2.3. Редкие этиологические формы ХП

В табл. 2.10 представлены более редкие этиологические факторы развития ХП, нежели рассмотренные нами ранее. В этом разделе мы более подробно остановимся на особенностях этиопатогенеза каждой из вышеуказанных причин.

В то же время следует учитывать, что нередко в развитии ХП участвуют несколько этиологических факторов одновременно [49].

2.3.1.

Литературные данные, свидетельствующие о развитии ОН на фоне отравлений коррозионными ядами, органическими кислотами, щелочами и сильными окислителями, хлорированными углеводородами, фосфорорга-ническими инсектицидами, солями тетраборной кислоты и другими веществами встречаются достаточно часто [22, 35]. Однако нами в доступной

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 65

литературе не найдено данных, описывающих длительный мониторинг за такими больными, в частности за состоянием морфологической структуры и функции ПЖ. Одним словом, способны ли такие агрессивные вещества потенцировать развитие ХП, не известно.

При химическом повреждении (щелочами, кислотами, окислителями) повреждающее действие ядов реализуется следующими механизмами [35]:

Химический ожог слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в

зоне фатерова сосочка, приводящий к отеку последнего и нарушению от

тока желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку с

формированием внутрипротоковой гипертензии.

Резкая стимуляция экзокринной секреции ПЖ в ответ на попадание

кислоты в двенадцатиперстную кишку.

Резорбтивное действие прижигающих жидкостей (гемолиз, системное

нарушение микроциркуляции и реологии крови) может привести к генера

лизованному поражению внутренних органов, в том числе и ПЖ.

Развитие ОП возможно при пероральных отравлениях хлорированными

1. 66 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

углеводородами (дихлорэтаном, трихлорэтаном, черыреххлористым углеродом), учитывая их полиорганное действие на организм пострадавшего.

При острых пероральных отравлениях фосфорорганическими инсектицидами возникает не только гиперсаливация, бронхорея, но и острый гаст-роэнтерит, что также сказывается на состоянии функции ПЖ. В организме накапливается избыток ацетилхолина, стимулирующего панкреатическую секрецию, способствуя развитию ОП [35].

2.3.2. Травма поджелудочной железы

Развитие так называемого травматического панкреатита возможно при закрытых травмах органов брюшной полости, при термической травме, в по-слеоперационном периоде, а также после диагностических и лечебных манипуляций, преимущественно эндоскопических (ЭРХПГ, эндоскопическая папиллосфинктеротомия и др.).

2.3.2.1. Абдоминальная травма

Травматические повреждения ПЖ составляют 1—8 % всех травм органов брюшной полости; из всех случаев травматических повреждений ПЖ ее изолированные повреждения не превышают 20 % случаев. Учитывая специфику анатомической локализации ПЖ, большинство ранений носит, как правило, сочетанный или комбинированный характер. Более чем у 30 % пострадавших причиной травмы является сильный удар в верхнюю часть живота, в результате которого происходит сдавление ПЖ между травмирующим предметом и телами позвонков, вплоть до разрыва органа. Другие механизмы включают образование контузий и надрывов на передней поверхности органа и «гильотинирование» ПЖ между головкой и телом при передавливании связкой Трейтца.

При тупой травме живота нередко возникают сложные диагностические проблемы, особенно когда пациенты не помнят или умышленно скрывают обстоятельства получения травмы. Разрыв железы иногда не сопровождается массивным кровотечением, сопутствующим повреждениям внутренних органов, а также быстро прогрессирующим воспалительно-деструктивным процессом в самой pancreas.

Повреждение ПЖ сопровождается первичным травматическим нек

розом ее паренхимы, в зоне которого начинается и развивается последую

щий деструктивно-воспалительный процесс.

При механической травме всегда имеется нарушение кровоснабжения

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 67

ПЖ (механическое повреждение сосудов, паренхиматозные кровоизлияния) и вторичные микроциркуляторные расстройства в результате шока, кровопотери, медикаментозной противошоковой (норадреналин и другие катехоламины) и инфузионно-трансфузионной терапии (жировая эмболия, эмболия сгустками реинфузированной крови больного либо донорской крови, вводимой внутриартериально).

В большинстве случаев отмечается повреждение протоковой системы,

что создает условия для активного ферментативного повреждения как

травмированных, так и неизмененных тканей ПЖ.

В ранние сроки после перенесенной травмы часто развиваются раз

личные патологические состояния, приводящие к затруднению оттока

панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку:

отек большого дуоденального сосочка при панкреатодуоденальных

повреждениях,

синдром холестаза при одновременном повреждении желчевыводя-

щих путей и печени с возможным рефлюксом желчи в ГПП,

дуоденостаз, являющийся патогномоничным как для травмы ПЖ, так

и для других состояний, зачастую сопровождающих абдоминальную

травму (перитонит, забрюшинные гематомы и др.).

При отсутствии дополнительных этиопатогенетических факторов развития ОП, процесс в ПЖ может ограничиться зоной травматического воздействия.

Факторы, способствующие развитию острого травматического панкреатита [35]:

уровень секреторной активности ПЖ на момент повреждения, кото

рая могла быть стимулирована предшествующим травме приемом пи

щи, алкоголя;

наличие системных расстройств микроциркуляции и нарушение пер

фузии в ткани ПЖ (атеросклероз, системные заболевания соедини

тельной ткани и др.);

исходный хронический воспалительный процесс в ПЖ.

2.3.2.2. Термическая травма

Панкреатит при ожоговой болезни — редкое, но опасное осложнение, которое может возникнуть как в периоде ожогового шока, так и в периоде ожоговой токсемии и септикопиемии. Патологические расстройства, ха-рактеризующие отдельные периоды ожоговой болезни, создают условия для развития ОП. Для периода ожогового шока характерны значительные расстройства микроциркуляции в ПЖ, при ожоговой токсемии и сепсисе — дистрофические и реактивные изменения в паренхиме железы, для ожогового истощения — атрофические и склеротические изменения в па-ренхиме ПЖ.

При ожоговой болезни могут возникать интерстициальный, мелкоочаговый панкреонекроз и гнойно-некротический ОП [35].

В целом длительное течение ожоговой травмы, особенно при обширных поражениях, с учетом вышеуказанного создает условия для развития не только острого, но и хронического панкреатита.

68 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

2.3.2.3. Послеоперационный панкреатит

Послеоперационный панкреатит — достаточно частое осложнение операций на верхнем этаже брюшной полости, прежде всего на ПЖ и соседних органах, имеющих с ней анатомические и функциональные связи. Частота послеоперационных панкреатитов у этой категории больных составляет 4— 6,5 %. Однако возможно возникновение ОП и после внебрюшных операций, например, на органах грудной полости, после кардиохирургических вмешательств и операций на головном мозге [13, 35].

Процесс альтерации паренхимы ПЖ включает следующие механизмы:

Прямая травма ПЖ при мобилизации желудка, спленэктомии и др.

Дуоденальная гипертензия, связанная с особенностями вмешательст

ва или как проявление особенностей течения послеоперационного

периода.

Билиарная гипертензия в ходе операций на желчевыводящих путях.

Ишемия ПЖ вследствие системных и регионарных расстройств кро

вообращения и микроциркуляции в ответ на травму.

Гиперстимуляция внешнесекреторного аппарата ПЖ после длитель

ного голодания.

Комбинация вышеуказанных механизмов.

Несмотря на широкую представленность названных инициирующих механизмов послеоперационного панкреатита, патогенез заболевания окончательно не раскрыт.

В контексте сказанного наиболее интересными представляются экспериментальные исследования С. Э. Восканяна, Г. Ф. Коротько и соавт. [8], анализировавших функцию ПЖ после панкреатоеюностомии и резекции ПЖ у собак, причем существенных различий в характере трансформации панкреатической секреции, внутрипротокового давления, ферментативной активности сыворотки крови и гистологической структуры ПЖ при различных видах операций не отмечено, что свидетельствует об универсальности морфофункциональных изменений в ПЖ после операции. Авторами было определено, что внешнесекреторная функция ПЖ трансформируется в последовательные фазы нарастающей и убывающей гиперсекреции. В первые часы после операции отмечено прогрессивное увеличение секре-ции ферментов, белка и бикарбонатов, ставшее достоверным уже в течение 1-го часа послеоперационного периода. Рост объёма панкреатической секреции, содержания общего белка и бикарбонатов, рост общей протеолити-ческой активности и активности амилазы секрета продолжался до 5-го часа, триптической и липолитической — до 7-го и 10-го часа соответственно после операции. Время повышения активности панкреатических ферментов в сыворотке крови примерно соответствовало срокам повышения их активности в панкреатическом соке. В течение 2-го и 3-го часа возрастало внутрипротоковое давление — в 2,2 и 3,2 раза соответственно, с максимумом к 5-му часу послеоперационного периода с превышением исходных значений в 3,7 раза. Этим изменениям экзосекреции ПЖ и ферментемии соответствовали явления резкого отека паренхимы органа, периваскуляр-ных, периневральных и перидуктальных пространств, выраженные рас-стройства интраорганного кровообращения с резкой вазодилатацией, стазом и сладжем форменных элементов крови. В эти же сроки отмечена выраженная дилатация выводных протоков ПЖ, в большей степени внутри-дольковых и междольковых, туго заполненных густым секретом, что свиде-

Глава 2.

тельствует о гидродинамической перегрузке протоков. Внутрипротоковая слизисто-белковая преципитация в первые часы после операции была единичной, общее число обтурированных протоков было небольшим. Некро-тические изменения в ПЖ в первые часы после операции были незначи-тельными, однако отмечалась тенденция к увеличению площади деструкции. С 10-го часа после операции и далее напряженность ацинарной и дуктулярной панкреатической экзосекреции уменьшалась. Объем панкреатической секреции на 15-й час после операции соответствовал предоперационному уровню, а секреция белка и протеолитических ферментов была ниже, чем до операции. Амилолитическая и липолитическая активность панкреатического сока и дебиты ферментов оставались достоверно повышенными спустя 15 ч; аналогичная тенденция прослеживалась при анализе активности панкреатических ферментов в сыворотке крови. Несмотря на снижение внутрипротокового давления, начиная с 10-го часа послеоперационного периода, даже к 15-му часу, уровень давления достоверно превышал нормальные величины. В эти сроки послеоперационного периода от-мечены прогрессирование нарушений реогемодинамики в ПЖ, тромбоз сосудов, диапедез эритроцитов из их просвета, периваскулярные геморрагии. Количество окклюзированных пробками протоков уменьшалось, а площадь деструкции ткани ПЖ неуклонно возрастала, составив к 10-му часу 3,7 % поверхности органа. Очаги некроза, как правило, не имели четкого ограничения, перифокальная инфильтрация была выражена незначительно. Через 12 ч после операции площадь деструкции увеличилась до 8 % поверхности органа за счет слияния очагов близлежащих некротизиро-ванных тканей [8].

Таким образом, до 7-го часа после операции отмечалось последовательное увеличение панкреатической экзосекреции с симультанным повышением внутрипротокового давления и активности ферментов в сыворотке крови, что свидетельствовало о значительном несоответствии количества панкреатического сока элиминационным возможностям протоков ПЖ [8].

В целом, гиперсекреция после прямых операций на ПЖ является важным звеном патогенеза острого послеоперационного панкреатита, обусловливающим быстрое функциональное истощение экзокриноцитов, дук-тальную гипертензию и гиперферментемию, что обосновывает проведение превентивного угнетения панкреатической секреции после операции [8].

2.3.2.4. Панкреатит, обусловленный диагностическими и лечебными манипуляциями

Группа постманипуляционных панкреатитов включает в себя панкреатиты, развившиеся на фоне:

эндоскопических манипуляций (ЭРХПГ, эндоскопическая папиллос-

финктеротомия, баллонная дилатация БДС, холангиография, литоэкстрак-

ция из ГПП, стентирование ГПП);

диагностических (верификация диагноза) и лечебных (пункционная

цистостомия) пункций ПЖ (чрескожная, через заднюю стенку желудка);

внутрипротоковой окклюзии ПЖ различными быстроотвердевающи-

ми материалами (постокклюзионный панкреатит).

Панкреатит, обусловленный эндоскопическими манипуляциями. ОП является наиболее частым осложнением после манипуляций с вовлечением фатерова сосочка; частота ОП колеблется в пределах 1—40 %, составляя, по данным проспективных исследований, в среднем около 5 % [235]. Зна-

70 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

чительный разброс статистических данных прежде всего обусловлен различиями в критериях определения панкреатита, исследованиями отдельных популяций пациентов, имеющих различный риск развития ОП, а также различиями в методиках проведения манипуляции, в опыте эндоскопистов и типе используемого оборудования. Кроме того, известно, что большинство эпизодов развития ЭРХПГ-индуцированных панкреатитов протекают в легкой форме (около 90 %) и могут быть не диагностированы, и только около 10 % случаев характеризуются развитием тяжелого панкреатита с длительной госпитализацией, интенсивной терапией и использованием главных ресурсов больницы; эти пациенты также имеют существенную смертность. Однако в последние годы, несмотря на технические усовер-шенствования и большой накопленный опыт эндоскопии в проведении ЭРХПГ, частота развития постманипуляционных панкреатитов все еще не уменьшилась [468].

Хотя процесс инициации патофизиологических механизмов с развитием ОП при ЭРХПГ остается не до конца ясным, считается, что, так же как и при других этиологических формах ОП и ХП, происходят деструкция паренхимы и аутолиз тканей ПЖ собственными ферментами. Этот механизм был представлен В. Glasbrenner и соавт. в экспериментальной модели на животных [229J. Поскольку триггерный механизм, вызываю-щий преждевременную внутриклеточную активацию трипсиногена, до сих пор неизвестен, существует альтернативный механизм, когда механическое повреждение ацинарных клеток приводит к оксидативному стрессу, нуклеарной транслокации ядерного фактора каппа В и последующей транскрипции провоспалительных цитокинов. Эта последовательность событий сопровождается хемоаттракцией, активацией макрофагов, Т-лим-фоцитов и нейтрофилов, которые являются ответственными за последующие некрозы ацинарной паренхимы и прогрессирование провоспалитель-ного каскада [177], о чем мы более подробно поговорим в главе 3 монографии. Сейчас же мы рассмотрим основные причинные факторы развития ОП после эндоскопических манипуляций, включающие механические, химические, ферментные и микробные факторы развития постма-нипуляционного ОП.

Механические факторы прицельно изучались в недавнем проспективном мультицентровом исследовании М. L. Freeman и соавт.; авторами было определено, что баллонная дилатация сфинктера Одди, затруднения при канюляции БДС, панкреатическая сфинктеротомия и многократные инвазии в ГПП являются независимыми факторами частоты развития постманипуляционных панкреатитов [217].

Канюляционная травма БДС — наиболее частая причина развития спаз-ма сфинктера Одди и/или его отека, в результате чего создаются условия для нарушения оттока панкреатического сока с последующим развитием ОП. Важность этого механизма была недавно выдвинута на первый план японской группой [84], показавшей, что частота ОП после эндоскопиче-ской папиллосфинктеротомии (ЭПСТ) значительно выше, чем после ЭРХПГ. Однако панкреатит, развившийся после ЭПСТ, имеет значительно более благоприятное течение, что было объяснено авторами снижением внутрипротокового давления.

Установка панкреатического стента является наиболее эффективной процедурой, препятствующей развитию постманипуляционного панкреатита. Было доказано, что установка стентов в ГПП значительно уменьшает частоту развития ОП после билиарной сфинктеротомии при дисфункции сфинктера Одди [213, 463], после панкреатической сфинктеротомии [385],

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 71

баллонной дилатации сфинктера Одди при билиарной литоэкстракции [83] и при тотальной сфинктеротомии [446].

Баллонная дилатация БДС предложена как альтернатива ЭПСТ при экстракции конкрементов из желчевыводящих путей [338, 339], однако результаты проведенных дальнейших исследований оказались противоречивы и однозначно не определили, снижает ли применение баллонной дилатации частоту постманипуляционных осложнений [83, 84, 112, 119, 169, 183, 213, 217, 250, 280, 284, 297, 338, 339, 371, 373, 385, 442, 446, 463, 484]. На основании результатов собственных исследований М. L. Freeman и со-авт. заключили, что баллонное расширение БДС с целью литоэкстракции конкрементов холедоха нельзя рекомендовать в качестве стандарта, особенно при высоком риске развития осложнений у конкретного больного и отсутствии противопоказаний к ЭПСТ [217].

Электрокоагуляция в зоне терминальной части ГПП может способствовать развитию отека вокруг его просвета с последующим блоком оттока панкреатического секрета [468].

По данным мультицентровых исследований, высокая частота развития ОП при папиллотомном доступе к общему желчному протоку в первую очередь связана с квалификацией врачей-эндоскопистов [217, 327, 336]. При этом частота развития осложнений не отличается от таковой при стандартной ЭПСТ, когда папиллотомия выполнена опытным эндоскопистом [126, 218, 283, 443, 492]. Результаты этих исследований предполагают, что частота развития осложнений в большей степени зависит от человеческого фактора, чем от технических аспектов. Использование панкреатических стентов более приоритетно, чем надрез струной, и может значительно предотвращать частоту развития постманипуляционного панкреатита [443].

В одном из двух крупных мультицентровых проспективных исследований, проведенных в Италии [327], осуществляли сравнение частоты ОП в различных медицинских центрах, которые были разделены по принципу числа проведенных исследований — более и менее 200 ЭРХПГ в год. В крупных центрах отмечено достоверно меньшее число осложнений (2,0 % против 7,1 %, р < 0,001) и связанных с ними случаев летальных исходов (0,18 % против 0,75 %, р < 0,05) по сравнению с малыми медицинскими учреждениями.

В ретроспективном исследовании, проведенном Т. Rabenstein и соавт. [229], была проанализирована взаимосвязь навыков и опыта эндоскопистов с результатами ЭПСТ, и было выявлено, что проведение врачом-эндоскопистом менее 40 ЭРХПГ в год является единственным существенным фактором, определяющим частоту возникновения осложнений (9,3 % против 5,6 %; р < 0,05). Эти данные были подтверждены дальнейшими проспективными исследованиями Т. Rabenstein и соавт. [177]. Результаты предшествующих и собственных исследований позволили авторам предположить, что опыт эндоскописта в большей степени, чем индивидуальные особенности пациентов и технические особенности манипуляций, определяет частоту развития постманипуляционного панкреатита.

Существуют данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с доступным малым дуоденальным сосочком и добавочным панкреатическим протоком отмечается более низкая частота развития ЭРХПГ-индуцирован-ного панкреатита [330]. Это косвенно подтверждает важность отмеченных ранее механизмов. Возможно, что при функционировании добавочного панкреатического протока будет более адекватный отток панкреатического секрета, несмотря на отек БДС.

Безусловно, большое значение в повреждении эпителия протоков и

72 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ацинусов имеют объем контрастного вещества и уровень давления при введении контраста в ГПП. Возникающее повреждение, вероятно, происходит в результате разрушения клеточных мембран и проникновения внут-рипротокового содержимого (как контраста, так и части секрета) в межклеточное пространство [119]. К настоящему моменту известно, что уровень повышения активности панкреатических ферментов в крови прямо коррелирует с объемом вводимой контрастной массы [484]. Повреждение ацинусов (так называемая ацинаризация) отмечается в случае, когда объ-ем, введенный в ГПП, значительно превышает его вместимость, а также при быстром введении контраста либо при введении контрастного вещест-ва с высоким давлением [284, 297]. Поэтому уменьшение давления при введении контраста может минимизировать частоту повреждения ГПП или ацинусов. В экспериментальных исследованиях R. L. Waldron и соавт., вводивших в ГПП подопытных животных смесь контраста и инертного маркера, было определено, что после ацинаризации введенный маркер об-наруживался главным образом в промежуточном пространстве между аци-нарными клетками, периваскулярными зонами и эпителиальными клетками, а также под базальной мембраной ацинарных клеток [498].

Глубокая «слепая» канюляция увеличивает вероятность подслизистого повреждения БДС и перфорации ГПП с подслизистым или интрапанкреа-тическим введением контраста. Подслизистое введение контрастного ве-щества осложняет дальнейшие эндоскопические манипуляции, в то время как перфорация протока однозначно вызывает развитие ОП [442].

Химические факторы. Весьма логичным выглядит мнение, что осмоляр-ность и иодсодержащии состав контрастных средств играют определенную роль в возникновении ЭРХПГ-индуцированного панкреатита, поскольку при использовании низкоосмолярных веществ, которые в большинстве своем не содержат йод, степень развития осложнений должна быть значительно меньше [468]. Результаты ряда исследований, в которых проводилось сравнение воздействия на ПЖ различных контрастных средств, нельзя признать однозначными [169, 250, 280, 373]; однако применение низкоосмолярных, не содержащих йод контрастных веществ должно быть более предпочтительным в клинической практике. Существует предположение, что некоторые контрастные вещества могут активировать конверсию трип-синогена в трипсин в панкреатическом соке [469].

Ферментные и микробные факторы. Теоретическое обоснование возможности развития ХП после эндоскопических манипуляций. Существует предположение, что среди неизученных, но теоретически возможных причин развития ЭРХПГ-индуцированного панкреатита может быть механический занос активированных кишечных ферментов и продуктов жизнедеятельности бактерий, количественные и качественные характеристики которых до сих пор не изучены, в ГПП [469]. Развивая эту мысль, мы также предполагаем, что большое значение может иметь дуоденопанкреатический реф-люкс после ЭПСТ или баллонной дилатации сфинктера Одди, развившийся в результате несостоятельности сфинктерного аппарата. Несостоятельность БДС после ЭПСТ может существовать неопределенно долго, что теоретически предполагает возможность развития ХП после эндоскопиче-ских вмешательств на БДС по механизму билиарнозависимого панкреати-та. Однако в доступной литературе данных мультицентровых контролируемых исследований, подтверждающих эту гипотезу, нами не найдено.

Существует предположение, что бактериальная флора может играть роль в индукции постманипуляционного панкреатита, однако повреждающий механизм при этом до сих пор не совсем ясен. Считается, что специ-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 73

фические бактериальные ферменты, токсины и прочие белки бактериального происхождения могут потенцировать экспрессию цитокинов из моноцитов и стимулировать развитие панкреатита [293 ]. Это даже послужило одной из причин применения антибактериальных средств для профилактики развития ОП и ХП при ЭРХПГ согласно рекомендациям Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastroin-testinal Endoscopy) от 1998 г. [412].

Большое значение в развитии повреждений ПЖ после эндоскопических манипуляций принадлежит стенозу сфинктера Одди, особенно стенозу терминального отдела ГПП, способному в течение нескольких недель привести к развитию ХП.

Постокклюзионный панкреатит. Внутрипротоковая окклюзия различными быстроотвердевающими материалами (акриловый гель, клей КЛ, про-ламин, силиконовые композиции и др.) находит все большее применение как хирургическое пособие при хроническом болевом панкреатите, травме ПЖ, а также как вариант завершения проксимальной резекции ПЖ. Это вмешательство основано на полном заполнении протоковой системы ПЖ указанными материалами, в результате чего достигается выключение панкреатической экзокринной функции и атрофии железистой паренхимы при относительной сохранности островкового аппарата.

Внутрипротоковая окклюзия ПЖ закономерно сопровождается развитием постокклюзионного панкреатита, который в большинстве случаев носит интерстициальный характер, купируясь на 3—5-е сутки после проведенной окклюзии. Однако в ряде случаев внутрипротоковая окклюзия ПЖ может приводить к тяжелому постокклюзионному панкреонекрозу [35].

2.3.2.5. Поздний панкреатит трансплантата

Трансплантация ПЖ — единственный способ повышения качества жизни у больных, перенесших панкреатэктомию. С момента впервые проведенной трансплантации ПЖ в 1966 г. в мире осуществлено уже более 3 тыс. таких операций [13]. В работах, посвященных трансплантации ПЖ, описаны отдаленные клинические последствия — поздний панкреатит трансплантата, который, по всей видимости, по своей природе сильно отличатся от процесса отторжения. Происходят увеличение pancreas в размерах, отек пери-панкреатической клетчатки, острые тромбозы в ПЖ [211, 224]. Эффектив-ность полиферментной терапии ex juvantibus в этом случае косвенно под-тверждает правомочность выделения данной формы как самостоятельной нозологической единицы [244]. F. R. Burton и соавт. показали, что на фоне применения полиферментных препаратов происходит подавление экзок-ринной секреции трансплантата ПЖ [131]. Результаты этих исследований подтверждают наличие отрицательной обратной связи между экзогенными ферментами и панкреатической секрецией у больных с трансплантатом ПЖ, как это и было доказано экспериментальными и клиническими ис-следованиями у человека.

2,3.3. Аутоиммунный панкреатит

Возможность аутоиммунного механизма в патогенезе ХП обсуждалась начиная с 50-х годов прошлого века [470]. Однако эта гипотеза не была подтверждена экспериментальными и клиническими исследованиями. В даль-

74 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нейшем Н. Sarles в 1961 г. [426] была разработана концепция о возможности существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом либо связанного с ним. Несколько позже, в 1965 г., Н. Sarles и соавт. [427] сообщили о ХП, сочетающимся с гипергаммаглобулинемией, что также укрепляло ранее высказанную концепцию об аутоиммунном компоненте при некоторых типах ХП. В дальнейшем высказывались предположения о развитии ХП при заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит), кишечника (болезнь Крона и не-специфический язвенный колит) и синдроме Шегрена, однако отсутствие научной обоснованности этих предположений оставляло их в рамках гипотезы.

В 1976 г. М. Nakamura и соавт. сообщили об успешном случае терапии кортикостероидами панкреатита, связанного с синдромом Шегрена, в Японии [355]. Несколькими годами позже (1978) S. Nakano было опубликовано описание клинического случая, свидетельствующее о редукции изменений ПЖ у пациента с синдромом Шегрена после пероральной терапии глюкокортикоидами [357].

В начале 90-х годов F. Toki и соавт. сообщили о 4 случаях ХП с распространенным иррегулярным сужением ГПП [475е]. В дальнейшем его научная группа предложила ряд клинических маркеров, характеризующих отдельную клиническую форму — «аутоиммунный панкреатит» [521].

Первая попытка классифицировать аутоиммунный панкреатит осуществлена в Марсельско-Римской классификации 1988 г., когда к третьей группе панкреатитов (хронический воспалительный панкреатит) был отнесен и аутоиммунный панкреатит, характеризующийся уменьшением панкреати-ческой паренхимы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной ин-фильтрацией. В диагностических критериях ХП, пересмотренных Japan Pancreas Society в 1995 г., аутоиммунный ХП был признан как подтип ХП, характеризующийся диффузным или центральным нерегулярным сужени-ем ГПП [471].

В течение последнего десятилетия появилось множество сообщений о диагностированных случаях аутоиммунного ХП, причем более половины зарегистрированных случаев отмечено в Японии. Наиболее многочисленные исследования были проведены 1. Nishimori и соавт. (2000) и Т. Нау-akawa и соавт. (2001) и включали сообщения о 118 и 30 случаях аутоиммунного ХП соответственно из более чем 40 медицинских учреждений Японии [259, 366].

Экспериментальная модель аутоиммунного панкреатита. В 1996 г., V. Ри-ig-Divi и соавт. показали, что введение тринитробензинсульфонной кислоты (ТНБСК) в протоковую систему ПЖ крыс вызывало морфологические изменения, типичные для панкреатита, и подобные тем, которые наблюдаются при ХП у человека [402]. Это химическое вещество действовало как гаптен, изменяя мембраны и антигенный профиль протокового эпителия. Новые сформированные антигены стимулировали иммунный Т-клеточный ответ с мононуклеарной и полиморфно-клеточной инфильтрацией в ПЖ в течение первых 3 нед с последующим развитием фиброза и прогрессирующей атрофией ацинусов в течение последующих 6 нед. Авторы использовали алкоголь как так называемый разрушитель мембранно-клеточного барьера, и ими было определено, что дополнительное воздействие алкоголя ухудшает повреждение ПЖ, вторичное по отношению к интрадуктальному введению ТНБСК у крыс [403]. В частности, алкоголь ускорял повреждение экзокринной паренхимы ПЖ, вызывал повреждение островков Лан-герганса с развитием эндокринной недостаточности органа, в то время как

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 75

в изолированной ТНБСК-модели ХП эндокринная паренхима вовлекалась либо незначительно, либо не вовлекалась вовсе.

Введение ТНБСК в желчевыводящие пути крыс стимулировало развитие хронического холангита мелких протоков, напоминая первичный склерозирующий холангит [353], а введение ТНБСК в толстую кишку потенцировало развитие изменений, аналогичных неспецифическому язвенному колиту — заболеваний с выраженной аутоиммунной природой [351, 515].

Модель ТНБСК-индуцированного экспериментального ХП является, по сути, первой моделью развития ХП без внутрипротокового блока. Было показано, что, во-первых, иммунообусловленный механизм может быть этиопатогенетическим вариантом развития ХП. Во-вторых, было доказано, что алкоголь является важным фактором развития ХП, играющим существенную роль в ускорении патологических процессов в ПЖ и про-грессировании экзокринной недостаточности органа. В-третьих, возможность инициирования поражений билиарного тракта и толстой кишки одним и тем же веществом может указывать на возможные тесные взаимоотношения между иммунообусловленными заболеваниями этих систем [140].

До настоящего момента существовало множество терминов, применяемых при описании аутоиммунного ХП, в частности: «первичный ХП» [138], «неалкогольный деструктивный ХП» [197], «лимфоплазмоцитарный склерозирующий ХП» [288], «гранулематозный ХП» [241] и «склерозирующий панкреатохолангит» [201]. Все указанные термины применялись при специфических формах ХП, которые в большинстве своем имели идентичные гистологические характеристики и аутоиммунный механизм патогенеза.

Существует мнение, что аутоиммунный ХП следует рассматривать в качестве аутоиммунной экзокринопатии, включающей поражение ПЖ, слюнных желез и печени в результате иммунообусловленного воспалительного процесса [364].

Действительно, при синдроме Шегрена (впервые описанном шведским офтальмологом Henrik Sjogren в 1933 г.) у 58 % таких больных имеется ХП, а у 37,5 % пациентов нарушена экзокринная функция ПЖ [17, 58, 479]. К настоящему моменту известно, что синдром Шегрена — это системное аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующиеся лимфоци-тарной инфильтрацией экзокринных желез, приводящей к уменьшению и/ или прекращению их секреции (аутоиммунная экзокринопатия) [209, 268, 323].

В Японии при обследовании 54 больных аутоиммунным ХП в 25 % случаев был диагностирован синдром Шегрена [366]. Примерно у 30—40 % больных с синдромом Шегрена имеются повышенные уровни панкреатической амилазы, липазы и иммунореактивного трипсина в плазме крови [259].

У больных с воспалительными заболевания кишечника в 20—30 % случаев отмечается снижение экзокринной функции ПЖ [439]. При болезни Крона в дуоденальных аспиратах больных наблюдается снижение активности липазы и амилазы. Наиболее низкие показатели ферментов выявляются у больных с субтотальным поражением кишечника. У больных с терминальным илеитом функция ПЖ в значительной степени снижена в тех случаях, когда тяжесть заболевания связана с большой площадью поражения кишечника. Степень выраженности ХП при болезни Крона, вероятно, также определяется степенью поражения ПЖ [260].

76 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Патологические механизмы развития ХП при воспалительных заболеваниях кишечника включают [260J:

недостаточную стимуляцию ПЖ вследствие сниженного выделения

секретина и холецистокинина воспаленной слизистой оболочкой ки

шечника;

воздействие аутоантител на экзокринную ткань ПЖ;

нарушения питания.

Точный патофизиологический механизм взаимосвязи воспалительных заболеваний кишечника с ХП неизвестен. Считается, что в патогенезе ХП могут играть роль не выявленные конкременты в желчном пузыре или желчный стаз. Однако наиболее убедительные данные свидетельствуют об иммунологическом компоненте в патогенезе панкреатита при болезни Крона [198, 400]. Не так давно было описано гранулематозное воспаление головки ПЖ, вызванное болезнью Крона, что явно свидетельствует о возможности поражения ПЖ при воспалительных заболеваниях кишечника [241].

Данных о функции ПЖ при неспецифическом язвенном колите очень мало [263, 269, 295, 458]. В одном из исследований гистологические доказательства поражения ПЖ были выявлены приблизительно у 50 % больных неспецифическим язвенным колитом при аутопсии [121].

Ассоциация первичного склерозирующего холангита и аутоиммунного ХП отмечается в 13 % случаев [366], а ассоциация синдрома Шегрена с первичным склерозирующим холангитом — более чем в 15 % случаев [259], что лишний раз доказывает взаимосвязь аутоиммунных механизмов патогенеза всех указанных заболеваний.

Согласно последней этиологической классификации ХП TIGAR-0 выделяются изолированный аутоиммунный ХП и синдром аутоиммунного ХП. Принципиальными отличиями последнего являются наличие сопутст-вующего заболевания — первичного билиарного цирроза печени, первич-ного склерозирующего холангита, синдрома Шегрена и воспалительных заболеваний кишечника, либо их отсутствие при наличии клинико-инст-рументальных маркеров аутоиммунного ХП. В следующем разделе монографии мы представим современные представления о биохимических критериях дифференциального диагноза изолированного ХП и синдрома аутоиммунного ХП, которые к настоящему моменту не являются абсолютными.

На наш взгляд, «аутоиммунный ХП» — наиболее адекватный термин, подчеркивающий механизмы патогенеза и определяющий тактику последующего лечения, в частности терапию глюкокортикостероидами. Наличие параллельно протекающего аутоиммунного заболевания является дополнительным критерием, подчеркивающим аутоиммунный генез заболевания [46], о чем мы поговорим позднее.

Мы не исключаем и того факта, что аутоиммунный механизм может иметь место в некоторых случаях идиопатического ХП.

2.3.4. Поражения ПЖ при системных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах

Функциональные нарушения экскреторной функции ПЖ при ревматизме давно привлекают интерес исследователей. Существуют данные о нарушении секреции липазы, трипсина и амилазы, а также об изменениях количества и концентрации гидрокарбонатов панкреатического секрета у 88 из

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 77

89 больных ревматизмом [40]. В исследованиях того же автора была отмечена фазовость этих изменений, отражавшая степень активности ревмати-ческого процесса: первоначальная гиперсекреция сменялась потом гипо-секрецией, которая уменьшалась в период устранения признаков активной фазы болезни. У больных в острой фазе отмечался типичный для пораже-ния ПЖ болевой абдоминальный синдром и диспепсические расстройства, сопровождающиеся нарушениями секреции липазы [60].

Уже давно врачи обращали внимание на нарушения инкреторной функции ПЖ при ревматизме и даже считали возможным существование ревматического диабета. Многие авторы отмечали транзиторную гиперг-ликемию и диабетоидный тип гликемических кривых у некоторых боль-ных ревматизмом в острой фазе. Не следует упускать из вида того об-стоятельства, что ревматизм может быть только фактором, выявляющим ранее имевшееся нарушение функции ПЖ или даже скрыто протекающий компенсированный сахарный диабет. В настоящее время, когда при лечении ревматизма широко используются стероидные гормоны, провокация латентного диабета и даже возникновение «стероидного диабета» стали нередким явлением. Вероятно, можно считать обоснованным мнение, что уменьшение гипергликемии у больных ревматизмом под влиянием гормональной терапии свидетельствует о ревматическом происхождении поражения инсулярного аппарата ПЖ, в то время как возникновение гипергликемии в процессе гормонального лечения может указывать или на стероидную провокацию латентного диабета, или на суммацию влияния гормонов и ревматического поражения инсулярного аппарата [60].

В доступной нам литературе имеется упоминание о развитии панкреатита у больного системной красной волчанкой. Причиной ХП явилось специфичное для волчанки поражение сосудов ПЖ — дегенеративные изменения их стенок, связанные с отложением в них иммунных комплексов, сопровождавшиеся внутрисосудистым тромбозом. Существуют указания, что в случае развития ХП при системной красной волчанке панкреатит приобретает тяжелое течение [2].

При висцеральной форме склеродермии достаточно часто поражается ПЖ, что проявляется в нарушении инкреторной и внешнесекреторной функций, сопровождающихся стеатореей и истощением. Болевой абдоминальный синдром и ферментемия менее характерны. В большинстве случаев поражение ПЖ с типичной морфологической картиной ХП при висцеральной склеродермии выявляется только на секции [60]. Гистологическая картина характеризуется прогрессирующим фиброзом паренхимы ПЖ без предшествующего аутолиза и классифицируется как ХП, служащий одним из проявлений системной склеродермии. Существует мнение, что причи-ной поражения ПЖ при системной склеродермии является специфическое поражение микрососудистого русла pancreas.

При узелковом периартериите поражаются все органы желудочно-кишечного тракта, в том числе и ПЖ [7, 60]. Механизм поражения ПЖ заключается в артериите мелких и средних артерий, что клинически может проявиться картиной как острого, так и хронического панкреатита. У больных выявляются характерные симптомы — болевой абдоминальный синдром, признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ, гиперамила-земия. Участие специфического поражения ПЖ в комплексной симптоматике узелкового периартериита может проявляться клинически повторными обострениями панкреатита, либо отдельными редкими эпизодами с ха-рактерной калейдоскопической сменой симптомов, обусловленных пора-

78 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

жением других органов и систем [7], а в ряде случаев и проявлениями вторичного диабета [81]. Как правило, симптомы острого поражения ПЖ выявляются только в активную фазу узелкового периартериита, в фазу ремиссии могут сохраняться проявления инкреторной и внешнесекреторной не-достаточности.

Морфологически в ПЖ при узелковом периартериите определяются специфические изменения артерий и множественные микроинфаркты в паренхиме [7]. Сосуды ПЖ поражаются при узелковом периартериите сравнительно часто, что проявляется деструктивно-продуктивным или продуктивным панваскулитом главным образом артерий среднего и мелкого калибра. Васкулиты сосудов микроциркуляторного русла характеризуются преимущественно продуктивной реакцией и распространяются лишь на небольшую часть артериол, капилляров и венул. Достаточно редко мо-жет развиться геморрагический панкреатит, основу которого составляют распространенные деструктивные и деструктивно-продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты [81]. В строме органа постоянно обнаруживаются очаговые инфильтраты из лимфоидных и макрофагальных клеток с примесью плазмоцитов. В участках атрофии и склероза экзокринной паренхимы ПЖ многие островки Лангерганса остаются интактными ввиду их более богатой васкуляризации, при массивной атрофии ПЖ в сохранившихся островках Лангерганса могут наблюдаться гиперплазия и гипертрофия эндокринных клеток.

В литературе существуют указания на развитие ХП при ревматоидном полиартрите. Изменения в pancreas связаны с развитием специфического ревматоидного васкулита в сосудах ПЖ [41].

При болезни Вегенера в ряде случаев отмечается развитие сосудисто-гранулематозных изменений в ПЖ, включающих экстравазаты, фокусы некрозов, очаги атрофии и поля склероза ткани. Чаще всего патологический процесс слабо выражен и не вызывает заметных нарушений функции ПЖ. Случаи, когда развивается обширная деструкция ПЖ, весьма редки. В подобных случаях наряду с васкулитами и тромбоваскулитами мелких артерий, артериол и вен обнаруживаются диффузные деструктивные и деструктивно-продуктивные капилляриты, приводящие к геморрагической инфильтрации и некрозу ткани [81].

Различной интенсивности геморрагические и очагово-некротические изменения в ПЖ встречаются и при тромботической тромбоцитопениче-ской пурпуре. При микроскопии можно обнаружить во всех отделах ПЖ микроангиотромбозы и тромбомикроваскулиты. Реже встречаются ангиот-ромбозы, деструктивно-продуктивные и продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты мелких артерий и вен [81].

При пурпуре Шенлейна—Геноха поражение ПЖ чаще ограничивается мелкими геморрагиями. При гистологическом исследовании в ПЖ обнару-живаются очаговые васкулиты, в основном венулиты и капилляриты. В редких случаях в связи с распространенными деструктивными и деструктивно-продуктивными микроваскулитами ПЖ развиваются тяжелые формы панкреатита. Абдоминальный болевой синдром при пурпуре Шенлейна—Геноха часто связан с характерным поражением других органов брюшной полости (так называемая абдоминальная пурпура), что в большом числе случаев сопровождается лейкоцитозом, резким увеличением СОЭ, лихорадкой [81].

Возможность поражения ПЖ отмечена и при других васкулитах —эози-нофильном ангиите, аортоартериитс Такаясу и гранулематозе Черджа— Строе [36].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 79

2.3.5. Поражения ПЖ при бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях, паразитарных инвазиях

Как мы указывали ранее, существует теоретическая возможность поражения ПЖ бактериями и продуктами их жизнедеятельности, в частности HP, либо неспецифической флорой при ЭРХПГ и после ЭПСТ. В данном разделе мы остановимся на поражениях ПЖ бактериями, вирусами, грибами, простейшими и гельминтами, но прежде всего необходимо сказать несколько слов о специфических инфекциях — сифилисе и туберкулезе, при которых также отмечается поражение ПЖ. Безусловно, сифилис и туберкулез имеют свои морфологические особенности, прежде всего за счет специфического гранулематозного воспаления, однако в конечном итоге процесс поражения ПЖ заканчивается развитием ХП, поэтому мы, хоть и условно причисляя туберкулез и сифилис к этиологическим факторам ХП, все же приведем основные характеристики сифилитического и туберкулезного поражения pancreas. Дополнительным стимулом, утвердившим нас в желании привести эти данные, можно считать значительный рост заболеваемости туберкулезом и сифилисом в России и странах бывшего СССР за последние 15 лет.

2.3.5.1. Сифилис поджелудочной железы

При врожденном сифилисе у 10—20 % больных отмечается поражение ПЖ. Морфологически сифилис протекает с прогрессирующей атрофией железистых элементов, разрастанием соединительной ткани и прогрессирующим склерозом ПЖ. В зависимости от преобладания одного из патологических процессов, как правило, выделяют от 3 до 5 основных форм заболевания:

гуммозная,

диффузный интерстициальный панкреатит, который может сочетать

ся с множеством милиарных гумм и атрофией паренхимы ПЖ,

индуративно-фиброзная форма,

атрофическая форма,

sialangitis pancreatica — форма с преимущественным поражением го

ловки ПЖ.

Приобретенный сифилис встречается реже, чем врожденный, однако с

учетом того факта, что в последние годы отмечен рост заболеваемости, ви

димо, поражение ПЖ у таких больных будет выявляться все чаще уже в

ближайшем будущем. Морфологически выделяются 3 варианта: —-

отечно-инфильтративная форма,

гуммозная форма,

специфический склеротический панкреатит, который, по сути, явля

ется исходом первых двух форм заболевания [11, 13].

2.3.5.2. Туберкулез поджелудочной железы

Туберкулезное поражение ПЖ встречается достаточно редко, составляя до 2 % случаев при туберкулезе легких, несколько чаще обнаруживаясь у больных милиарным туберкулезом. Предполагается, что редко встречаемое поражение ПЖ микобактериями туберкулеза обусловлено ее биологической защитой, вероятно обусловленной панкреатическими ферментами [216].

80 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Первичное поражение ПЖ встречает-ся крайне редко, в литературе описаны единичные случаи [154, 170, 216, 520]. Изолированный туберкулез ПЖ — чрезвычайно редкое явление. Большинство описанных случаев изолированного туберкулеза ПЖ диагно-стировано патологоанатомами на аутопсии в качестве случайной находки. Еще в 1944 г. O.Auerback рассмотрел 1656 аутопсий больных ту-беркулезом, из них в 297 (17,9 %) случаях был диагностирован острый милиарный

туберкулез и не было найдено ни одного случая изолированного туберкулеза ПЖ. Однако среди больных с острым распространенным туберкулезом ПЖ была поражена микобактериями в 14 наблюдениях (4,7 %) [96]. В исследованиях S. К. Bhansali из 300 случаев абдоминального туберкулеза не было отмечено ни одного изолированного туберкулезного поражения ПЖ [117]. Чаще туберкулез ПЖ возникает у больных на фоне ВИЧ-инфекции, чем у лиц с нормальным иммунитетом [349].

Микобактерии туберкулеза попадают в ПЖ гематогенным, лимфоген-ным или контактным путем [451]. Теоретически возможно попадание микобактерии через вирсунгов проток.

Выделяют несколько морфологических вариантов туберкулезного поражения органа. Наиболее часто встречается интерстициальный панкреатит, при котором отмечается внутридольковое и внутриацинарное разрастание соединительной ткани с замещением как ацинарной паренхимы, так и ост-ровков Лангерганса. Как правило, отмечается изменение размеров ПЖ — увеличение (гипертрофическая форма) или уменьшение (атрофическая форма).

Реже встречается так называемый паренхиматозный панкреатит, для которого характерно развитие дегенеративно-дистрофических изменений паренхимы ПЖ. Достаточно редко в ПЖ обнаруживают специфические туберкулезные бугорки, солитарные туберкулы и каверны (рис. 2.11). Одним из этиопатогенетических механизмов поражения ПЖ при туберкулезе можно считать и неспецифическое воздействие бактериальных токсинов и медикаментов [452]. Косвенным подтверждением данного предположения могут служить результаты исследований L. S. Farer и соавт., в которых бак-териологическое подтверждение экстрапульмонарного туберкулеза было отмечено только в 57 % случаев [206].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 81

2.3.5.3. Бактериальные инфекции как причинный фактор панкреатита

Участие различной неспецифической микрофлоры в поражении ПЖ как возможный этиологический фактор ХП рассматривалось достаточно давно. Однако исследования 70-х годов прошлого века, в которых использовался ампициллин в качестве антибактериального средства у больных алкогольным панкреатитом, не выявили никакого клинического эффекта, и было высказано мнение, что бактериальная флора не имеет самостоятельного этиологического значения. Следует отметить, что в этих исследованиях были пролечены больные только со среднетяжелыми формами ОП, а ис-пользуемый антибиотик был выбран совершенно неправильно, что доказали проспективные клинические исследования в 80-х годах (рис. 2.12).

На рисунке представлены объединенные данные двух крупных исследо

ваний, в которых изучалась бактериальная флора панкреатических аспира-

тов у больных панкреатитом. Как видно из рисунка, большинство бакте-

рий — грамотрица-

тельные. Общее коли

чество инфицирован

ных различными

штаммами микроорга

низмов превышает

100 %, поскольку у

некоторых больных

выявлялась целая ас

социация микроорга

низмов [108, 227].

К настоящему мо

менту существует

много сообщений,

свидетельствующих о

способности бакте

рий рода Salmonella

вызывать ОП [90, 223,

228,248, 281, 303, 306,

354, 418, 438, 453].

Кроме того, в двух

ретроспективных ис

следованиях [261, 411]

было показано, что

частота гиперамилазе -

мии достигает 50 %, а

частота клинических

проявлений панкреа

тита колеблется в пре

делах 28—62 % у

больных с сальмонел-

лезной инфекцией.

Данные факты позво

лили авторам сделать

вывод, что развитие

панкреатита может

считаться типичным

82 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

осложнением инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями рода Salmonella. Существуют и противники этого мнения, считающие, что в приведенных выше исследованиях не применялись жесткие критерии ди-агностики панкреатита, при повышении уровня панкреатических ферментов не учитывался его уровень и т. д. [391], а гиперреактивность панкреа-тических ферментов могла быть обусловлена почечно-печеночной недостаточностью, зачастую встречающейся при сальмонеллезах [231, 494].

Возможно, патогенетическим механизмом поражения ПЖ является пер-систенция Salmonella enterica (серовары Enteritidis и Typhimurium) в желчи и конкрементах билиарного тракта [305, 341] с непосредственным инфицированием ПЖ путем транслокации бактерий из билиарного тракта в ГПП [92].

2.3.5.4. Поражения поджелудочной железы вирусами

При развитии воспалительной патологии ПЖ в качестве одного из этиоло-гических факторов рассматривается вирусная инфекция. Однако изолировать и идентифицировать вирус как этиологический фактор возникновения хронических заболеваний с рецидивирующим течением достаточно сложно. В исследованиях Д. И. Трухана и Т. М. Петренко методом определения антител к группоспецифичному антигену вируса Коксаки типа В выявлена достоверно большая частота антител к данному вирусу у больных ХП по сравнению с группой здоровых лиц. Кроме того, авторами отмечена тенденция к увеличению частоты обнаружения антител к вирусу Коксаки В у больных ХП с увеличением числа обострений заболевания. На основании полученных результатов авторы предположили участие данного типа вирусов в развитии ХП [69]. В ходе дальнейших исследований стало воз-можным предположить наличие непосредственного цитопатического дей-ствия вируса Коксаки В на ПЖ [70].

Существуют данные о наличии у 7,2 % больных ХП цитомегаловирус-ной инфекции, являющейся причиной развития панкреатита. Течение ХП у этой группы больных сопровождалось иммунными нарушениями в виде относительного супрессорного варианта иммунодефицита, повышения уровня фактора некроза опухоли (TNF-a) и С-реактивного белка, активации свободнорадикальных процессов. Вышеуказанные изменения у больных ХП, этиологически не связанные с цитомегаловирусной инфекцией, сопровождались менее выраженными иммунными сдвигами и менее высокими показателями воспалительных белков крови [21].

У ВИЧ-инфицированных больных заболевания ПЖ могут развиваться независимо от СПИДа и как СПИД-характерное поражение [32, 134]. Специфическое поражение ПЖ, вовлекающее эндокринную, экзокринную и интерстициальную ткани, а также протоковую систему, наблюдаются примерно у 20 % ВИЧ-инфицированных больных [477], в то время как типичные гистологические изменения ПЖ выявляются на аутопсии у 90 % больных СПИДом [32]. Более того, препараты, широко используемые при СПИДе (пентамидин, триметоприм-сульфаметоксазол и 2',3'-дидеоксии-нозин), также могут вызывать панкреатит.

По данным A. Argiris и соавт. при скрининговом обследовании 86 ВИЧ-инфицированных больных, не имеющих клинических признаков поражения ПЖ, у 60 % регистрировались преходящие повышения сывороточных концентраций амилазы и липазы, в том числе 14 % пациентов имели повышенные уровни панкреатических ферментов в сыворотке крови, превы-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 83

шающие верхнюю границу нормы в 2 раза и более. У 7 пациентов были отмечены преходящие повышения сывороточных концентраций липазы на фоне специфической антиретровирусной терапии. Большинство обследо-ванных больных с повышенными уровнями панкреатических ферментов в сыворотке крови имели сопутствующий вирусный гепатит В или С, пнев-моцистную пневмонию, либо анамнестические указания на внутривенное введение котримоксазола. Интересен тот факт, что ни у одного из пациентов в течение периода наблюдения не развилась типичная клиническая картина панкреатита [93].

Поражение ПЖ у больных СПИДом отмечается также на фоне оппортунистических инфекций [134]. Так, в обзоре М. S. Cappell и Т. Hassan, посвященном анализу изменений при ВИЧ-инфекции, сообщается о поражениях ПЖ микобактериями туберкулеза, микобактериями авиум, крипто-кокками, кандидозной флорой, аспергиллами, токсоплазмой, пневмоци-стами, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса, криптоспоридиями, микроспоридиями. Хотя цитомегаловирусная инфекция ПЖ может протекать без клинически очерченного поражения органа, цитомегаловирус все же приводит к развитию ХП. Туберкулезное поражение ПЖ при СПИДе чаще всего сопровождается развитием абсцессов pancreas. Особенностью цитомегаловирусного, криптоспорадийного и микроспорадийного поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции является развитие иррегулярного сужения ГПП, напоминающее таковое при аутоиммунном ХП. Сообщения о СПИД-ассоциированных неопластических процессах в ПЖ включает саркому Капоши и лимфому [134].

Описаны и поражения ПЖ, независимые от фоновой ВИЧ-инфекции, вирусами простого герпеса, инфекционного мононуклеоза и эпидемического паротита [79]. Эти случаи, как правило, регистрируются при тяжелых формах заболевания и чаще имеют очерченную клиническую картину ОП. Панкреатит при эпидемическом паротите возникает как следствие непосредственного поражения ПЖ вирусом и из-за нарушения регуляции продукции секретина [13]. Описан случай возникновения тяжелой экзок-ринной недостаточности ПЖ у ребенка, перенесшего энтеровирусную инфекцию [490]. Клиническая картина характеризовалась возникновением стойкой стеатореи без четко очерченной симптоматики ОП.

В развитии панкреатитов имеет значение поражение ПЖ вирусами гепатита А, В, С и Е [347]. Доказана возможность репликации вирусов В и С в паренхиме ПЖ [173, 311].

2.3.5.5. Поражение поджелудочной железы грибковой флорой

Поражение ПЖ актиномицетами — достаточно редкое явление, наблюдаемое в качестве составной части абдоминального актиномикоза. Патогенетические механизмы реализуются при наличии конкрементов в желчевы-водящих путях, оказывающих непосредственное повреждающее действие на сфинктер Одди и ПЖ и являющихся носителями этих грибов. Грибок через поврежденную слизистую оболочку проникает в подслизистый слой, формируется актиномикома, а затем инфильтрат. Часто заболевание начинается с поражения слепой кишки. Постепенно инфильтрат увеличивается, проникает в забрюшинную клетчатку, где в патологический процесс и вовлекается ПЖ [13]. Заболевание обычно развивается на фоне иммунодефицита. Крайне редко поражение ПЖ протекает не в виде инфильтрата, а

84 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

по типу ХП [107]. Диагностика актиномикоза очень сложна, верификация диагноза возможна только по результатам исследования пунктата ПЖ.

Недавние данные, опубликованные X. W. Yang и соавт. свидетельствуют об определенной роли кандидозной флоры у больных острым панкреатитом. Частота гнойных осложнений при наличии кандидозной инфекции достигла 17,9 % (14/78), в том числе зарегистрировано 28,6 % летальных исходов (4/14) [518]. Однако не совсем понятно, какова частота ассоциации ОП с кандидозной флорой в группах больных, получавших антибакте-риальную терапию, и без таковой, поскольку, как известно, кандидоз — одно из наиболее частых осложнений массивной антибактериальной терапии.

2.3.5.6. Поражение поджелудочной железы простейшими

Существуют литературные данные, свидетельствующие о возможности поражения ПЖ в 5—38 % случаев при малярии [401]. Характерными морфологическими признаками являются гиперемия и отек ПЖ, кровоизлияния в паренхиму, особенно при массивном гемолизе, расширение мелких внут-риорганных сосудов, наполненных эритроцитами с малярийными плазмодиями. Вокруг таких измененных сосудов определяются макрофаги с включениями гемосидерина [401]. Патогенез такого поражения связывают с гемолизом, повышением содержания в крови TNF и продуктов ПОЛ, на-рушением при малярии баланса простагландинов [13, 401].

Описаны амебные поражения ПЖ, протекающие по типу абсцессов органа и обычно сочетающиеся с абсцессами печени. Изолированное амебное поражение ПЖ встречается крайне редко [512]. Дифференциальная диагностика проводится с туберкулезом, актиномикозом, бактериальным абсцессом, цистаденомой ПЖ [13].

До сих пор спорным является вопрос о возможности лямблиозного панкреатита. Прямое поражение ПЖ лямблиями сомнительно, поскольку высокая ферментная активность панкреатического сока препятствует проникновению в протоковую систему паразитов. Наиболее вероятно, что панкреатит при лямблиозе связан с холециститом, либо имеет аллергический генез [13]. С другой стороны, возможно вторичное поражение лямблиями на фоне имеющейся внешнесекреторной недостаточности ПЖ, что может приводить к прогрессированию ХП.

2.3.5.7. Поражение поджелудочной железы гельминтами

Одним из наиболее частых гельминтозов, приводящих к поражению ПЖ, является аскаридоз. Аскариды заползают в ГПП, реже в боковые протоки, что вызывает нарушение оттока панкреатического секрета с развитием ОП разной степени тяжести, вплоть до тотального панкреонекроза. При длительном пребывании аскарид в ПЖ возможно развитие абсцесса. Кроме того, развитие обструктивного панкреатита может быть связано с нахожде-нием в протоках ПЖ не только аскарид, но и скоплений их яиц [13, 86]. В патогенезе поражения имеет значение не только механический, но и аллергический фактор. Этим объясняют развитие ХП даже после извлечения аскарид [212].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 85

Исключительно редко в протоковую систему ПЖ может заползти цепень. Клиника, диагностика и лечение аналогичны таковым при аскаридозе. Возможно развитие цистицерковой кисты ПЖ [13].

Эхинококкоз ПЖ имеет два варианта — гидатидный (пузырный, однокамерный) и альвеолярный (альвеококкоз, многокамерный), вызываемые соответственно Echinococcus granulosus и Echinococcus multiocularis [195].

Чаще встречается гидатидный эхинококкоз ПЖ, сочетающийся с поражением печени и являющийся важной санитарной проблемой во многих регионах мира (страны Средиземноморского бассейна, Южная Америка и Океания) [497].

Киста или кисты обычно располагаются в головке ПЖ, вызывая сдавле-ние общего желчного протока. Вследствие токсического и сенсибилизирующего влияния паразита, нарушения оттока секрета ПЖ в окружающей ткани развивается ХП. Клиническая картина заболевания определяется как явлениями частичного или полного блока холедоха, так и самим панкреатитом. Заподозрить эхинококкоз ПЖ обычно позволяет УЗИ, при котором визуализируется киста с гомогенным содержимым и плотными, часто кальцинированными, стенками. Большое значение имеют анамнез, эо-зинофилия и особенно исследование жидкости из кисты, в которой обна-руживают сколексы [13]. При инфицировании кисты она может превра-щаться в абсцесс ПЖ [512]. Гидатидный эхинококкоз следует дифферен-цировать в первую очередь с кистами ПЖ опухолевого происхождения [195,491].

Альвеококкоз ПЖ закономерно встречается в некоторых географических областях (Бавария, Штат Аляска), однако в последнее время в связи с распространением туризма отмечаются все новые случаи заболеваний паразитарными инвазиями в районах, где ранее эти случаи либо не фиксировались, либо рассматривались как клиническая казуистика [274]. Альвеококкоз ПЖ протекает тяжелее, так как паразиту свойственны инфильтрирующий рост и экзогенное размножение почкованием. Узлы альвеококко-за обычно прорастают в ПЖ из печени. Описаны единичные случаи изолированного поражения альвеококком ПЖ [13].

Поражение ПЖ отмечается у '/3 больных описторхозом, при этом страдают и инкреторная, и экскреторная функции органа. При эпидемиологических исследованиях А. И. Пальцева и соавт. в эндемичном очаге поражение ПЖ встречалось у 74 % больных описторхозом [62]. В основе изменений лежат нарушения оттока панкреатического секрета вследствие поражения сфинктера Одди, повреждение паренхимы железы и микротравмирование органа гельминтами. Основу патогенеза составляют механическое, токсическое, рефлекторное и аллергическое влияние гельминтов и их метаболитов на билиарный тракт [79]. В результате нарушений моторики желчевыводящих путей и нормального желчевыделе-ния наблюдается развитие холангита и даже холелитиаза, с последующим вовлечением ПЖ по механизму развития билиарного ХП. В развитии ХП у больных описторхозом немаловажен и тот факт, что время жизни гельминтов в организме человека может превышать 20 лет. Течение заболевания длительное, с выраженной эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ.

В протоках ПЖ может паразитировать Fasciola hepatica, вызывая ХП, реже ОП. Описаны повреждения ПЖ и другими гельминтами — анкилостомами, стронгилоидами, бычьим цепнем, печеночной двуусткой и др [79].

86 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Наличие общих механизмов патогенеза у больных с глистными инвазиями, реализующихся посредством аллергических факторов и аутоиммунных реакций, позволило ряду авторов выделить паразитарный панкреатит в качестве отдельной формы заболевания [425].

2.3.6. Нарушения метаболизма как причинный фактор развития хронического панкреатита

2.3.6.1. Гиперлипидемия

В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости ОП на фоне гиперлипидемии, частота встречаемости ОП у больных гиперлипиде-мией достигает 12—38 % [437, 476]. По данным Е. Q. Мао и соавт., высокая частота встречаемости ОП на фоне гиперлипидемии в некоторых кли-никах Китая вывела эту этиологическую форму панкреатита на второе ме-сто после алкогольного ОП [334]. Однако существуют наблюдения, вы-явившие достаточно низкую частоту панкреатитов, возникающих на фоне гиперлипидемии [514]. Среди всех панкреатитов, возникших на фоне ги-перлипидемии, ОП встречается значительно чаще, чем ХП [334], однако причина этого не совсем ясна.

В настоящее время известно, что высокий риск ОП наблюдается при гиперлипидемии с уровнем триглицеридов более 500 мг/дл. Такое повышение сывороточного уровня триглицеридов более характерно для наследственной гиперлипидемии.

При наследственной гиперлипидемии (I и V тип по Фредериксону) симптомы ХП проявляются уже в детском и юношеском возрасте. Патоге-нетическим механизмом является жировая инфильтрация ацинарных кле-ток, микроэмболия сосудов ПЖ жировыми частицами, тромбозы микросо-судов с медленным прогрессированием дистрофических изменений в органе. Также в литературе описаны случаи панкреатита при гиперлипидемии IV типа [67, 230].

Считается, что механизм, ведущий к тяжелым формам ОП, заключается в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций свободных жирных кислот, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами в плазме крови [186].

Наблюдение за больными с гиперлипидемией I и V типов (по Фредериксону) показало, что при отсутствии дополнительных патологических механизмов панкреатит развивается не так уж и часто [392]. Данный факт и проведенные далее исследования позволили укрепиться мнению, что для возникновения ХП или ОП на фоне гиперлипидемии необходимо дополнительное вторичное воздействие на ПЖ алкоголя или некоторых лекарственных средств, либо декомпенсация протекающего параллельно сахарного диабета [334, 392]. В частности, существенную роль играют описанные выше случаи развития ОП на фоне терапии статинами — аторвастатина [109, 345], флувастатина [271, 486], ловастатина [82, 398, 513], симвастати-на [166, 326, 342, 405] и правастатина [89].

С. J. Glueck и соавт. [230] предположили, что большое значение для реализации патологических механизмов при гиперлипидемии у женщин в постменопаузальном периоде имеет заместительная терапия эстрогенами. Было изучено 12 женщин с гипертриглицеридемией, получающих заместительную терапию эстрогенами. У 10 из них уровни триглицеридов натощак составляли более 1200 мг/дл, у 6 на фоне приема эстрогенов развился пан-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 87

креатит. Отмена терапии эстрогенами способствовала снижению триглице-ридемии до 300—750 мг/дл; уровень последней все же превышал нормальные значения. Авторы отмечают, что эстрогены не являются непосредст-венной причиной развития панкреатита, ХП развился у больных с исход-ным уровнем триглицеридов в крови более 750 мг/дл.

2.3.6.2. Сахарный диабет

В ряде исследований было выявлено, что нарушение экзокринной функции ПЖ — это характерная черта инсулинзависимого сахарного диабета, встречающегося в 20-70 % случаев [149, 174, 194, 240, 254, 307, 369]. Недавние исследования в Германии и Японии подтвердили полученные ранее данные неинвазивных функциональных тестов для скринингового определения экзокринной функции ПЖ у больных сахарным диабетом. От 11,8 до 25 % больных страдали умеренной или тяжелой экзокринной недостаточностью ПЖ [252, 253, 254, 296, 408]. По данным P. D. Hardt и соавт., экзокринная недостаточность ПЖ выявляется у 56,7 % больных сахарным диабетом I типа и у 35 % больных — II типа [253].

Утверждение о тесной взаимосвязи эндокринной и экзокринной частей ПЖ через инсулоацинарную портальную систему морфологически подтверждается тем фактом, что ближайшие к островкам (периинсулярные) ацинусы имеют клетки большего размера и обладают большим числом зи-могенных гранул по сравнению с более отдаленными ацинусами. Эти из-менения приписываются усиленному воздействию на ацинусы инсулина или глюкагона [239, 396]. Инсулинопения при инсулинзависимом сахар-ном диабете может считаться ответственной за уменьшение объема ПЖ и ее экзокринной функции, что отражается в снижении сывороточных уров-ней амилазы, липазы и трипсина [433]. У 20—30 % больных ХП развивается панкреатогенный диабет (так называемый диабет III типа), что обусловливает необходимость дальнейшего изучения взаимодействия эндокринной и экзокринной частей ПЖ [204].

Одним из механизмов развития ХП на фоне сахарного диабета может служить диабетическая ангиопатия с поражением артериального сосудистого русла ПЖ и развитием хронической ишемии органа. Для диабетической ангиопатии характерно постепенное сужение артериального русла, часто на фоне атеросклеротического поражения сосудов. Боле того, для диабетической ангиопатии характерна склонность к тромбообразованию, что может сопровождаться острой ишемией ПЖ по типу атаки ОП, либо очагового панкреонекроза (инфаркта ПЖ) [13].

Таким образом, как ХП приводит к экзокринной недостаточности ПЖ, так и сахарный диабет может приводить к развитию ХП.

2.3.6.3. Гиперкал ьциемия

Взаимосвязь гиперкальциемии и ХП отмечена еще в 1957 г., когда О. Соре и соавт. предположили, что у ряда больных ХП имеет смысл исключать ги-перпаратиреоидизм [160]. Год спустя эта гипотеза была подтверждена клиническим наблюдением, когда в семье с наследственным гиперпаратиреои-дизмом у 3 из 9 человек был выявлен ХП [275]. В дальнейшем точка зрения о том, что развитие ХП возможно при длительной гиперкальциемии у больных гиперпаратиреозом прослеживается в работах многих авторов.

88 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Обычно в таких случаях развивается кальцифицирующая форма ХП [13, 49,67, 116, 270].

Сообщается, что частота ХП у больных гиперпаратиреоидизмом не превышает 1—2 % [116]. Наиболее часто гиперпаратиреоидизм в качестве причины ХП диагностируется случайно при скрининговых медицинских обследованиях, когда анамнез ХП составляет несколько лет. Остро воз-никшая гиперкальциемия — мощный стимулятор панкреатической секре-ции у человека [233]. Длительно существующая (хроническая) гиперкаль-циемия приводит к увеличению секреции кальция в панкреатический сок в опытах на животных [314] и у больных гиперпаратиреоидизмом [232], потенцируя внутрипротоковое осаждение кальция. Кроме того, хрониче-ская гиперкальциемия является причиной снижения диффузионного барь-ера между паренхимой ПЖ и протоковой системой, что приводит к чрез-мерному поступлению кальция в панкреатической сок [314] и является благоприятным фоном для активации трипсиногена и стабилизации трип-сина, его повышенной устойчивости к ингибиторам. Таким образом соз-даются условия для развития и прогрессирования кальцифицирующего ХП.

Рядом автором при обследовании больных хроническим неалкогольным панкреатитом было отмечено достоверно более высокое содержание кальция в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами, в то время как концентрация в крови паратиреоидного гормона была достоверно ниже, чем в контроле. Одновременно была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнями кальция и паратгормона в сыворотке крови у больных ХП [6], однако остается непонятным, какой из механизмов является инициирующим и ведущим в патогенезе ХП в этом случае.

2.3.6.4. Хроническая почечная недостаточность

При хронической почечной недостаточности, когда уровень креатинина в сыворотке крови превышает 300 мкг/мл, в ней повышаются концентрации гастрина, ХК и глюкагона, вызывающих гиперсекрецию трипсина в ответ на внутридуоденальное введение стимуляторов. Эти данные согласуются с предположением о том, что при хронической почечной недостаточности повышена концентрация преимущественно тех гормонов, которые стимулируют, а не подавляют, экзокринную панкреатическую секрецию.

Известно частое сочетание заболеваний ПЖ и хронической почечной недостаточности; так, в одном из патологоанатомических исследований в 57 % случаев у больных хронической почечной недостаточностью обнаруживались изменения в ПЖ. Гистологические изменения включали расширение протоков с фиброзом прилежащей ткани, пролиферацию клеток протоков и ацинарную метаплазию, фиброз кишечника. Эти изменения были сходны с последствиями внутрипротоковой преципитации белка при алкогольном панкреатите. Можно предположить, что именно гиперсекреция панкреатического трипсина приводит к поражению ПЖ у больных с хронической почечной недостаточностью, являясь ведущим механизмом развития выявляемых нарушений [18].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 89

2.3.7. Панкреатиты при беременности

Частым и тяжело протекающим осложнением беременности является ОП. Один случай ОП встречается на 2800—11 500 родов, чаще развивается во II и III триместрах беременности. Летальность составляет 39 % (у небеременных женщин детородного возраста летальность от ОП составляет 3,1 — 6,6 %). Перинатальная смертность достигает 38 %; она зависит от того, в каком триместре беременности было перенесено заболевание (в I триместре—этот показатель равен 25 %, во II — 45,5 %, III — 32, 2 %) [5]. Ранее выделяли так называемый панкреатит беременных, так как считалось, что беременность сама по себе является причиной заболевания. Однако уже в 70-х годах прошлого века было доказано, что этиология ОП при беременности не отличается от его этиологии у небеременных [164, 506]. Более высокая частота панкреатитов у беременных, достигающая в неко-торых странах одного случая на 1—3 тыс. родов [384], обусловлена увеличением вероятности возникновения панкреатита вследствие комбинированного воздействия различных этиологических факторов (холецистоли-тиаз и другие заболевания желчевыводящих путей, переедание, гиперли-пидемия, гиперпаратиреоидизм, преэклампсия и острые сосудистые нарушения) [98, 384, 406] на фоне увеличения давления в брюшной полости. Последнее, как известно, является одним из провоцирующих факторов развития острого панкреатита [360]. Желчнокаменная болезнь, по данным ряда исследований, является наиболее частой причиной ОП, развившегося в период беременности, достигая 67—100 % случаев [98, 164, 384, 406, 506].

ХП может развиться или обостриться во время беременности и сразу после родов на фоне тех же причинных факторов [13].

Выделяются три взаимосвязанных варианта патогенеза панкреатита у беременных: механический (гипотония желчного пузыря, дуоденостаз, би-лиопанкреатический рефлюкс), нейрогуморальный и токсико-аллергиче-ский [5].

Тяжесть клинических проявлений не соответствует выраженности морфологических изменений ПЖ и не коррелирует с уровнем летальности (как материнской, так и перинатальной). Лишь в 60,5 % случаев имеют место боли в эпигастрии, которые носят типичный «панкреатический» характер (опоясывающие, усиливаются после еды и т. д.). Значительно чаще, чем у небеременных, наблюдаются безболевые формы ОП. Характерны рвота, изжога, метеоризм, у части больных лихорадка, желудка (сдавление холедоха), икота. Чаще, чем у небеременных, особенно при безболевых формах ОП, развиваются шок, артериальная гипотония, респираторный дистресс-синдром, нарушения со стороны центральной нервной системы (кома), отек легких, ретроперитонеальное кровотечение, ДВС-синдром, осложняющие течение панкреатита. У 12—25 % беременных после ОП развивается сахарный диабет. Такая частота, вероятно, связана с тем, что и при физиологической беременности возникает склонность к гипергликемии. Следует отметить, что со II триместра повышаются также уровни С-пептида, инсулина, глюкагона и особенно панкреатического полипептида в крови [5].

Диагностика ОП и обострения ХП у беременных крайне сложна не только из-за часто встречающейся атипичности их проявлений (безболевые формы), но и из-за невозможности использования у этой категории больных целого ряда исследований (ЭРХПГ, КТ, зондовые методы и др.). Кроме того, при нормальной беременности отмечается повышение амила-

90 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

зы в крови и моче, также дезориентирующее врачей. При этом методом выбора в диагностике ХП является УЗИ.

2.3.8. Ишемический панкреатит

Более ста лет назад И. П. Павлов писал: «Совершенно ясно, что даже кратковременное нарушение кровообращения обусловливает значительное понижение функциональной способности поджелудочной железы».

Ишемия ПЖ (ишемический панкреатит) — достаточно частое патологическое явление, возникающее преимущественно в пожилом и старческом возрасте. Выделяют эктравазальные и интравазальные причины ишемии ПЖ [35].

Причины экстравазалъного стеноза:

сдавление чревного ствола измененной срединной дугообразной

связкой и медиальными ножками диафрагмы, ганглионарными и не-

ганглионарными волокнами чревного сплетения, увеличенными за-

брюшинными лимфатическими узлами, кистами ПЖ;

сдавление питающих сосудов увеличенной ПЖ при псевдотумороз-

ном панкреатите.

Причины интравазалъной окклюзии:

атеросклеротическое поражение чревного артериального ствола;

хронический тромбангиит;

тромбоэмболия;

диабетическая ангиопатия, которая приводит к паренхиматозным из

менениям ПЖ в сочетании с атеросклеротической облитерацией со

судов.

Частое развитие ишемического панкреатита обусловлено особенностями кровоснабжения ПЖ, в частности отсутствием собственных крупных артерий. Как было описано выше, ПЖ снабжается кровью из многочисленных ветвей чревной, верхней брыжеечной и селезеночной артерий. При этом источником кровоснабжения головки, тела и хвоста ПЖ, вследствие различного их эмбриогенеза, являются разные сосуды.

Артериальный круг ПЖ и внутриорганные артериальные анастомозы осуществляют внутрисистемные (бассейн чревного ствола) и межсистемные (бассейны чревной и верхней брыжеечной артерий) артериальные связи, что обеспечивает чрезвычайную пластичность артериального русла железы в условиях нарушенного кровотока за счет быстрого перераспределения крови. В то же время вовлечение сосудистой сети ПЖ в патологический процесс при абдоминальной ишемии предопределяет скорость развития необратимых изменений паренхимы. При этом особое значение при-обретают нарушения микроциркуляции (в связи с чем строение интраор-ганного сосудистого русла ПЖ заслуживает пристального внимания), объ-ясняющие высокую частоту ишемических панкреатитов у больных абдоминальным ишемическим синдромом [39].

Ишемические проявления могут быть острыми или хроническими. Хроническая ишемия ПЖ (хронический ишемический панкреатит) чаще всего развивается в рамках абдоминального ишемического синдрома. Причиной являются эндовазальные окклюзии. Это патологическое состояние приводит к поступательному нарастанию дистрофических и атрофических изменений в ПЖ (дистрофический панкреатит) с развитием внешнесекретор-ной недостаточности. Морфологические изменения и степень функциональной недостаточности находятся в прямой зависимости от степени со-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 91

судистой окклюзии [35]. При хроническом ишемическом панкреатите происходят постепенная атрофия ацинусов и островков Лангерганса, разрастание жировой и соединительной ткани, метаплазия протокового эпителия, кистозное расширение протоков [13]. Существует мнение, что достаточно типичным морфологически определяемым признаком при ишемическом панкреатите является выраженная жировая дистрофия с образованием кист и цистаденом [39]. Вследствие таких изменений прогрессирует инкреторная и внешнесекреторная недостаточность ПЖ.

Недавние обследования пациентов с метаболическим синдромом пока-зали, что у этих больных имеются расстройства кровообращения в ПЖ, обусловленные как функциональными, так и органическими изменениями сосудов, причем нарушения внутрипанкреатического кровообращения бо-лее выражены при ожирении и гиперлипидемии II и IV типов. Нарушения терминального кровообращения в поджелудочной железе отрицательно сказываются на состоянии как экзокринной, так и эндокринной ее функции [19]. Существуют данные, что при ишемическом ХП, обусловленным атеросклеротическим стенозом ветвей брюшной аорты, снижение анти-тромбогенной активности сосудистой стенки наступает в ранние сроки за-болевания (до 5 лет), в то время как при алкогольном и билиарнозависи-мом ХП антитромбогенная активность сосудистой стенки снижается через 11 и 16 лет от начала заболевания [31].

Интересны результаты исследований Y. Tsushima и S. Kusano, определявших перфузию в паренхиме неизмененной ПЖ при помощи динамической компьютерной томографии. Авторами проведено обследование в разных возрастных группах у 23 пациентов (10 мужчин и 13 женщин в возрасте от 25 лет до 71 года). Отмечена отрицательная корреляционная связь уровня перфузии и возраста больных (г = 0,699; р < 0,0005), причем не было отмечено достоверной разницы в уровнях паренхиматозного кровотока в ПЖ между мужчинами и женщинами [483].

2.3.9. Вторичная экзокринная недостаточность поджелудочной железы при энтеритах и целиакии

Основной механизм развития ХП при энтеритах — развитие дистрофических и атрофических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки. В результате этого уменьшается число S-клеток, вырабатывающих секретин, а также I-клеток, сек-ретирующих ХК; уменьшается и их функциональная активность. Дефицит эндогенного секретина вызывает целый ряд функциональных нарушений органов пищеварения: повышается давление в двенадцатиперстной кишке и в панкреатических протоках, отмечается спазм сфинктера Одди, снижается объем панкреатического сока и бикарбонатов.

В результате дефицита эндогенного секретина уменьшается секреция жидкой части панкреатического сока, что приводит к его сгущению и повышению в нем концентрации белка, увеличивает вязкость и снижает скорость оттока панкреатического секрета [20, 80].

Недостаточный отток панкреатического сока в сочетании с повышением концентрации белка и вязкости секрета приводит к преципитации белка с образованием «белковых пробок», которые частично или полностью вызывают обструкцию различных отделов панкреатических протоков.

Впервые изменения секретинового теста при целиакии описал D. А. Dreiling в 1957 г. [188]. Существуют данные, что внешнесекреторная недос-

92 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

таточность ПЖ умеренной и средней тяжести встречается относительно часто —у 20—40 % больных целиакией [136]. Предполагают, что у части больных стеаторея связана с вторичной панкреатической недостаточностью ПЖ [18J, однако у большинства больных поражение ПЖ реализуется следующими механизмами.

Целиакия характеризуется развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая является причиной синдрома мальабсорбции. Данная атрофия носит гиперрегенераторный характер, что проявляется значительным углублением крипт и повышенной митотической активностью в них. Вместе с увеличением числа собственно энтероцитов, в криптах также увеличивается число некоторых эндокринных клеток. Существуют данные о повышении числа соматостатин-продуцирующих D-клеток в период обострения заболевания, тогда как известно, что гиперплазия D-клеток со-провождается повышением продукции соматостатина [94]. Уровень сома-тостатина повышается локально в слизистой оболочке, обеспечивая пара-кринную регуляцию, но не изменяется в системном кровотоке. Возможно, гиперсекреция соматостатина является закономерным, в определенном смысле сдерживающим регуляторным ответом на гиперрегенерацию сли-зистой оболочки тонкой кишки. Известно, что одним из эффектов сомато-статина является регуляторное воздействие на I- и S-клетки, продуцирую-щие ХК и секретин соответственно. Снижение экзокринной функции ПЖ в период обострения заболевания связано в большей степени с наруше-ниями паракринной регуляции, а не с непосредственным влиянием сома-тостатина на ацинарную паренхиму ПЖ, что подтверждается нормальными результатами секретинового и ХК-тестов [135].

Другой механизм поражения ПЖ при целиакии связан с нарушением ее трофики и, видимо, имеет более долговременные последствия. Предположительно, под влиянием гиперпродукции соматостатина в активную стадию целиакии снижается уровень гастрина, причем это снижение носит функциональный характер, поскольку количество G-клеток в желудке не уменьшается. Однако, учитывая снижение секреции холецистокинина, мо-гут развиться трофические нарушения, способствующие как снижению функции органа, так и созданию условий для перспективного развития ХП.

Важное значение в патогенезе развития ХП при целиакии имеют нарушения трофологического статуса, возникающие на фоне синдрома мальабсорбции. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функции всех органов, в том числе пищеварительных желез, что резко снижает толерантность таких пациентов к пище. Указанные трофические нарушения, снижение стабильности клеточных мембран, безусловно, способствуют развитию цитолиза ацинарных клеток ПЖ, что может проявиться клинической картиной ОП, либо обострения ХП.

В патогенезе указанных нарушений нельзя исключить аутоиммунный механизм, так как известно, что при целиакии в крови появляются антитела к различным органам и тканям, в том числе и к островковым клеткам ПЖ, однако аутоагрессия в отношении клеток экзокринной паренхимы остается пока не доказанной [496]. Известно, что при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интестиналь-ного пептида, что может привести к нарушениям микроциркуляции в ПЖ. Как мы указывали ранее, ишемия ткани ПЖ, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита.

Хотя в стадию ремиссии целиакии происходит восстановление кишечного всасывания, нормализуется паракринная регуляция ПЖ, поврежде-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 93

ния ПЖ, возникшие в активную стадию, остаются далеко не всегда обратимыми, что и обусловливает высокую частоту ХП с экзокринной недоста-точностью у больных глютеновой энтеропатией даже в стадию ремиссии основного заболевания.

2.3.10. Аномалии развития и наследуемые заболевания поджелудочной железы

Данный раздел содержит краткие сведения о группе редко встречающихся заболеваний, большинство из которых сопровождаются теми или иными признаками хронического панкреатита, чаще всего прогрессирующей атрофией паренхимы ПЖ, внешнесекреторной панкреатической недостаточностью и синдромом мальабсорбции. В доступной нам литературе не было указано, сопровождаются ли некоторые из этих заболеваний другими морфологическими маркерами ХП — метаплазией ацинарного и протокового эпителия, зонами некрозов и преходящей воспалительной инфильтрацией ткани ПЖ. Таким образом, причисление описанных ниже заболеваний к группе наследственного ХП весьма условно, поскольку, несмотря на некоторую аналогичность морфологических и клинических особенностей, доказан наследственный характер заболевания и определен тип наследования только для некоторых нозологии, в других случаях генез патологии остается не ясным.

Синдром Швахмана (синдром Швахмана—Даймонда, синдром Швахма-на—Бодиана) — вторая по распространенности причина экзокринной недостаточности ПЖ у детей, представляющая собой семейную патологию, характеризующуюся внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, нейтропе-нией, дизостозом метафизов трубчатых костей, небольшим ростом и экземой. Синдром впервые описан в 1964 г., и его частота составляет около 1 на 20 тыс. родов.

Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования и клинически проявляется симптомами панкреатической недостаточности в раннем детском возрасте. Отмечается тотальный дефицит секреции ферментов ПЖ даже после стимуляции холецистокинином или секретином [44, 152].

Существуют предположения, что синдром Швахмана вызван мутациями в SBDS-гене, причем большинство данных мутаций локализуется в пределах 240-Ьр региона 2-го экзона, являясь результатом конверсии из-за рекомбинации с псевдогеном SBDSP, причем частота данных мутаций не зависит от этнической принадлежности реципиента [122, 358].

Синдром Йохансона—Близзарда характеризуется врожденной мальаб-сорбцией, аплазией крыльев носа, микросомией и отсутствием коренных зубов. Впервые описан A. Johanson и R. Blizzard в 1971 г. Часто к основным симптомам заболевания присоединяются генитоуринарные, анорек-тальные и кардиальные аномалии. Морфологической основой экзокринной панкреатической недостаточности является замещение ацинарной ткани ПЖ жировыми клетками с относительной сохранностью структуры и функции инсулярного аппарата. Известно, что данное заболевание насле-дуется по аутосомно-рецессивному типу, однако механизмы генетических нарушений до настоящего времени не выяснены [44, 64].

Врожденная сидеробластная анемия с экзокринной недостаточностью ПЖ. Синдром описан в 1976 г. В основе экзокринной недостаточности ПЖ лежит врожденный дефицит секреции панкреатических амилазы, ли-

94 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

пазы и бикарбонатов. Морфологически структура ПЖ представлена атрофированной ацинарной тканью и фиброзными изменениями. Механизм возникновения патологических изменений при данном синдроме также неизвестен [44].

Синдром Кларка—Хэдвилда — панкреатический инфантилизм, характеризующийся атрофией ПЖ и гепатомегалией.-Проявляется задержкой роста и развития на фоне выраженной стеатореи [17].

Синдромы, характеризующиеся изолированной недостаточностью отдельных ферментов ПЖ

Синдром Андерсена связан с генетически детерминированным дефицитом амилотрансглюкозидазы. Синдром клинически напоминает муковис-цидоз, но протекает значительно тяжелее, как правило заканчиваясь летальным исходом в первые 5—6 лет жизни. Клинически характеризуется гепатомегалией, прогрессирующей атрофией ПЖ, стеатореей, гиповитами-нозами, анемией, бронхоэктазами, эозинофилией, глюкозурией, отставанием в физическом развитии, отечно-асцитическим синдромом [17].

Недостаточность липазы впервые описана в 1964 г. на основании наблюдения за 4 больными. Характеризуется профузной стеатореей без креа-тореи, мальабсорбции и задержки роста. Отсутствие в клинической картине заболевания синдрома мальабсорбции, возможно, связано с сохранением активности лингвальной и желудочной липазы, фосфолипазы А2 и бактериального липолиза, частично компенсирующих дефицит усвоения эс-сенциальных жирных кислот. Патогенез заболевания неизвестен, хотя и установлен аутосомно-рецессивный тип его наследования. В ПЖ отсутствует иммунологически определяемая липаза при сохранении синтеза остальных ферментов [44].

Недостаточность колипазы впервые описана у двух братьев. Проявляется стеатореей с раннего детского возраста и отсутствием секреции колипазы при нормальной активности амилазы, химотрипсина, липазы и концентрации солей желчных кислот в дуоденальном содержимом [44].

Недостаточность амилазы характеризуется непереносимостью пищи, богатой углеводами, низкой активностью амилазы дуоденального содержимого в сочетании с нормальной активностью липазы и трипсина при холе-цистокинин-секретиновой стимуляции, нормальными значениями интра-дуоденального рН [44].

Недостаточность трипсиногена характеризуется снижением активности трипсиногена ПЖ в сочетании с задержкой роста, креатореей, гипопротеи-немией, отеками, анемией, нейтропенией, ретикулезом. В дуоденальном содержимом активность трипсина, химотрипсина и карбоксипептидазы не определяется, но достигает нормы при добавлении трипсина. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с недостаточностью энтероки-назы [44].

Макроамилаземия характеризуется повышенным уровнем амилазы крови, снижением активности амилазы в моче, что обусловлено нахождением в сыворотке крови амилазы в виде очень крупной полимерной формы, которую почки не могут экскретировать. Частота выявления аномалии составляет 1,5 % среди взрослых, не употребляющих алкоголь. Обычно синдром диагностируется случайно; в большинстве случаев макроамилаземия является изолированной аномалией, не связанной с патологией ПЖ или других органов. У некоторых больных макроамилаземия может быть тран-зиторной, появляясь и исчезая без видимой причины. Мы приводим эти

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 95

данные исключительно по той причине, что знание об этой патологии поможет практическому врачу грамотно проводить дифференциальный диагноз и не подвергать напрасным инвазивным тестам больного «с подозрением» наХП [ИЗ, 237].

Аномалии развития ПЖ встречаются достаточно часто, являясь либо изолированными аномалиями, либо частью сложного дефекта развития.

Выделяют следующие аномалии развития [13]:

Аномалии количества, расположения и хода панкреатических прото

ков.

Аномалии, обусловленные ненормальным расположением части эле

ментов ПЖ отдельно от ее главной массы.

Изменения нормальной анатомической формы ПЖ.

Изменения топографии ПЖ в отношении других органов, обычно

двенадцатиперстной кишки.

Большая часть аномалий ПЖ является случайной находкой при обследовании больного по поводу различных заболеваний, либо при аутопсии. Эти аномалии не имеют существенного клинического значения. К таким дефектам относятся, например, гетеротопия ткани селезенки в ПЖ, когда хвост железы сращен с селезенкой. Дистопии и аномалии формы ПЖ встречаются в случаях situs viscerum inversus (железа расположена справа «зеркально» к своему обычному расположению), а также, в меньшей степени, при смещении ее положения вследствие увеличения расположенных рядом органов (выраженная спленомегалия, больших размеров левосторонние диафрагмальные грыжи и др.) [10, 13].

Pancreas divisum — расщепленная ПЖ, наиболее часто встречаемая аномалия развития, встречающаяся в популяции от 4 до 11 % случаев [114, 125, 176]. Эта патология обусловлена тем, что вентральная и дорсальная части ПЖ эмбриона не сливаются, в результате чего ее дренирование осу-ществляется главным образом через добавочный панкреатический проток. Возможны несколько вариантов разделения органа — между головкой и телом, между телом и хвостом, расщепление хвоста, удвоение ПЖ [13, 175]. Эту аномалию следует иметь в виду не только при рецидивирующем без видимой причины панкреатите, но и в том случае, если его приступ начинается после приема незначительных количеств алкоголя, а также при появлении у больного болей в животе сразу после инъекции небольшого количества контрастного вещества при проведении ЭРХПГ (вследствие перерастяжения небольшого протока ПЖ).

Поскольку добавочный (санториниев) проток слишком мал, чтобы принять весь секрет железы, зачастую развивается ХП по обструктивному типу [165, 202, 488], однако pancreas divisum как причина развития ХП составляет всего 0,1 % от всех панкреатитов [125]. В то же время существуют данные, что необъяснимые приступы ОП связаны с расщепленной ПЖ у 9,5— 25 % больных [237, 495]. Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, ХП намного быстрее возникает и тяжелее протекает именно в pancreas divisum [105]. Значимость аномалии в развитии ХП подтверждают результаты исследований Р. В. Cotton и соавт., сообщивших, что у 25,6 % больных идиопатическим ХП по данным ЭРХПГ была выявлена pancreas divisum, в то время как у больных желчнокаменной болезнью данная аномалия развития выявлена только в 3,6 % случаев [165].

Однако в большинстве эпидемиологических исследований не подтверждены полученные ранее данные. Так, результаты исследований М. Del-haye и соавт. [175], осуществленных в Бельгии и включающих анализ 6324 протоколов ЭРХПГ, проведенных у больных с типичными билиопанкреа-

96 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

тическими жалобами, свидетельствовали, что частота встречаемости pancreas divisum была статистически сопоставима у больных ХП (6,4 %), ОП (7,5 %) и у больных без объективной патологии ПЖ (5,5 %). Подобные результаты были сообщены С. Sugawa и соавт. [455], отметившими наличие pancreas divisum только у 2,7 % из 1529 пациентов, которым была выполнена ЭРХГТГ, причем авторами не отмечено никакой взаимосвязи между частотой pancreas divisum и идиопатическим ХП. P. Burtin и соавт. [130] на основании обследования более 1000 больных (ЭРХПГ) сообщили о распространенности pancreas divisum, составляющей до 5,9 % случаев. Соотношение пациентов с pancreas divisum было сопоставимым среди па-циентов с ХП и без такового. Таким образом, результаты P. Burtin и соавт. [130], М. Delhaye и соавт. [175] и С. Sugawa и соавт. [455] противоречат ранним исследованиям Р. В. Cotton и соавт. [165] и других авторов, показавших более высокую частоту pancreas divisum у больных ХП. Воз-можно, что в более ранних исследованиях проводилась специфическая се-лекция пациентов. Следует отметить, что целый ряд исследователей пол-ностью отрицают факт взаимосвязи ХП и pancreas divisum [130, 175, 379, 455].

Anomalous pancreaticobiliary union (APBU) — аномальное панкреатобили-арное соустье — врожденная аномалия развития общего желчного и главного панкреатического протоков, когда слияние холедоха и ГПП происходит вне стенки двенадцатиперстной кишки с формированием общего канала, как правило превышающего по длине 15 мм [243, 522]. Порок относительно редок, встречается в популяции в пределах от 1,5 до 3,2 % и возникает в эмбриональном периоде развития из-за неравномерно быстрого роста эпителия желчевыводящих путей [348]. Эта аномалия в настоящее время рассматривается как возможная причина кист холедоха и рецидивирующего ХП [242, 243, 456]. Патогенез рецидивирующего ХП при APBU связывают с временной обструкцией выводных протоков ПЖ конкрементами билиарного происхождения, белковыми пробками или дисфункцией сфинктера Одди, что в любом случае может приводить к повышению давления в панкреатических протоках [457]. В исследованиях М. Guelrud и соавт. (1999) развитие панкреатита у пациентов с APBU было ассоциировано в 31 % случаев с наличием кист холедоха [242].

Холедохоцеле (III тип кист холедоха по классификации Т. Todani и соавт. [474]) — врожденная аномалия развития, составляющая до 2 % от всех кист холедоха [516], являющаяся расширением дистальной (интрадуоде-нальной) его части. Считается, что холедохоцеле может служить причиной развития рецидивирующего ХП, создавая преходящую преграду в ГПП, когда холедохоцеле заполняется желчью и увеличивается в размерах, обту-рируя выводные протоки ПЖ [238].

Pancreas annulare — кольцевидная ПЖ, встречается, по наблюдениям А. Л. Гребенева, сравнительно часто [10]. Данная аномалия развития возникает в эмбриогенезе в результате неравномерного роста дорсальной и вентральной закладок этого органа. Ткань ПЖ при этом пороке развития располагается в виде кольца, которое полностью или почти полностью охватывает нисходящую часть двенадцатиперстной кишки. В одних случаях, что бывает несколько чаше, pancreas annulare представляет собой не опасный вид аномального развития железы, который либо не причиняет особых беспокойств больному, либо, при достаточно выраженном стенозе, относительно несложно корригируется оперативным пособием. В то же время кольцевидная ПЖ примерно в 30 % случаев сочетается с другими аномалиями развития органов пищеварения, а в ряде случаев — других орга-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 97

нов и систем. Эта аномалия может быть частью сложных комбинированных дефектов развития, зачастую не совместимых с жизнью. Если рассматривать более часто встречающиеся случаи, когда pancreas annulare является изолированным пороком развития, то ее клинические проявления во мно-гом определяются степенью сдавления двенадцатиперстной кишки и нарушением ее проходимости.

Приведенные выше факты, а также клинический случай, представленный Н. Б. Губергриц и Т. Н. Христич [13], когда у больного в кольцевидной ПЖ развился хронический панкреатит с внешнесекреторной и инкреторной недостаточностью, предполагают определенную роль аномалий pancreas в развитии ХП [517].

Несмотря на множество возможных повреждающих факторов, рассмотренных нами выше, основные патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита весьма близки. Ранее считалось, что патогенез ХП в большей степени универсален, вне зависимости от этиологического фактора, однако при различных этиологических формах панкреатитов имеются собственные патогенетические особенности. Начиная с середины 1990-х годов появились и заняли прочное место новые концепции патогенеза ХП. Стала канонической точка зрения, что панкреатит — это не одна болезнь, а, вероятно, много различных нозологии с различным патогенезом и с собственными эпидемиологическими и клинико-инструменталь-ными аспектами [139]. Это позволило некоторым авторам предложить новый специфический термин, характеризующий ХП и повторные эпизоды ОП как воспалительные заболевания поджелудочной железы [140]. За последние 20 лет клинически и гистологически было идентифицировано множество различных этиологических факторов развития ХП, в частности обструктивный ХП, НП, связанный с мутациями CFTR-гена, аутоиммун-ный панкреатит и многие другие.

Однако следует отметить, что множество проведенных исследований свидетельствуют о значимости в патогенезе различных этиологических форм ХП универсальных механизмов — нарушений микроциркуляции, местного и общего иммунитета, обмена цитокинов, ПОЛ, кальцификации и прогрессирующей внешнесекреторной недостаточности.

Нам представляется, что инициирующий патогенетический механизм развития ХП может быть различным в зависимости от этиологического фактора. В дальнейшем присоединяются однотипные патогенетические механизмы, определяющие последующее течение этой патологии.