 50 мг азатиоприпа 1-я неделя 60 30 2-я неделя 40 30 3-я и 4-я недели 30 20 5-я и 6-я недели 25 15 7-я неделя 20 12,5 Оптимальная суточная доза 15-20 мг 10 мг Рецидив Первоначальная терапия

Абсолютными противопоказаниями для лечения азатиоприном являются лейкопения и тромбоцитопения. Частота тяжелых побочных эффектов возрастает по мере увеличения длительности лечения, а также при ги-поальбумине мии, приводящей, возможно, к повышению концентрации несвязанных глюкокортикоидов. Значительное снижение активности холи нэстеразы также заметно повышает частоту побочных эффектов при дли-тельной терапии.

Как лучше всего контролировать ход лечения 9

Контроль за ходом лечения, который проводится вначале еженедельно, затем 1 раз в 2 нед и, наконец, 1 раз в месяц, включает в себя исследование активности ГПТ, уровня билирубина, содержания глюкозы в крови, кон-центрации электролитов в сыворотке, а также определение числа лейкоци-тов и тромбоцитов. Если ситуация остается стабильной, то уже контроля только уровня ГПТ, содержания билирубина и концентрации электролитов оказывается достаточно, чтобы прогнозировать эффективность лечения. При успешной терапии снижаются уровень билирубина, повышенное содержание фракции гамма-глобулинов и уменьшаются показатели актив-ности трансаминаз. Большинство больных чувствуют себя через полгода лечения значительно лучше. Однако примерно у 3/4 всех пациентов для достижения ремиссии требуется лечение в течение 2 лет. Продолжение ле-чения до 4 лет приводит к развитию клинической и биохимической ремис-сии почти у всех больных.

Какой должна быть продолжительность лечения?

После 6 мес лечения улучшение гистологической картины наблюдается менее чем у 10% больных, поэтому с самого начала приходится рассчитывать на то, что лечение будет продолжаться как минимум 1 год, а часто и дольше.

Само собой разумеется, что лечение прекращается, если возникают серьезные побочные эффекты или (что бывает редко) больной оказывается резистентным к проводимой терапии.

Как долго продолжать лечение после достижения ремиссии ?

Ремиссия характеризуется уменьшением выраженности клинических сим-птомов заболевания и нормализацией печеночных проб при лечении в тече-ние года. Стихание клинических симптомов в сочетании по меньшей мере с 50% улучшением всех печеночных проб в течение 1-го месяца лечения до уровня, превышающего нормальные показатели менее чем в 2 раза, рассматривается как признак полной ремиссии. Напротив, частичная ремиссия определяется как уменьшение выраженности клинических симптомов в сочетании по меньшей мере с 50% улучшением показателей печеночных проб в течение первых 2 мес лечения с последующим снижением активности ферментов, которая, однако, в течение года не достигает нормального уровня.

Основываясь на патогенетических особенностях заболевания, можно предположить, что ряду пациентов показана поддерживающая терапия низкими дозами глюкокортикоидов в течение всей жизни.

Пока еще трудно выделить из всей массы больных эту группу. Способствует ли определение антител против мембранного липопротеина, специфичного для печени, своевременному выявлению таких больных, остается неясным. До сих пор в клинической практике после достижения клинической и биохимической ремиссии (обычно через 2 года лечения) иммуносуп- рессивную терапию постепенно прекращают. Решающее значение здесь имеет очень медленное снижение дозы кортикостероидов. На этой стадии делают много ошибок: рекомендуется снижать дозу кортикостероидов на 1 мг в месяц. Правда, по-прежнему приходится сталкиваться с тем, что при значительном снижении дозы (например, до 5 мг/сут) у части пациентов возникает рецидив заболевания. У других больных ремиссия может сохраняться при применении минимальных доз преднизолона (иногда порядка 2,5 мг/сут) в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном.

Если больной получает комбинированную терапию, американские авторы предлагают после окончания лечения кортикостероидами продолжить прием азатиоприна еще в течение 1 мес и затем его сразу отменить.

После окончания лечения проводится контрольная биопсия печени. Если гистологическая картина свидетельствует о незначительной инфильтрации печени и признаках хронического персистирующего гепатита, то больного берут под динамическое наблюдение с рекомендацией ежемесячного конт-роля уровня ГПТ и показателей электрофореза белков сыворотки. Резуль-таты обоих методов дают возможность не только оценить активность забо-левания печени в процессе лечения, но и предсказать развитие рецидива.

При проведении такого контроля установлено, что у большого числа больных (до 75%) в течение 6 мес после окончания иммуносупрессивной терапии возникают ранние рецидивы заболевания. Рецидивы клинически характеризуются ухудшением общего самочувствия (повышение утомляемости, снижение работоспособности, артралгии). При биохимическом исследовании при этом отмечаются повышение активности ГПТ (более чем в 3 раза по сравнению с нормой) и уровня гамма-глобулинов, а при гистологическом исследовании обнаруживаются признаки хронического агрессивного гепатита.

При развитии рецидива вновь проводят лечение по приведенной выше схеме, причем вероятность повторного достижения ремиссии остается достаточно высокой.

Какой должна быть дальнейшая тактика при резистентности к проводимой терапии?

Первичная резистентность к лечению, проводимому по всем правилам, встречается у 5-14% больных с подтвержденным диагнозом аутоиммунного гепатита.

Последние результаты свидетельствуют, что эту небольшую группу пациентов можно четко выделить уже через 14 дней после начала лечения: показатели печеночных проб (активность трансаминаз, концентрация билирубина, электрофорез белков сыворотки) у них не улучшаются, а субъективное самочувствие остается прежним или даже ухудшается.

У таких больных высокая летальность в ранний период заболевания. В настоящее время считается, что пациенты этой группы (прежде всего при обнаружении у них начальных гистологических признаков мультилобуляр- ного некроза гепатоцитов) подлежат обязательной консультации в центре трансплантации печени. То же относится и к больным, которые на фоне лечения или после его окончания вновь поступают в клинику с рецидивом, резистентным к проводимой терапии.

Медикаментозное лечение у таких больных оказывается, как правило, неэффективным, и повторные попытки продолжения терапии высокими дозами кортикостероидов обычно приводят лишь к потере драгоценного времени.

Прогноз аутоиммунного гепатита после трансплантации печени остается хорошим. 5-летняя выживаемость, согласно опубликованным сообщениям, превышает 90%. До сих пор нет упоминаний о случаях повторного развития аутоиммунного гепатита в пересаженной печени (ситуация, противоположная той, которая наблюдается при билиарном циррозе печени). После трансплантации печени у больных аутоиммунным гепатитом исчезают серологические маркеры аутоиммунного процесса.

В заключение следует отметить, что после введения в клиническую практику иммуносупрессивной терапии прогноз аутоиммунного гепатита значительно улучшился. Иммуносупрессивная терапия стала стандартом влечении больных данной группы. В отличие от циррозов печени вирусной или метаболической природы, развитие у больных аутоиммунным гепатитом в конечной стадии цирроза печени первичной гепатоцеллюлярной карциномы представляет собой исключительную редкость. Основными при- чинами смерти больных аутоиммунным гепатитом в конечной стадии являются печеночная недостаточность, септицемия и спонтанный бактериальный перитонит.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

В настоящее время аутоиммунный гепатит хорошо идентифицируется на основании клинических и в первую очередь биохимических признаков и подразделяется на подгруппы.

Диагностика заболевания в обычных случаях оказывается нетрудной на основании характерной клинической картины с нарушениями функции печени, включающей в себя общие симптомы, а также признаки выражен-ных иммунных реакций в виде значительного повышения СОЭ, очень вы-сокой концентрации 1§С, иммунных феноменов антитела к гладкой муску-латуре и антинуклеарные антитела, повышение уровня гамма-глобулинов. Чем быстрее на основании клинических, гистологических и лабораторных данных (прежде всего иммунологических исследований) подтверждается диагноз заболевания и чем быстрее начинается лечение, тем более благо-приятен прогноз.

Доказано, что длитмьное (у некоторых больных — в течение всей жизни) лечение глюкокортикоидами в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном увеличивает продолжительность их жизни. Терапия дает хороший эффект и приводит более чем у 80% больных к развитию ремиссии заболевания, но не предотвращает у многих пациентов перехода гепатита в цирроз печени в отдаленные сроки. Лечение должно проводиться многие годы, а у некоторых пациентов — пожизненно. У большого числа больных для сохранения ремиссии заболевания достаточны очень низкие дозы (менее 5 мг/сут). Если иммуносупрессивная терапия быстро прекращается, то неизбежно возникает рецидив заболевания. Однако даже в тех случаях, когда иммуносупрессивная терапия проводится по всем правилам, более чем у половины больных все равно развивается рецидив заболевания, который все же, как правило, удается купировать при повторной терапии.

Наиболее частые ошибки лечения связаны со слишком поздним началом терапии улиц с клиническими проявлениями заболевания, слишком высокими поддерживающими дозами глюкокортикоидов после достижения ремиссии, слишком быстрой отменой стероидной терапии. Небольшая часть больных по не понятным пока причинам не отвечает на лечение кортикостероидами. Выживаемость таких пациентов можно повысить с помощью трансплантации печени. Примерно у 10% больных хроническим аутоиммунным гепатитом первоначальный диагноз оказывается ошибочным. На основании клинических признаков таким больным ставят диагноз «острый гепатит невыясненной этиологии». У этих пациентов сохраняется повышенная активность ферментов и обнаруживаются выраженные иммунные реакции. Этим больным также хорошо помогает терапия кортикостероидами.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА

Болезнь Вильсона представляет собой редко встречающееся заболевание обмена веществ, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Ген болезни Вильсона распространен во всем мире с частотой 1:180. Частота гомозиготных больных составляет 1 на 30 ООО новорожденных. Несмотря на такую редкость, своевременное распознавание данного заболевания имеет большое значение, поскольку без лечения оно всегда заканчивается летально. У всех пациентов моложе 30 лет с «этиологически неясным поражением печени» следует думать и о возможности болезни Вильсона.

КЛИНИКА

Клинические признаки заболевания проявляются, как правило, в возрасте 6~25 лет. Первыми симптомами болезни Вильсона могут быть особенности поведения и неврологические нарушения.

Двигательные расстройства, напоминающие паркинсонизм или хорею, неустойчивое настроение, трудности при письме и разговоре, нарушения поведения и т.д. нередко приводят к тому, что больные первоначально поступают в неврологические отделения. Важно указать на то, что диагно-стически очень важное роговичное кольцо (кольцо Кайзера—1Флейшера) как облигатный симптом заболевания можно обнаружить у всех больных с неврологическими симптомами, хотя часто лишь при помощи щелевой лампы. Изменения печени при болезни Вильсона могут быть многообраз-ными. «Этиологически неясный хронический гепатит» и фульминантный гепатит, обычно сопровождающийся гемолизом (к счастью, встречающийся существенно реже), служат характерными печеночными проявлениями заболевания. Напротив, изменения костей, почек и (очень редко) сердца отходят в ряду начальных симптомов болезни Вильсона на задний план.

ДИАГНОСТИКА

Точный диагноз болезни Вильсона можно поставить у большинства пациентов на основании небольшого числа критериев. У многих больных обнаруживается отчетливое снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке ниже 20 мг/дл (в среднем около 5 мг/дл). Кроме того, выявляется типичное роговичное кольцо Кайзера—Флейшера. Трудности могут возникать тогда, когда есть исключительно печеночные проявления, поскольку в таких ситуациях кольцо Кайзера—Флейшера (особенно у молодых людей) может отсутствовать, или у тех больных, у которых концентрация церулоплазмина превышает 20 мг/дл. В свою очередь кольцо Кайзера— Флейшера или снижение уровня церулоплазмина в сыворотке (но не оба этих признака одновременно) могут наблюдаться у пациентов, не страдающих болезнью Вильсона. Первая ситуация бывает в очень редких случаях первичного билиарного цирроза или хронического холестаза. Однако у таких больных всегда отмечается нормальная или даже повышенная концентрация церулоплазмина в сыворотке. Уровень церулоплазмина в сыворотке снижен примерно у 20% гетерозиготных носителей гена Вильсона. Это означает, что сама по себе концентрация церулоплазмина в сыворотке, взятая в изолированном виде, не может служить достаточным критерием для диагностики болезни Вильсона. В этих редких случаях большое значение имеют определение концентрации меди в печени и обнаружение хронического гепатита. Концентрация меди в печени менее 250 мк/г (по сухому остатку) почти полностью-исключает болезнь Вильсона как причину хронического гепатита. В таких случаях нужно предполагать, что больной является здоровым гетерогенным носителем.

Уровень меди в моче является важным маркером, подтверждающим диагноз заболевания, при условии, что исследуют правильно собранную мочу и не допускают лабораторных неточностей. Выделение меди с мочой, более 100 мкг/сут (норма: меньше 50 мкг/сут) может рассматриваться как подтверждение предположения о болезни Вильсона.

При подозрении на фульминантную форму болезни Вильсона ключ к диагностике, помимо всегда имеющегося гемолиза, лежит в обнаружении непропорционально низкого уровня щелочной фосфатазы по сравнению с повышенной в большинстве случаев активностью трансаминаз, желтухе и выявлении гистологических признаков некроза гепатоцитов. Такая ситуация у больного в возрасте между 17 и 19 годами с внезапно развившейся печеночной недостаточностью, значительным повышением содержания меди в моче (больные с фульминантной формой болезни Вильсона выделяют иногда несколько миллиграммов меди в течение суток!), роговичным кольцом Кайзера—Флейшера позволяет поставить правильный диагноз. Важно, что при фульминантном течении болезни Вильсона концентрация церулоплазмина не снижена и активность трансаминаз около 100 Е/л вполне может соответствовать такой картине заболевания.

В отличие от лабораторных исследований, гистологические изменения при болезни Вильсона не характерны: сначала чаще обнаруживаются признаки стеатоза, далее — фиброза и, наконец, — цирроза. Правильной трактовке гистологических изменений помогают специфические клинические признаки. Внепеченочными проявлениями при болезни Вильсона могут служить катаракта «в виде подсолнечника», голубое прокрашивание основания ногтя (все ногтевое ложе становится голубым, но не цианотичным) и частые изменения кожи в области края большеберцовой кости по типу «меланоза».

ЛЕЧЕНИЕ

Болезнь Вильсона представляет собой наследственное нарушение обмена меди, сопровождающееся отложением меди, в первую очередь в головном мозге и/или в печени. Без лечения это заболевание всегда заканчивается смертью.

Болезнь Вильсона относится к редким формам тяжелых хронических поражений печени улиц молодого возраста. Однако в настоящее время мы располагаем возможностями его эффективного лечения, правда, только симптоматического.

При своевременном начале и соблюдении всех правил лечения продолжительность жизни больных не сокращается.

В чем заключается цель лечения?

Цель лечения заключается в своевременном воздействии на первичные дефекты билиарной секреции меди, лежащие в основе болезни Вильсона (абсорбция меди при болезни Вильсона не выше нормы). Это воздействие предотвращает развитие необратимых изменений в органах и в конечном итоге смертельный исход.

Цель лечения достигается благодаря продолжительному применению Э-пеницилламина (ОРА) [(торговое название препарата «металкаптазе» (те!;а1сар1;а8е)] Длительный перерыв в лечении влечет за собой опасность фульминантного течения болезни Вильсона, как правило, со смертельным исходом.

Когда следует начинать лечение?

Установление диагноза болезни Вильсона является показанием к немедленному началу лечения.

Какие исследования необходимо провести перед началом лечения ?

Для объективной оценки течения заболевания и своевременного распознавания возможных побочных эффектов лекарственной терапии рекомендуется не только определение показателей функции печени перед началом лечения, но и детальное гематологическое обследование, включая изучение параметров гемолиза.

Необходимо также тщательное исследование неврологического статуса до начала лечения. Исходная ситуация может потребовать и рентгенологического исследования костей (кистей, локтевых и коленных суставов, поясничного отдела позвоночника), облегчающего наблюдение за больным.

Результаты исследования с помощью щелевой лампы обычно уже имеются исходно. Базальная экскреция меди с мочой в течение суток также, как уже говорилось, может помочь и в наблюдении за течением заболевания.

Еще более ценным следует считать определение свободной меди в сыворотке (разница между общим содержанием меди в сыворотке и содержанием меди, связанной с церулоплазмином), поскольку этот параметр чрезвычайно полезен для оценки эффективности проводимого лечения. Уровень свободной меди на фоне лечения должен оставаться ниже 20 мкг/дл. Если лечение контролируют по экскреции меди с мочой, то сначала отмечается выраженное повышение выделения меди, которое через несколько месяцев стабилизируется на уровне примерно 0,5 мг/сут.

Каким больным необходимо проводить лечение?

Не вызывает сомнений, что у пациентов с клиническими проявлениями заболевания лечение должно проводиться в течение всей жизни. До недавнего времени, однако, оставалась неясной тактика ведения больных на доклинической стадии заболевания, которые часто выявляются случайно при профилактических осмотрах. Полученные в настоящее время данные свидетельствуют о том, что быстрое начало длительного лечения дает хорошие результаты и у этих пациентов. Все 30 больных с доклинической стадией болезни Вильсона, которым было назначено лечение ОРА (в су-точной дозе 500—750 мг/сут), оставались практически все здоровыми на протяжении наблюдения — до 26 лет, и лишь у 2 пациентов после начала терапии отмечались преходящие неврологические нарушения!

Эти данные показывают, что длительное применение ОРА эффективно не только у больных с клиническими проявлениями болезни Вильсона, но и у пациентов на доклинической стадии заболевания.

Как следует проводить лечение?

В настоящее время для лечения больных с болезнью Вильсона применяется стандартная схема, оправдавшая себя в течение нескольких десятилетий, которая включает ОРА по 20 мг/(кгсут) с распределением этой дозы на 3 приема. Таблетки принимают до еды. Поскольку ОРА является специфическим антагонистом пиридоксина, больному назначают ежедневно 25 мг пиридоксина Общая суточная доза ОРА, в том числе и у пациентов с тяжелым клиническим течением заболевания, не должна намного превышать 2 г (по крайней мере, более высокие дозы препарата не следует применять дольше

мес) из-за опасности геморрагической дерматопатии, вызываемой ОРА.

Как долго должно проводиться лечение?

Болезнь Вильсона представляет собой наследственное заболевание, в связи с чем пациента невозможно полностью вылечить с помощью лекарственной терапии. Симптоматическое медикаментозное лечение должно продолжаться пожизненно. Оно становится излишним только тогда, когда больному проводится трансплантация печени. Однако тяжелые побочные эффекты, связанные с терапией ОРА, могут потребовать применения других способов лечения (см. ниже).

Чем грозит прекращение медикаментозного лечения ?

Драматические последствия самовольного (или по совету врача) прекра-щения лечения ОРА возникают не сразу. Лишь спустя несколько месяцев при отсутствии клинических симптомов обнаруживается повышение уровня трансаминаз. Как правило, проводят простое «наблюдение» за больным без возобновления лекарственной терапии. Спустя короткое время внезапно развертывается драматическая картина прогрессирующей печеночной недо-статочности, обычно приводящей к смерти. Из 11 пациентов с болезнью Вильсона, которые прекратили лечение, 8 умерли (в среднем всего через 2,6 года), причем 6 из них — от фульминантного гепатита. Только 1 пациента удалось спасти с помощью трансплантации печени.

Таким образом, прекращение терапии ОРА, мотивированное «нормализацией функциональных печеночных проб», хорошим субъективным са-мочувствием или значительной регрессией неврологических симптомов, является серьезной ошибкой, если не оправдано тяжелыми побочными эффектами.

Когда нужно снижать дозу ОРА?

В начальный период лечения болезни Вильсона пациентам можно назначать высокие (более 2 г), а в течение короткого времени даже очень высокие (до 3 г) дозы ЭРА. При последовательном лечении показатели функции печени улучшаются (табл. 83). Уменьшаются тремор и ригидность, речь становится более ясной и понятной, нормализуются пробы, связанные с письмом. Это улучшение возможно только через несколько месяцев (а иногда и через несколько лет) после начала лечения. Не следует рассматривать отсутствие регресса или исчезновения роговичного кольца при хорошем клиническом состоянии больного как плохой прогностический признак. Однако противоположная ситуация, когда вновь определяется отложение меди, может служить признаком того, что больной нерегулярно принимает назначенные ему препараты.

Как осуществлять контроль за лечением?

При наблюдении за больными большое значение имеет контроль исходно определенных параметров.

Прогностическую ценность имеет исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке, которая на фоне лечения может возрастать, уменьшаться или оставаться без изменений. Это может наблюдаться у немногочисленных больных, у которых до начала лечения была нормальная

Таблица 83

Эффективность О-пеницилламина в течение 1 года при лечении болезни Вильсона

(по ЗсЬетЬегз и 81етИеЬ, 1984) Больные получавшие лечение улучшение - отеки, асцит, желтуха 16 12 (75%) - ГОТ, ГПТ 41 30 (73%) — протромбиновое время 15 9 (60%) - уровень альбуминов 18 15 (83)

концентрация церулоплазмина. Причина такой динамики медь-транспор- тирующего белка еще не установлена.

Естественно, что самым лучшим способом контроля является регулярное определение концентрации меди в самой ткани печени. Однако повторные биопсии печени с определением концентрации меди целесообразны лишь при сохраняющихся неясностях в отношении эффективности лечения. Кроме того, даже при достаточно эффективном лечении гистологическая картина цирроза печени может оставаться без изменений. Терапия ОРА приводит не только к улучшению лабораторных показателей, но и к положительной динамике гематологических и неврологических симптомов. Увеличение органов (гепатомегалия, спленомегалия) на фоне лечения сохраняется.

Если в процессе лечения отмечается положительная динамика субъективных симптомов и объективных данных, то можно поставить вопрос о переходе на более низкие дозы поддерживающей терапии (ОРА порядка 750 мг/сут). Не в последнюю очередь это связано с побочными эффектами препарата.

Особенно показано в таких ситуациях регулярное определение содержания свободной меди в сыворотке — важного параметра эффективности лечения.

Какие побочные эффекты возможны на фоне лечения?

При медикаментозном лечении, проводимом в течение всей жизни, огромную важность приобретают, естественно, побочные эффекты лекарственной терапии и их своевременное распознавание. Выше уже говорило^ о том, что определение параметров эффективности лечения не только имеет прогностическое значение для оценки течения заболевания, но и ставит своей целью максимально возможное снижение дозы ОРА при сохранении ее эффективности.

Применение ОРА оказывается успешным у большинства пациентов с болезнью Вильсона, хотя оно и не лишено потенциальных побочных эффектов. Описаны гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцито- пения, агранулоцитоз), нефротический синдром, полимиозиты и лекарственно обусловленный холестаз. Кроме того, возможно появление кожных изменений и симптомов миастении. Нередко встречаются ранние аллергические реакции (в первые 10 дней лечения). В таких случаях целесообразно снизить дозу препарата и продолжить лечение с ее постепенным повышением и возможным добавлением антигистаминных средств.

Однако побочные эффекты, указывающие на непереносимость ОРА, отмечаются очень редко. Частота таких случаев не более 2%. Этим пациентам показано альтернативное медикаментозное лечение (см. ниже).

Наряду с возможным побочным влиянием ОРА на почки, мышечную систему, кожу, систему кроветворения необходимо обратить внимание на то, что примерно у 20% пациентов с неврологическими нарушениями в первые недели терапии возможно ухудшение состояния с последующей постепенной положительной динамикой неврологических симптомов. Причина такого течения остается неясной. Обсуждается значение быстрого поступления мобилизованной меди в головной мозг. Нужно ли в такой ситуации применять в качестве средства выбора тетрагиомолибдат (те1гаНюто1уЬс1а1:), как рекомендуется в отдельных сообщениях, оконча-тельно еще не решено.

Существуют ли альтернативные возможности медикаментозной терапии при непереносимости ЭРА?

Лишь немногие пациенты с болезнью Вильсона действительно полностью не переносят ОРА. Поскольку без лечения заболевание всегда заканчивается смертью, в случаях непероносимости ЭРА срочно встает вопрос об альтернативном лечении. Такое лечение предполагает назначение другого хелатобразующего препарата — триэтилентетрамина (тпд1у1егие1гатт в Германии на фармацевтическом рынке пока этого препарата нет) или цинка в виде его сульфата или ацетата. Переносимость триэтилентетрамина обычно хорошая. Препарат назначают в дозе до 800 мг 3 раза в день. Его эффективность подтверждена как на доклинической стадии болезни Вильсона, так и у больных с клиническими проявлениями заболевания.

Цинк не оказывает хелатобразующего действия; он блокирует всасывание меди в кишечнике. Цинк вызывает в слизистой оболочке кишечника образование металлотионина (теШНоИмопеш), вследствие чего образуются комплексы с медью, поступающей с пищей. В результате всасывание меди уменьшается. Образовавшиеся комплексы выводятся с калом. В терапевтических целях применяют ацетат и сульфат цинка, причем ацетат цинка переносится лучше и реже вызывает диспепсические расстройства. Стандартная доза препаратов цинка составляет 50 мг 3 раза в день. Следует обращать внимание на то, чтобы каждая доза препарата принималась по крайней мере за 1 ч до еды или питья (за исключением воды).

Если в качестве побочных эффектов возникают боли в верхней половине живота или тошнота (обычно утром), то больным рекомендуют принимать первую утреннюю дозу препарата между завтраком и обедом. Как правило, указанный режим лечения переносится существенно лучше, чем прием препарата до завтрака.

В качестве контроля эффективности терапии цинком также рекомендуется определять содержание свободной (не связанной с церулоплазмином) меди в сыворотке, которое должно оставаться ниже 20 мк/дл.

Диетические ограничения, рекомендуемые при болезни Вильсона, не очень значительные. Печень, а также моллюски содержат много меди, поэтому этих продуктов (по крайней мере, в начале лечения) следует избегать.

В качестве утешения можно сообщить, что пациентам с болезнью Вильсона в случаях эффективного медикаментозного лечения американские ге- патологи полностью не возбраняют употребление «маленькой порции паштета из гусиной печени» (может быть, даже с добавлением небольшого количества хороших пряностей? — Примеч. авт.).

Должна ли продолжаться медикаментозная терапия болезни Вильсона во время беременности?

Беременность пациентки, страдающей болезнью Вильсона, при успешном лечении ЭРА не является большой редкостью. Медицинские противопоказания для беременности при данном заболевании отсутствуют (при условии, что у больной перед зачатием нормализовался обмен меди). Одно время гепатологи рекомендовали таким пациенткам полностью прекратить прием ЭРА в первые 3 мес беременности. Однако с учетом новых данных подходы к терапии в указанных случаях изменились. Сейчас считается целесообразным продолжение приема ОРА и во время беременности. Неко-торые авторы рекомендуют в такой ситуации снизить дозу ОРА до 750 мг в день. К настоящему времени у матерей, страдавших болезнью Вильсона и продолжавших во время беременности длительную терапию ОРА, родилось более 100 здоровых детей. Эти данные показывают, что ни ОРА, ни ЕОТА не оказывают отрицательного тератогенного действия.

Таким образом, при болезни Вильсона нет противопоказаний для беременности, которые были бы обусловлены неблагоприятными последствиями для ребенка. Наблюдение и обследование 34 детей, отцы которых страдали болезнью Вильсона, также не выявило у них каких-либо отклонений.

Существуют ли альтернативные методы лечения при неэффективности медикаментозной терапии?

У небольшой группы пациентов с болезнью Вильсона, несмотря на проводимую по всем правилам терапию с использованием высоких доз ОРА, отмечается прогрессирующее ухудшение. У других больных может возникнуть фульминантная форма заболевания. Можно выделить 2 варианта развития событий.

Прежде не распознанная болезнь Вильсона манифестирует впервые как «фульминантный гепатит невыясненной этиологии». Заболевание часто протекает типично, с гемолитической анемией, низким уровнем щелоч-ной фосфатазы, тяжелой энцефалопатией и почечной недостаточностью.

Фульминантное течение заболевания возникает после прерывания длительной терапии. Как правило, такой вариант развивается через несколько месяцев после прекращения терапии (см. выше).

Как при резистентности больных к терапии ОРА, так и в особенности при фульминантном течении заболевания прогноз болезни Вильсона оказывается неблагоприятным и больные умирают в течение 2 мес.

Стратегия лечения таких пациентов предполагает применение на начальном этапе интенсивных методов терапии (как в случаях фульминантного гепатита) с последующей трансплантацией печени, которая является единственным выходом из этой (в противном случа безнадежной) ситуации. К настоящему времени трансплантация печени успешно выполнена примерно у 50 пациентов с болезнью Вильсона, причем основным показанием к ее проведению служил фульминантный некроз гепатоцитов. Трансплантация печени не показана, если на передний план в клинической картине болезни Вильсона выступают неврологические проявления и нет признаков печеночной недостаточности. Если трансплантация печени оказывается успешной, то метаболические нарушения исчезают и пациента с болезнью Вильсона можно считать излеченным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

Болезнь Вильсона представляет собой наследственно обусловленное нарушение обмена меди, которое приводит к развитию хронического заболевания печени уже в молодом возрасте и без лечения всегда заканчивается смертью. Диагностика заболевания может быть достаточно трудной.

О возможности данного заболевания следует думать у всех больных моложе 30 лет с этиологически не ясным поражением печени при неврологических симптомах и особенностях поведения, часто оказывающихся ведущими в клинической картине, треморе и ригидности, а также характерном роговичном кольце Кайзера—Флейшера.

Диагноз заболевания основывается на обнаружении сниженной концентрации церулоплазмина в сыворотке (менее 20 мг/дл). Лишь у 4 из 475 пациентов с болезнью Крона концентрация церулоплазмина в сыворотке превышала 20 мг/дл! Правда, само по себе выявление сниженной концентрации церулоплазмина еще не доказывает болезнь Вильсона. Однако обнаружение роговичного кольца Кайзера—-Флейшера с помощью щелевой лампы в сочетании с низкой концентрацией церулоплазмина в сыворотке почти всегда указывает на это заболевание. В сомнительных случаях диагноз может быть окончательно подтвержден результатами определения содержания меди в печени (резко повышенного) при одновременном выявлении гистологических изменений, соответствующих болезни Вильсона. Выделение меди с мочой в течение суток значительно возрастает. Однако этот метод может иногда давать ошибочные результаты, связанные с неправильным сбором мочи, загрязнением посуды и т.д.

Этиотропного лечения этого заболевания пока не существует.

Симптоматическое лечение с применением хелатобразующих препаратов, таких как ОРА [торговые названия препаратов троловол (1го1оуо1), ме- талкаптазе (те!а1сар!а$е)], проводимое в течение всей жизни, компенсиру-ет, однако, этот дефект обмена веществ за счет повышенного выделения меди с мочой.

Контролируя эффективность лечения, можно отметить уменьшение выраженности клинических симптомов, нормализацию функциональных печеночных тестов, обратное развитие роговичного кольца Кайзера—Флей-шера, а также улучшение гистологической структуры печени при проведении контрольной биопсии. Правда, цирроз печени (неактивный) может сохраняться в течение всей жизни. Регулярное определение содержания свободной меди в сыворотке, концентрация которой в случаях эффективного лечения сохраняется заметно ниже 20 мкг/дл, легко осуществимо.

Последовательно проводимая у пациентов с болезнью Вильсона (а также у бессимптомных носителей, выявленных в процессе обследования окружающих больного лиц) пожизненная терапия с применением ОРА способствует тому, что ожидаемая продолжительность жизни не уменьшается. В диагностике этого редкого заболевания ни в коем случае нельзя допускать ошибок!

Прекращение медикаментозного лечения при «нормальных печеночных пробах» и хорошем самочувствии пациентов с болезнью Вильсона следует считать серьезной ошибкой, поскольку оно чревато фульминантным течением заболевания со смертельным исходом.

Во время беременности также следует продолжать лечение. Серьезные побочные эффекты терапии ОРА встречаются редко, но могут обусловить у некоторых пациентов необходимость отмены препарата. Альтернативным лечением в таких случаях становится применение триэтилентетрамина и препаратов цинка.

Хирургическое лечение (трансплантация печени) проводится при фульминантном течении болезни Вильсона, а также у больных, резистентных к консервативному лечению, т.е. тогда, когда, несмотря на проводимое по всем правилам лечение ОРА, прогрессивно ухудшаются функции печени с повышением уровня билирубина, падением содержания альбуминов, усилением изменений свертывающей системы крови. Фульминантное течение болезни Вильсона нельзя распознать по концентрации церулоплазмина. Вместе с тем в указанных случаях (обычно у больных в возрасте от 17 до 19 лет) обнаруживаются резкое снижение активности щелочной фосфатазы (в сравнении с умеренным повышением уровня трансаминаз) и другие признаки фульминантного некроза гепатоцитов.

Таким образом, перед практическим врачом стоит чрезвычайно ответственная задача, связанная с необходимостью активного исключения у каждого больного молодого возраста (до 30 лет) с хроническим гепатитом невыясненной этиологии болезни Вильсона. При выявлении этого заболевания врач должен наблюдать такого пациента в течение всей его жизни, постоянно побуждая больного к регулярному приему лекарственных препаратов.

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ГЕМОХРОМАТОЗ

ЧАСТОТА, ГЕНЕТИКА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Поданным американских исследований, частота гена идиопатического гемохроматоза (ИГХ) среди всего населения составляет 6,7%. Частота мо- нозиготного носительства равна приблизительно 0,45%. Это позволяет утверждать, что, в отличие от прежних представлений, гемохроматоз относится к числу наиболее частых наследственно обусловленных нарушений обмена веществ. Манифестные формы поражения печени, связанного с гемохроматозом, встречаются среди всего населения с частотой 2 случая на 1000 жителей!

Если и отец, и мать являются гетерозиготными (носителями дефектного гена), то вероятность появления гомозигнотных детей (имеющих дефектный ген и клинически больных) составляет 1 : 4, гетерозиготных — 1:2.

Примерно у трети гетерозиготных носителей обнаруживается умеренное повышение параметров обмена железа. В отличие от гомозиготных пациентов, которые в итоге все заболевают, у гетерозиготных лиц не развиваются манифестные формы ИГХ. Заболевание наследуется по аутосомно-рецес- сивному типу. Отмечена его достоверная связь с типами НЬА АЗ, В7 и В14.

Заболевание сопровождается отложением железа во многих органах (печень, поджелудочная железа, гипофиз, суставы, половые железы).

У гомозиготных лиц начиная с рождения в организме начинает постепенно накапливаться железо, пока, наконец, спустя многие годы, не манифестируют симптомы заболевания, обусловленные поражением органов вследствие задержки железа (рис. 65).

Ежегодное накопление железа заметно различается у гетерозиготных и гомозиготных мужчин и женщин (табл. 84). Если предположить, что такое

Рис. 65. Накопление железа у больных с ИГХ на протяжении их жизни

Таблица 84

Идиопатический гемохроматоз Накопление железа (г/год) Гетерозиготные лица 0,07 Гомозиготные женщины 0,16 Гомозиготные мужчины 0,6

накопление железа, начиная с рождения, происходит постоянно, то у муж-чин к 50-летнему возрасту в организме может накопиться 20 г железа — количество, достаточное для того, чтобы повреждения тканей стали замет-ными. Как раз в этот период при обследовании мужчин возникает подозрение на гемохроматоз.

КЛИНИКА

Классическое описание клинической картины ИГК рисует обычно мужчину среднего возраста, которого беспокоит утомляемость. Сексуальная активность снижена, частые жалобы на боли в суставах. При клиническом обследовании выявляется гепатомегалия.

Типичные изменения кожи в сочетании с диабетом обозначаются как «бронзовый диабет».

Какие симптомы приводят больного ИГХ к врачу?

На рис. 66 показано, что примерно у трети больных ИГХ заболевание не проявляется специфическими симптомами, а обнаруживается случайно.

40 Е я? X Р4

Я

о

чв

«

о

>

о.

№

3

сл

>

3

о

Частота,%

I

Случайное выявление заболевания

Боли в животе

Боли в суставах

Рутинное обследование

Слабость

Диабет Частые инфекции

Спутанность сознания

Боли в костях Одышка (кровопускания) может значительно улучшить прогноз заболевания и у «клинически здоровых» членов семьи с латентно протекающим ИГХ. Про-должительность жизни этих лиц в результате не снижается!

Какие лабораторные методы исследования целесообразно применять в качестве скрининговых тестов?

У родственников больного нужно определить концентрацию ферритина в сыворотке, поскольку это высоко чувствительный (85%) и специфичный (95%) метод. Кроме того, при концентрации ферритина в сыворотке более 700 мг/л возрастает вероятность развития фиброза или цирроза. Напротив, нормальная концентрация ферритина в сыворотке, особенно в сочетании с нормальным насыщением сывороточного трансферрина, имеет высокую отрицательную предсказывающую ценность (97%). Свободную железосвязывающую способность как отдельный параметр можно считать надежным признаком ИГХ. При увеличении насыщения трансферрина выше 62% подозрение на ИГХ становится очень серьезным. Подобное уменьшение железосвязывающей способности при алкогольных поражениях печени обнаруживается лишь в очень редких (исключительных) случаях.

Практически это означает, что если у «здорового» члена семьи концентрация ферритина более 700 мкг/л и одновременно есть высокое насыщение трансферрина, целесообразно перейти на следующую ступень диагностического поиска и провести биопсию печени с количественным определением железа. Если у таких пациентов (чаще всего не имеющих клинических симптомов) предположительный диагноз ИГХ находит гис-тологическое подтверждение, то назначают кровопускания, которые позволяют предотвратить кумуляцию железа и последующие повреждения органов.

Ни улиц с подозрением на гемохроматоз, ни у родственников пациентов (при обследовании) применение неинвазивных методов не имеет существенного значения. Это относится как к КТ, так и к ЯМР. Если концентрация железа в печени становится очень высокой, то можно обнаружить определенную корреляцию между интенсивностью печеночных сигналов при ЯМР и концентрацией ферритина в сыворотке. Однако расхождения, обусловленные приборами и интерпретацией результатов исследования, могут быть очень значительными.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение гомозиготных больных проводится до развития осложнений, связанных с хроническим перенасыщением железом различных органов и систем. Воздействовать на избыточное всасывание железа у больных ИГХ с помощью лекарственных препаратов невозможно.

Цели терапии реализуются с помощью чрезвычайно эффективных (правда, лишь симптоматических) методов лечения.

Каким образом можно осуществить цели лечения?

Кровопускания остаются самым эффективным методом лечения больных ИГХ. При изъятии 500 мл крови из организма удаляются примерно 250 мг железа. Если вспомнить, что положительный баланс железа у больных гемохроматозом составляет в среднем 25 г (!), то становится очевидным, что нужно проводить кровопускания еженедельно в течение 2 лет, прежде чем запасы железа в какой-то мере иссякнут. Поскольку фактор времени играет существенную роль в плане предупреждения осложнений ИГХ (см. ниже), то при лечении таких больных, особенно в первые полгода после установления диагноза, необходимо стремиться к возможно более частым кровопусканиям. При отсутствии у больного с гемохроматозом анемии (уровень гемоглобина выше 12 г/дл) конкретная тактика лечения может быть следующей.

Кровопускания проводят еженедельно объемом около 500 мл до норма-лизации содержания ферритина в сыворотке. После этого поддерживающие кровопускания проводятся с различной частотой.

Поскольку ИГХ — наследственно обусловленное заболевание, связанное с повышенным всасыванием железа, полностью прекращать кровопускания нельзя. У некоторых больных удается длительно поддерживать гомеостаз железа с помощью 4—6 кровопусканий в год объемом 500 мл каждое. Содержание железа в сыворотке начинает снижаться только тогда, когда концентрация ферритина падает ниже 30 нг/мл. Это означает, что после нормализации концентрации ферритина уровень железа еще долго может оставаться повышенным. Таким образом, определение содержания железа в сыворотке нельзя считать методом контроля эффективности кровопусканий при ИГХ.

Какие лабораторные параметры целесообразно контролировать при прове-дении кровопусканий у больных ИГХ?

Для контроля общего содержания железа в организме можно определять концентрацию ферритина в сыворотке. Если концентрация сывороточного ферритина падает ниже 50 мкг/мл, а насыщение трансферрина снижается до нормы, то правомерно делать вывод о существенной элиминации железа. В подобной ситуации можно увеличить интервалы между кровопусканиями (обычно до 1—2 кровопусканий объемом по 500 мл каждые 3 мес). Содержание железа в сыворотке в таких случаях падает ниже 100 мкг/дл. Если, однако, интервал между кровопусканиями оказывается слишком значительным, то уровень сывороточного железа, концентрация ферритина и насыщение трансферрина вновь быстро возрастают и становятся выше нормальных показателей. У таких больных нужно заново обдумывать и устанавливать интервалы между кровопусканиями. Если при контрольных исследованиях указанные параметры сохраняются стабильными, то для поддержания достигнутого баланса железа достаточно 4—8 крово-пусканий в год.

У некоторых пациентов такая схема поддерживающей терапии применяется в течение всей жизни.

К умеренной анемии (уровень гемоглобина около 12 г/дл) можно относиться спокойно, если содержание общего белка в сыворотке не падает ниже 6 г/дл (что иногда встречается на далеко зашедшей стадии цирроза печени со сниженной синтетической функцией печени). В такой ситуации может уменьшаться и концентрация факторов свертывания крови. При лечении этих немногочисленных больных необходимо решать вопрос о ретрансфузии плазмы, взятой при кровопускании.

Возможно ли медикаментозное лечение ИГХ?

Врачу постоянно приходится сталкиваться с вопросом о том, какая эффективная длительная лекарственная терапия ИГХ могла бы заменить кровопускания. Здесь необходимо сказать, что медикаментозное воздействие в указанных ситуациях недостаточно. С помощью хелатобразующих препаратов, например десферриоксамина (ёезГегпохагпт), даже при его парентеральном введении, удается элиминировать не более 20 мг железа в сутки, тогда как при однократном кровопускании выводится количество железа в 10 раз большее. Комбинация кровопусканий с применением хелатобразующих препаратов также не рекомендуется. Мы полагаем, что применение данных препаратов показано лишь тогда, когда вторичная тяжелая анемия или гипопротеинемия (чаще на далеко зашедших стадиях цирроза печени) делают невозможными кровопускания и ретрансфузии плазмы. В этих очень редких случаях применяют портативные приспособления, обеспечивающие постоянное парентеральное введение десферриоксамина.

Существует ли при ИГХ специальная диета?

Назначение строгой диеты с низким содержанием железа с целью влияния на течение болезни вряд ли возможно. Все же мы рекомендуем больным избегать употребления продуктов, богатых железом, таких, например, как потроха, перебродившие фруктовые соки, красное вино.

Какое место в лечении больных ИГХ занимает трансплантация печени ?

Число больных ИГХ, у которых была проведена трасплантация печени, еще невелико. Общее плохое состояние и тяжелые сопутствующие заболевания служат противопоказанием к применению активной хирургической тактики лечения. Сказанное относится и к первичной гепатоцеллюлярной карциноме, которая к моменту ее выявления уже часто дает метастазы, в связи с чем трансплантация печени уже не приносит больному никакой пользы.

В отличие от результатов трансплантации печени при болезни Вильсона, приводящей к излечению, патогенетический дефект при ИГХ с помощью этой операции не ликвидируется. Это означает, что даже в случае успешного исхода трансплантации печени у больного гемохроматозом в послеоперационном периоде должен проводиться контроль содержания железа в пересаженной печени.

ТЕЧЕНИЕ, ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРОГНОЗ

Течение ИГХ зависит от многих факторов.

Возможно более ранняя нормализация обмена железа в организме (хотя бы в течение 18 мес) имеет решающее значение для течения и прогноза (рис. 68).

Общие показатели выживаемости больных, полученные при динамическом наблюдении 85 пациентов с ИГХ, представлены на рис. 69. При 100

Уровень железа через 18 мес еще измененный

сравнении с ожидаемой продолжительностью жизни в популяции лиц ана-логичного пола и возраста выживаемость больных с ИГХ достоверно снижается с 14-го года наблюдения.

Развитие цирроза печени заметно ухудшает прогноз. Если у больных без признаков цирроза общая 10-летняя выживаемость составляет 93%, то у пациентов с манифестными формами цирроза печени она снижается до 62%.

Какие параметры можно использовать для прогностической оценки у больных ИГХ?

Многовариантный анализ, проведенный в итальянских исследованиях у 212 больных ИГХ, показал, что употребление алкоголя, повышенное содержание гамма-глобулинов и цирроз печени в стадии В или С по Чайльду

являются отрицательными прогностическими факторами. Напротив, у этих пациентов, не имевших цирроза печени, не наблюдалось ни одного летального исхода. Высокая летальность у больных, одновременно употреблявших большое количество алкоголя, подтверждает, что алкоголь может утяжелять клинические проявления ИГХ (факт, получивший и экспериментальное обоснование в исследованиях на животных).

Эти данные еще раз показывают, как важно диагностировать и последовательно лечить в течение всей жизни ИГХ у гомозиготных больных еще на доцирротической стадии заболевания.

От чего умирают больные ИГХ?

В уже упоминавшемся исследовании, проведенном у 212 итальянских больных ИГХ, первичная гепатоцеллюлярная карцинома оказалась самой частой причиной смерти (45%). Эти данные заметно превышают частоту гепатоцеллюлярной карциномы, которая приводится в других многочисленных работах и колеблется в пределах от 25 до 35%. Таким образом, перенасыщение железом значительно повышает риск развития злокачественной опухоли, но лишь тогда, когда уже имеется цирроз печени. В целом риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных ИГХ превышает таковой в популяции более чем в 200 раз.

Гепатоцеллюлярная карцинома, развившаяся на фоне цирроза печени, вызванного ИГХ, не имеет каких-либо клинических отличий от гепатоцеллюлярной карциномы другого происхождения. В патогенетическом плане многолетнее перенасыщение организма железом действует как кокарцино- ген. Гепатоцеллюлярная карцинома может возникать как у леченых, так и у нелеченых пациентов. Однако у всех больных с гепатоцеллюлярной карциномой, развившейся на фоне многолетнего ИГХ, выявляется значительное увеличение содержания железа в печени, как правило, более чем в 10 раз превышающее нормальные показатели. Остается противоречивой точка зрения о более частом возникновении у больных ИГХ злокачественных опухолей внепеченочной локализации. Данные о частоте таких опухолей значительно различаются. Согласно итальянской работе, частота таких опухолей у больных ИГХ составляет 3,7%; в 14% случаев они служат причиной смерти пациентов.

Обсуждается также вопрос о дополнительной роли других факторов (ал-коголь, вирусы).

Известно, что при ИГХ часто встречаются вирусные инфекции. Кроме того, у больных ИГХ и гепатоцеллюлярной карциномы алкоголизм и пристрастие к никотину выявляются значительно чаще, чем улиц, которые страдают циррозом печени и гепатоцеллюлярной карципомой другого генза.

ИГХ и вирусный гепатит (ВГВ, ВГС)

Недавно отмечено, что у некоторых больных ИГХ при гистологическом исследовании определяется типичная картина хронического вирусного гепатита. Эти наблюдения имеют значение в первую очередь в тех странах, (например, в Италии), где часто встречаются инфекции ВГВ и ВГС. Последние данные, полученные в этой стране, показывают, что частота обнаружения

НВБА^ у больных ИГХ более чем в 2 раза превышает таковую у здоровых лиц контрольной группы, проживающих в той же области. В равной мере частота выявления анти-ВГС у больных ИГХ более чем в 3 раза превышала таковую у здоровых доноров крови. Существует спекулятивное утверждение, что перенасыщение железом способствует развитию хронической вирусной инфекции, возможно, вследствие блокады иммунной реактивности организма на фоне перегрузки железом. Интересны в этой связи последние пилотные исследования, которые свидетельствуют, что, наоборот, при исходном вирусном гепатите без ИГХ кровопускания способствуют улучшению функции печени.

Предполагают, что в случае предшествующего ИГХ возникает синергичное токсическое действие железа и вирусной инфекции на гепатоцит. Поскольку и железо, и хроническая вирусная инфекция неблагоприятно влияют в плане развития гепатоцеллюлярной карциномы, при нарушении метаболизма железа и инфекции ВГВ или ВГС необходимо обращать особое внимание на риск по гепатоцеллюлярной карциноме. Целесообразность противовирусной терапии в комбинации с кровопусканиями пока не установлена.

ИГХ и алкоголь

Клинические наблюдения показывают, что больные ИГХ почему-то употребляют больше алкоголя, чем здоровые лица. Известно, что алкоголь стимулирует всасывание железа из кишечника. Правда, концентрация железа в печени улиц, злоупотребляющих алкоголем, никогда не бывает столь высокой, как у пациентов с ИГХ. В то же время алкоголь и ИГХ потенцируют развитие цирроза печени, возможно, в связи с тем, что алкоголь ведет к «дополнительному» поступлению железа.

Больному ИГХ лучше отказаться от такого дополнительного поступления железа (к сожалению, это касается в первую очередь любителей красного вина сорта бордо, которое содержит немалое количество железа), а также воздерживаться от продуктов, богатых железом, например, не есть потроха.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

ИГХ является одним из наиболее частых наследственно обусловленных заболеваний.

Диагностика ИГХ оказывается несложной, если помнить о возможности этого заболевания, когда у больного с умеренным повышением трансаминаз выявляются отчетливое увеличение концентрации ферритина в сы-воротке и значительное повышение насыщения трансферрина. Тем не менее и в настоящее время, как правило, проходит до 5 лет, пока, наконец, не проводятся исследования, ведущие к диагностика ИГХ.

В эпоху лучевой диагностики ИГХ по-прежнему подтверждается с помощью биопсии печени с определением концентрации железа в биоптате. В сомнительных случаях и при необходимости дифференциальной диагностики с гемосидерозом, часто встречающимся при хроническом алкоголизме, можно определять индекс железа печени (Ни), позволяющий хорошо дифференцировать эти заболевания на дофибротической стадии.

Часто забывают о том, что диагностика наследственно обусловленного заболевания должна сопровождаться обследованием родственников больного, которое дает возможность своевременно (т.е. при отсутствии клинических симптомов и на доцирротической стадии) выявить это нарушение метаболизма и назначить соответствующее лечение. Обследование клинически здоровых членов семьи включает в себя определение концентрации сывороточного ферритина и насыщения трансферрина. Концентрация ферритина выше 1000 нг/мл и насыщение трансферрина выше 60% должны вызывать серьезные подозрения на нераспознанный ИГХ у «здоровых в остальном» членов семьи. Следующим шагом диагностического поиска в таких случаях должна быть биопсия печени с определением содержания железа в биоптате.

Кровопускания начинают у больных ИГХ сразу после установления диагноза и проводят в течение всей жизни. Это правило относится и к пациентам на доцирротической стадии ИГХ без клинических симптомов заболевания.

Цель лечения заключается в предупреждении изменений паренхиматозных органов, обусловленных перенасыщением железом, и снижении риска осложнений, связанных с поражением органов.

Важную роль играет фактор времени. Первые 18 мес лечения должны привести к нормализации баланса железа. В связи с этим кровопускания (объемом 500 мл) необходимо проводить еженедельно (!) до тех пор, пока не нормализуется уровень ферритина в сыворотке.

Медикаментозная терапия не может заменить кровопусканий. Целесо-образность ее проведения можно обсуждать только в крайне редких случаях (обычно у больных на далеко зашедшей стадии цирроза печени). Для того чтобы устранить у больных ИГХ в течение заданных 18 месяцев поло-жительный баланс железа, требуется в среднем от 50 до 150 кровопусканий. Если эта цель в указанные сроки не достигается, то продолжительность жизни больных значительно уменьшается.

Кровопускания у пациентов с ИГХ никогда нельзя полностью прекращать. Однако их частота может быть сокращена (как правило, до \—2 кровопусканий в 3 мес), если удается достичь стабилизации обмена железа, подтверждаемой нормальной концентрацией ферритина в сыворотке. Кровопускания улучшают у больных ИГХ функцию печени, иногда — сократительную функцию сердца, но не уменьшает выраженности эндокринных нарушений и артропатии. О предотвращении развития гепатоцеллюлярной карциномы можно говорить только тогда, когда пациент последовательно лечится кровопусканиями уже на доцирротической стадии, и когда стадия цирроза печени еще не наступила. Стадия цирроза означает уже стадию предраковых изменений. При прогрессирующем ухудшении функции печени следует ставить вопрос о трансплантации печени. Хотя патогенетический дефект при этой операции не устраняется, больные получают драгоценные годы жизни.

Ошибки в диагностике и лечении ИГХ встречаются часто. К наиболее серьезным из них относятся:

Затягивание диагностического процесса (особенно промедление с проведением биопсии печени и количественным определением железа в биоптате).

Недостаточные кровопускания и слишком большие интервалы между ними.

Недостаточное обследование родственников больного.

Простое «наблюдение» за членами семьи больного, не имеющими клинических симптомов заболевания, вместо их активного лечения.

ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

ЧАСТОТА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Если прежде первичный биллиарный цирроз печени (ПБЦ) рассматривался как редкое заболевание, то в настоящее время его распространенность стала весьма значительной (табл. 87).

Учащение диагностики ПБЦ, причем уже на ранней стадии, объясняется, кроме всего прочего, типичными лабораторными изменениями. ПБЦ встречается у представителей всех рас. По неясным причинам этим заболеванием страдают преимущественно женщины, причем 90% в возрасте старше 40 лет. Имеются отдельные сообщения о семейных случаях ПБЦ, а также о возможности более высокой заболеваемости в отдельных регионах. Так, в одной английской работе было показано, что 88% больных ПБЦ проживали в одном районе города с общим водоснабжением. Отсюда был сделан вывод, что определенные компоненты питьевой воды могут способствовать развитию заболевания. В отдельных сообщениях приводятся очень редкие случаи ПБЦ у близнецов, братьев и сестер и даже у контактировавших лиц. Правда, до сих пор не выявлено связи между аллелями системы НЬА и частотой развития ПБЦ.

КЛИНИКА

Жалобы больных могут быть многообразными. У большой части пациентов клинические симптомы заболевания могут вообще отсутствовать. Частыми жалобами больных являются утомляемость и зуд (табл. 88).

Симптомы, указывающие на поражение печени, включают в себя гепа- томегалию и спленомегалию, а также гиперпигментацию и ксантелазмы. Резко выраженная желтуха встречается редко. Уровень билирубина к моменту первого выявления заболевания остается, как правило, в пределах от

Таблица 87

Эпидемиология ПБЦ

Заболеваемость (Частота новых случаев заболевания в течение года)

1,4/100 ООО (Швеция)

Распространенность (Частота на 100 000 населения)

7 Германия

Дания

Финляндия

Испания

Таблица 88

Клинические проявления первичного склерозирующего холангита (ПСХ) и первичного билиарного цирроза (ПБЦ) (по \У!С5пег и соавт. 1985) ПСХ 11=60 ПБЦ п=258 Р Возраст (число годы) 41+14 53±10,2 <0,01 Мужчины 10% <0,01 «Холангит» 63% 2% <0,01 Лихорадка 14% 8% <0,01 Утомляемость 32% 77% различия недостоверны Зуд 73% 69% различия недостоверны

до 2 мг/дл. В табл. 89 приводится ожидаемая частота данных клинического обследования у большого числа больных с ПБЦ в сравнении с таковыми у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Важное место в кли-нической картине занимают внепеченочные проявления, которые могут вызвать подозрения на коллагеноз. К ним относятся поражения суставов, синдром Шегрена, изменения кожи. В редких случаях наблюдаются альвеолиты, имеющие, по-видимому, иммунокомплексную природу. В отличие от больных первичным склерозирующим холангитом, у пациентов с ПБЦ сопутствующие хронические воспалительные заболевания кишечника встречаются очень редко (табл. 90). Важно отметить, что ПБЦ может протекать одновременно с другими заболеваниями печени, а также непеченочными заболеваниями (синдром «перекрывания»). Примерно у 10—15% анти-М2/анти- М9-положительных больных обнаруживаются лабораторные и гистологические признаки второго заболевания. Это означает, что у некоторых пациентов могут одновременно существовать два аутоиммунных заболевания печени. Хронический аутоиммунный гепатит, алкогольные токсические поражения печени или классическая системная красная волчанка представляют собой примеры такого «перекрывания». Наличие или отсутствие внепеченочных проявлений может облегчить дифференциальную диагностику.

Таблица 89

Данные клинического обследования у больных первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и билиарным циррозом печени (ПБЦ)

(по \У|е$пег и соавт., 1985) ПСХ 11=60 ПБЦ п=258 Р Г иперпигментации 25% 54% <0,01 Ксантелазмы 3% 19% <0,01 Желтуха 43% 41% различия недостоверны Гепатомегалия 55% 53% различия недостоверны Сп лен оме галия 33% 28% различия не достоверны

Таблица 90

Частота внепеченочных проявлений у больных первичным склерозирующим холаигитом (ПСХ) и первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ)

(по \У1е8пег и соавт., 1985) ПСХ 11=60 ПБЦ п=258 Хронические воспалительные заболевания кишечника 68% 0,04% «Сухой» синдром 2% 69% Артрит 7% 19% Заболевания щитовидной железы 2% 19%

В практическом плане важно, что примерно у трети всех больных с ПБЦ могут обнаруживаться бессимптомные поражения мочевых путей, а у 40% пациентов — камни в желчном пузыре, часто также без клинических проявлений. Причина более частого (в 3—4 раза) развития опухолей (особенно рака молочной железы) у больных ПБЦ по сравнению с представителями общей популяции пока остается невыясненной.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И

БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

Лабораторные исследования вносят существенный вклад в установление диагноза при подозрении на ПБЦ. Часто встречаются постоянное повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, гамма-ГТ), увеличение содержания холестерина, повышение уровня 1§М и гамма-глобулинов, хотя они неспецифичны.

Отмечается повышение СОЭ, а также увеличение концентрации 1§С в сыворотке. Пограничные или умеренно повышенные показатели активности трансаминаз хорошо укладываются в предположительный диагноз ПБЦ. Напротив, высокая концентрация билирубина (более 2 мг/дл), отмечаемая при впервые выявленном заболевании (особенно при отсутствии клинических симптомов), служит необычной находкой и заставляет думать о том, что в основе этих изменений лежит заболевание другой этиологии.

Специфичным для ПБЦ считается М2-антиген, состоящий из 5 антигенных детерминант. Детерминанта с мол. массой 70—75 кД была идентифицирована как комплекс ферментов на внутренней мембране митохондрий.

Эти М2-антигены имеют диагностическое значение. Был разработан тест ЕЫ5А против компонентов М2-комплекса. Чувствительность теста в диагностике ПБЦ составляет 98%, специфичность — 96%. Это означает, что менее 5% больных с ПБЦ не имеют антимитохондриальных антител (АМА).

В настоящее время можно выделить 4 подтипа АМА.

Наряду с антителами анти-М2 встречаются, в большинстве случаев вместе, антитела анти-М9, анти-М4 и анти-М8, которые реагируют с различными эпитопами мембраны митохондрий. Какое значение для клинической практики имеет выделение подтипа АМА?

По-видимому, существует связь между профилем АМА и прогнозом заболевания.

По результатам наблюдения за течением заболевания (более 16 лет), с терапевтических позиций (см. ниже) можно утверждать, что изолированное обнаружение анти-М9 и/или анти-М2 коррелирует с хорошим прогнозом. Прогрессирующее течение заболевания отмечается у больных с анти- М2, анти-М4 и анти-М8, а также у пациентов, у которых выявляются анти-М2, анти-М4 и/или анти-М8. Это означает, что с помощью профиля АМА в будущем можно будет идентифицировать неактивные (ранние) и активные (прогрессирующие) формы ПБЦ и соответственно выделять группы больных с низким и высоким риском.

Необходимо помнить о возможных лабораторных диагностических «ловушках». Очень небольшая часть больных ПБЦ оказывается АМА-отрица- тельной. Примерно у 3% всех пациентов с ПБЦ имеется синдром «перекрывания» с другими аутоиммунными заболеваниями, который идентифицируется с помощью диагностически значимых антител. Так, при обнаружении АМА-отрицательного, 1&М-положительного холестатическо-го заболевания печени необходимо проводить дифференциальную диагностику с иммунной холангиопатией («перихолангитом»), при которой в большинстве случаев обнаруживаются и антинуклеарные антитела (АНА). Более чем у половины больных с активным течением ПБЦ и более чем у половины пациентов с хроническим активным гепатитом также выявляются АНА. Таким образом, с помощью только лабораторных исследований иногда трудно различить эти заболевания. Все же следует иметь в виду, что при ауто-иммунном хроническом гепатите уровень 1§С в 3/4 случаев повышен более чем вдвое, а уровень 1§М остается нормальным. В свою очередь почти у 90% больных ПБЦ активность щелочной фосфатазы превышает 200 ЕД/л, составляя в среднем 453 ЕД/л.

Это означает, что при обследовании больных большое дифференциально-диагностическое значение имеет количественное определение иммуноглобулинов.

Дифференциальная диагностика при ПБЦ предусматривает также исключение: а) саркоидоза, б) первичного склерозирующего холангита, холестаза, обусловленного приемом лекарственных препаратов.

Саркоидоз можно распознать на основании многообразных внепеченоч- ных клинических проявлений заболевания (поражения легких, лимфатических узлов, костной и нервной системы, глаз) и результатов соответствующих лабораторных исследований (определение уровня кальция, конвертирующего фермента, тромбоцитов). Первичный склерозирующий хо- лангит диагностируется по характерной картине ЭРХПГ. Холестаз, обусловленный приемом лекарственных препаратов, распознается на основании соответствующих анамнестических данных.

В эпоху лучевых методов исследования диагноз ПБЦ все равно подтверждается гистологически. Выделяют 4 гистологические стадии заболевания, причем на ранних стадиях заболевания правильный морфологический диагноз часто не может поставить даже опытный патолог.

Точный патологоанатомический диагноз предполагает взятие биоптата печени возможно большего объема. Биопсии тонкой иглой редко удовлетворяют

этому требованию Гистологические стадии могут в значительной мере перекрывать друг друга, поэтому при взятии нескольких биоптатов из одной печени можно одновременно диа( ностировать различные гистологические стадии заболевания.

У небольшого числа АМА-отридательных больных с атипичным течением заболевания может возникнуть необходимость в проведении (в первую очередь с целью дифференциальной диагностики) ЭРХПГ в дополнение к лапароскопии и биопсии

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Естественное течение заболевания необходимо принимать во внимание при определении показаний к тому или иному методу лечения.

Течение ПБЦ очень различно, спонтанные ремиссии неизвестны. Отдаленный прогноз считается серьезным, хотя ближайший прогноз может быть чрезвычайно вариабельным. У больных с бессимптомным течением заболевания (по крайней мере, в первые 5 лет) он не отличается от такового у здоровых лиц в популяции (рис. 70), но в дальнейшем ухудшается. Правда, нельзя утверждать, что у всех больных без клинических проявлений заболевания показатели выживаемости действительно уменьшаются. Необходимо иметь в виду, что первично бессимптомные пациенты представляют собой неоднородную группу. У одних больных (пока их нельзя идентифицировать) бессимптомное течение заболевания сохраняется, так что продолжительность жизни у них, по-видимому, не уменьшается. У других пациентов заболевание прогрессирует. В связи с этим можно выделить различные доклинические и клинические фазы ПБЦ (табл. 91) и прибли-зительно оценить продолжительность каждой фазы. В швейцарском иссле-

Рис. 70. Показатели выживаемости больных с бессимптомным течением ПБЦ (по К Ва1а8иЬгашаташ и соавт Оая1гоеШего1о§у, 1990) Ориентировочная продолжительность

«Доклиническая» (нормальные лабораторные показатели, положительные АМА)

«Бессимптомная» (измененные лабораторные показатели)

«Симптоматическая» (измененные лабораторные показатели и клинические признаки поражения печени)

«Терминальная» (прогрессирующая печеночная недостаточность и портальная гипертензия) неизвестна (как минимум от 2 до 10 лет)

неопределенная у некоторых больных у других — от 2 до 20 лет

от 3 до 11 лет

0—2 года

довании на материале 61 больного было показано, что средняя продолжи-тельность жизни больных ПБЦ, у которых имеются клинические симптомы заболевания, составляет 12,1 ± 1,0 год. Модель, позволяющая оценить прогноз в отдельном случае заболевания, представлена в табл. 92. У пациентов, имеющих клинические симптомы заболевания, прогноз ухудшается (рис. 71).

Определить прогноз в каждом отдельном случае непросто. По-видимо- му, вопреки распространенному мнению, степень повышения маркеров холестаза или показателей ферментов цитолиза не влияет на прогноз!

Напротив, в оценке прогноза имеют значение следующие дискриминирующие факторы: 1) показатели пробы Квика, 2) концентрация альбуминов, 3) концентрация билирубина, 4) возраст больных, 5) гепатоспленомегалия.

Практическому врачу, наблюдающему больного ПБЦ, наряду с контролем клинических симптомов достаточно определить концентрацию билирубина. Это простое исследование билирубина в сыворотке необходимо проводить 2 раза в год с интервалом 6 мес. Нарастание уровня билирубина свидетельствует о прогрессировании заболевания! Зависимость выживаемости больных ПБЦ от концентрации билирубина представлена в табл. 93. Неблагоприятные факторы, выявление которых у больных ПБЦ, имеющих клинические симптомы, может стать показанием для назначения лечения, приведены в табл. 94. Ясно, что в каждом конкретном случае заболевания

Таблица 92

Модель для оценки нрогиоза ПБЦ Йельская модель (Ко11 и соавт.) Европейская модель (СЬпз^ешеп и соавт.) Модель Мэйо (ГНсквоп и соавт.) Возраст Возраст Возраст Уровень билирубина Уровень билирубина Уровень билирубина Гепатомегалия Уровень альбумина Уровень альбумина Гистологические данные: Гистологические данные: Протромбиновое время Фиброз/цирроз Цирроз/холестаз Отеки

Рис. 71. Показатели выживаемости больных с ПБЦ, имеющих и не имеющих клинических симптомов заболевания (по Яо11, 1983)

Таблица 93

Прогноз ПБЦ (по 8. ЗЬег1оск 1985)

Концентрация билирубина (мг/дл) до 3 2,1-6,0 свыше 6

Ожидаемая продолжительность жизни 8“ 13 лет 2—7 лет менее 2 лет

Таблица 94

Плохой прогноз при ПБЦ

если: гистологически:

имеются клинические симптомы отсутствуют гранулемы (?)

старший возраст цирроз (?)

ге патоспле номегал ия

обнаружение положительных АМА М2 + М4 повышение билирубина

по-прежнему очень трудно решить вопрос, проводить лечение у больного с подтвержденным диагнозом ПБЦ или нет. Эта неопределенность привела к тому, что врачи крупного английского гепатологического центра, основываясь на простой классификации, учитывающей выраженность симптомов,

Таблица 95

Клиническая классификация стадий ПБЦ. Терапевтический протокол Королевского Свободного Госпиталя (1989) (по О.Ер81ет 1989) Стадия Симптомы Уровень

билирубппа Прогноз Способ лечения А — <1,2 обычный наблюдение в слабо выраженные <2,0 7-13 лет консервативное лечение по протоколу исследования С умеренно

выраженные 2-6 2-7 лет консервативное лечение по протоколу исследования О резко выраженные >6 2 года трансплантация печени

концентрацию билирубина и прогноз, либо ограничиваются наблюдением больных, либо включают их в контролируемые исследования с проведением лекарственной терапии, либо направляют пациентов в центры трансплантации печени (табл. 95).

Какими возможностями лечения ПБЦ мы располагаем?

Целесообразно различать общие мероприятия, способствующие симп-томатическому улучшению, и различные методы лекарственной терапии, направленные против вероятного патогенетического фактора (или факторов?) заболевания и последствий его воздействия на печень. Поскольку в настощее время наши знания о патогенезе и этиологии ПБЦ недостаточны, эти методы лечения находятся еще на стадии контролируемых клинических исследований. Напротив, активная хирургическая тактика, предусматривающая проведение трансплантации печени на поздних стадиях заболевания, представляет собой общепризнанный метод лечения ПБЦ.

а) Общие мероприятия (табл. 96)

Общие мероприятия направлены на лечение зуда, печеночной остеоди-строфии и синдрома недостаточного пищеварения, обусловленного поражением печени.

Препаратом выбора для борьбы с зудом по-прежнему является холести- рамин. Этот нерастворимый анионообменный препарат связывает желч-ные кислоты в тонкой кишке, в результате чего образуются нерастворимые комплексы, которые выделяются с калом. Наиболее выраженный эффект препарата наблюдается когда концентрация желчных кислот в тонкой кишке становится максимальной. Обычно это бывает во время завтрака.

Отсюда следует, что первую дозу препарата (как правило, 4 г) нужно принимать непосредственно перед завтраком, а вторую — сразу после него. Если такой дозы препарата достаточно для купирования зуда, то этой схемы лечения придерживаются и в дальнейшем. Если все-таки зуд сохраняется, то Таблица 96

Симптоматическая терапия при ПБЦ и ПСХ Зуд Холестирамин 8-24 г/сут Стеаторея Ограничение жира, прием СЦТ [церес (сеге$)] 40-50 г/сут Гиповитаминозы А Витамин А 100 000 ЕД внутримышечно в месяц Э Холекал ьциферол 100 000 ЕД внутримышечно в месяц К Витамин К 10 мг внутримышечно в месяц

может оказаться целесообразным дополнительный прием препарата перед обедом, а в ряде случаев — и перед ужином.

Побочный эффект высоких доз холестирамина — диарея — вполне объясним, если принимать во внимание механизм его действия.

Стеаторея и недостаточное всасывание жирорастворимых витаминов могут служить основанием для того, чтобы заменить содержащийся в пищевом рационе жир среднецепочечными триглицеридами (СЦТ), а также назначить дополнительно (см. ниже) витамин А.

Кроме того, с практической точки зрения врачу важно напомнить па-циентам, что противозудный эффект отмечается не сразу, а спустя как минимум 1—2 нед после начала лечения.

Если, несмотря на максимальные дозы холестирамина, зуд сохраняется, то дальнейшая борьба с ним оказывается очень трудной. В таких случаях можно попробовать назначить фенобарбитал по 60 м г на ночь. В тяжелых случаях иногда требуется увеличение дозы до 180 мг/сут. Понятно, что при такой дозе фенобарбитала возникают значительные трудности, связанные с его снотворным действием. Эффективным оказывается также плазмаферез. Как правило, он приводит к быстрому уменьшению зуда, причем продолжительность эффекта может быть различной, иногда несколько месяцев. Этот метод оказывается достаточно дорогостоящим. Вопрос о его применении целесообразно ставить в первую очередь тогда, когда у больных ПБЦ отмечается еще и болевой синдром вследствие нейропатии (ксантоматозной).

При неэффективности этих терапевтических мероприятий обсуждается возможность применения иммуносупрессивных средств, а в отдельных случаях и антигистаминных препаратов, со слабым седативным действием.

Назначение рифампицина в дозе 600 мг/сут оказывается эффективным у больных, которые резистентны к лечению холестирамином или лишь частично отвечают на него. Препарат можно применять на протяжении нескольких месяцев. При сравнении с плацебо рифампицин оказался достоверно более эффективным. Таким образом, этот препарат обогатил арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения столь мучительного симптома ПБЦ, как зуд. Иногда рифампицин вызывает аллергические реакции.

Противозудное действие оказывают также андрогены. Однако, учитывая способность данных препаратов вызывать холестаз, мы отказываемся от их применения в случаях ПБЦ.

На не очень далеко зашедшей стадии заболевания можно также обсуждать вопрос о проведении фототерапии, которая способна, по крайней мере, в ранних стадиях ПБЦ временно уменьшить зуд.

На поздних стадиях заболевания этот метод оказывается неэффективным.

Первые результаты японских исследований свидетельствуют, что урсо- дезоксихолевая кислота (хотя лишь после 4 мес ее применения) способствует уменьшению зуда. В общем, при лечении больных следует исходить из того, что зуд, однажды появившись, сам по себе не исчезает. В таких случаях, как правило, требуется длительная терапия, значительно повышающая качество жизни больных.

Каковы методы лечения печеночной остеодистрофии?

Лечение печеночной остеодистрофии по-прежнему остается трудной задачей и редко дает удовлетворительные результаты.

С целью лечения остеомаляции обычно назначаются витамин 02 по 100 ООО ЕД в месяц внутримышечно.

Однако положительное влияние этих мер в отношении устранения нарушений обмена в костной ткани или их предупреждения пока не нашло подтверждения.

Мы назначаем больным витаминотерапию — в первую очередь пациенткам в постменопаузальном периоде.

Чрезвычайно трудной задачей оказывается предупреждение развития ос- теопороза у больных ПБЦ. Обычно рекомендуют прием кальция по 1,5 г в день, богатую витаминами пищу, регулярное солнечное освещение (в необходимых случаях «горное солнце» по 10 мин в день), физические упражнения.

Вопрос о том, является ли поддерживающий прием гидроксиапатита оптимальной формой применения кальция, пока остается открытым. В тяжелых случаях ПБЦ с болями в костях и спонтанными переломами успешным может оказаться внутривенное введение кальция из расчета 15 мг/кг в виде глюконата кальция, вводимого внутривенно капельно на 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч. Сначала ограничиваются 7-дневным курсом лечения. У некоторых больных удается на какое-то время уменьшить болевые ощущения.

Данных об эффективности кальцитонина при лечении больных ПБЦ нет. Изучаются возможности применения дифосфонатов. На практике пациенткам в постменопаузальном периоде мы назначаем витамин О в дозе 1000 ЕД вдень в сочетании с кальцием (1 — 1,5 г/сут) под контролем уровня кальция в сыворотке.

Вне декомпенсированной стадии цирроза печени сохраняют значение физические упраженения, а также регулярное солнечное облучение.

Нужна ли дополнительная витаминотерапия?

У больных ПБЦ обнаруживается недостаточное всасывание витамина Е. Однако неврологические симптомы, свойственные такому дефициту, как правило, отсутствуют.

Если терапия витамином Е и показана, то только при очень низком содержании этого витамина (меньше Юмкг/мл), поскольку при выраженном нарушении всасывания витамина Е имеется риск клинических проявлений его дефицита.

У больных ПБЦ часто бывает недостаток витамина А. Однако низкий уровень витамина А объясняется не его дефицитом, а сниженной мобилизацией из печени.

Если принять во внимание опасность гепатотоксического эффекта при длительном применении витамина А, а также то, что по низким концентрациям витамина А в сыворотке (с учетом нарушенного синтеза ретинол- связывающего протеина у больных ПБЦ) нельзя делать выводы о его концентрации в тканях, то от рутинного профилактического применения витамина А стоит отказаться.

Последние данные свидетельствуют, что, хотя концентрации жирорастворимых витаминов (А, О, Е, К) в сыворотке у значительного процента больных ПБЦ низкие, клинические проявления витаминной недостаточности обнаруживаются лишь у 2% пациентов. Дефицит жирорастворимых витаминов коррелирует с недостаточным всасыванием жиров, что в свою очередь коррелирует с выраженностью холестаза и снижением секреции желчных кислот.

Для клинической практики это означает, что указанные состояния, связанные с дефицитом витаминов, чаще наблюдаются при желтухе и клинических симптомах нарушенного гепатобилиарного пищеварения (прежде всего при хронической диарее).

Обычная терапия жирорастворимыми витаминами у большинства больных ПБЦ, по-видимому, не нужна. На поздних стадиях заболевания с прогрессирующей желтухой целесообразно определять концентрацию витаминов А, Ь, Е в плазме и протромбиновое время (как индикатора дефицита витамина К), чтобы на основании полученных данных решать вопрос о витаминотерапии.

Какие общие мероприятия следует рекомендовать для лечения нарушений жирового обмена при ПБЦ9

Нарушение жирового обмена в виде выраженных ксантелазм, обусловленных увеличением содержания холестерина в сыворотке, представляет собой характерный признак холестатических поражений печени. В терапевтическом аспекте холестирамин является в таких случаях препаратом выбора. Это лечение положительно влияет и в отношении отложения липидов в периферических нервах.

Как известно, уровень холестерина у больных ПБЦ может быть очень высоким. Однако исследования электрофореза липидов показали, что артериосклеротический потенциал нарушенного жирового обмена при ПБЦ, очевидно, не очень значительный. Тем не менее по-прежнему предпринимаются попытки симптоматического воздействия на гиперхолестеринемию при ПБЦ с помощью препаратов, снижающих уровень липидов (типа клофибрата).

Применение подобных препаратов все же следует считать противопоказанным. Они вызывают, возможно, из-за влияния на секрецию холестерина, парадоксальное повышение уровня общего холестерина в сыворотке. Это повышение приводит в свою очередь к увеличению образования холестериновых желчных камней и, что было хорошо продемонстрировано отдельными наблюдениями, к увеличению образования камней во внутрипе- ченочных желчных протоках.

Обобщая приведенные данные, можно заключить, что нарушение жирового обмена при ПБЦ не является существенным фактором риска поражения сосудов (если вообще является таковым). Предпочтение при его лечении следует отдавать холестирамину.

Иначе складывается ситуация при ксантоматозной нейропатии, которая в типичных случаях клинически проявляется интенсивными болями в пальцах и кистях при захвате твердых предметов, значительно нарушающими самочувствие пациентов. Если эти осложнения сохраняются на фоне лечения анионообменными препаратами, то необходимо ставить вопрос о проведении плазмафереза.

Необходима ли при ПБЦ специальная диета ?

Данных, свидетельствующих о преимуществах при лечении больных ПБЦ тех или иных диетических рекомендаций, нет. В то же время стеаторея у больных с ПБЦ обусловливается сниженным поступлением желчных кислот в тонкую кишку, что влечет за собой недостаточное всасывание жиров. Это должно служить основанием для уменьшения содержания жиров в пище до 40 г/сут. Если указанная мера оказывается недостаточной, то примерно половину жиров в пищевом рационе заменяют среднецепочечными триглицеридами (церес (Сегез)). При поносах у больных ПБЦ необходимо иметь в виду, что в редких случаях синдром недостаточного всасывания может быть связан со спру или внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. Эти заболевания требуют специфической терапии.

Примерно 40% больных ПБЦ к моменту первичного установления диагноза имеют недостаточную массу тела (для сравнения: недостаточная масса тела выявляется лишь у 29% пациентов с алкогольным циррозом печени). Таким больным при отсутствии признаков печеночной энцефалопатии рекомендуется, по возможности, питание повышенной энергетической ценности с включением продуктов, богатых белками и витаминами.

б) Различные лекарственные препараты

Для лечения больных ПБЦ с целью замедления прогрессирования забо-левания применялись многочисленные препараты. Однако анализ всех работ, опубликованных с 1950 г., показал, что ни один препарат не в состоянии остановить гистологическое прогрессирование заболевания или вызвать его полную ремиссию, как, например, наблюдается у некоторых больных аутоиммунным агрессивным гепатитом под влиянием им муносу прессив- ной терапии.

Начальные, потенциально обратимые стадии ПБЦ (I стадия) в последние годы предпочитают лечить иммуносупрессивными препаратами, на-пример, преднизолоном и азатиоприном. При лечении II стадии, обратимость которой остается неясной, обсуждается назначение различных лекарственных препаратов типа метотрексата или циклоспорина А. И далеко зашедших и уже точно необратимых стадиях (Ш-1У стадии), когда имеется фиброзирование, применяют колхицин, а также лекарственные средства, улучшающие отток желчи, например, урсодезоксихолевую кислоту, Высказывается единодушное мнение, что в финале ПБЦ единственным эффективным методом лечения становится трансплантация печени.

К сожалению, до сих пор отсутствуют контролируемые исследования по оценке названных прогностических факторов в сходных группах больных. Характеристика отдельных препаратов, применяемых при лечении ПБЦ, приводится ниже.

. Глюкокортикоиды. По данным ряда неконтролируемых исследований, препараты этой группы не оказывают положительного влияния на клиническое или гистологическое течение ПБЦ. По нашему мнению, отказ от глюкокортикоидной терапии был преждевременным (не в последнюю очередь этот отказ был связан с тем, что течение остеодистрофии, которая так или иначе обнаруживается у больных с далеко зашедшими стадиями ПБЦ, заметно ухудшалось на фоне глюкокортикоидной терапии).

Лишь недавно глюкокортикоиды вновь привлекли к себе внимание. Было проведено контролируемое исследование эффективности их применения у 36 пациентов. Старое правило, согласно которому «кортикостероиды хороши для печени, но плохи для костей», подтвердилось и в этой работе. Вместе с тем у больных, получавших преднизолон (в поддерживающей дозе 10 мг), через 1 год было достоверное уменьшение зуда и утомляемости, а также улучшение функциональных печеночных проб (включая результаты исследования проколлаген-3-пептида) и гистологической картины печени. Однако плотность костной ткани при этом уменьшалась.

В настоящее время опубликованы результаты плацебо контролируемого исследования, проводившегося в течение 3 лет, в котором сравнивались результаты применения преднизолона (у 19 больных) и плацебо (у 17 пациентов). 3 из 19 больных, получавших преднизолон, и 5 из 17 пациентов, получавших плацебо, умерли. Уровень иммуноглобулинов у больных, леченных преднизолоном, достоверно снижался. Улучшились показатели всех сывороточных печеночных проб, при количественном определении снизилась концентрация АМА. Ухудшение гистологической картины печени чаще отмечалось у больных, получавших плацебо. Достоверных различий содержания минеральных веществ в костной ткани у больных двух групп через 3 года не выявлено. На основании полученных результатов сделан вывод, что применение преднизолона у больных ПБЦ ведет к ослаблению клинических симптомов, улучшению лабораторных показателей и гистологической картины, в связи с чем этот препарат можно применять с целью замедления прогрессирования заболевания.

Как показала недавно проведенная работа, поддерживающее применение кальция, витамина О и кальцитонина у 38 больных ПБЦ было эффективным в плане снижения резорбции костной ткани при тяжелой остеодистрофии. Эти препараты можно назначать с целью соответствующей профилактической терапии одновременно с длительным лечением кортикостероидами. Полученные в последние годы результаты позволяют рекомендовать кортикостероидную терапию в раннюю фазу ПБЦ (стадии I—

, комбинируя ее при необходимости с другими препаратами (например, с урсодезоксихолевой кислотой). В связи с этим необходимо напомнить о возможности дополнительного назначения азатиоприна (в дозе 75—100 мг/сут), позволяющего уменьшить дозу кортикостероидов. Является ли длительное применение глюкокортикоидов (в сочетании с азатиоприном) с урсодезоксихолевой кислотой и биофосфонатами под регулярным контролем плотности костной ткани идеальной схемой лечения ранних стадий ПБЦ, еще нуждается в подтверждении. Мы рекомендовали бы применение кортикостероидов в первую очередь тогда, когда заболевание осложняется присоединением коллагеноза (например, системной красной волчанки) или имеется «смешанная форма» ПБЦ и хронического агрессивного гепатита.

Азатиоприн. Проведено 2 контролируемых исследования применения азатиоприна при ПБЦ. Одно из них (в 70-х годах) касалось использования препарата в лечении 22 пациентов на прецирротической стадии заболевания. Выживаемость и прогрессирование гистологических изменений не различались в обеих группах. Через 3 года отмечена тенденция к большей выживаемости больных, получавших лечение азатиоприном.

Результаты международного многоцентрового исследования у 248 пациентов подтвердили тенденцию к улучшению выживаемости, если у пациентов, получавших азатиоприн и не получавших его, было идентичное распределение факторов риска. Выживаемость больных, получавших азатиоприн в дозе 1 мг/кг, достигала в таких случаях 20 мес.

Однако вывод о том, что подобные больные должны получать лечение азатиоприном, разделяют не все гепатологи, поскольку протокол указанного исследования не был лишен ряда недостатков. Мы в настоящее время не рекомендуем монотерапию азатиоприном при ПБЦ.

Циклоспорин А. Известная схожесть ПБЦ и хронической реакции «трансплантат против хозяина» позволило провести лечение циклоспорином А у небольшой группы больных ПБЦ. Циклоспорин А или плацебо назначали внутрь 12 больным с клиническими симптомами ПБЦ. Циклоспорин А назначали в дозе, обеспечивавшей концентрацию препарата в сыворотке в пределах от 100 до 300 нг/мл. Активность щелочной фосфатазы уменьшилась на 37% по сравнению с исходными показателями через 1 год только у больных, получавших циклоспорин А. После прекращения лечения активность этого фермента вновь возрастала. У 51% пациентов повышается уровень креатинина. Гистологическая картина печени в процессе лечения не изменялась. Затем были представлены 2 другие работы. Результаты исследования с наибольшим числом наблюдений свидетельствуют о том, что при применении циклоспорина А в дозе 3 мг/(кгсут) нет каких- либо различий в показателях летальности по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таким образом, целесообразность применения циклоспорина А оказывается аналогичной таковой при монотерапии азатиоприном (см. выше). Правда, можно было отметить снижение числа летальных случаев, обусловленных поражением печени. Кроме того, терапевтический эффект циклоспорина А (очень умеренный) следует рассматривать с учетом побочных явлений (нефротоксичностть, гипертензия).

В настоящее время целесообразность монотерапии циклоспорином А считается спорной. Смогут ли новые производные циклоспорина изменить такую оценку, покажет будущее.

Хлорамбуцил. В рамках рандомизированного проспективного исследования была изучена эффективность этого препарата в лечении 13 боль- ных ПБЦ. Через 1 год у пациентов, получавших хлорамбуцил, по сравнению с больными, которым лечение не проводилось, было отмечено улучшение гистологической картины печени. Однако степень фиброза и гистологическая стадия в обеих группах не различались. Показатели функциональных печеночных проб под влиянием лечения улучшались. Среди больных, получавших лечение, умер 1 пациент, среди не получавших лечения — 2. У 30% больных пришлось отменить препарат из-за серьезных побочных эффектов в виде угнетения функции костного мозга и инфекционных осложнений, в связи с чем отдаленные результаты лечения оценить не удалось. Мы не рекомендуем применять хлорамбуцил из-за заметно более высокого риска острого лейкоза или злокачественной лимфомы.

Метотрексат. Эффективность метотрексата изучалась в нескольких исследованиях (правда, с небольшим числом наблюдений), чаще при применении в дозе 15 мг/нед. Результаты неконтролируемого исследования у 16 пациентов, получавших лечение в течение 12—34 мес, свидетельствовали о клиническом, лабораторном и гистологическом улучшении. Однако это улучшение наблюдалось в первую очередь тогда, когда лечение проводилось в ранней фазе (не на стадии цирроза). Никаких побочных эффектов со стороны печени не выявлено. В качестве единственного осложнения отмечена тромбоцитопения. Применение этого препарата для лечения ранних стадий ПБЦ представляет большой интерес. Однако небольшое число наблюдений не позволяет решить вопрос о месте метотрексата в длительном лечении ПБЦ. При продолжительном применении препарата следует помнить о том, что наряду с гепатотоксическим действием может возникнуть, часто непредсказуемо, серьезное осложнение в виде острого пневмо- нита, вызванного метотрексатом. Мы рекомендуем применять данный препарат только в рамках контролируемых проспективных исследований.

О-пеницилламин (ОРА). Опубликованы результаты 8 исследований, включавших в общей сложности 823 пациента. Больные на разных стадиях заболевания получали различные дозы препарата. Сделано заключение, что препарат не влияет на гистологическую картину печени и/или выживаемость больных ПБЦ. Последнее двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась эффективность применения ОРА в дозе 1,2 г/сут в сравнении с плацебо, дало аналогичные результаты.

Урсодезоксихолевая кислота. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты (торговое название «урсофальк») в дозе 13—15 мг/(кг*сут) изучалась в текущем неконтролируемом пилотном исследовании у 15 больных ПБЦ. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не отмечалось. У пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту, наблюдалось достоверное снижение концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы и уровня трансаминаз. У 3 больных, получавших лечение, после отмены препарата ухудшились функциональные печеночные пробы. Их показатели опять улучшились при возобновлении приема урсодезоксихо- левой кислоты.

Эти первые работы французских авторов дали обнадеживающие результаты как в отношении влияния препарата на клинические симптомы (в частности, уменьшение зуда), так и применительно к названным лабораторным параметрам. После этой работы другие сообщения подтвердили и дополнили приведенные результаты.

Греческие авторы на материале 45 больных установили снижение активности ферментов через 3 мес лечения. Через 6 мес терапии это снижение становилось максимальным, после чего оно было уже не столь выраженным. У 3 больных на далеко зашедшей стадии ПБЦ и уровнем билирубина выше 10 мг/дл не было изменений лабораторных показателей. Однако отдельные наблюдения показывают, что применение урсодезоксихолевой кислоты на поздних стадиях заболевания может привести к ухудшению его клинического течения. В редких случаях на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой уменьшается выраженность клинических симптомов (особенно зуда и утомляемости в сочетании со снижением концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы и ГПТ. Несмотря на положительную динамику, это сопровождается прогрессированием гистологических изменений в направлении цирроза печени.

Последние данные, полученные при рандомизированном, плацебо контролируемом, двойном слепом исследовании у 153 больных, говорят о необходимости сопоставлять эффективность урсодезоксихолевой кислоты с концентрацией билирубина. У бальных, у которых уровень билирубина был ниже

мг/дл, лабораторные параметры на фоне лечения отчетливо улучшались, тогда как у пациентов с уровнем билирубина заметно выше 2 мг/дл (в среднем 5,1 мг/дл) лабораторные показатели если и улучшались, то очень незначительно.

Результаты большого многоцентрового контролируемого исследования у 73 больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, и у стольких же пациентов, получавших плацебо, свидетельствовали о неэффективности терапии у 6 больных основной группы и у 13 пациентов контрольной группы. Исследование 95 биоптатов печени показало отчетливое улучшение гистологических параметров. После лечения значительно ослабевал зуд, улучшались функциональные печеночные пробы, уменьшались многие ги-стологические изменения, характерные для ПБЦ (вплоть до фиброза). На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что урсодезок- сихолевая кислота эффективна и безопасна в первую очередь при лечении ранних форм ПБЦ. Последние данные свидетельствуют о том, что этот в целом благоприятный эффект сохраняется в течение 4 лет! Однако только что опубликованные результаты исследования, включавшего 61 пациента, показывают, что на фоне терапии в течение 2 лет, по крайней мере, гисто-логическое течение заболевания у больных, получавших лечение урсоде-зоксихолевой кислотой и не получавших такого лечения не изменяется. Может ли применение более высокой дозы урсодезоксихолевой кислоты в течение более длительного периода улучшить эту ситуацию, покажет ближайшее будущее.

Как и при применении колхицина (см. ниже), существенное преимущество терапии урсодезоксихолевой кислотой заключается в ее хорошей переносимости, особенно в сравнении с хлорамбуцилом или азатиопри- ном. Оценивая механизм действия урсодезоксихолевой кислоты, можно сделать вывод, что она положительно влияет на те факторы заболевания, которые отвечают за нарушение выделения первичных желчных кислот, но не действует на патогенетические звенья, обусловливающие развитие иммунных реакций с поражением эпителия желчных протоков.

С учетом указанного обстоятельства при ПБЦ целесообразна комбинированная терапия, включающая в себя, например, урсодезоксихолевую кислоту вместе с иммуносупрессивными препаратами (см. выше: 1. Глюкокортикоиды).

Колхицин. Колхицин известен как препарат с противовоспалительным и антифиброзирующим механизмом действия, В начале текущего десятилетия его впервые применили влечении 5 больных ПБЦ, В дальнейшем проведено 3 плацебо контролируемых исследования. Наблюдалось улучшение (частично достоверное) лабораторных показателей. Достоверное улучшение выживаемости больных отмечалось только в одном исследовании, причем только тогда, когда 3 больных по различным причинам исключались из анализа.

При применении колхицина в дозе 1 — 1,2 мг/сут побочные эффекты встречались очень редко или же вообще отсутствовали. У небольшой части больных наблюдались поносы и нехарактерные боли в верхней половине живота. С учетом опубликованных в настоящее время данных мы считаем, что эффективность монотерапии колхицином при ПБЦ недостаточно доказана, в связи с чем не рекомендуем ее проведение у таких больных.

Тенденции к улучшению функциональных печеночных проб, а возможно, и показателей выживаемости пациентов при длительном применении колхицина противостоит очень незначительное влияние препарата на гистологические изменения печени или даже его полное отсутствие. Это несоответствие пока не нашло объяснения.

Малотилат (ша1оШа1). Малотилат (по 500 мг 3 раза в сутки) применялся в рамках многоцентрового европейского исследования у 52 больных ПБЦ, В процессе последующего наблюдения (в среднем в течение 28 мес) его эффективность сравнивалась с таковой при применении плацебо у 49 пациентов контрольной группы. При лабораторном исследовании отмечалось статистически достоверное снижение активности щелочной фосфатазы, ГОТ, ГПТ, а также уровня 1§А и 1&М. У больных, получавших плацебо, указанная положительная динамика отсутствовала. Отмечалось благоприятное действие препарата на гистологическую картину печени (вплоть до влияния на фибротические изменения). Различий в показателях выживаемости больных не отмечено. У 6 пациентов лечение пришлось прекратить из-за развития побочных эффектов, которые полностью исчезли после отмены препарата.

Авторы пришли к заключению о незначительной эффективности мало- тилата, в связи с чем его не стоит рекомендовать в виде монотерапии для лечения больных ПБЦ.

в) Хирургическое лечение при ПБЦ

Из-за развивающейся при ПБЦ выраженной портальной гипертензии кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода могут возникать сравнительно рано, т.е. еще до завершения полной цирротической перестройки печени. Если повторное склерозирование узлов не дает длительного терапевтического эффекта, то следует ставить вопрос о внутрипече- ночном портосистемном шунтировании через яремные вены, поскольку на этой стадии заболевания функция печени еще сохранена и печеночная энцефалопатия наблюдается редко. Если, однако, у больного прогрессируют признаки печеночной недостаточности (усиливается желтуха, увеличивается асцит, нарастают явления печеночной энцефалопатии), то прогноз заболевания становится очень плохим. При повышении уровня билирубина в сыворотке выше 6 мг/дл выживаемость больных уменьшается примерно до

лет (см. табл. 93). Однако введение с 1980 г. в клиническую практику трансплантации печени значительно улучшило прогноз.

Больные ПБЦ рассматриваются в настоящее время как оптимальные кандидаты на трансплантацию печени, поскольку чаще это женщины среднего возраста без сопутствующих заболеваний. Однако многие вопросы, связанные с трансплантацией печени при ПБЦ, еще остаются открытыми. Это касается в первую очередь времени проведения трансплантации и отбора больных.

Какие критерии отбора могут помочь в определении больных, больше всего нуждающихся в трансплантации печени?

Исследования у большого числа больных ПБЦ показали, что для трансплантации печени достаточно, по-видимому, нескольких простых критериев. Таковыми могут быть:

повышение билирубина до 10 мг/дл и/или наличие асцита.

нарастающая физическая слабость (пациентка — домашняя хозяйка, из-за выраженного снижения работоспособности не в состоянии выполнять домашнюю работу.

зуд, рефрактерный к терапии. В настоящее время это показание встречается редко, поскольку имеются препараты, способные эффективно уменьшать зуд (см. выше).

Плохое общее состояние и тяжелые сопутствующие заболевания должны рассматриваться как противопоказания. Долго существовавшие возрастные ограничения (60 лет) в настоящее время смягчены в связи с изменением рамок «биологического возраста».

Термин «плохое общее состояние» трудно объективизировать. Хирурги-трансплантологи из Голландии оценивают состояние питания больных (а тем самым и общее состояние) главным образом на основании простого определения мышечной массы с помощью измерения окружности плеча.

Каковы шансы на успех при трансплантации печени ?

В списке показаний для пересадки печени ПБЦ стоит на 2-м месте. С 1980 по 1985 г. было проведено в обшей сложности 97 операций трансплантации печени у 76 больных на далеко зашедших стадиях ПБЦ. 5-летняя выживаемость пациентов составила 66%, С дальнейшим прогрессом операционной техники и улучшением послеоперационного ухода выживаемость в течение 1 года возросла почти до 70%. При этом 90% больных, которые пережили 1-й год после операции, переживают в дальнейшем 3-й и 5-й годы.

Из 161 больного с ПБЦ выживаемость в течение 1-го года после операции составила 75%, а выживаемость в течение 5 лет — 70%. Эти данные свидетельствуют, что трансплантация печени значительно улучшает выжи-ваемость больных по сравнению с естественным течением заболевания (см. табл. 93). Правда, примерно у 25% пациентов с пересаженной печенью в дальнейшем приходится проводить повторную трансплантацию. В начальном периоде после трансплантации титр антител падает. Однако эти антитела сохраняются еще долго. Возможность развития в трансплантате печени повторного заболевания оценивается противоречиво. В одном из исследований у 9 из 10 больных в биоптате трансплантата наблюдались признаки заболевания, сходные с таковыми при ПБЦ. Однако другие авторы не смогли подтвердить эти данные.

При успешно выполненной трансплантации печени отдаленный прогноз больных ПБЦ следует считать благоприятным, даже если в первые месяцы после операции, возможно, вследствие сочетания постельного режима и иммуносупрессивной терапии, возникают значительные нарушения костной системы.

Важно подчеркнуть, что операцию не следует отодвигать на очень поздний срок. Если трансплантация печени проводится по неотложным показаниям, то прогноз остается по-прежнему плохим: выживаемость в течение 1 года составляет лишь 29%.

Насколько хорошие результаты может давать трансплантация печени у больных на далеко зашедших стадиях ПБЦ, видно хотя бы по тому, что после успешной трансплантации более 80% пациентов возвращаются к повседневным занятиям!

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

ПБЦ представляет собой заболевание женщин среднего возраста, у мужчин оно встречается крайне редко. В клиническом плане выделяют бессим- помную форму ПБЦ, которая по меньшей мере в течение первых 5 лет протекает сравнительно благоприятно, а затем дополняется клиническими проявлениями и приобретает прогрессирующее течение и форму с клиническими симптомами, которая с самого начала склонна к прогрессированию.

При бессимптомном течении диагноз ПБЦ ставится обычно на основании лабораторных изменений, свидетельствующих о внутрипеченочном холестазе (повышение активности ферментов холестаза, щелочной фосфатазы, гамма-ГТ, нормальный уровень билирубина в сыворотке).

Если заболевание сопровождается клиническими проявлениями, о ПБЦ можно думать при характерных симптомах (утомляемость, зуд, гиперпигментации и ксантелазмы), сочетающихся с перечисленными выше лабораторными изменениями.

В обоих случаях диагноз подтверждается при обнаружении повышенного уровня 1§М и положительных антимитохондриальных антител (анти-М2), а также при соответствующей гистологической картине. В лечении больных ПБЦ выделяют симптоматические мероприятия, консервативную терапию с использованием различных лекарственных препаратов и активное хирургическое лечение (трансплантация печени). Говоря об общих мероприятиях, необходимо подчеркнуть, что каждый 3-й больной ПБЦ имеет недостаточную массу тела. Таким пациентам при отсутствии явлений печеночной недостаточности (признаки печеночной энцефалопатии) рекомендуется питание повышенной энергетической ценности с высоким содержанием белков. Ограничение жиров или переход на прием среднецепочечных триглицеридов (торговое название препарата церес (Сегея)) необходимы только при признаках нарушения гепатобилиарного пищеварения (поносы). У всех больным с желтухой на поздней стадии заболевания оправданно назначение терапии жирорастворимыми витаминами (А, Е, К). Напротив, регулярное введением витамина Э в ежемесячной дозе 100 000 ВД внутримышечно для лечения гепатогенной остеодистрофии показано в первую очередь пациенткам в постменопаузальном периоде. Дополнительно целесообразны назначения кальция в дозе 1—1,5 г в день, физические упражнения, регулярное солнечное облучение. Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке. Для симптоматического лечения зуда в настоящее время препаратом выбора остается холестирамин в наименьших эффективных дозах (4—12 г). Анионообменные препараты могут связывать лекарственные средства, поэтому мы рекомендуем назначать другие лекарственные препараты самое раннее через 4 ч после приема холестирамина. Если на фоне терапии холестирамином усиливаются поносы, то показано включение в пищевой рацион среднецепочечных триглицеридов. Для лечения тяжелых форм зуда, резистентных к терапии, применяют плазмаферез, фототерапию, урсоде- зоксихолевую кислоту и рифампицин. Полезными могут оказаться короткие курсы лечения кортикостероидными препаратами в небольших дозах.

Гиперлипидемия служит симптоматическим проявлением ПБЦ, свойственным любому холестатическому заболеванию печени. Для ее лечения используется холестирамин. Препараты, снижающие уровень липидов (типа клофибрата), противопоказаны.

Длительный эффект различных лекарственных препаратов при ПБЦ пока не установлен. Доказана бесперспективность использования Р-пени- цилламина. Рискованным представляется назначение хлорамбуцила. Эффективность циклоспорина А незначительна, а побочные явления могут быть очень выраженными. Вопрос о месте метотрексата в лечении ПБЦ остается открытым. Монотерапия колхицином или азатиоприном, несмотря на хорошую переносимость обоих препаратов, бывает недостаточно эффективной. Применение урсодезоксихолевой кислоты ведет на ранних ста-диях заболевания к отчетливому клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных параметров. Влияние данного препарата на гисто-логические изменения печени так же благоприятное. На ранних стадиях заболевания хороший эффект может дать иммуносупрессивная терапия глю- кокортикоидами в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (иногда1 в комбинации с азатиоприном). Необходимо дополнительное лечение гепа-тогенной остеодистрофии. Текущие исследования призваны в первую очередь ответить на вопрос, эффективнее ли комбинированная терапия ПБЦ, чем монотерапия.

Поздние стадии ПБЦ служат твердо установленным показанием для трансплантации печени. Важно наладить своевременные контакты с центром трансплантации печени, чтобы подобрать трансплантат в плановом порядке, а не проводить экстренную операцию. Результаты трансплантации печени при ПБЦ обнадеживают. Более 3/4 всех больных, у которых трансплантация печени оказалась успешной, полностью восстанавливают физическую активность.

ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ

ЭТИОЛОГИЯ

Причины первичного склерозирующего холангита (ПСХ) остаются невыясненными. Это заболевание может протекать в ассоциации с неспецифическим язвенным колитом, который обнаруживается более чем у 2/3 пациентов с ПСХ.

Это привело, помимо всего прочего, к появлению спекулятивной гипотезы о том, что причиной воспалительной реакции желчных протоков служит «портальная бактериемия». Доказательств этой гипотезы не получено.

12.10.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота ПСХ составляет в Соединенных Штатах Америки 2—7 случаев на 100 000 жителей. В первую очередь поражаются мужчины в возрасте 25—50 лет.

Можно предположить, что с увеличением частоты эндоскопической холангиографии, позволяющей поставить диагноз ПСХ, число выявленных случаев заболевания будет возрастать.

КЛИНИКА

Клиника ПСХ многообразна. Большинство больных предъявляют жалобы на утомляемость, похудание, неопределенные боли в правом подреберье, а также периодически на желтуху и зуд. Длительность существования этих симптомов до момента установления диагноза ПСХ составляет примерно 1—2 года.

У части больных заболевание долго остается бессимптомным и диагностируется впервые уже на стадии развернутого цирроза печени.

В табл. 97 приводится частота отдельных симптомов у больных ПСХ.

В табл. 98 представлена частота выявления у больных ПСХ гиперпигментации, ксантелазм, желтухи, а также увеличения печени и селезенки в сравнении с таковой у пациентов с ПБЦ. Примерно у 70% больных обнаруживаются хронические воспалительные заболевания кишечника. В 60—70% случаев диагностируется неспецифический язвенный колит, у 5% пациентов — болезнь Крона. У 80% больных к моменту начала клинических проявлений Клинические и лабораторные данные у больных с ПСХ (по '1.Не1§Ьег§ и соавт.: Са§1гоеп(его1о§у, 1987)

Симптомы Объективные данные Изменение лабораторных показа-

телей Утомляемость 64% Гепатомегалия 51% Повышение активности щелочной фосфатазы 98% Желтуха 51% Спленомегалия 23% Повышение уровня ГПТ 92% Похудание 42% «Сосудистые звез-дочки» 19% Повышение уровня би-лирубина (> 1,5 мг%) 47% Лихорадка 42% Выявление положительных АНА 6% Зуд 40%

ПСХ поражения кишечника протекают бессимптомно или со слабо выра-женными клиническими симптомами. Как правило, развитие воспалительного заболевания кишечника предшествует появлению симптомов ПСХ. Взаимосвязи между тяжестью колита и прогрессированием поражения печени нет. В табл. 98 приводится корреляция между клиническими симптомами и лежащим в их основе хроническим воспалительным заболеванием толстой кишки.

Как и ПБЦ, ПСХ не ограничивается поражением печени.

В табл. 90 дано сравнительное соотношение внепеченочных проявлений при ПБЦ и ПСХ.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Изменения лабораторных показателей характерны для холестаза. Прежде всего это увеличение активности щелочной фосфатазы, которая в большинстве случаев превышает нормальные показатели более чем в 3 раза. Уровень билирубина может быть очень различным. В последней публикации отмечены случаи ПБЦ без повышения уровня щелочной фосфатазы

Таблица 98

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и воспалительные поражения толстой

кишки (по <1.Не1зЬег§ и соавт.: Са§гоеп(его1о§у, 1987) Больные с клиническими симптомами заболевания (п = 40) Больные с бессимптомным течением

(п - 13) Неспецифический язвен 55% 69% ный колит Болезнь Крона 5% 0%

даже на стадии цирроза печени. Правда, число таких больных очень невелико (примерно 3% всех пациентов с ПСХ). Все же при симтомах поражения печени выявление нормального уровня щелочной фосфатазы не должно вести к прекращению дальнейшего обследования с целью поиска ПСХ, особенно у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки.

Однако при типичном течении ПСХ повышенная активность щелочной фосфатазы обнаруживается в 98% случаев. Повышение уровня трансаминаз отмечается у 90% больных, а увеличение содержания билирубина — примерно у половины пациентов (см. табл. 97). У больных ПБЦ, имеющих клинические симптомы заболевания, может наблюдаться также гипергам- маглобулинемия с повышением уровня 1§М. В 35—74% случаев выявляются антитела к гладкой мускулатуре. Присутствие таких антител (чаще в низком титре) не коррелирует с выраженностью клинических симптомов. Антитела к митохондриям отсутствуют. В табл. 99 приводится частота обнаружения антител против нейтрофилов (рА1МСА). Присутствие рА1МСА не коррелирует с клинической активностью поражения печени. Правда, при обострении неспецифического язвенного колита, одной из основных форм воспалительных заболеваний кишечника, как правило, отмечается положительный титр рАГ^СА. Пока не решено, свидетельствует ли одновременное выявление антител при неспецифическом язвенном колите и ПСХ о патогенетической взаимосвязи заболеваний.

Обобщая имеющиеся данные, можно сделать вывод о высокой частоте рАГ^СА у больных ПСХ. В равной мере эти антитела обнаруживаются и у больных ПСХ без эндоскопических и гистологических признаков неспецифического язвенного колита.

Ультразвуковое исследование и компьютерная томография ничего не дают для диагностики. Напротив, при эндоскопической холангиографии диагноз подтверждается в 82% случаев. Гистологические изменения в био- птатах печени обнаруживаются почти у всех больных ПСХ. Примерно в 40% случаев биопсия печени играет решающую роль в установке диагноза. Типичные для ПСХ изменения, выявляемые при холангиографии, включают в себя фокальные или диффузные внутрипеченочные стриктуры или расширения с одновременным поражением внепеченочных желчных протоков или без него. Опасность развития холангита заставляет проводить

Таблица 99

Антитела к нейтрофилам (рА1ЧСА) у больных с ПСХ (по Ь.ВаЯош и соавт.: <1.Нера(о1. 1990 8ирр1.2, Уо1.11, 8.4) Положительные Частота (в %) Первичный склерозирующий холангит 23/31 74 Воспалительные заболевания кишечника 4/31 13 Первичный билиарный цирроз 1/24 4 Алкогольный гепатит 0/19 — Системная красная волчанка 0/12 — Доноры крови 0/22 — -

ЭРХПГ у таких пациентов под прикрытием антибиотиков, вводимых при исследовании (пиперациллин (Р1регасПНп) или мезлоциллин (МегЬсПИп)).

Важнейшие данные, на которых строится диагностика ПСХ, приведены в табл. 100. В табл. 101 представлены основные заболевания, которые включаются в дифференциально-диагностический поиск.

Чрезвычайно трудной может оказаться дифференциальная диагностика ПСХ и холангиокарциномы. Клинические симптомы и результаты лучевых методов иследования иногда позволяют вести поиск в нужном направлении.

Согласно статистическим данным у 3— 19% больных ПСХ развивается холангиокарцинома. Частота ее возникновения возрастает по мере увеличения длительности заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ

Лечение больного ПСХ представляется чрезвычайно трудным. В первую очередь это связано с недостаточностью знаний о естественном течении заболевания.

Следует отметить, что симптоматические мероприятия при ПСХ не отличаются от таковых при лечении пациентов с ПБЦ (см. данный раздел).

Любое применение различных лекарственных препаратов оправданно только тогда, когда оно препятствует прогрессированию заболевания и не слишком часто дает побочные эффекты. Это ставит вопрос о естественном течении заболевания и прогностических параметрах.

До недавнего времени знания о естественном течении ПСХ базировались на материале сравнительно небольших групп больных, а приводившиеся данные значительно различались. Это касалось как 5-летней выживаемости, так и вопроса о том, как часто у больных бессимптомным ПСХ в

Таблица 100

Диагностика ПСХ

Параметры холестаза (однако в редких случаях уровень щелочной фосфатазы может быть нормальным); рАЫСА

Холангиография [примерно в 20% случаев могут быть исключительно печеночные изменения — «ПСХ с маленькими протоками» (хшаИ с1ис! Р5С)]

Гистологические изменения (стадии !—IV)

Таблица 101

Дифференциальная диагностика ПСХ

Холестатические поражения печени

лекарственные

ПБЦ

холестатические формы ХАГ и алкогольного гепатита

Заболевания желчных путей

холангиопатии: ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция, вливания 5-фторурацила

холангиокарцинома, стриктуры, кисты дальнейшем возникают клинические проявления заболевания (ситуация, аналогичная таковой при ПБЦ).

Не так давно были опубликованы результаты первого исследования, включавшего 174 наблюдения. У 37 пациентов заболевание протекало бессимптомно. У 71% больных одновременно выявлялось хроническое воспа-лительное заболевание кишечника (как правило, неспецифический язвенный колит). Продолжительность наблюдения пациентов составляла в среднем 6 лет. За время наблюдения умерло 34% больных (из них 90% больных, имевших клинические симптомы заболевания). Средняя выживаемость пациентов с момента диагноза составила 12,9 года.

У 19% из 59% умерших больных обнаруживалась холангиокарцинома, ставшая осложнением ПСХ.

О серьезном прогнозе у больных ПСХ, имеющих клинические проявления заболевания, сообщали многие авторы. Можно исходить из того, что 40—50% пациентов с ПСХ, у которых отмечаются клинические симптомы заболевания, умирают в течение 6 лет. Напротив, у больных с бессимптомными формами ПСХ прогноз значительно лучше. 5-летняя выживаемость этих пациентов составляет 88% и выше (рис. 72).

Как часто у больных с первично бессимптомным течением ПСХ в дальней- тем появляются клинические симптомы заболевания ?

Данные по этому вопросу противоречивы. Некоторые авторы наблюдали приблизительно у 60% больных с первично бессимптомной формой ПСХ в течение 5 лет появление клинических симптомов заболевания. Другие гепатологи (прежде всего из скандинавских стран) приводили существенно более низкую частоту такого клинического течения. Возможно, эти различия связаны с неодинаковым подходом к определению клинических симптомов, в частности, с трактовкой утомляемости как специфического симптома заболевания.

Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что, по меньшей мере, у части больных с первично бессимптомным течением ПСХ сравнительно быстро (5 лет) появляются клинические симптомы заболевания, причем

100

о

о

5

о

Больные контрольной группы

Больные с бессимптомным течением

Больные,имеющие клинические проявления заболевания

§ 40

*

2

Рис. 72. Выживаемость больных с ПСХ (по Меяпег и соавт. 1989) заранее нельзя предсказать, имеется ли у больного такой риск или нет. Лечащий врач должен определить, каким образом и с помощью каких парамет-ров он лучше всего может оценить прогноз для конкретного больного.

Ответ на это вопрос аналогичен таковому в ситуации, складывающейся при ПБЦ. В обоих случаях вопреки широко распространенному мнению активность ферментов холестаза не имеет прогностического значения. Полученные в настоящее время результаты многовариантного анализа свидетельствуют о том, что в установлении показаний для лечения у конкретного больного ПСХ могут помочь концентрация билирубина, наличие или отсутствие хронического воспаления толстой кишки, гистологическая стадия заболевания по данным биопсии печени.

Остается спорной независимая прогностическая ценность содержания гемоглобина, возраст больных и увеличения печени.

Как и в случае с ПБЦ, практическому врачу, наблюдающему больного ПСХ, можно рекомендовать определять у пациента 2~3 раза в год концентрацию билирубина в сыворотке наряду с клиническим обследованием.

У больных с бессимптомным течением заболевания концентрация билирубина в сыворотке, как правило, остается нормальной. Если повышается уровень билирубина и присоединяются клинические симптомы заболевания, то прогноз ПСХ ухудшается. Тогда возникает вопрос о возможном применении в дополнение к симптоматическим мероприятиям (см. главу 12.9.4) различных лекарственных препаратов.

В табл. 102 приведены нехирургические способы лечения ПСХ. Наряду с общими мероприятиями, которые полностью идентичны таковым при лечении больных ПБЦ (см. в соответствующем разделе), в ней указаны специальные методы лечения, предусматривающие или непредусматривающие применение эндоскопии.

Каковы результаты применения лекарственных препаратов при лечении ПСХ?

Результаты медикаментозного лечения больных ПСХ нельзя назвать удо вл етвор ител ьн ы м и.

а) О-пеницилламин (ЭРА). Опубликованные данные рандомизированного, проспективного, двойного слепого исследования, в котором больные

Таблица 102

Лечение ПСХ

Общие мероприятия

2 Специальные методы лечения

«механические» (расширение ограниченных изолированных стриктур)

антибиотики

урсодезоксихолевая кислота (!)

кортикостероиды/колхицин

метотрексат 0)

О-пеницилламин

циклоспорин

получали ежедневно 750 мг ЭРА, показали, что применение этого препарата в течение 3 лет не оказало благоприятного влияния на течение заболевания, частоту осложнений и выживаемость пациентов. При лечении ПСХ, как и ПБЦ, нет оснований рекомендовать больным прием ЭРА.

б) Глюкокортикоиды в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном. Ретроспективный анализ результатов свидетельствует о том, что глюкокортикоиды и азатиоприн при лечении ПСХ неэффективен. Даже местное введение глюкокортикоидов в желчные протоки не приносит желаемого результата.

Применение преднизолона в комбинации с колхицином (10 мг предни- золона и 1,2 мг колхицина в сутки) сначала представлялось оправданным, по меньшей мере, с точки зрения улучшения биохимических показателей.

При обследовании 12 больных, наблюдавшихся более 2 лет (в сравнении с пациентами соответствующей контрольной группы), выявлено улучшение биохимических параметров через 6 и через 12 мес лечения. Однако через 24 мес лечения это улучшение уже больше не отмечалось. У некоторых больных, получавших данную терапию, наблюдались явления остеопороза. Авторы сделали вывод, что комбинация преднизолона и колхицина не оказывает долговременного положительного влияния на клиническое течение заболевания, биохимические параметры или выживаемость пациентов.

в) Метотрексат. Результаты двойного слепого исследования свидетельствовали, что метотрексат способен снижать активность щелочной фосфатазы в сыворотке при у больных ПСХ. Однако этот препарат не влиял на концентрацию билирубина, уровень трансаминаз и содержание альбуминов.

Небольшое исследование у 10 больных показало у 6 из 9 пациентов положительную динамику гистологических изменений с уменьшением признаков воспаления. Препарат в дозе 15 мг/нед в виде пульс-терапии не обладал токсичностью. Авторы пришли к заключению, что лечение метотрексатом в низких дозах, начатое на ранних стадиях ПСХ, может оказаться эффективным.

г) Урсодезоксихолевая кислота. Опубликованы результаты 3 контролируемых исследований, в которых урсодезоксихолевая кислота применялась для лечения ПСХ. Во всех исследованиях отмечалось улучшение лабораторных показателей. В одной работе отмечено также улучшение гистологических показателей. Этот эффект не был подтвержден в двух других работах. В настоящее время многие врачи применяют урсодезоксихолевую кислоту при лечении больных ПСХ, особенно на ранней стадии заболевания. Не в последнюю очередь это связано с хорошей переносимостью препарата. Остается открытым вопрос о том, можно ли улучшить результаты лечения больных при комбинации урсодезоксихолевой кислоты с другими лекарственными средствами, например, с низкими дозами кортикостероидов.

Хирургические методы лечения

Резецирующие и реконструктивные операции в области бифуркации общего печеночного протока проведены у 31 больного с ПСХ, выбранных в течение 7 лет наблюдения из 100 пациентов. Критериями отбора служили персистирующая желтуха и рецидивирующие холангиты. 3 из 31 пациента умерли в послеоперационном периоде. Смертность больных, имевших стадию цирроза, оказалась выше. Понятно, что этот метод лечения применялся у больных с клиническими симптомами заболевания. Сдерживающим фактором в отношении активных хирургических вмешательств на желчных протоках является и то обстоятельство, что больные на поздних стадиях ПСХ рассматриваются как кандидаты на пересадку печени. Хирургические манипуляции на системе желчных протоков могут привести к тому, что в дальнейшем трансплантация печени окажется технически более сложной, чем у неоперированных. Это относится ко всем операциям на органах брюшной полости, если их проведение не вызвало крайней необходимостью.

Существуют ли при ПСХ показания к проведению проктоколэктомии? Проспективное исследование было выполнено у 45 больных ПСХ и неспе-цифическим язвенным колитом, из которых 20 пациентов были оперированы, а 25 больных наблюдались без операции. Больные этих двух групп не различались ни по выраженности клинических симптомов, ни по биохи-мических параметрам и гистологическим данным, ни по выживаемости. Таким образом, проведение подобных вмешательств в ходе лечения больных с ПСХ не рекомендуется.

Возможна ли при ПСХ трансплантация печени?

Каковы к настоящему времени результаты трансплантации печени, про-веденной у больных на финальной стадии ПСХ?

В 1986 г. опубликованы результаты первого крупного исследования, включавшего 40 пациентов, из которых 60% были живы через 3 года после операции.

По данным недавно опубликованных результатов наблюдения 55 больных, выживаемость в течение 1 года составила 71%, в течение 2 лет — 57%.

Только что опубликованный опыт клиники Мэйо свидетельствует, что из 221 трансплантации печени 44 были выполнены у больных на финальной стадии ПСХ. Средний возраст больных составлял 42,5 лет, средняя продол-жительность операции — 8 ч, средний объем перелитой крови — 15 доз. У 91% пациентов, которым проводилась трансплантация печени, одновременно выявлялось хроническое воспалительное заболевание кишечника. У 12 больных возникла необходимость в проведении повторной операции. В 8 случаях причиной оказалось кровотечение, в 5 — отсутствие герметичности желчных протоков. Другими осложнениями были тромбоз печеночной артерии (у 2 больных), потребовавший повторной трансплантации, бактериальные инфекции (в 35% случаев) и грибковые инфекции (в 11% случаев). Более чем у половины больных выявлялась вирусная инфекция (как правило, цитомегаловирусная). Жертвами этих осложнений стали 7 из 44 больных. Выживаемость больных в течение 1 года составила 90%, в течение

лет — 79%.

Эти данные свидетельствуют о том, что трансплантация печени у специально отобранных больных на финальной стадии ПСХ может сохранить жизнь. Это относится в первую очередь к тем случаям, когда в доопераци- онном периоде, по возможности, исключается холангиокарцинома. Как отмечалось выше, предшествующая колэктомия (в работе клиники Мэйо она была выполнена у 8 из 44 больных) принципиально не исключает трансплантации печени, хотя заметно повышает и без того высокий риск развития инфекционных осложнений. Как и у больных ПБЦ, у пациентов с ПСХ трудно точно определить оптимальное время для трансплантации печени. Сейчас предложено несколько моделей прогноза ПСХ, которые должны помочь выбрать оптимальное время для трансплантации печени. Однако ни одна из этих моделей не является совершенной, в первую очередь потому, что они не учитывают качество жизни больных.

В клинической практике целесообразно контролировать уровень билирубина в сыворотке крови как параметр, занимающий центральное место во всех моделях прогноза. Как и при ПБЦ, динамику билирубина в сыворотке можно охарактеризовать как «прогностический параметр бедного человека». Ориентируясь на него, следует направлять больных в центр трансплантации печени самое позднее при значениях около 10 мг/дл.

Неясно, развивается ли повторно ПСХ в трансплантированной печени. На этот вопрос можно будет ответить только после многолетнего наблюдения пациентов, перенесших трансплантацию. Так у 5 из 32 больных, наблюдавшихся в центре трансплантации печени, вновь были отмечены признаки ПСХ (хотя в дифференциально-диагностическом плане у них нельзя было исключить рецидивирующий холангит).

Несмотря на сохраняющиеся неясности трансплантации печени у больных ПСХ, эту операцию, как уже говорилось, следует считать безусловно необходимой у пациентов на финальной стадии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

ПСХ представляет собой заболевание неясной этиологии и встречается преимущественно у мужчин в возрасте 25—50 лет.

Как и в случаях с ПБЦ, ПСХ у части больных выявляется случайно при обнаружении повышенных маркеров холестаза. Другие пациенты обращаются к врачу с жалобами на утомляемость, похудание, неопределенные боли в животе и зуд.

Диагноз ПБЦ заболевания можно с большой вероятностью предположить уже при обнаружении антимитохондриальных антител.

При ПСХ подобные специфические лабораторные параметры отсутствуют. При обследовании больных обнаруживается повышение маркеров холестаза. У большинства пациентов также увеличено содержание гамма- глобулинов и 1§М. В типичных случаях ПСХ антимитохондриальные антитела в сыворотке крови больных отсутствуют. Часто выявляются антитела к гранулоцитам (рАЫСА). При обнаружении клинических и лабораторных признаков, подозрительных на ПСХ, диагноз подтверждается с помощью ЭРХПГ и гистологического исследования биоптатов печени.

Симптоматическое лечение неспецифичное и проводится так же, как и при ПБЦ. При рецидивирующих холангитах необходима терапия антибиотиками.

Применение различных лекарственных препаратов при лечении ПСХ не дает удовлетворительных результатов. Медикаменты не следует использовать вне контролируемых исследований. Э-пеницилламин неэффективен. Как и в случаях ПБЦ, положительный эффект небольших доз кортикостероидных препаратов при ПСХ нивелируется развитием остеопороза. В настоящее время на ранних стадиях заболевания часто применяют в первую очередь урсодезоксихолевую кислоту (в сочетании с глюкокортикоидами?) и метотрексат, хотя отдаленные результаты применения данных препаратов пока отсутствуют.

Течение заболевания очень различается. Возможно, что на протяжении

лет у большого числа больных с первично бессимптомным течением ПСХ (до 50%) появляются клинические симптомы заболевания.

Параметром контроля за течением заболевания, помимо клинических данных (гепатоспленомегалия), может служить определение содержания билирубина в сыворотке. Плохой прогноз ПСХ у больных, имеющих желтуху и другие клинические симптомы. Таких пациентов нужно своевременно (при повышении уровня билирубина до 10 мг/дл, до развития осложнений) направлять в центр трансплантации печени. Если желтуха возникает достаточно остро, то следует думать и о возможности первичной холанги- окарциномы, которая при длительном течении ПСХ встречается у 3— 19% пациентов.

Результаты трансплантации печени, которую можно рассматривать в качестве единственной альтернативы, сохраняющей на длительное время жизнь больного, весьма обнадеживают. Многие больные полностью возвращаются к активной деятельности.