АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гипо- и апластические анемии — это нарушения гемопоэза, характеризующиеся редукцией эритроидного, миелоидного и мегакариоци- тарного кроветворных ростков костного мозга и панцитопенией в крови.

Патоморфологической основой гипо- и апластических анемий является резкое сокращение активного кроветворного костного мозга и замещение его жировой тканью.

Заболевание встречается с частотой 5-10 случаев на 1 млн. жителей в год (Ма1а§рша, КеШу, 1998).

Этиология

В зависимости от этиологических факторов различают врожденную (наследственную) и приобретенную гипо- и апластическую анемию. В свою очередь приобретенная гипо- и апластическая анемия подразделяется на идиопатическую (с неизвестной этиологией) форму и форму с известными этиологическими факторами. Идиопати- ческая форма составляет 50-65% всех случаев апластической анемии.

Известные этиологические факторы приобретенной апластической анемии:

Химические факторы:

Бензол.

Неорганические соединения мышьяка.

Этилированный бензин (содержит тетраэтилсвинец).

Тяжелые металлы (ртуть, висмут и др.).

Хлорорганические соединения.

Инсектициды.

Пестициды.

Физические факторы:

Ионизирующая радиация и рентгеновское излучение.

Лекарственные средства:

Антибиотики:

хлорамфеникол (левомицетин);

метициллин;

стрептомицин и др.

Сульфаниламиды.

Нестероидные противовоспалительные средства и аналгетики:

фенилбутазон (бутадион);

индометацин;

амидопирин;

анальгин.

Препараты золота (для лечения ревматоидного артрита).

Антитиреоидные средства:

мерказолил;

пропилтиоурацил.

Цитостатические средства:

6-меркаптопурин;

диклофосфамид;

5-фторурацил;

цитозин-арабинозид;

винкристин, винбластин;

противоопухолевые антибиотики(рубомицин и др.).

мелфалан.

Противосудорожные средства (гидантоины).

Антидиабетические средства (хлорпропамид, толбутамид).

Антиаритмические средства:

хинидин;

токаинид.

Гипотензивные средства:

каптоприл, эналаприл;

допегит.

Инфекционные агенты:

Вирусы:

инфекционногомононуклеоза;

гепатита (чаще всего вирус О);

гриппа;

Эпштейна-Барр;

иммунодефицита человека;

цитомегаловирусы;

герпеса;

эпидемического паротита;

парвовирусВ19 (вызывает изолированное подавление эрит- роидного ростка, транзиторныйапластическийкриз, пар-циальную красноклеточную аплазию).

Микобактерии туберкулеза.

Грибы(аспергиллыидр-).

Иммунные заболевания:

Болезнь «трансплантат против хозяина».

Эозинофильный фасциит.

Тимома и карцинома тимуса.

Представлены наиболее частые причины, которые могут вызвать гипопластическую анемию.

Патогенез

В настоящее время основными патогенетическими факторами апластической анемии считаются:

поражениеполипотентной стволовойгемопоэтической клетки;

поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клетки и опосредованное нарушение ее функции;

иммунная депрессия кроветворения и индукцияапоптоза стволовых кроветворных клеток;

укорочение жизни эритроцитов;

нарушение метаболизма кроветворных клеток.

Поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки — важ-нейший патогенетический фактор апластической анемии. Стволовая клетка является родоначальницей всех кроветворных клеток. При апластической анемии значительно снижается колониеобразующая способность костного мозга, нарушается пролиферация кроветворных клеток, в конечном итоге формируется синдром панцитопении — лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Окончательно механизм угнетения активности полипотентной стволовой кроветворной клетки не выяснен. Наиболее вероятна гетерогенность механизмов, вызывающих функциональную или анатомическую дефектность стволовой клетки (В. А. Алмазов и соавт., 1981; К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев,'1985). В ряде случаев могут иметь значение гиперактивность костномозговых Т-лимфоцитов-суп- рессоров; у некоторых больных велика роль антител, тормозящих активность стволовой кроветворной клетки и колониеобразующих клеток; не исключается также большая патогенетическая роль дефицита колониестимулирующих факторов (В. И. Калиничева, 1998).

Поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клетки. В настоящее время установлено, что на функциональное состояние стволовой кроветворной клетки и полипотентных клеток-предшествен- ниц большое влияние оказывает микроокружение, т.

современный термин «индуцирующее кроветворение микроокружение» (ИКМ). Для нормального развития гемопоэтических клеток нужны гемопоэтические факторы роста (ГФР) или колониестимулирующие факторы роста (КСФ) — гликопротеиновые гормоны, в настоящее время их идентифицировано около двадцати. Под влиянием ГРФ и КСФ происходит деление и дифференцировка гемопоэтических клеток.

Колониестимулирующиефакторы вырабатываются в основном стро- малъными клетками костного мозга, а также Т-лимфоцитамии моноци-тами(Ешегеоп, 1999). В настоящее время установлено, что колониести-мулирующие факторы вырабатываются в двухэтапном режиме. Малые количества некоторых колониестимулирующих факторов (интерлейкин-

гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ, фактор стволовых клеток — ФСК, РИ-ЗЬ-лиганд) продуцируются клетками стромы непрерывно (своего рода базисная секреция) для постоянного поддержания нормального количества клеток крови. Известно, что каждый день теряется 1011клеток крови, которые стареют, разрушаются и заменяются новыми. Эритроциты циркулируют в крови около 120 дней, тромбоциты — около 7 дней, гранулоциты — менее 10 ч. Для постоянного обеспечения организма нормальным количеством клеток крови необходима непрерывность гемопоэза, вот почему существует постоянная секреция колониестимулирующих факторов.

Кроме того, секреция колониестимулирующих факторов много-кратно возрастает в ответ на инфекцию под влиянием продуктов жиз-недеятельности вирусов и бактерий. Вначале происходит активация моноцитов, которые выделяют ряд цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, гра- нулоцитарный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор).

Продукция зрелых клеток каждой гемопоэтической линии регулируется своим набором определенных гемопоэтических факторов роста.

Регуляция эритропоэза.Самые начальные этапы эритропоэза регулируются ГМ-КСФ и ФСК, которые вырабатываются стромальным микроокружением стволовых клеток. Заключительные этапы эритропоэза регулируются эритропоэтином.

Регуляция гранулоцитопоэза.Ранние этапы гранулоцитопоэза индуцируются ГМ-КСФ, ФСК и ИЛ-3. Заключительные стадии нейт- ропоэза и моноцитопоэза индуцируются соответственно Г-КСФ и М-КСФ. В продукции эозинофилов главную роль играет ИЛ-5, в меньшей мере участвуют ИЛ-3 и ГМ-КСФ. Продукция базофилов стимулируется ФСК и ИЛ-3.

Регуляция мегакариоцитопоэзана ранних стадиях осуществляется тромбопоэтином в сочетании с ФСК и ИЛ-3, кроме того, тромбопоэтин стимулирует конечные стадии созревания мегакарио- цитов и «отшнуровку тромбоцитов».

Регуляция В-лимфоцитопоэза на ранних стадиях осуществляется ИЛ-7 и ФСК. После образования пре-В- и В-лимфоцитов дальнейшее их развитие индуцируется ИЛ-4 и ИЛ-6.

Регуляция Т-лимфоцитопоэза — самые ранние стадии индуцируются ИЛ-6, ИЛ-7, далее на развитие Т-лимфоцитов регулирующее воздействие оказывает тимус (ИЛ-2, ИЛ-4). Продукцию натуральных киллеров стимулирует ИЛ-15, плазматических клеток — ИЛ-7.

Клетки микроокружения влияют на пролиферацию и дифферен- цировку кроветворных клеток, однако, данные о конкретной роли каждой клетки достаточно противоречивы.

Роль фибробластов в поддержании и регуляции гемопоэза в настоящее время окончательно не выяснена. Среди фибробластов обнаружены клетки, переносящие ИКМ. Может быть, в этом и заключается главная роль фибробластов микроокружения.

Большую роль в поддержании нормального гемопоэза играют жировые клетки микроокружения.

Эндотелиоциты сосудов и синусов костного мозга регулируют выход кроветворных клеток из костного мозга в кровь, а также синтезируют колониестимулирующий фактор.

При апластической анемии развиваются функциональные нарушения в микроокружении, что значительно снижает способность клеток микроокружения индуцировать пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток в связи с понижением продукции гемопо- этических факторов роста.

Предполагается, что этиологические факторы гипопластической анемии одновременно воздействуют на стволовую клетку, клетки всех трех кроветворных ростков и строму (микроокружение). Но наиболее аргументирована точка зрения, что внутренний дефект полипотент- ной стволовой клетки является первичным нарушением, которое проявляется или усиливается при воздействии различных этиологических факторов нагемопоэтические клетки через изменение ИКМ (К М. Аб- дулкадыров, С. С. Бессмельцев, 1995; К. Ниссен, 1993).

Иммунная депрессия кроветворения и индукция апоптоза стволовых кроветворных клеток. Иммунным механизмам придается большое значение в развитии апластической анемии. По мнению Л. И. Идельсона (1985), «значительная часть апластических анемий относится к иммунным». Предполагается, что происходит блокирование Т-лимфоцитами дифференциации стволовых клеток, образуются антитела к стволовым клеткам, эритроцитам, клеткам- предшественницам разных линий кроветворения, что приводит к депрессии гемопоэза. Аутоиммунный генез заболевания несомненно доказан для парциальной формы гипопластической анемии — парциальной красноклеточной аплазии.

При взаимодействии гемопоэтических стволовых кроветворных клеток с активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами и указанными цитокинами стимулируется апоптоз (запрограммированная клеточная смерть) стволовых клеток гемопоэза (Уоип§, Мас1е]е\У8к1, 1997). Этому механизму придается огромное значение в развитии апластической анемии. Подробно об апоптозе см в гл «Лейкозы».

Укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Уменьшению

продолжительности жизни эритроцитов отводится значительная роль в патогенезе апластической анемии. Имеются данные, свидетельствующие о внутрикостномозговом разрушении эритроцитов. У некоторых больных обнаружено снижение активности в эритроцитах ключевого фермента пентозного цикла глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также гексокиназы, глутатионредуктазы, восстановленной формы глу- татиона. Указанные изменения делают эритроциты гиперчувствитель- ными к различным повреждающим факторам.

Нарушение метаболизма кроветворных клеток. При гипопластической анемии значительные изменения претерпевает метаболизм кроветворных клеток. Наибольшие нарушения происходят в метаболизме нуклеопротеидов — резко уменьшается содержание нуклеиновых кислот, в первую очередь в эритропоэтических клетках. Возможно, вследствие этого клетки всех трех кроветворных ростков не усваивают в достаточной мере необходимые для оптимального гемопоэза (железо, витамин В12и др.).

Снижение интенсивности пролиферации и дифференциации клеток красного ряда кроветворения, повышенное разрушение эритроцитов, неоптимальное использование железа и нарушение гемогло- бинообразования приводят к накоплению в организме железа с отложением железосодержащих пигментов в различных органах и тканях (печени, селезенке, коже, миокарде, надпочечниках и др.) —те развивается вторичный гемохроматоз

Содержание эритропоэтина в крови может быть повышено, что указывает на неиспользование его костным мозгом для эритропоэза Патогенез апластической анемии представлен на рис 10.

Рис. 10 Патогенез апластической анемии

Классификация

Классификация гипо- и апластических анемий (В. И. Калиниче-

ва, 1998; Л. И. Идельсон, 1985) отражает следующие принципы:

наследственная или приобретенная гипо- или апластическая анемия;

поражение всех трех ростков кроветворения или только нарушение эритропоэза;

наличие или отсутствие гемолитического синдрома;

роль иммунного механизма в развити^^по- И апластической анемии.

Наследственные формы

Наследственная гипопластическая анемия с поражением всех трех кроветворных ростков:

с наличием врожденных аномалий развития (анемияФанкони);

без врожденных аномалий развития (анемияЭстрена-Дамешека)

Наследственныая парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Блекфена-Дайемонда).

Врожденныйдискератта.

Приобретенные формы

Приобретенная гипопластическая анемия с поражение всех трех кроветвроных ростков:

острая;

подострая;

хроническая.

Приобретенная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза. Приобретенные формы могут быть вдиопатаческими (форма Эрлиха) и известной этиологии.

Роль иммунных факторов в развитии анемии

Иммунная форма

Неиммунная форма.

Гемолитический синдром

С гемолитическим сндромом.

Без гемолитического синдрома.

Клиническая картина

Основная клиническая и лабораторная симптоматика приобретенной гипо- и апластической анемии с поражением всех трех кроветворных ростков костного мозга обусловлена тотальным угнетением гемопоэза, а также гипоксией органов и тканей и геморрагическим синдромом. Выраженность симптоматики зависит также от степени тяжести и варианта течения гипопластической анемии.

Больные жалуются напдо^югсирующую общую слабость, одышку и сердцебиения, наиболее значительно выраженные при физической нагрузке, головокружения, шум в ушах, мелькание мушек перед гла-зами. Характерны также кровоточивость (десневые, носовые, желудоч-# но-кишечные, почечные, маточные кровотечения) и частые инфекционно-воспалительные заболевания (ангины, пневмонии и др.).

При острой форме симптомы развиваются быстро и течение заболевания с самого начала тяжелое. Однако у большинства больных заболевание развивается достаточно медленно, постепенно, в определенной мере пациенты адаптируются к анемии, хотя, конечно, качество жизни ухудшается. Заболевание обычно распознается уже при значи-тельно выраженной симптоматике, больные обращаются за медицинской помощью при выраженной панцитопении и развитии геморрагического синдрома.

При осмотре больных обращает на себя внимание выраженная бледность кожи и видимых слизистых оболочек, часто с желтушным оттенком (обычно при сопутствующем гемолитическом синдроме); геморрагические высыпания на коже, чаще в виде кровоподтеков различной величины. Часто на месте инъекций (внутримышечных, внутривенных, подкожных) образуются обширные гематомы. Геморрагическая сыпь локализуется преимущественно в области голеней, бедер, живота, иногда на лице. Могут наблюдаться кровоизлияния в конъюнктиву и видимые слизистые оболочки — губы, слизистую оболочку полости рта.

При остром течении и выраженном обострении хронической формы гипо- и апластической анемии геморрагический синдром выражен весьма значительно — у больных развиваются тяжелые носовые, желудочно-кишечные, почечные, легочные кровотечения. У женщин менструации сопровождаются обильными и длительными кровотечениями. У многих больных заболевание осложняется внутрицеребральными кро-воизлияниями, которые могут послужить причиной смерти.

Тяжелое течение апластической анемии может осложниться развитием язвенно-некротического воспалительного процесса слизистой оболочки полости рта.

Периферические лимфоузлы при апластической анемии не увеличены

При исследовании внутренних органов могут обнаруживаться следующие изменения:

Система органов дыхания — частые бронхиты, пневмонии (в связи с дефицитом гранулоцитов и высокой предрасположенностью больных к инфекционно-воспалительным процессам).

Сердечно-сосудистая система — развивается синдроммиокардио- дистрофии, что проявляется одышкой, сердцебиениями, небольшим расширением границы сердца влево, негромким систолическим шумом в области верхушки сердца, снижением амплитуды зубца Т преимущественно в грудных отведениях ЭКГ.

Система органов пищеварения — при выраженном геморрагическом синдроме могут обнаруживаться эрозии на слизистой оболочке желудка, 12-перстной кишки. Увеличение печени не характерно, но в некоторых случаях может наблюдаться. Л. И. Идельсон (1985) объясняет это развитием недостаточности кровообращения вследствие миокардиодистрофии.

Селезенка пригипомастической анемии не увеличивается, наличие спленомегалии требует уточнения диагноза. Однако следует учесть, что при развитии гемосидероза увеличение селезенки воз-можно.

Следует отметить, что гемосидероз при апластической анемии раз-вивается нередко вследствие повышенного разрушения неполноценных эритроцитов, снижения использования железа костным мозгом, нарушения синтеза гема, частых переливаний эритроцитарной массы.

Клинике-лабораторные особенности гемолитической формы апластической анемии

При развитии гемолитического синдрома у больных апластической анемией появляются характерные симптомы:

желтуха;

увеличение содержания в кровинекотаюгированного (непрямого) билирубина;

уменьшение продолжительности жизни эритроцитов (определяется с помощью радиоактивного хрома);

привнутрисосудистом гемолизе возможно появлениегемосиде- ринурии, гемоглобинурии, повышение содержания в крови свободного гемоглобина;

появление в моче уробилина, темный цвет мочи, отсутствие в ней билирубина.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — выраженное снижение количества эритроцитов и гемоглобина; анемия у большинства больных нормохромная, нормоцитарная (при выраженном геморрагическом синдроме возможно развитие гипохромной анемии); характерно также отсутствие или резкое снижение количества ретикулоцитов (арегенератор- ная анемия); наблюдается лейкопения за счет гранулоцитопении с относительным лимфоцитозом; чрезвычайно характерна тромбоцито- пения. Таким образом, наиболее существенным лабораторным проявлением гипо- и апластической анемии является панцитопения. СОЭ, как правило, увеличена. Исследование фагоцитарной функции нейт- рофильных лейкоцитов выявляет значительное ее снижение.

Общий анализ мочи без существенных изменений, при выражен-ном геморрагическом синдроме и почечном кровотечении наблюдается микро- или макрогематурия. При развитии гемолитического синдрома в моче обнаруживается уробилин.

Биохимический анализ крови — существенных изменений, как правило, не выявляется. Содержание сывороточного железа повышено, процент насыщения железом трансферина значительно увеличен. При развитии синдрома гемолиза увеличено содержание в крови неконъю- гированного (непрямого) билирубина, возможно также небольшое повышение активности аланиновой аминотрансферазы.

Иммунологический анализ крови — в связи с лейкопенией может отмечаться снижение содержания Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов.

Исследование коагулограммы — обнаруживается гипокоагуляция,

обусловленная тромбоцитопенией и в определенной мере неполноценностью тромбоцитов.

Исследование стернального пунктата (миелограмма) наблюдается выраженное уменьшение клеток эршроцитарного и гранулоцитар- ного рядов, лимфоцитов и значительная редукция мегакариоцитарно- го ростка. Таким образом, характерно резкое уменьшение количества миелокариоцитов. В тяжелых случаях костный мозг выглядит «опустошенным», в стернальном пунктате можно обнаружить лишь единичные клетки (лимфоциты, плазматические клетки, редкие эритроблас- ты). Суммарное содержание клеточных элементов нейтрофильного ряда значительно снижено, а относительное процентное содержание лимфоцитов и плазматических клеток повышено. Характерна также задержка созревания клеток эритро-,лейко- итромбоцитопоэза. О торможении созревания клеток нейтрофильного ряда можно судить на основании индекса созревания нейтрофилов (в норме он равен 0.6-0.8, у больных гипопластической анемией колеблется от 0.9 до 3.2, а при тяжелой форме может повышаться даже до 5-6.6) Задержка созревания эритро- и нормобластов характеризуется относительным увеличением количества эритробластов на фоне резкого снижения количества миелокариоцитов. Количество ретикулоцитов в костном мозге резко уменьшено, а при тяжелой апластической анемии они не определяются вовсе.

Значительно снижается количество базофильных и полихромато- фильных мегакариоцитов, могут обнаруживаться дегенеративные, инволютивные, гигантские клетки.

В костном мозге значительно увеличивается содержание железа, расположенного как внеклеточно, так и внутриклеточно (количество сидероцитов и сидеробластов увеличивается).

Гистологическое исследование трепанобиоптата гребня подвздошной кости — характерно резкое уменьшение количества костномозговых кроветворных элементов («опустошение» костного мозга) и почти полное замещение кроветворного мозга жировой тканью. Стандартный критерий апластической анемии — цигоз в биоптате менее 25%. Встречаются лишь единичные^Ш^идные, плазматические, ретикулярные клетки, отдельные эритробласты, нормобласты, промиелоциты. Мегакариоциты в препарате могут практически не обнаруживаются. В некоторых участках трепа- нобиоптата выявляются участки кровоизлияния. При менее тяжелом течении апластической анемии в трепанобиоптате могут обнаруживаться небольшие участки с уменьшенным, но сохраненным гемопоэзом.

УЗИорганов брюшной полости — выявляются небольшое увеличение печени, повышение акустической плотности ее паренхимы и неоднородность эхоструктуры (К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев, Е. Р. Шилова, 1995). Увеличение селезенки не обнаруживается.

Офтальмоскопия — могут быть кровоизлияния на сетчатке.

ЭКГ —выявляются признаки диффузных изменений миокарда (снижение амплитуды зубца Т, его сглаженность в грудных, иногда в стандартных отведениях вследствие миокардиодистрофии).

Диагностические критерии

Нормохромная нормоцитарная арегенераторная анемия с резким снижением или полным отсутствием ретикулоцитов, увеличением СОЭ (наиболее выраженная анемия наблюдается при остром течении и тяжелой степени гапопластической анемии).

Лейкоцитопения, абсолютнаягранулоцитопения, относительный лимфоцитоз.

Тромбоцитопения. Наиболее выражена при тяжелой формеаплас- тической анемии (у 30% больных тяжелой апластической анемией количество не превышает 5.0 х 109/л). (У многих больных тромбоциты вообще не обнаруживаются в периферической крови).

Резко выраженный абсолютный дефицит вмиелограмме клеток эритро-, лейко- и тромбоцитопоэза, задержка их созревания.

Увеличение содержания железа внутриэритрокариоцитов и вне- клеточно.

Резкое уменьшение количества или полное исчезновение кроветворных клеток и замещение кроветворного костного мозга жировой тканью в трепанобиоптате подвздошной кости (гистологическое исследование костного мозга из крыла подвздошной кости (тре- панобиопсия) является основным методом верификации диагноза гипо- и апластической анемии).

Повышение уровня сывороточного железа (при тяжелых кровотечениях возможно его снижение).

Огсутствиеспленомегалии (увеличение селезенки возможно при вторичном гемосидерозе).

Критерии тяжести

Критерии тяжести апластической анемии были разработаны в 1975 г. группой американских гематологов (СапцНа, КаророЛ, Рагктап, №Й1ап), в 1988 г. Вас^аШро, Нош, Оогёоп^тШ! внесли коррективы и дополнения к критериям.

Критерии оценки тяжести апластической анемии представлены в табл. 24.

Течение

По течению различают острую, подострую и хроническую формы приобретенной гипопластической анемии.

Острое течение гипопластической анемии характеризуется острым началом, бурным развитием клинической симптоматики, неуклонно нарастающей панцитопенией, резко выраженным геморрагическим синдромом с множественными кровоизлияниями в кожу и нередко профузными и рецидивирующими носовыми кровотечениями из внутренних органов, язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки полости рта.

Быстро (в течение 2-3 недель) снижается до очень низких величин количество эритроцитов и уровень гемоглобина в периферической Табл. 24. Критерии оценки тяжести апластической анемии (СатШа и соавт., 1975;Васща1иро и соавт., 1988) Степень Показатели периферической

тяжести крови

апластической

анемии Показатели костного мозга Нетяжелая Гематокритное число < 0.38 Количество клеток нейтрофильного ряда <25х 10% Различная степень уменьшения клеточное™ костного мозга Абсолютное количество миелокариоцитов <50x10% Индекс созревания нейтрофилов 0.9-3.2 Количество ретикулоцитов 1-2% Рерзко снижено количество мегакариоцитов

Умеренно Количество клеток Выраженное уменьшение тяжелая нейтрофильного ряда 0.20.5 х 10% клеточное™ костного мозга Тяжелая Гемоглобин 25-84 г/л. Значительное снижение Количество эритроцитов 0 7-2.5 х Ю /л клеточное™ костного мозга Количество миелоидных клеток Количество клеток < 30%, негемопоэтических нейтрофильного ряда клеток > 65% <0 5х 10% Абсолютное количество Количество тромбоцитов миелокариоцитов колеблется < 20 х 10% от 2 Ох 106/лдо 20x10в/л Количество ретикулоцитов Индекс созревания <1% нейтрофилов достигает 6 6 Количество ретикулоцитов < 1% Мегакариоциты не выявляются Крайне тяжелая Количество клеток Резкое снижение клеточное™ (сверхтяжелая) нейтрофильного ряда костного мозга < 0 2 х 10% («опустошенный» костный Остальные показатели те же, мозг) что при тяжелой форме Мегакариоциты и ретикулоциты не выявляются Примечание: подразделение апластической анемии на крайне тяжелую (сверхтяжелую) и тяжелую предложено Вас1§а1иро и соавт. (1985), в основу этого деления положено количество нейтрофилов в периферической крови.

крови, а число лейкоцитов и тромбоцитов уже в течение недели может упасть до критического уровня.

В стернальном пунктате выявляется нарастающая аплазия костного мозга (резко выраженная редукция всех трех кроветворных ростков), полное исчезновение мегакариоцитов.

Характерной особенностью острого течения апластической анемии является отсутствие ремиссий или стабилизации патологического процесса и наступление летального исхода через 4-8 нед. от начала заболевания.

Подострое течение характеризуется менее острым и бурным началом по сравнению с острой формой, однако, клинико-лабораторная

симптоматика апластической анемии значительно выражена. Довольно рано появляется геморрагический синдром, развивается панцитопения.

В начале заболевания клеточность костного мозга снижена, но еще (по сравнению с острой апластической анемией) сохранена, однако по мере прогрессирования патологического процесса количество миелока- риоцитов (особенно эритробластов и мегакариоцитов) прогрессивно уменьшается, мегакариоциты вскоре совсем исчезают. Клинические проявления болезни неуклонно нарастают. Под влиянием лечения удается добиться кратковременного улучшения. Длительность жизни боль-ных может составлять от 3 до 13 мес. (без миелогрансплантации).

Хроническое течение апластической анемии характеризуется постепенным началом. Обычно первыми признаками болезни являются слабость, снижение аппетита, головокружение, бледность кожи. Затем присоединяется геморрагический синдром, который постепенно нарастает и может стать доминирующим. Развивается симптоматика выраженной миокардиодистрофии.

Панцитопения и сокращение всех трех кроветворных ростков кос-тного мозга развиваются постепенно.

Хроническое течение характеризуется чередование рецидивов и ремиссий, однако, продолжительность ремиссий постепенно сокращается. Количество миелокариоцитов в костном мозге после каждого рецидива уменьшается, постепенно нарастает аплазия костного мозга. Ремиссии становятся неустойчивыми, больные погибают от кровотечений, тяжелых инфекционно-воспалительных процессов, резко выраженной гипоксии. Продолжительность жизни при использовании современных методах лечения может колебаться от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако в отдельных случаях возможно даже выздоровление (при использовании в комплексной терапии трансплантации костного мозга).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз приобретенной апластической анемии необходимо проводить с различными панцитопениями, тромбоцито- пениями, а при развитии синдрома гемолиза — с гемолитическими анемиями.

Острый лейкоз

Необходимость в дифференциальном диагнозе этих заболеваний обусловлена тем, что и эгоистическая анемия (особенно острая фор-ма) и острый лейкоз характеризуются тяжелым состоянием боль-ных, выраженной анемией, тяжелым геморрагическим синдромом в связи с глубокой тромбоцитопенией, лейкопенией (может наблю-даться при лейкопеническом варианте острого лейкоза). Дифферен-циальный диагноз апластической анемии и острого лейкоцитоза представлен в табл. 25.

Малопроцентные формы острого лейкоза достаточно легко отличаются от апластической анемии наличием в миелограмме небольшого

Табл. 25. Дифференциально-диагностические _различия между

апластической анемией и острым лейкозом (лейкопенической формой)

Апластическая анемия

Боли в костях Увеличение периферических лимфоузлов

Не характерны Не характерно, (может наблюдаться увеличение подчелюстных лимфоузлов при развитии язвеннонекротического стоматита)

Очень характерны Характерно

Увеличение

селезенки

Особенности

гемограммы

Особенности

миелограммы

Хромосомные

аберрации

Особенности

трепанобиоптата

костного мозга

Глубокая панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения)

Резкое сокращение всех трех кроветворных ростков, отсутствие бластов

Не характерны

Резкое сокращение всех трех кроветворных ростков, жировое перерождение костного мозга

Наблюдается часто (лейкозная инфильтрация) Нейролейкемия

Характерно

Возможно появление бластов и лейкемического провала даже на фоне лейкопении, характерна анемия, тромбоцитопения Высокий процент бластов (> 30%), сокращение эритропоэтического ростка и количества мегакариоцитов Наблюдаются у подавляющего большинства больных

Бластоз костного мозга, отсутствие жирового перерождения

количества бластов (до 30%), чего никогда не бывает при апластической анемии.

Мегалобластная анемия

Дифференцировать апластическую анемию и межобластные анемии приходится потому, что при мегалобластных анемиях не только снижается количество эритроцитов и гемоглобина, но наблюдаются лейкопения и тромбоцитопения. Кроме того, при обоих типах анемий может развиваться гемолитический синдром.

Дифференциальному диагнозу помогает наличие характерных для мегалобластной (В12- и фолиеводефицитной) анемии симптомов, не наблюдающихся при апластической анемии:

гиперхромная анемия смакроцитозом эритроцитов;

гиперсегментированныенейтрофилы в периферической крови и костном мозге;

особенности миелограммы (наличиемегалобластов, гиперплазия, а не редукция красного кроветворного ростка);

внутриклеточные включения в эритроцитах —базофильная зернистость, тельца Жолли, кольца Кебота;

признаки поражения нервной системы приВ12-дефицитной анемии (фуникулярный миелоз);

положительный результат лечения витаминомВ]Г

Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром характеризуется такими изменениями в системе кроветворения, которые сложно отнести к какой- либо четко очерченной нозологической единице,, в то же время при этом синдроме бывают нарушение созревания гемопоэтических клеток и рефрактерная к лечению анемия. Для миелодиспластического синдрома характерно также нарушение созревания гранулоцитов и тромбоцитов, в миелограмме появляются мегалобласты.

Основные признаки, позволяющие отличить Миелодиспластический синдром от ашастаческой анемии:

Для миелодиспластического синдрома характерно увеличение количества бластов — от 5 до 30%, нередко бласты определяются в периферической крови; при гипопластической анемии этот признак не выявляется никогда. Однако необходимо отметить, что увеличение количества бластов в миелограмме наблюдается не у каждого больного с миелодисщтстическим синдромом, а только при следующих формах: рефрактерной анемии с увеличением содержания бластов, рефрактерной анемии в стадии трансформации и хроническом миеломоноцитарном лейкозе.

При миелодиспластическом синдроме имеются признаки дисэригро- поэза (анизоцитоз, пойкилоцитоз, фрагментированные эритроциты, остатки ядер в эритроцитах, мегалоцитоподобные клетки). В миелограмме можно обнаружить мегалобластовдные клетки, свдеробласты.

Для миелодиспластического синдрома характерны также признаки дисгранулоцитопоэза (нарушение выраженности зернистости в гранулоцитах, гипо- или гиперсегментация ядер и др.); при гипопластической анемии таких изменений нет.

При миелодиспластическом синдроме наблюдаются проявления дистромбоцитопоэза (речь идет не о резком сокращении мегакари- оцитарного ростка, что характерно для гипопластической анемии, а таких признаках, как фрагментация мегакариоцитов, появление в них большого количества маленьких ядер, нередко уменьшение размеров мегакариоцитов и др.).

Очень важным дифференциально-диагностическим различием между гипопластической анемией и миелодиспластическим синдромом является, прежде всего, сохраненная или даже повышенная клеточность костного мозга в отличие от гипопластической анемии, при которой отмечается резко выраженная редукция всех трех кроветворных ростков костного мозга.

В табл. 26 представлены морфологические различия костного мозга при миелодиспластическом синдроме и апластической анемии.

тшшш

Табл. 26. Морфологические различия костного мозга при

апластической анемии и миелодисппастическом синдроме Показатели Апластическая анемия Миелодиспластический

синдром Клеточность костного мозга Резко снижена Нормальная или повышенна Эритропоэз • мегалобластный Не характерен Очень часть • диззритропоэтический Не характерен Очень часто • дефекты созревания Не выявляются Выявляются часто ¦ кольцевидные Не выявляются Выявляются часто сидеробласты • резкое сокращение Патогномонично Не характерно Миелопоэз • повышенное количество Не бывает Встречается часто бластов • дисгранулоцитопоэз Не характерен Встречается часто • резкое сокращение Патогномонично Не характерно • Мегакариоцитопоэз • изменение морфологии Не характерно Характерно мегакариоцитов • резкое сокращение Патогномонично Не характерно

Болезнь Маркиафавы-Микели

Дифференцировать апластическую анемию с болезнью Маркиафа- вы-Микели (пароксизмальной ночной гемоглобинурией) приходится тогда, когда апластическая анемия сопровождается развитием гемолитического синдрома. Известно, что пароксизмальная ночная гемогло- бинурия проявляется анемией, склонностью к лейкопении, тромбо- цитопении. Таким образом, диагностическая ситуация может быть достаточно сложной при выраженном сходстве симптоматики обоих заболеваний. Подробно о пароксизмальной ночной гемоглобинурии см. в гл. «Гемолитические анемии». Здесь же следует подчеркнуть, что ведущими симптомами пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются гемгсвдеринурия и гемоглобинурия, а также высокий уровень свободного гемоглобина в плазме. Этих симптомов нет при апласти-ческой анемии. Дифференциальный диагноз двух этих заболеваний представлен в табл. 27.

Апластическую анемию с гемолитическим синдромом необходимо также дифференцировать с аутоиммунной гемолитической анемией с синдромом панцитопении (см. гл. «Гемолитические анемии»).

Агранулоцитоз

Необходимость дифференциальной диагностики этих двух заболеваний обусловлена тем, что при тяжелом течении агранулоцитоза возможно развитие панцитопении. Подробно об агранулоцитозе см. в соответствующей главе. Дифференциальная диагностика апластической анемии и агранулоцитоза представлена в табл. 28.

Табл. 27. Дифференциально-диагностическиеразлтия между

апластической анемией с гемолизом и пароксизмальной ночной гемоглобинурией Признаки Апластическая анемия с Пароксизмальная ночная гемолизом гемоглобинурия Выделение интенсивно Не характерно Характерно темной (черной) ночи, преимущественно ночью Боли в животе и Не характерны Характерны поясничной области Тромбозы периферических Не характерны Характерны сосудов конечностей, почек и др локализаций Увеличение селезенки Не бывает Может быть при тромбозе селезеночной вены Ретикулоцитоз Не бывает Характерен Высокий уровень Не характерен Характерен свободного гемоглобина в крови Аплазия костного мозга Очень характерна Редко бывает, чаще имеется гиперплазия красного кроветворного

ростка Проба Хема1 Отрицательная Положительная Проба Гартмана1 Отрицательная Положительная Гиперплазия кроветворной Отсутствует Характерна ткани в трепанобиоптате Гемосидеринурия и Не характерны2 Характерны гемоглобинурия

Примечания:

Пробы Хема и Гартмана описаны в разделе «Гемолитические анемии, Пароксизмальная ночная гемоглоинурия»;

В редких случаях при гемолитической форме апластической анемии возможно увеличение содержания в крови свободного гемоглобина, а также появление гемосидеринурии и гемоглобинурии, это наблюдается при развитии внутрисосудистого гемолиза при апластической анемии.

Синдром панцвтопении при других заболеваниях

Синдром панцитопении может развиваться при многих заболеваниях внутренних органов, протекающих с системными поражениями, а также при сепсисе.

Довольно часто хронические активные гепатиты, особенно аутоиммунные, и циррозы печени сопровождаются развитием панцитопении. При вирусных гепатитах и циррозах это объясняется тем, что вирус гепатита В и С может реплицироваться в костном мозге, а при аутоиммунных гепатитах и циррозах печени образуются антитела к кроветворным клеткам. Аплазия костного мозга наиболее часто встречается при гепатите О. Указанные обстоятельства вынуждают включать в план комплексного обследования больных с апластической анемией исследование функционального состояния печени и определение в крови Табл. 28. Дифференциально-диагностические р^мичия между апластической анемией и агранулоцитозом Признаки Апластическая

анемия Агранулоцитоз Острое септическое Бывает редко Характерно состояние с гектической

лихорадкой Язвенно-некротический Может быть Характерен стоматит Количество Резко снижены с Не изменены в начале эритроцитов и начала заболевания заболевания, в дальнейшем при содержание тяжелом течении появляется гемоглобина в анемия периферической крови Т ромбоцитопения Характерна Не характерна Особенности Лейкопения, резко Лейкопения, полное или почти лейкоцитарной сниженное полное отсутствие гранулоцитов формулы количество

гранулоцитов Особенности Редукция всех трех На высоте заболевания резкое миелограммы кроветворных ростков уменьшение количества клеток миелоидного ряда Красный и мегакариоцитарный ростки сохранены При выходе из Гранулоцитоза возможна гиперплазия миелоидного ростка

маркеров вирусного гепатита В и О. Провести дифференциальную ди-агностику апластической анемии и хронического гепатита и цирроза печени в большинстве случаев несложно. Для хронического гепатита и цирроза печени характерны значительные нарушения показателей функционального состояния печени, увеличение печени и селезенки, выявление с помощью УЗИ портальной гипертензии (при циррозе печени), характерные патоморфологические признаки хронического гепатита и цирроза печени в пункционных биоптатах. Следует подчеркнуть, что ведущими диагностическими критериями при дифференциальной диагностике апластической анемии и хронического гепатита и цирроза печени является анализ миелограммы и трепанобиоптата (гистологического исследования костного мозга). При хроническом гепатите и циррозе печени никогда не бывает такой резкой редукции всех трех кроветворных ростков («опустошение» костного мозга) и его жирового перерождения, как при апластической анемии.

Депрессия кроветворения и синдром панцитопении может наблюдаться при злокачественных новообразованиях (рак желудка, предстательной железы, яичников, молочных желез, матки и др.). Диагноз злокачественного новообразования устанавливается путем тщательного анализа данных анамнеза, клинической картины, инструментального исследования (соответственно предполагаемой локализации рака) и биопсии (например, биопсии слизистой оболочки желудка во время фиброгастроскопии при подозрении на рак желудка; биопсии сли-зистой оболочки толстой кишки при колоноскопии при подозрении на рак толстой кишки и т. д.). Следует также учесть, что при панцитопении, обусловленной злокачественным новообразованием, в мие- лограмме обнаруживаются раковые (атипичные) клетки, они выявляются также и в трепанобиоптатах.

По данным ВгаЬатк (1994) и Согдоп-ЗтШг (1996), гипо- или аплазия костного мозга может развиваться при туберкулезе. При диф-ференциальной диагностике гипопластической анемии и туберкулеза легких следует учитывать, что синдром панцитопении развивается обычно в терминальной стадии хронического фиброзно-кавернозного, а также в поздних стадиях милиарного туберкулеза легких. При этом обнаруживается анемия, умеренная лейкопения и достаточно выраженная тромбоцитопения. В миелограмме выявляется гипоплазия кроветворных ростков, однако не так резко выраженная, как при апластической анемии, кроме того, обнаруживаются скопления эпите- лиоидных клеток и гигантских клеток Пирогова-Лангханса.

При системных заболеваниях соединительной ткани (системной красной волчанке, ревматоидном артрите и др.) довольно часто развиваются гипоплазия кроветворной ткани и синдром панцитопении. Но при этом речь обычно идет о далеко зашедших формах заболевания, клинические признаки которого четко выражены Степень гипоплазии кроветворной ткани при этих заболеваниях не достигает степени выраженности характерной для апластической анемии.

Депрессия гемопоэза и синдром панцитопении может развиваться при сепсисе. При дифференциальной диагностике сепсиса и апластической анемии следует учитывать, что депрессия гемопоэза наблюдается обычно при тяжелом течении сепсиса. Кроме того, в миелограмме при сепсисе, наряду с гипоплазией всех трех кроветворных ростков, выяв-ляются в увеличенном количестве плазматические клетки, макрофаги, лимфоциты (К Джири, 1989). В пользу диагноза сепсиса говорит также выделение возбудителя из крови, гипертермия, наличие выраженного сдвига влево в лейкоцитарной формуле (даже при лейкопении), положительный эффект антибактериальной терапии. Характерно также увеличение селезенки, наличие очага — источника инфекции.

Синдром панцитопении может развиваться при эндокринных заболеваниях. Наиболее часто это бывает при гипопитуитаризме, гипотиреозе. Характерной особенностью общего анализа крови при этих заболеваниях является, прежде всего, четкое преобладание анемии; лейкопения и тромбоцитопения выражены менее значительно. В стернальном пунктате гипоплазия трех кроветворных ростков выражена нерезко, при этом мегакариоцитарный росток страдает незначитель-но, никогда не бывает такого «опустошения» костного мозга, как при апластической анемии. Правильной диагностике помогает типичная клиническая картина гипотиреоза и гипопитуитаризма, которая описана в соответствующих главах руководства.

Синдром панцитопении развивается также при гиперсппенизме, причины которого разнообразны (инфекции, паразитарные болезни, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика, цирроз печени и др.). Исклю-чить в этой ситуации апластическую анемию несложно, потому что для нее нехарактерна спленомегалия. Кроме того, в миелограмме нет данных, указывающих на аплазию кроветворных ростков, клеточность костного мозга сохранена, иногда он даже гиперпластичен.

В редких случаях причиной панцитопении и аплазии костного мозга может быть аспергиллез,принимающий генерализованное течение с поражением костного мозга. Депрессия кроветворения при этом может быть очень выраженной. Миелограмма при аспергаллезном поражении костного мозга характеризуется значительной редукцией всех трех кроветворных ростков. При специальных способах окраски в костном мозге можно обнаружить аспергиллы. Кроме того, как правило, выявляются признаки аспергаллезного поражения бронхопульмональной системы. Подробно о диагностике аспергиллеза см. в соответствующей гл. руководства.

Генерализованный кандидомикоз может стать причиной развития гипоплазии костного мозга и панцитопении. Диагностике генерализованного кандвдомикоза помогает выявление клинических признаков поражения кишечника, мочевыводящих путей, слизистой оболочки полости рта, гениталий, бронхопульмональной системы, обнаружение кандид в большом количестве в моче, мокроте, кале, в мазках со слизистой полости рта, выделение кандид из крови.

Парциальная красноклеточная гипопластическая анемия

Парциальная красноклеточная гипопластическая анемия (приобретенная гипопластическая анемия с избирательным поражением эрит- ропоэза, красноклеточная аплазия, эритробластофтиз) — вариант гипопластической анемии с преимущественным нарушением эритропоэза при относительно сохраненном лейко- и тромбоцитопоэзе. Это заболевание может быть самостоятельным (первичная форма) или проявлением каких-либо других заболеваний (вторичная форма). В большинстве случаев этиология первичной парциальной красноклеточной аплазии остается невыясненной. Значительно реже этиология может быть известна — это этиологические факторы, вызывающие развитие гипопластической анемии (они изложены выше). Вторичные формы парциальной красноклеточной аплазии наблюдаются при тимоме, сер-повидноклеточной анемии, паротите, неспецифическом язвенном колите, активном гепатите, системной красной волчанке, хронической почечной недостаточности, отравлении фосфорорганическими соединениями, дефиците рибофлавина. Острая обратимая красноклеточная аплазия может наблюдаться при различных вирусных инфекциях. Наибольшее практическое значение имеет первичная форма заболевания. При вторичных формах успешное лечение основного заболевания приводит к значительному уменьшению проявлений парциальной красноклеточной аплазии.

Патогенез парциальной красноклеточной аплазии окончательно не выяснен. Наибольшее значение придается иммунным механизмам:

образование антител класса 1бО, которые фиксируются на ядре нормобластов и эрифобластов и оказывают датотоксическое действие на эти клетки (Ф. Э. Файнштейн, 1987);

появление антител кэрифопоэтину, что блокирует стимулирующее влияние эрипгропоэтина на красное кроветворение. Предполагается, что иммунный генез заболевания характерен для

вторичной парциальной красноклеточной аплазии. Это наиболее характерно для тимомы, при которой развивается парциальная красноклеточная аплазия, обусловленная появлением антител к ядерному антигену эритробластов.

Клинико-лабораторные проявления

Жалобы больных обусловлены анемическим синдромом и неспецифичны — общая слабость, снижение работоспособности, сонливость, головокружение, шум в ушах, потемнение в глазах, сердцебиения, одышка. Эти субъективные проявления особенно выражены при физической нагрузке. Жалоб, связанных с геморрагическим синдромом, больные не предъявляют. При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек.

При исследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживается миокардиодистрофия, она проявляется систолическим шумом на верхушке сердца, нередко экстрасистолией, глухостью сердечных тонов. При исследовании органов пищеварения существенных изменений не выявляется, печень и селезенка не увеличены. Характерно отсутствие геморрагического синдрома.

Для парциальной красноклеточной аплазии характерны следующие лабораторные данные:

Общий анализ периферической крови: анемия нормохромного характера со значительным снижением или даже полным отсутствием ретикулоцитов; количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное, изменений в лейкоцитарной формуле, как правило, нет; СОЭ увеличена.

Биохимический анализ крови: отмечается увеличение содержания железа, ферритина, повышение насыщения трансферина железом.

Миелограмма: характерна резкая редукция красного кроветворного ростка и сохранение фанулоцитарного и мегакариоцитарного ростков.

Трепанобиопсиякостного мозга (из крыла подвздошной кости): отмечается редукция красного кроветворного ростка, сохранение ме- гакариоцитарного и гранулоцитарного ростков, отсутствие жирового перерождения костного мозга.

Иммунологический анализ крови: как правило, существенных изменений нет, у некоторых больных может быть увеличено количество иммуноглобулинов, возможно появление циркулирующихиммунныхкомп- лексов. Реакция Комбса не выявляет антител к эритроцитам. Однако, с помощью афегат-гемагглютинационной пробы (она более чувствительна) у некоторых больных удается выявить антитела к эритроцитам.

Клинико-лабораторные особенности парциальной красноклеточнои аплазии при тимоме. Тимома — опухоль вилочковой железы, встречается редко, составляет 5-10% от всех опухолей средостения. Парциальная красноклеточная аплазия, развивающаяся при тимоме, имеет следующие характерные клинические особенности:

анемия рефрактерна к лечению, является арегенераторной, сопровождается ретикулоцитопенией, количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное;

параллельно с анемией развиваетсямиастешческий синдром, проявляющийся диплопией, нарушением глотания, жевания, гнуса-востью голоса, мышечной слабостью;

развивается синдроммедиастанальной компрессии, выражающийся в появлении значительной одышки, цианоза в области верхней половины туловища, отека шеи, груди, набухания шейных вен;

рентгенография и томография органов грудной клетки выявляет затемнение в области переднего средостения (за счеттимомы);

в крови обнаруживается увеличение содержания уровня у-глобу- линов, а также иммуноглобулинов класса 1§А и 1§0.

Данные миелограммы и трепанобиопсии костного мозга аналогичны описанным выше при парциальной красноклеточнои аплазии.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику парциальной красноклеточнои аплазии следует проводить с железодефицитной сидеробластной анемией, а также с анемией при злокачественных новообразованиях и рефрактерной анемией при миелодисшгастическом синдроме. О дифференциальной диагностике с анемией при злокачественных новообразованиях и миелодиспластическом синдроме сказано выше.

Дифференциальная диагностика парциальной красноклеточнои аплазии и железонасыщенной анемии представлена в табл. 29.

Табл. 29. Дифференциально-диагностическиеразличия между

парциальной красноклеточнои аплазией и железонасыщенной анемией

Парциальная Железонасыщенная

красноклеточная аплазия анемия

Количество ретикулоцитов в периферической крови Цветовой показатель

Особенности миелограммы

Увеличение селезенки

Снижено или полное отсутствие Нормальный (нормохромная анемия) Редукция красного кроветворного ростка, сохранность остальных ростков

Не характерно

Нормальное

Снижен (гипохромная анемия)

Гиперплазия красного кроветворного ростка, наличие сидеробластов, сохранность мегакариоцитарного и фанулоцитарного ростков

Возможно при развитии вторичного гемохроматоза

Наследственные апластические анемии

Наследственные апластические анемии чаще наблюдаются у мальчиков и проявляются уже в раннем детском возрасте. Выделяют следующие формы наследственных апластических анемий: конституциональная апластическая анемия Фанкони, наследственная апластическая анемия Эссена-Дамешека, наследственная парциальная красноклеточная апластическая анемия Блекфена-Дайемонда.

Конституциональная апластическая анемия Фанкони

Заболевание описано Фанкони в 1927 г., наследуется аутосомно- рецессивно, первые клинические признаки обычно наблюдаются в возрасте 4-10 лет. Клиническая картина гипопластической анемии со-ответствует в целом описанной выше хронической форме заболевания, т. е. характеризуется постепенно прогрессирующими анемией и геморрагическим синдромом, частым развитием инфекционно-воспалительных процессов. Увеличение печени и селезенки не характерно. Картина периферической крови, данные миелограммы и трепанобиоптата костного мозга подвздошной кости аналогичны изложенным выше (см. «Диагностические критерии гипопластической анемии»). Однако отличительной особенностью конституциональной апластической анемии Фанкони с трехростковым поражением костного мозга и приобретенных форм является наличие врожденных соматических аномалий:

Пигментация кожи (бронзовая илибронзово-коричневая), обусловленная отложением меланина в клетках базального слоя эпидермиса. Пигментация обычно появляется одновременно с развитием анемии, может ей предшествовать (появляется за несколько лет), реже — возникает после развития анемии. Пигментация кожи сильнее выражена на открытых участках тела, в области кожных складок, часто видны пигментные пятна на слизистой оболочке полости рта. Усиление пигментации кожи происходит под влиянием инсоляции (дети легко загорают). Предполагается, что пигментация кожи обусловлена избыточным выделением меланоцитостимулиру- ющего и адренокортикогропного гормонов (по принципу обратной связи вследствие надпочечниковой недостаточности).

Сниженные масса тела и рост ребенка при рождении и отставание детей в росте и физическом росте после рождения. Предполагается, что это может быть обусловлено снижением функции аденогипофиза с последующим недостаточным функционированием щитовидной и половых желез. В связи с этим характерно отставание «костного возраста» от «паспортного» на 3-5 лет.

Аномалии черепа и скелета (маленькая голова,^^^лвие илизначигсль- ное укорочение большого пальцарук, недостаточное развитие лучевой кости, врожденный вывих ^ра, шейное ребро, косолапость идр.).

Неврологические нарушения (косоглазие,^^адение глазного яблока, птоз верхнего века, нистагм, умственная отсталость). МРТ головного мозга обнаруживает недоразвитие больших полушарий, мик- рогирию, внутреннюю гидроцефалию, атрофию зрительного нерва.

Снижение слуха.

Нарушения со стороны половых органов(гипогенитализм, крип- торхизм, гипоспадия, эписпадия, неправильное расположение полового члена и мошонки).

Аномалии почек имочевыводящих путей (аплазия почек, удвое-ние чашечно-лоханочной системы или мочеточника, подковообразная почка, поликистоз почек).

Врожденные пороки сердца.

Врожденные аномалии легких (редко).

Врожденные аномалии развития кишечника, ферментопатии. Заболевание, к сожалению, постепенно прогрессирует, средние

сроки продолжительности жизни — около 7-10 лет.

Наследственная парциальная красноклеточная апластическая анемия

Наследственная парциальная красноклеточная апластическая анемия (болезнь Блекфена-Дайемонда) выявляется значительно раньше, чем анемия Фанкони, обычно уже на 1-3 месяце жизни. При анемии Блекфена-Дайемонда избирательно поражается только красный кроветворный росток костного мозга. Развернутая клиническая картина анемии характеризуется симптоматикой, изложенной выше в разделе «парциальная красноклеточная апластическая анемия». Однако заболевание имеет ряд специфических особенностей:

дети рождаются с нормальной массой тела и ростом;

психомоторное развитие происходит с соответствии с возрастом, оно нормальное, лишь при высокой степени анемии дети могут быть вялыми, сонливыми;

физическое развитие детей слабое, «костный возраст» отстает от паспортного на 4-5 лет;

врожденные аномалии развития встречаются значительно реже, чем при анемии Фанкони, однако у некоторых больных могут быть своеобразные особенности внешности — светлые волосы (напоминают паклю), «куриный» нос, толстая верхняя губа, иногда широко расставленные глаза;

наблюдаютсясшеномегалия игепатомегалия, чего не бывает при других формах гипопластической анемии, через 5-10лет селезенка постепенно уменьшается.

В связи с парциальным избирательным угнетением красного кроветворного ростка у больных имеется лишь анемия нормохромного типа с нормальным содержанием лейкоцитов и тромбоцитов, в миелограмме обнаруживается редукция только красного ростка. Геморрагический синдром для этого заболевания не характерен.

Течение заболевания хроническое. Постепенно анемия прогрессирует, развивается вторичный гемохроматоз кожи, внутренних органов. Прогноз для большинства больных плохой. Больные редко живут дольше 13-15 лет.

Наследственная гипопластическая анемия с поражением всех трех кроветворных ростков без врожденных аномалий развития

Наследственная гипопластическая анемия с поражением всех трех кроветворных ростков без врожденных аномалий развития (болезнь Эстрена-Дамешека) встречается редко, наследуется ауто- сомно -рецессивно.

Клинико-гематологическая картина полностью соответствует описанной выше при гипопластической анемии. В отличие от анемии Фанкони при анемии Эстрена-Дамешека отсутствуют врожденные аномалии развития.

Апластическая анемия при врожзенном дискератозе

Врожденный дискератоз — редкий кожный синдром, сцепленный с Х-хромосомой, характеризующийся сетевидной гиперпигментацией кожи, лейкоплакией слизистых оболочек, дистрофией ногтей. Почти у половины больных развивается апластическая анемия.

Программа обследования при гипо- и апластической анемии

Общий анализ крови с обязательным подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов.

Общий анализ мочи, определение в моче билирубина, уробилина.

Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка, белковых фракций, аминотрансфераз, щелочной фосфа- тазы, железа, трансферина, процента насыщения железом трансферина.

Иммунологический анализ крови: содержание В- и Т-лимфоци- тов, субпопуляций Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, антинуклеарных антител, ревматоидного фактора, волчаночных клеток.

Стернальная пункция.

Трепанобиопсия костного мозга крыла подвздошной кости.

Онкологическое обследование (ФГДС, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, почек, яичников, матки).

Компьютерная томография средостения (для обнаружения тимо- мы при парциальной красноклеточной аплазии).

Исследование крови на присутствие парвовируса В19при парциальной красноклеточной аплазии (определение в крови антител класса 1^М к вирусу или выявление вируса с помощью метода полимеразной цепной реакции).

Рефрактерная анемия при миелодиспластическом синдроме

Эта форма анемии описана в главе «Миелодиспластический синдром».

МЕТАПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Метапластическая анемия представляет собой анемический синдром, развивающийся в связи с замещением красного кроветворного ростка патологической тканью.

Обычно это происходит при следующих двух ситуациях:

метастазах злокачественной опухоли в костный мозг;

гемобластозах (красный кроветворный росток замещается лейкоз-

ной тканью).

Диагностировать метапластическую анемию, как правило, несложно, потому что она развивается, как правило, на фоне уже выраженных клинических проявлений основного заболевания. Диагноз уточ-няется с помощью стернальной пункции, в миелограмме в большом количестве выявляются бласгные клетки (при гемобластозах) или атипичные клетки (при метастазах рака в костный мозг). Выделение в отдельную группу метапластических анемий спорно и признается не всеми гематологами.

ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Дизэритропоэтические анемии — группа анемий, характеризующихся нарушением деления эритрокариоцитов костного мозга и, следовательно, неэффективным эритропоэзом.

Различают приобретенные и наследственные формы дизэритропо- этических анемий.

Приобретенная дизэритропоэтическая анемия

Л. И. Щельсон относит к приобретенной дизэритропоэтической

анемии рефрактерную сидеробластную анемию. Этиология ее неизвестна. Предполагается, что в основе заболевания лежит соматическая мутация, нарушающая поступление железа в молекулу гемоглобина. Неэффективный эритропоэз приводит к увеличению содержания железа в костном мозге.

Заболевание выявляется обычно в пожилом возрасте, развивается постепенно. Клиническая картина в целом соответствует ранее описанной железонасыщенной анемии. У больных развивается симптоматика анемического синдрома разной степени выраженности. Обычно анемия носит нормохромный характер, содержание ретикулоцитов в периферической крови нормальное, иногда — повышенное, количество лейкоцитов — нормальное, у некоторых больных наблюдается выраженный сдвиг влево в лейкоцитарной формуле со значительным количеством палочкоядерных лейкоцитов, возможен моноцитоз.

Миелограмма характеризуется гиперплазией красного кроветворного ростка, встречаются эритрокариоциты с 2-3 ядрами, иногда ядро изменено (в виде тутовой ягоды или трефового туза), обнаруживается много свдеробластов — эритрокариоцитов, нагруженных гранулами железа вокруг ядра. Железо располагается также в костном мозге и внеклеточно. Содержание железа и ферритина в крови увеличено.

У многих больных определяется увеличенная селезенка.

Наследственные дизэритропоэтические анемии

Н. А. Алексеев (1998) характеризует наследственные дизэритропоэтические анемии следующим образом — это группа анемий с неэффективным эритропоэзом, значительным увеличением эритровдного ростка костного мозга со специфической морфологией эритрокариоцитов, вторичным гемохроматозом и рефрактерностью к проводимому лечению.

В зависимости от морфологических изменений эритрокариоцитов выделяют три типа наследственных дизэритропоэтических анемий (тп&, 1967).

Наследственная дизэритропоэтическая анемия I типа

Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно.

Основными клинико-лабораторными признаками болезни являются:

низкая масса тела детей при рождении;

развитие анемического синдрома уже в первые дни после рождения, иногда — позже;

появление гепатоспленомегалии, гемохроматоза в последующие годы;

наличие в общем анализе периферической крови анизоцитоза, пойкилоцитоза, макроцитоза, овалоцитоза, базофильной зернистости эритроцитов; содержание ретикулоцитов в крови нормальное или незначительно повышенное;

нормальная осмотическая стойкость эритроцитов;

нормальное содержание в сыворотке крови витаминаВ 2 и фолиевой кислоты;

повышение уровня сывороточного железа;

снижение длительности жизни эритроцитов (по данным теста с радиоактивным хромом 51Сг);

повышение периода кругооборота 5,Ре плазмы, укорочение полу- исчезновения (ТУ2) 5,Ре из плазмы, снижение утилизации железа эритрокариоцитами костного мозга (Нтгаока, 1983). Эти данные указывают на неэффективность эритропоэза;

особенности^елограммы — гиперплазия красного ростка, эрит- робласты почти не изменены; морфологически нормоциты напоминают мегалобласты, среди этих клеток встречаются клетки, имеющие 2 и более ядер; ядра соединяются хроматиновыми мостиками; содержание сидеробластов повышено.

Наследственная дизэритропоэтическая анемия II типа

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

Клинические особенности и общий анализ периферической крови при этой анемии сходны с проявлениями анемии I типа.

Табл. 30. Миелограмма при различных типах дизэритропоэтической

анемии

Дизэритропоэтическая анемия признаки 1тип II тип 111тип Гиперплазия Характерна Характерна Характерна красного кроветворного ростка Содержание Увеличено Увеличено Увеличено сидеробластов Размеры Увеличены Нормальные Резко увеличены нормоцитов (напоминают

мегалобласты) («гигантобласты») Количество ядер в 2-3 2-3, иногда больше до 10-12 и больше эритрокариоцитах (3-7) Кариорексис Не обнаруживается Обнаруживается Не обнаруживается Межъядерные Имеются Отсутствует Имеются хроматиновые мостики

Миелограмма имеет следующие особенности — гиперплазия красного кроветворного ростка, увеличение количества клеток Эритроидно- го ряда; мегалобластоидные клетки не встречаются; выявляются дву- ядерные и многоядерные эритрокариоциты; характерен кариорескис.

В настоящее время предполагается, что в основе наследственной дизэритропоэтической анемии II типа лежит аномалия мембраны эрит-роцитов, в которой появляется аномальный гликопротеин. Кроме того, в эритроцитах обнаружен дефицит трансмембранного белка гликофо- рина (Ма^Ьу, 1983), что в свою очередь ведет к дефициту сиаловой кислоты и отрицательному поверхностному заряду эритроцитов. Указанные особенности обусловливают укорочение длительности жизни эритроцитов.

Наследственная Дизэритропоэтическая анемия III типа

Эта форма анемии наследуется аутосомно-доминантно. Клинические и лабораторные признаки заболевания аналогичны симптоматике анемий I и II типов. Дизэритропоэтическая анемия III типа отличается особенностями миелограммы:

выраженная гиперплазия красного кроветворного ростка;

выраженныймакроцитоз эритрокариоциов, они большого размера, имеют диаметр 50-60 мкм и больше — «гигантобласты»;

многоядерность эритрокариобластов (10-12 ядер).

Сравнительная характеристика миелограммы при дизэритропоэ-

тических анемиях представлена в табл. 30.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии — группа анемий, характеризующихся синдромом гемолиза — повышенным разрушением эритроцитов.

Эритроциты живут около 120 дней, затем они разрушаются — фагоцитируются макрофагами, преимущественно селезенки. При гемолитической анемии продолжительность жизни эритроцитов значительно укорочена.

Классификация

В Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-10) приводится классификация гемолитических анемий (см. приложение).

В отечественной медицинской литературе гемолитические анемии традиционно делятся на две большие группы — наследственные и приобретенные. Клинически важно подразделять гемолитические анемии на две группы в зависимости от локализации гемолиза — анемии с внутриклеточным гемолизом (гемолиз происходит в клетках фагоцитарной системы) и анемии с внутрисосуди- стым гемолизом (гемолиз происходит в сосудистом русле с участием комплемента).

Клинико-лабораторные проявления гемолитического синдрома

Гемолитические анемии, независимо от классификационной группы и нозологической принадлежности, имеют общие характерные клинико-лабораторные проявления, обусловленные синдромом гемолиза.

Диагностические критерии синдрома гемолиза’.

Желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом. Цвет кожи лимонно-желтый с одновременным наличием бледности.

Нормохромная анемия (цветовой показатель 0.85-1.05). Исключение составляют талассемии (гемолитические анемии, связанные с нарушением синтеза глобина) и эритропоэтическая протопорфи- рия (гемолиз связан с избыточным синтезом порфиринов). При этих заболеваниях развивается гипохромная анемия.

Выраженный ретикулоцитоз периферической крови.

Наличие в анализе периферической крови ядросодержащих эрит- роидных клеток (нормоцитов).

Раздражение эритровдного ростка в стернальном пункгате (увеличение числа эритрокариоциов в костном мозге выше 25%).

Повышение содержания в крови неконыогированного (непрямого) билирубина.

Темный цвет мочи, обусловленный появлением в ней уробилина (билирубина в моче нет). При пароксизмальной ночной ге- моглобинурии (болезни Маркиафавы-Миккели), протекающей с

внутрисосудистым гемолизом, и при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (вариант аутоиммунной гемолитической анемии) появляется черный цвет мочи, что обусловлено наличием в ней гемоглобина и/или гемосидерина.

Темный цвет (плейохромия) кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина.

Повышение содержания в крови свободного гемоглобина (при формах гемолитической анемии с внутрисосудистым гемолизом).

10 Увеличение селезенки (при формах гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом).

Укорочение длительности жизни эритроцитов. Определяется с помощью пробы с радиоактивным хромом.

Увеличение содержания железа в сыворотке крови.

Низкий уровень гаптоглобина в крови.

Гемолитическую желтуху необходимо дифференцировать с паренхиматозной (печеночной) и подпеченочной (механической) желтухой. Дифференциальная диагностика желтух изложена в I томе руководства «Диагностика болезней внутренних органов».

Большое практическое значение имеет также дифференциальная диагностика внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза. В табл. 31 приведена классификация гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза. Дифференциальная диагностика гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза представлена в табл. 32.

Табл. 31. Классификация гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза (Вена и соавт., 1992)

Внутриклеточный гемолиз

Аутоиммунные гемолитические анемии Гемолитические анемии, обусловленные дефектами мембраны эритроцитов (наследственный сфероцитоз и другие дефекты)

Гемолитические анемии, обусловленные дефектами метаболизма эритроцитов (недостаточность пируваткиназы, пиримидин-5'-нуклеотидазы, тяжелая гипофосфатемия)

Болезнь нестабильного гемоглобина

Внутрисосудистый гемолиз

Гемолитическая анемия вследствие травматического гемолиза Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы Гемолиз, обусловленный переливанием несовместимой крови Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Гемолитическая анемия, обусловленная инфекциями (клостридии. малярийный плазмодий)

Табл. 32. Дифференциальная диагностика гемолитических анемий в зависимости от локализации гемолиза

Признаки

Локализация гемолиза Механизм гемолиза Размеры селезенки

Морфологические изменения эритроцитов в периферической крови

Высокий уровень в крови свободного гемоглобина Гемоглобинурия и гемосидеринурия

Внутриклеточный

гемолиз

Клетки фагоцитарной системы

Эритрорексис и эритролиз

в макрофагах селезенки Селезенка постоянно значительно увеличена, безболезненна

Характерны (микросфероциты, овалоциты, акантоциты, шиэоциты,

мише невидные,

треугольные,

шлемовидные

эритроциты)

Не характерен

Не характерны

Внутрисосудистый

гемолиз

Кровеносное русло

Эритрорексис и эритролиз внутри сосудов Обычно не увеличена. Иногда в остром периоде незначительно увеличена, безболезненна Как правило, отсутствуют

Характерен

Характерны

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Выделяют следующие группы наследственных гемолитических анемий:

Обусловленные нарушением структуры мембраны эритроцитов.

Связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.

Связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина.

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением мембраны эритроцитов

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов подразделяются на две группы:

анемии, обусловленные нарушением структуры белков мембраны (наследственный микросфероцитоз; наследственный стоматоцитоз; наследственный ксероцитоз; гемолитическая анемия, связанная с наследственным отсутствием КЪ-антигенов);

анемии, обусловленные нарушение^ипидов мембраны (наследственный акантоцитоз; наследственная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфати- дилхолина (лецитина); наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестеринацил- трансферазы).

Анемии, обусловленные нарушением структуры белка мембраны эритроцитов

Мембрана эритроцитов представляет собой двойной липидный слой, в котором находятся белковые структуры.

Липиды в мембране эритроцитов представлены фосфолипидами и свободным холестерином приблизительно в одинаковых молярных соотношениях. В эритроцитарной мембране различают 4 основных класса фосфолипидов — фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, фосфатидилсерин. Основными жирными кислотами фосфолипидов эритроцитарных мембран являются олеиновая, арахидоновая, линолевая, пальмитиновая, стеариновая. В липидный слой мембраны эритроцитов погружены белковые молекулы.

Белки мембраны эритроцитов представлены двумя большими классами: интегральными и периферическими белками. Интегральные белки тесно связаны с липидным слоем, пронизывают его и могут даже включать в свой состав фрагменты липидов. Периферические белки мембран эритроцитов располагаются преимущественно на внутренней поверхности мембраны и обращены к цитоплазме (многие называют их цитозольными белками).

Основными интегральными белками мембраны эритроцитов являются протеин-3 (сегмент-3) и гликофорины.

Протеин-3 (сегмент-3) имеет молекулярную массу около 95 ООО дальтон, в одном эритроците содержится около 106молекул этого белка. Протеин-3 выполняет следующие функции:

является основным переносчиком анионов;

связываетглицеральдегидфосфатдегидрогеназу, альдолазу, гемог-лобин;

взаимодействует с белком анкирином, расположенным на внутренней поверхности эритроцитарной мембраны и обеспечивает прочную связь липидного биослоя мембраны с периферическими белками;

определяет антигенные свойства эритроцитов (на поверхности белка имеется система антигенов).

Гликофорины способствуют укреплению и стабилизации цитоскелета эритроцитов, могут взаимодействовать с фосфолипидом мембран эритроцитов фосфатидилсерином.

Периферические мембранные белки — это спектрин, актин, протеин-4.1, протеин-4.9, протеин-4.2, протеин-2.1, протеин-4.5, протеин-8, протеин-7, протеин-6, анкирин. Эти белки локализуются на цитозольной поверхности эритроцитарной мембраны.

Главным мембранным белком является спектрин, он составляет 30% всех мембранных белков.

Спектрин, актин, протеин-4.1, протеин-4.9 являются основой прочности и жесткости структуры мембраны эритроцитов. Другие периферические мембранные белки содействуют укреплению мембраны эритроцитов.

Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия

Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия — наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов — спектрина, а также анкирина, протеина

и протеина 3, что приводит к изменению формы эритроцитов — микросфероцитозу, укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разрушению.

Заболевание распространено с частотой 2.2 случаев на 10 000 населения в популяции, наследуется по аутосомно-доминантному типу, описано немецким терапевтом Миньковским (Мщкотеку) в 1900 г. и французским терапевтом Шаффаром (СЬаийагё) в 1907 г.

Патогенез

Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия обусловлена мутациями в генах, кодирующих мембранные белки цитоскелета эритроцитов. Наиболее частым дефектом являются аномалии синтеза белков спектрина и анкирина, реже сегмента (протеина) 3 или протеина 4.2.

При этом заболевании известны следующие аномалии спектрина:

резко выраженный дефицит спектрина;

функциональный дефект спектрина — нарушение способности связываться с протеином 4.1 (нестабильный спектрин);

снижение способности спектрина связываться с мембраной эрит-роцитов.

Указанные изменения спектрина сочетаются с нарушениями в составе липидов мембраны эритроцитов (снижение количества холесте-рина и фосфолипидов).

Указанные наследственные дефекты мембраны эритроцитов приводят к выраженному повышению ее проницаемости для ионов натрия и поступлению в эритроциты воды. Эритроциты теряют свою двояковогнутую форму, уменьшается их объем, они приобретают форму шара (микросфе- роциты). Такие эритроциты теряют способность к деформации при прохождении в узких местах сосудистой системы, легко разрушаются.

Большую роль в разрушении эритроцитов играет селезенка. Эритроциты с измененной формой долго задерживаются в селезенке, мембрана эритроцитов повреждается еще больше, сферичность их увеличивается. В микрососудах селезенки уменьшается снабжение эритроцитов глюкозой и гликолитическая активность, увеличивается фрагментация эритроцитарной мембраны.

После 2-3 кратного прохождения через селезенку эритроцит подвергается лизису и фагоцитозу.

Интенсивный гемолиз приводит к анемии, гипоксии органов и тканей, гиперплазии красного кроветворного ростка в костном мозге, выбросу в периферическую кровь молодых форм эритрокариоцитов, повышенному образованию желчных пигментов.

Схема патогенеза наследственной микросфероцитарной анемии представлена на рис. 11.

Рис. 11. Схема патогенеза наследственной микросфероцитарной анемии.

Клиническая картина

Клинические проявления заболевания развиваются чаще всего в подростковом периоде, иногда даже у взрослых людей. Реже симптоматика болезни может появиться в неонатальном периоде, иногда в возрасте 3-8 лет. Более раннее появление клинических симптомов прогностически хуже и свидетельствует о более тяжелом течении заболевания в дальнейшем.

В периоде обострения заболевания больные жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, головокружение, головные боли, снижение аппетита, боли в области правого подреберья (за счет калькулезного холецистита), иногда в других отделах живота, сердцебиение, одышку при нагрузке, появление желтухи. При осмотре обращает на себя внимание желтуха разной степени выраженности на фоне бледности кожи. При тяжелых формах болезни и частых обострениях возможно отставание детей в физическом развитии.

У многих больных в области голеней обнаруживаются трофические язвы, обусловленные нарушением микроциркуляции под влиянием обломков распадающихся в большом количестве эритроцитов. При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляется симптоматика миокардиодистрофии: тахикардия, глухость сердечных тонов, негромкий систолический шум в области верхушки сердца, редко — незначительное расширение левой границы сердца.

При пальпации живота можно выявить болезненность в области правого подреберья (за счет калькулезного холецистита).

У всех больных пальпируется увеличенная селезенка.

При латентно протекающем гемолизе может не быть выраженной анемии и желтухи и на первый план выступает клиническая картина желчнокаменной болезни.

Гемолиз проявляется также темным цветом мочи (за счет появления в ней уробилина) и кала (в связи с повышенным содержанием в нем стеркобилина). При редких обострениях гемолиза увеличения печени обычно не бывает. Однако сформировавшиеся камни в желчевыводящих путях могут приводить к нарушению оттока желчи и развитию вторичного билиарного цирроза печени.

В периоде ремиссии самочувствие больных удовлетворительное, жалоб нет, обычно отсутствуют желтуха и анемия, однако селезенка, как правило, увеличена и обычно хорошо определяется.

Для наследственной микросфероцитарной анемии чрезвычайно характерны «генетические стигмы» (аномалии развития):

«башенный череп»;

высокое «готическое» нёбо;

западение переносицы;

зубные аномалии;

синдактилия (сращение пальцев между собой), полидактилия (увеличение количества пальцев на руках или ногах);

микрофтальмия;

гетерохромия радужной оболочки.

Наследственная микросфероцитарная анемия может осложняться гемолитическими кризами, которые проявляются резким обострением симптоматики заболевания в связи с выраженным усилением гемолиза. Для гемолитического криза характерны:

сильные боли в животе, преимущественно в области печени и левого подреберья;

тошнота, рвота, исчезновение аппетита;

учащение стула (непостоянный признак);

головная боль, головокружение;

появление судорог (грозный симптом, свидетельствующий о тяжелом состоянии больного);

усиление бледности кожи и видимых слизистых оболочек, восковидный оттенок кожи, возможно усиление желтухи (кожа приоб-ретает шафраново-желтый цвет);

значительная тахикардия;

повышение температуры тела;

усиление темного цвета мочи;

увеличение селезенки и печени; селезенка болезненная в связи с периспленитом;

усиление выраженности анемии ^ета^лоцитоза при исследовании периферической крови;

выраженный лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево;

увеличение СОЭ.

Различают три степени тяжести наследственной микросфероцитар- нойанемии.

Легкая форма заболевания наблюдается приблизительно у 25% больных, характеризуется удовлетворительным состоянием, анемии нет, может наблюдаться незначительная желтушность кожи и видимых слизистых оболочек (по образному выражению Шаффара «больные более желтушны, чем больны»), спленомегалия выражена незначительно. Гемолиз распознается преимущественно лабораторными методами.

Средняя степень тяжести характеризуется легкой или умеренно выраженной анемией, эпизодами желтухи, выраженной спленомега- лией. Довольно часто желтуха и анемия усиливаются под влиянием интенсивной физической нагрузки или вирусной инфекции.

Тяжелая форма проявляется резко выраженной анемией (часто требуется переливание эритроцитарной массы для компенсации анемии), спленомегалией, частыми гемолитическими кризами, выраженной желтухой, значительным отставанием детей в физическом развитии, апластическими кризами.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — нормохромная анемия различной степени выраженности, появление микросфероцитов (эритроцитов уменьшенного диаметра шарообразной формы без просветления в центре) и ретикулоцитов в большом количестве. Анемия резко усиливается после гемолитического и особенно гипопластического криза. Вне криза анемия умеренная, а при легком течении заболевания может отсутствовать. Количество ретикулоцитов возрастает при гемолитическом кризе, при гипопластическом кризе ретикулоцитоз отсутствует. Мик- росфероциты характеризуются уменьшением диаметра (средний диаметр ниже 6-4 мкм), увеличением их толщины и шарообразной формой. Чем тяжелее форма заболевания, тем большее количество микросфероцитов определяется в периферической крови.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное. В период гемолитического криза наблюдается лейкоцитоз и выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево. СОЭ увеличивается только в периоде обострения заболевания, особенно во время гемолитического криза.

Общий анализ мочи — определяется уробилинурия, а во время гемолитического криза — альбуминурия, микрогематурия.

Биохимический анализ крови — повышено содержание билирубина преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, во время гемолитического криза возможно повышение активности аланиновой аминотрансферазы, повышение содержания железа.

Осмотическая стойкость эритроцитов — отмечается снижение максимальной и минимальной осмотической стойкости эритроцитов.

В норме минимальная стойкость составляет 0.48-0.46%, максимальная — 0.32-0.30% раствора натрия хлорида. При наследственной микросфероцитарной анемии гемолиз начинается при более высокой концентрации натрия хлорида.

Миелограмма — в стернальном пунктате определяются характерные признаки гиперплазии красного кроветворного ростка — увеличение количества эритрокариоцитов. Гранулоцигарный и мегакариоцитарный ростки не изменены.

Продолжительность жизни эритроцитов — отмечается значительное сокращение (по данным теста с радиоактивным хромом).

Анализ кала — высокое содержание стеркобилина.

ЭКГ — снижение амплитуды зубца Т в нескольких грудных, нередко стандартных отведениях (вследствие миокардиодистрофии).

УЗИ органов брюшной полости — увеличение селезенки, камни в желчном пузыре. При длительно существующем микросфероцитозе и частых обострениях возможно увеличение печени (вследствие нарушения оттока и застоя желчи).

Рентгенологическое исследование черепа — обнаруживается значи-тельное расширение диплоитического пространства с рисунком в виде «щетки». Признак неспецифический, может наблюдаться и при других видах наследственных гемолитических анемий.

Течение

Течение заболевания волнообразное с периодическими обострениями и ремиссиями. Продолжительность ремиссий колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. Обострение заболевания провоцируется психо-эмоциональными стрессовыми ситуациями, тяжелыми физическими нагрузками, вирусными инфекциями и другими факторами. Обострение заболевания характеризуется усилением анемии, желтухи, появлением слабости, иногда болей в животе. При длительном многолетнем течении болезни формируются камни в желчном пузыре. Наиболее тяжелые обострения связаны с гемолитическими кризами (описаны выше).

В некоторых случаях обострение заболевания может проявляться в виде арегенераторныхкризов с симптомами гипоплазии преимущественно красного кроветворного ростка. Развитие этих кризов объясняется значительным усилением распада эритроцитов на определенном этапе развития заболевания, резким усилением тормозящего влияния селезенки на кроветворение (вторичный ги- перспленизм). В некоторых случаях причиной арегенераторных кризов может быть аллергическая реакция, влияние инфекции, ионизирующей радиации на костный мозг с избирательным угнетением в костном мозге красного кроветворного ростка. Основная симптоматика арегенераторного криза при наследственной микросфероцитарной анемии:

резкая слабость, головная боль, обморочные состояния, отсутствие аппетита;

повышение температуры тела;

нарастающая бледность кожи;

отсутствие желтухи;

увеличение селезенки (но нет динамичного нарастающего увеличения селезенки по сравнению с ее размерами до наступления криза);

резкое увеличение выраженности анемии (чаще всегогипохром- ной) с полным отсутствием ретикулоцитов в периферической крови;

отсутствие лейкоцитоза в периферической крови (в отличие от гемолитического криза);

преходящаятромбоцитопения;

вмиелограмме выявляется сокращение преимущественно красного ростка кроветворения;

арегенераторные кризы при наследственноймикросфероцитарной

анемии обратимы.

Диагноз

Диагностические критерии наследственной микросфероцитарной анемии:

Клиническая триада:

гемолитическая желтуха (без кожного зуда, с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией);

спленомегалия;

анемия (обычнонормохромная).

Гематологическая триада:

ретикулоцитоз в периферической крови;

микросфероцитоз эритроцитов;

снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга по данным миелограммы.

Повышение содержания железа в крови.

Генетические стигмы (соматические аномалии).

Укорочение продолжительности жизни и эритроцитов (по данным теста с радиоактивным хромом, выполнение теста не является обязательным).

Эффективность спленэктомии.

Диагностировать наследственную микросфероцитарную анемию при наличии указанных диагностических критериев несложно. Однако в периоде ремиссии, когда симптоматика заболевания выражена неотчетливо, могут возникать дифференциально-диагностические сложности. Дифференцировать наследственную микросфероцитарную анемию приходится с заболеваниями, проявляющимися желтухой и увеличением селезенки — другими формами гемолитической анемии, хроническим гепатитом, циррозом печени, наследственным пигментным гепатозом Жильбера. Основные диагностические признаки этих заболеваний помещены в соответствующих главах руководства.

Зак 240

Наследственный эллиптоцитоз

Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз) — вариант наследствен-ной гемолитической анемии, обусловленный дефектом белков мембраны эритроцитов, и характеризующийся появлением эритроцитов овальной формы. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Овальная (эллипсоидная) форма эритроцитов обусловлена дефектом взаимодей-ствия между цитоплазматическими белками, особенно между а- и |3- спектрином, а также спектрином и протеином 4.1.

Клиническая и лабораторная симптоматика. Клиническая картина заболевания выражена в различной степени в зависимости от особенностей наследования. И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) указывают, что у лиц, гетерозиготных по признаку овалоцитоза, имеется лишь бессимптомное течение, в случае гомозиготного носительства клиническая картина развивается.

В большинстве случаев ярких клинических проявлений заболевания нет. Диагноз устанавливается на основании обнаружения в периферической крови эритроцитов эллипсоидной (овальной) формы. У отдельных лиц наблюдается развитие гемолитической анемии, желтухи со спленомегалией. При этом в периферической крови обнаруживаются овалоциты, ретикулоциты в большом количестве, в костном мозге выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка. В этой ситуации в периферической крови также выявляются эритроциты овальной формы.

Таким образом, важнейшим диагностическим признаком наследственного эл- липтоцитоза (овалоцитоза) является обнаружение в периферической крови эритроцитов эллипсоидной (овальной) формы (рис. 12).

Количество их может составлять до 50% идаже более. Ос- Рис. 12. Эритроцит-эмиптоцит (ова- тальные клинические при- лоцит) удлиненной овальной

знаки те же, что и при формы, без просветления в

синдроме гемолиза вообще. цттре.

Различают следующие формы наследственного эллиптоцитоза:

эллиптоцитоз без признаков гемолиза;

эллиптоцитоз с гемолитической анемией легкой степени;

эллиптоцитоз со спорадическим гемолизом;

эллиптоцитоз с хроническим гемолизом;

сфероцитарный эллиптоцитоз (характеризуется гемолитической ане-мией различной степени выраженности с обнаружением в периферической крови не только эритроцитов овальной формы, но и микросфероцитов);

наследственный гемолитическийо^шоцитоз с нарушенным эрит- ропоэзом;

наследственный пиропойкилоцитоз — редкий вариант, наблюдается преимущественно у чернокожих, проявляется в раннем детском возрасте, характеризуется причудливой формой эритроцитов, появлением микросфероцитов, фрагментов эритроцитов.

Наследственный стоматоцитоз

Наследственный стоматоцитоз (гидроцитоз) — вариант наследственной гемолитической анемии, характеризующийся появлением в периферической крови эритроцитов-стоматоцитов. Предполагается, что стоматоцитоз обусловлен дефицитом протеина-1 в мембране эритроцитов. Стоматоциты — это эритроциты, в центре которых определяется неокрашенный участок линейной формы в виде рта. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. В основе болезни лежит значитель-ное нарушение проницаемости мембраны эритроцитов для ионов Ка+ и в меньшей степени К+. Это приводит к увеличению содержания в эритроцитах обоих катионов (с более высокой концентрацией натрия), нарушению осмотической резистентности эритроцитов, избыточному поступлению в них воды, набуханию и уменьшению их способности деформироваться. Стоматоциты легко разрушаются в селезенке.

У большинства больных выраженных клинических проявлений нет. При тщательном исследовании можно выявить небольшую желтуху, незначительно выраженную спленомегалию, ретикулоцитоз; анемия может отсутствовать или выражена слабо. Усиление гемолиза возможно после вирусных инфекций.

Основным диагностическим признаком наследственного стомато- цитоза является обнаружение в периферической крови эритроцитов- стоматоцитов.

Приобретенный стоматоцитоз часто наблюдается при злокачественных новообразованиях, злоупотреблении алкоголем.

Наследственный ксероцитоз

В основе развития наследственного ксероцитоза лежит мембранный дефект эритроцитов, приводящий к выходу из эритроцитов калия в большей степени, чем поступление в них натрия. Это нарушение соотношения катионов в эритроцитах приводит к их дегидратации. Такие эритроциты называются ксероцитами, их объем уменьшен, в периферической крови встречаются также Стоматоциты и мишеневид-ные эритроциты. Предполагается, что в основе заболевания лежит де-фект протеина-3 в мембране эритроцитов. Заболевание проявляется клиникой умеренно выраженной гемолитической анемии.

Гемолитическая анемия, связанная с наследственным отсутствием резус-антигенов

Заболевание встречается очень редко — у 1 из 6 млн. человек и характеризуется наследственным отсутствием Ш1-антигенов (болезнь

КЬ пи11). Предполагается, что Мг-антигены являются составными структурными компонентами мембраны эритроцитов и поддерживают нормальную структуру мембраны и функцию эритроцитов, принимают участие в регуляции их объема. При отсутствии Шг-антиге- нов в эритроцитах значительно повышается содержание ионов К+, они дегидратируются, изменяется соотношение различных жирных кислот в мембране эритроцитов. При болезни КЬ пи11 уменьшено количество антигенов §8 и П.

Течение заболевания благоприятное. Клиническая картина характеризуется неинтенсивным компенсированным гемолизом, нерезко выраженной анемией, незначительно выраженной иктеричностью, увеличением селезенки, появлением в периферической крови стоматоцитов, иногда ^^ртцитов, снижением осмотической стойкости эритроцитов.

Анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов

Наследственный акантоцитоз

Наследственный акантоцитоз — гетерогенная группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся нарушением липидов мембраны эритроцита и появлением в периферической крови акантоцитов.

Акантоцитоз бывает приобретенным (при нейрогенной анорексии, гипотиреозе, болезнях печени, дефиците витамина Е и др.) и врожденным.

Характерным признаком акантоцитоза является обнаружение в периферической крови акантоцитов — эритроцитов с шипами, колючками на поверхности (асаМкиз — шип, колючка).

Существует несколько вариантов наследственного акантоцитоза.

Наследственный акантоцитоз при наследственной абеталипопро- теинемии(синдром Бессена-Корнцвейга). Это заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и характеризуется нарушением всасывания и транспорта ЛИПИДОВ, гемолитической анемией, неврологическими нарушениями и дегенеративными изменениями сетчатки глаз.

Патогенез наследственного акантоцитоза при наследственной абе- талипопротеинемии заключается во врожденном нарушении липидного обмена, что выражается в снижении содержания р-липопротеи- нов (липощютеинов низкой плотности) и фосфолипидов в плазме крови. Это приводит к нарушению соотношения сфингомелинов и лецитинов в мембране эритроцитов, что ведет к изменению их формы и снижению текучести мембраны.

Клинические признаки заболевания развиваются вскоре после рождения. Основная симптоматика заболевания следующая:

Срыгивания, рвота, плохой аппетит, диарея;

замедленная прибавка массы тела;

снижение содержания в крови р-^шощютеидов (вплоть до полного отсутствия) и холестерина;

желтушное окрашивание слизистой оболочки тонкого кишечника (при эндоскопическом исследовании);

в клетках слизистой 12-перстной кишки определяется повышенное содержание липидов (выявляется при гистохимическом исследовании биоптатов), что объясняется отсутствием у больных апопротеина В;

стеаторея (в связи смальабсорбцией жира);

нервно-мышечные нарушения (снижение сухожильныхрефлексов с последующим полным их исчезновением по мере прогрессирования заболевания; нарушение походки, координации; тремор пальцев вытянутых рук; нарушение речи; прогрессирующая мышечная слабость; признаки задержки психомоторного развития);

ухудшение зрения (в связи с дегенеративными изменениями сетчатки обоих глаз), причем в начале пациент плохо видит вечером и ночью (синдром «куриной слепоты»), в дальнейшем может наступить полная слепота. Нарушение зрения в значительной степени обусловлено нарушением всасывания жирорастворимого витамина А;

симптомы кровоточивости (в связи с нарушением всасывания жирорастворимого витамина К);

размеры печени, селезенки, лимфоузлов у большинства больных нормальные;

основной диагностический синдром нормохромная анемия с появ-лением в крови большого количества акантоцитов (см. рис. 13) и рети-кулоцитов в сочетании срезким снижением или отсутствием р-ли- попротеинов и гипохолестеринемией. Содержание гемоглобина в крови может падать до 45-90 г/л, количество акантоцитов может составлять 50-80% (иногда до 95%) всех эритроцитов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови обычно нормальное;

гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга (по

данным миелограммы).

Наследственный аканто- цитоз при семейной гипобе- талипопротеинемии.При этом заболевании степень нарушений липид ного обмена различна у гетерозиготов и гомозиготов. У гомозиго- тов нарушения липидного обмена такие же, как при абеталипопротеинемии. У гетерозиготов содержание в плазме липидов снижено или нормальное, триглицеРИДОВ — снижено, количество жирных кислот — нормальное.

Содержание р-липопротеинов (липопротеинов низкой плотности) снижено. У гетерозиготов синдрома мальабсорбции жира нет, а у гомозиготов — нарушено образование хиломикронов.

Течение заболевания вполне благоприятное, выраженных неврологических нарушений и клиники явного гемолиза нет. Основными диагностическими признаками болезни являются снижение содержания в крови |3-липопротеинов (ЛНП) и акантоцитоз.

Наследственный акантоцитоз с неврологическими нарушениями и нормальным содержанием в крови липопротеинов. Заболевание редкое, наследуется доминантно. Характерны неврологические нарушения (нервные тики, гримасы, непроизвольные подергивания мышц рук и ног, постепенно развивающееся слабоумие); нормальные показатели содержания в крови холестерина, триглицеридов, фосфолипидов, |3- и а-липопротсинов; отсутствие анемии, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов; наличие акантоцитов в периферической крови (0.2-11% всего количества эритроцитов).

Анемия, обусловленная дефицитом фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. В основе заболевания лежит мутация гена, ответственного за синтез фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ген расположен в области 16 хромосомы). Вследствие этого в крови увеличивается содержание неэстерифицированного холестерина и фосфатидилхолина и резко уменьшается содержание эфиров холестерина. В мембране эритроцитов увеличивается содержание холестерина и фосфатидилхолина, свободный (неэстерифицированный) холестерин накапливается также в различных органах и тканях (почки, печень, роговица, артерии).

Течение заболевания долгое время остается бессимптомным. Однако уже в раннем детском возрасте отмечается снижение зрения в связи с помутнением роговицы. Постепенно развивается нормохромная анемия с увеличенным количеством ретикулоцитов в периферической крови, снижением осмотической стойкости эритроцитов. Повышенного разрушения эритроцитов в селезенке нет. Характерными признаками заболевания являются протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия. С течением времени эти изменения прогрессивно нарастают, постепенно развивается хроническая почечная недостаточность.

Основными диагностическими признаками заболевания являются:

гемолитическая анемия легкой степени;

помутнение роговицы;

поражение почек (протеинурия, цилиндрурия);

гиперхолестеринемия;

раннее развитие атеросклероза;

снижение активности фермента лецитинхолестеринацилтранс- феразы.

Анемия, обусловленная увеличением содержания в эритроцитарной мембране фосфатидилхолина (лецитина)

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется нарушением соотношения фосфолипидов в мембране эритроцитов: увеличением содержания фосфатидилхолина (лецитина) и уменьшением — фосфатидилэтаноламина. Указанный дефект приводит к увеличению проницаемости мембраны эритроцитов для катионов Ыа+и К+, уменьшению их содержания в мембране эритроцитов и укорочению продолжительности их жизни. Эритроциты разрушаются в селезенке. Основными признаками заболевания являются:

неинтенсивная желтуха (может появиться уже в периоденоворож- денности, в более старшем возрасте возможна только небольшая иктеричность кожи);

незначительное увеличение печени и селезенки;

признаки калькулезного холецистита;

анемия (непостоянная и нерезко выраженная);

ретикулоцитоз;

снижение осмотической стойкости эритроцитов;

анизоцитоз, пойкилоцитоз, единичные сфероциты, стоматоциты;

гипербилирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина.

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением активности ферментов эритроцитов

Глюкоза является главным источником энергии для эритроцитов. После проникновения в эритроцит она подвергается метаболизму по пути анаэробного гликолиза (цикл Эмбдена-Мейергофа) или по пути пентозного цикла (гексозомонофосфатный цикл). На-следственные гемолитические анемии, обусловленные снижением активности ферментов эритроцитов, наиболее часто связаны с де-фицитом ферментов, участвующих в гликолизе, пентозном цикле или в системе глютатиона. В настоящее время описано более 20 эрит- роцитарных ферментопатий. Далее описаны наиболее частые и важные энзимопатии.

Анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы (Г-6-ФД) — наиболее распространенная эритроцитарная энзи- мопатия. Дефицит Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается более чем у 300 млн людей на земном шаре.

В эритроцитах фермент Г-6-ФД катализирует реакцию:

Г-6-ФД + НАДФ* 2=5 6-фосфоглюконат + НАДФ ¦ н

Структурный ген и ген-регулятор, обусловливающие синтез Г-6- ФД, располагаются на Х-хромосоме. Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью доминантный признак, сцепленный с полом. Активность фермента у мужчин-носителей дефекта активность фермента обычно ниже 10% от нормы. У женщин с гомозиготным носительством дефекта активность фермента в эритроцитах отсутствует, у женщин с гетерозиготным носительством дефекта активность фермента составляет около 50%.

В настоящее время наиболее полно изученными являются два варианта дефицита Г-6-ФД:

вариант А~ (встречается преимущественно у гомозиготных носителей африканского происхождения, африканский тип);

вариантВ- (наиболее часто встречается в этнических группах Средиземноморья, средиземноморский тип).

Знак « ~ » означает недостаточность Г-6-ФД;

«А» и «В» характеризуют электрофоретическую подвижность фермента.

Патогенез

Гемолитическая анемия при дефиците фермента Г-6-ФД обусловлена нарушением функционирования пентозного цикла метаболизма, нарушением образования АТФ в эритроцитах и дефектом системы глутатиона. Эти изменения резко снижают способность эритроцитов противостоять перекиси водорода, свободнорадикальным соединениям, возникающим при активации перекисного окисления липидов.

Основным фактором, вызывающим гемолиз эритроцитов у больных с недостаточностью Г-6-ФД, обычно является прием определенных лекарственных препаратов, стимулирующих перекисное окисление липидов в мембране эритроцитов и вызывающих образование перекисей, свободнорадикальных соединений и окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. В нормальных эритроцитах, содержащих достаточное количество Г-6-ФД, образуется оптимальное количество глутатиона, который при участии фермента глутатионпероксидазы способствует разрушению перекисных соединений. При дефиците Г-6-ФД эти антиоксидантные механизмы нарушены. Гемолиз эритроцитов происходит преимущественно в сосудистом русле, реже наблюдается внутриклеточный гемолиз.

Перечень лекарственных препаратов, провоцирующих развитие гемолиза у больных с наследственным дефицитом Г-6-ФД, представлен в табл. 33. Необходимо подчеркнуть, что, кроме лекарственных препаратов, гемолиз эритроцитов может быть спровоцирован и другими факторами — вирусными и бактериальными инфекциями, диабетическим кетоацидозом, уремией, приемом в пищу конских бобов (ута/ауа) и вдыханием пыльцы этих растений (фавизм).

Гемолизу подвергаются прежде всего старые эритроциты, потому что в них наиболее выражен дефицит Г-6-ФД. Активность этого фермента в молодых эритроцитах и ретикулоцитахснижена незначительно.

Табл. 33. Факторы, вызывающие гемолиз у больных с наследственным дефицитом в эритроцитах фермента глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы

Факторы, вызывающие гемолиз

Противомалярийные средства

хинин,

хлорохин, делагил,

примажи н,

Нестероидные противовоспалительные средства

ацетилсалициловая кислота,

фенацетин,

Антибактериальные средства,

сульфаниламиды,

нитрофурановые соединения,

налидиксовая кислота (невиграмон),

нитроксолин,

хлорамфеникол

Цитостатики

доксорубицин

Противотуберкулезные препараты

ПАСК,

рифампицин

Антиаритмические средства

хинидин

прокаинамид (новокаинамид)

Употребление в пищу конских бобов (фавизм)

Инфекции

острые респираторные вирусные,

вирусный гепатит,

инфекционный мононуклеоз,

сепсис,

бактериальная пневмония

Диабетический кетоацидоз

Уремия

Клиническая картина

Заболевание чаще встречается у афроамериканцев мужчин, у жителей стран Средиземноморья, Средней Азии, Кавказа. Клинические проявления могут быть различной степени выраженности в зависимости от интенсивности гемолиза. У детей заболевание может проявиться уже в периоде новорожденности гемолитической желтухой, которую следует дифференцировать с желтухой, обусловленной серологическим конфликтом.

У взрослых недостаточность в эритроцитах Г-6-ФД может проявляться хронической несфероцитарной гемолитической анемией, острым внутрисосудистым гемолизом, фавизмом или протекать бессимптомно.

Хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная) .Эта форма характеризуется симптомами гемолитической анемии — желтухой, неконъюгированной гипербилирубинемией, нормоцитарной анемией.

Указанные симптомы в периоде ремиссии выражены неярко, однако под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема определенных лекарственных препаратов анемия и желтуха значительно увеличиваются. Выраженное обострение заболевания может проявиться в виде гемолитического криза, во время которого появляются рвота, лихорадка, усиливаются желтуха и анемия.

Острый внутрисосудистый гемолиз — это тяжелая клиническая форма заболевания, возникает обычно через 3-4 дня после приема лекарственного препарата, способного вызывать гемолиз (табл. 33). Основными клиническими проявлениями этой формы недостаточности Г-6-ФД являются:

высокая температура тела;

сильная головная боль;

неоднократная рвота с примесью желчи в рвотных массах;

жидкий стул, интенсивно окрашенный;

выраженная желтуха (кожа окрашена в интенсивныйлимонно-жел- тый цвет);

отсутствиеспленомегалии;

значительное падение уровня гемоглобина и количестваретикуло- цитов в периферической крови (нередко степень выраженности анемии зависит от дозы принятого лекарственного препарата, вызвавшего гемолиз);

выделение мочи интенсивного темного цвета;

резкое повышение содержания в кровинеконъюгированного билирубина.

При тяжелом продолжительном течении острого внутрисосудис- того гемолиза возможно развитие острой почечной недостаточности. Отмена препарата, вызвавшего гемолиз, приводит к постепенному (в течение 3-4 дней) прекращению гемолиза. В некоторых случаях острый внутрисосудистый гемолиз возникает в связи с вакцинацией, острой респираторно-вирусной инфекцией, диабетическим кетоацидозом.

Фавизм — форма наследственной гемолитической энзимопатической анемии, связанная с употреблением в пищу конских бобов или вдыханием их цветочной пыльцы. У всех больных фавизмом отмечается недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах, однако фактор, непосредственно вызывающий гемолиз при фавизме, окончательно не установлен. Фавизм может возникать при первом употреблении конских бобов, но может проявиться впервые после неоднократного их употребления. Клиническая картина фавизма очень вариабельна. У одних больных это симптомы легкого гемолиза (острого или хронического) с неинтенсивной желтухой и анемией, у других заболевание проявляется тяжелым гемолитическим кризом (симптоматика описана выше) с резко выраженной желтухой, анемией, лихорадкой, рвотой, болями в животе. При этом часто отмечается увеличение печени и селезенки. В моче нередко обнаруживается гемоглобин (моча темного или даже черного цвета). В наиболее тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность.

Бессимптомная форма дефицита Г-6-ФДхарактеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, удовлетворительным состоянием и может быть диагностирована только при целенаправленном определении активности Г-6-ФД в эритроцитах.

Лабораторные данные

Общий анализ крови — при обострении заболевания отмечается нормохромная анемия, повышенное количество ретикулоцитов. Чрез-вычайно характерно обнаружение в эритроцитах телец Гейнца-Эрлиха (рис. 14) (чаще в начале гемолитического криза). У больных с нормально функционирующей селезенкой тельца Гейнца-Эрлиха могут быстро исчезать. Наиболее важным диагностическим признаком считается обнаружение в мазке крови «обкусанных» эритроцитов (рис. 15). Это эритроциты с небольшими краевыми дефектами, предполагается, что они образуются при разрушении эритроцитов с тельцами Гейнца в селезенке.

Во время обострения заболевания в крови увеличивается содержание лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Общий анализ мочи — в периоде обострения заболевания в моче обнаруживается уробилин, во время гемолитического криза — белок, иногда гиалиновые цилиндры и эритроциты, часто определяется ге-моглобинурия.

Анализ кала — в периоде обострения заболевания отмечается повышенное содержание стеркобилина, что объясняет темный цвет кала.

Биохимический анализ крови — повышено содер-жание неконъюгированно- го (непрямого) билирубина, снижена активность Г-6-ФД й" эритроцитах, возможно увеличение уровня сывороточного железа, свободного гемоглобина.

Рис. 15. «Надкусанный» эритроцит Миелограмма— в стер-

(дегмацит). нальном пункгате выражен-

Эритроцит выглядит так, как будто ная гиперплазия красного

его кто-то надкусил. кроветворного ростка.

Диагноз

Диагностика наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФД, осуществляется на основании вышеописанной клинической картины, обнаружения в эритроцитах в большом количестве телец Гейнца, «надкусанных» эритроцитов (дегмацитов), низкой активности Г-6-ФД в эритроцитах.

Дифференциальный диагнозпроводится с вирусными гепатитами, аутоиммунной гемолитической анемией и наследственной микросфероцитарной анемией.

Вирусные гепатиты достаточно легко отличить от наследственного дефицита Г-6-ФД на основании данных эпиданамнеза, повышения температуры тела, четкой стадийности в течении болезни, высокой активности аланиновой аминотрансферазы в крови, обнаружения маркеров вирусного гепатита. Дифференциальная диагностика наследственного дефицита Г-6-ФД, наследственного микросфероцитоза и аутоиммунной гемолитической анемии представлены в табл. 34.

Табл. 34. Дифференциалъно-диагностическиеразличия наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом в эритроцитах Г-6-ФД, наследственной микросфероцитарной и аутоиммунной гемолитической анемии Симптомы Наследственный дефицит Г-6-ФД Наследственная микросфероцитарная анемия Аутоиммунная

гемолитическая

анемия Наличие заболевания Характерно Характерно Не характерно у родственников Наличие Нет Нет Бывает часто симптоматики других аутоиммунных заболеваний Спленомегалия Не характерна Характерна Характерна Гемоглобинемия Характерна Не характерна Не характерна Гемоглобинурия Характерна Не характерна Не характерна Снижение Не характерно Очень характерно Малохарактерно, осмотической непостоянно стойкости эритроцитов Прямая реакция Отрицательная Отрицательная Положительная Кумбса (обнаруживает антитела к эритроцитам) «Надкусанные» Характерны Не характерны Не встречаются эритроциты (дегмациты) Микросфероцитоз Не бывает Характерный Может быть (редко признак и слабо выражен) Лечение Не эффективно Не эффективно Эффективно глюкокортикоидами Спленэктомия Не эффективна Высоко эффективна Эффективна в ряде .случаев.

Анемия, обусловленная дефицитом пируваткиназы

Заболевание встречается с частотой 1 на 20 000 новорожденных, передается по аутосомно-рецессивному пути. В эритроцитах человека существуют два изофермента пируваткиназы: ПК-К^ (преобладает в молодых эритроцитах) и ПК-1^ (преобладает в старых эритроцитах).

При дефиците пируваткиназы в эритроците нарушаются процессы гликолиза и образования АТФ. Это в свою очередь нарушает транспорт катионов, происходит потеря эритроцитом калия и воды и увеличение содержания кальция, снижается способность эритроцитов менять свою форму, в последующем наступает дегидратация эритроцита и его гемолиз. Заболевание проявляется уже в первые годы жизни, характеризуется симптоматикой хронической гемолитической анемии с выраженным ретикулоцитозом, гипербилирубинемией за счет неконъюгированного билирубина, спленомегалией. В общем анализе крови обращает на себя внимание нерезко выраженный микроцитоз с пойкилоцитозом, фраг-ментацией эритроцитов, но микросфероцитоза и телец Гейнца нет.

Довольно часто заболевание прогрессирует и развивается стойкая и выраженная анемия.

Диагноз верифицируется с помощью определения сниженной активности пируваткиназы в эритроцитах. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная.

Анемия, обусловленная дефицитом глюкозофосфатизомеразы

Глюкозофосфатизомераза (ГФИ) — второй ключевой фермент в анаэробном гликолизе, под влиянием ГФИ глюкозо-6-фосфат в эрит-роците превращается во фруктозо-6-фосфат. Ген, контролирующий синтез и активность ГФИ, располагается на 19 хромосоме, мутация в области этого гена приводит к снижению активности ГФИ.

У гетерозиготов болезнь протекает без клинических проявлений, так как активность ГФИ достигает 60% по сравнению с нормой. У гомо- зиготов активность ГФИ снижена до 15-30% по сравнению с нормой и заболевание проявляется клинически со всеми признаками хронической гемолитической анемии, степень которой может быть различной.

В анализе периферической крови определяется снижение содержания эритроцитов и гемоглобина, иногда выявляются шиповидные эритроциты, о^оциты. Биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию. У многих детей хроническая гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом в эритроцитах ГФИ, сопровожда-ется мышечной слабостью, задержкой умственного развития.

К наследственным гемолитическим анемиям, обусловленным фермен- топатиями эритроцитов, относятся также очень редкие аномалии: дефицит активности фосфофрукпжиназы, альдолазы, триозофосфатизомеразы, 3- фосфоглицграткиназы и 2,3-дифосфоглицфатмутазы. Они проявляются симптоматикой хронической гемолитической анемии, верифицируются с помощью определения активности указанных ферментов в эритроцитах.

Анемии, связанные с нарушениями метаболизма нуклеотидов

Анемии, связанные с нарушениями метаболизма нуклеотидов, обусловлены снижением активности ферментов, участвующих в ме-таболизме нуклеотидов в эритроците. Это приводит к угнетению образования АТФ в эритроците, изменению содержания в них К+, Ыа+ Са++, нарушению функционального состояния мембраны эритроцитов, снижению синтеза глутатиона и укорочению продолжительности жизни эритроцитов.

В эту группу гемолитических анемий включаются анемии, вызванные следующими нарушениями обмена нуклеотидов в эритроцитах:

дефицит активностиаденилаткиназы;

гиперакшвностьаденозиндезаминазы;

дефицит активностипиримидин-5-нуклеотидазы.

Клинически эти заболевания проявляются хронической гемолитической анемией. Дифференциально-диагностические различия между анемиями, обусловленными нарушениями обмена нуклеотидов, детально не разработаны. Верификация диагноза осуществляется путем определения активности указанных ферментов в эритроцитах.

Анемия, обусловленная дефицитом глутатионредуктазы

Глутатионредуктаза — один из ферментов глутатионового цикла. При дефиците этого фермента нарушается синтез глутатиона в эритроците, что снижает способность последнего противостоять повреждающему действию свободнорадикальных и перекисных соединений.

В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что дефицит глутатионредуктазы редко бывает наследственным, а чаще приобретенным, обусловленным дефицитом в пище рибофлавина. Гемолиз эритроцитов обычно наступает спонтанно, реже — провоцируется приемом лекарственных препаратов.

Клинико-лабораторные проявления заболевания следующие:

нормохромная анемия срета^лоцитозом в периферической крови и тельцами Гейнца в эритроцитах;

желтуха с высоким содержанием в крови неконьюгированного билирубина;

гиперплазия красного кроветворного ростка (по данным миелограммы);

повышение содержания в крови железа и снижениегаптоглобина;

снижение содержания в эритроцитах восстановленного глутатиона.

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина

Эта группа гемолитических анемий включает в себя две основные подгруппы:

талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза одной или нескольких полипептид- ных цепей глобина («количественные» гемоглобинопатии);

гемоглобинопати4гемоглобинозы) —аодедственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции гемоглобина или его стабильности («качественные» или структурные гемоглобинопатии).

Основная функция гемоглобина — транспорт кислорода от легких к тканям и углекислого газа от тканей к легким. В одном эритроците содержится около 340 000 000 молекул гемоглобина. Гемоглобин состоит из гема (активной простетической группы, содержащей один атом двухвалентного железа Ре++) и белкового компонента — глобина. Молекула глобина состоит из 2 пар полипептидных цепей. Эти цепи называются буквами греческого алфавита в зависимости от последовательности расположения аминокислот. В крови взрослого здорового человека различают несколько фракций гемоглобина, которые отличаются друг от друга аминокислотным составом полипептидных цепей глобина (рис. 16).

Основная фракция гемоглобина здорового взрослого человека — это НЬА или НЬА, (от англ. асШ! — взрослый). Эта фракция составляет около 96% всего гемоглобина. В молекуле НЪА (НЬА,) имеется 2 по-липептидных а-цепи (они идентичны и включают 141 аминокислоту каждая) и 2 р-полипептидных цепи (их структура одинакова, и они содержат по 146 аминокислот).

Кроме основного НЬА (НЬА,) в крови взрослого здорового человека определяется также ньа2. Он составляет 2.5% от всего гемоглобина, имеет 2 а- и 2 5-полипептидных цепи.

Приблизительно 1.5% всего гемоглобина приходится на долю НЬР (фетальный, эмбриональный гемоглобин), который содержит 2 а- и 2 у-полипептидных цепи. Фетальный гемоглобин характерен для

Рис. 16. Структура и фракции гемоглобина взрослого здорового человека.

эмбрионального кроветворения и периода новоровденности, к концу первого года жизни он почти весь заменяется на НЪА (НЪА,), однако небольшое количество фетального гемоглобина все же содержится в крови взрослого человека.

Талассемии

Талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза полипетидных цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина.

Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в раде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез а-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез Р-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вслед-ствие указанных генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (а, в, у, б), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются активацией перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляют- ся, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т. П. Молчанова, 1987). В конечном итоге наступает разрушение эритроцитов преимущественно в селезенке, развивается гемо-литическая анемия.

Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев.

Согласно Огкт и №Шап (1983), выделяют следующие группы талассемий:

а-талассемия;

р-талассемия;

« наследственное персистирование фетального гемоглобина;

гомозиготноеносительство НЫ.ероге.

Наиболее распространенными являются а-талассемия (страдает синтез а-полипептидных цепей глобина) и Р-талассемия (нарушается синте: р-полипептидных цепей глобина)

Р-Таллссемия

Р-Талассемия — наиболее часто встречающаяся форма талассемий, характеризующаяся снижением или полным прекращением синтеза р-полипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. р-Талас- семия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена Р-яо- лштеп'идной цепи глобина. В последнем случае количество глобино- зоимГ НК уменьшено или она дефектна. В геноме р-полипептидной цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы р-талассе- мии — гомозиготная и гетерозиготная.

Гомозиготная форма $-талассемии (большая талассемия, анемия Кули)— тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы р-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений:

гомозиготнаяр°-^шассемия (при этом варианте в-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген р-полипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; в-полипеп- тидная цепь не синтезируется; НЬА (НЬА^ в эритроцитах отсутствует или его содержание очень низкое, преобладают НЬР и НЬЛ^;

гомозиготная р+-талассемия (при этом варианте Р-мРНК имеется в небольшом количестве; ген в-полипептидной цепи присутствует, делеции не подвергается; р-полипептидная цепь глобина син-тезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает НЬР, количество НЬ/^ повышено, уровень НЬА (НЬА^ резко снижен);

гомозиготная 8|3-талассемия (при этом варианте в-мРНК отсут-ствует; гены в-, б-, у-полипептидных цепей утрачены; синтез в- и 8-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется практически только НЬР).

Клиническая симптоматикагомозиготной в-талассемии проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Предложено выделять три степени тяжести большой в-талассемии в зависимости от длительности жизни:

тяжелая форма заболевания — дети умирают уже к концу первого года жизни;

форма средней степени тяжести — дети доживают до периода половой зрелости;

легкая форма — больные доживают до зрелого возраста.

Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни как

правило, всегда значительно выражены.

Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии.

При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с икте- ричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весьма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны участки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширенную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму.

Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спле- номегалия довольно часто вызывает интенсивные боли в левом подреберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспле- низма (лейкопения, тромбоците пения, усиливается анемия).

При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика — дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развивается желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значительное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокардиодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних органов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей.

У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни.

Лабораторные данные и инструментальные исследования.

Общий анализ крови — характерными особенностями являются:

выраженнаягтохромная анемия (уровень гемоглобина падает до 30-40 г/л), цветовой показатель снижается до 0.5-0.8;

анизоцитоз эритроцитов, присутствие микро- цитов, фрагментированных пойкилоцитов, мишеневидных эритроцитов, наличие базофиль- ной зернистости эритроцитов, иногда овалоци- тов. Мишеневидные

эритроциты - этоплос- рис22 Мишеневидный эритроцит.

кие, бледные эритроциты с центральным расположением гемоглобина в виде мишени (рис. 17); у мишеневидных эритроцитов и овалоцитов повышена осмотическая стойкость;

появление в периферической кровжормобластов, иногда —эрит- робластов;

увеличение количестваретикулоцитов;

лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах появляется нейрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин, во время обострения заболевания возможна протеинурия.

Биохимический анализ крови— гипербилирубинемия вследствие преимущественного повышения неконъюгированного билирубина, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, повышение содержания лдг.

ЭлектофорезНЬ на ацетатцеллюлозной пленке и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций — для гомозиготной р0-талассемии характерно отсутствие НЬА (НЬА,), при р+-талассемии — резкое снижение его уровня, в том и

другом случае выявляются высокие уровни НЬР, некоторое увеличение содержания НЬА,; при гомозиготной 5р-талассемии определяется только НЬР.

Изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот — выявляет нарушение синтеза р-полипептидной цепи глобина.

Общий анализ кала — повышение содержания стеркобилина.

Миелограмма(аI и. Iи >, стернального пунктата) — гиперплазия красного кроветворного ростка, значительное увеличение количества ба- зофильных эритробластов и нормобластов.

Рентгенография костей — при рентгенографии костей черепа наряду с участками гипертрофии костной ткани выявляются мелкие участки остеопороза (череп в виде щетки или «ежика»), гипе- ростоз свода черепа; при рентгенографии длинных костей определяется истончение кортикального слоя, кистозные изменения в метафизах и эпифизах; метафизы костей расширены; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек; довольно характерным является резкое увеличение костномозговых полостей; возможны зоны остеопороза.

Указанные изменения костей черепа и длинных трубчатых костей обусловлены гиперплазией костного мозга. Пролиферирующие эрит- робласты в виде тяжей, перпендикулярных внутренней костной пластинке в костях черепа, проникают в костную ткань, разрушают ее, что приводит к деформациям черепа.

УЗИорганов брюшной полости — значительно увеличена селезенка, гепатомегалия менее выражена.

Гетерозиготная $-талассемия (малая талассемия) — развивается у детей-гетерозигот, т. е. с односторонне отягощенной наследственнос-тью (от одного из родителей). Эта форма р-талассемии протекает значительно легче, чем гомозиготная р-талассемия. Могут встречаться формы с бессимптомным течением, такие формы выявляются случайно. Однако у большинства больных заболевание проявляется нетяжелым гемолизом (легкая желтуха, умеренно выраженная анемия, увеличение селезенки). Возможно усиление желтухи и анемии на фоне различных интеркуррентных инфекций.

Общий анализ крови — характерна гипохромная, микроцитарная анемия, ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, овалоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость эритроцитов.

Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала — повышенное содержание стеркобилина.

Биохимический анализ крови — повышенное содержание неконъю- гированного билирубина, железа (однако нередко уровень сывороточного железа нормальный).

Электрофорез гемоглобина — отмечается повышение содержание в эритроцитах НЬР и НЬА,.

Миелограмма — характерна гиперплазия красного кроветворного ростка.

а-Талассемия

а-Талассемия — наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза а-полипептидной цепи глобина. Синтез а-полипептидных цепей регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны несколько вариантов а-талассемии.

Синдром водянки плода с НЬ Ваг1 — наиболее тяжелая гомозиготная форма а-талассемии, при этом мРНК а-полипептидных цепей отсутствует, все 4 гена а-цепей нарушены (происходит их делеция или мутация), в эритроцитах образуется НЬ Вай (он содержит 4 у-полипептидных цепи). Количество НЬ ВагС колеблется от 70 до 100%, могут определяться небольшие количества НЬ Н.

Дети с этой формой а-талассемии нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. При осмотре обра-щает на себя внимание отечность (водянка) плода, бледность, пете- хии на коже, асцит, выпот в полости плевры и перикарда, увеличение печени, селезенки, отложение гемосидерина во всех органах и тканях. Наряду с этим отмечается снижение уровня гемоглобина в периферической крови, анизо- и пойкилоцитоз, увеличение количества нормобластов.

Гетерозиготная а-талассемия-1 при этом варианте имеется делеция или мутация двух из четырех генов а-полипептидных цепей, количество а-мРНК резко уменьшено.

Заболевание проявляется умеренно выраженной гапохромной анемией (содержание гемоглобина 110-115 г/л) с ретикулоцитозом, ани- зоцитозом, пойкилоцитозом. Могут обнаруживаться нерезко выраженная желтуха, умеренная спленомегалия. При гетерозиготной а-талассемии-1 соотношение между основными типами гемоглобина существенно не изменяется. С помощью иммунохимических методов исследования у взрослых гетерозигот можно обнаружить следовые ко-личества НЬ ВагС, в единичных эритроцитах — НЬ Н. При изучении скорости синтеза цепей гемоглобина по включению аминокислоты обнаруживается нарушение синтеза а-полипептидных цепей глобина.

Гетерозиготная а-талассемия-2— при этом варианте имеется делеция одного гена а-полипептидной цепи глобина. Заболевание не проявляется клинической или гематологической симптоматикой («немая а-талассемия»), патологические фракции гемоглобина НЬ Н и НЬ ВагС не обнаруживаются, содержание НЪАз и НЬР не отличается от нормы.

Гемоглобинопатия Н — разновидность а-талассемии, при которой происходит мутация или делеция трех из четырех или всех генов а- цепи глобина и образуется НЬ Н, являющийся тетрамером |3-цепи (Р4). Клинические признаки гемоглобинопатии Н (Р4) соответствуют симптоматике гемолитической анемии средней степени тяжести, при этом имеются спленомегалия и гепатомегалия, эритроциты гипох- ромные, нередко мишеневидные, могут содержать тельца Гейнца. Электрофоретическое исследование выявляет наличие в эритроцитах НЬ Н

(быстро мигрирующая фракция). Присутствие НЬ Н в эритроцитах обнаруживается также в виде грубых базофильных включений при окраске бриллианткрезилблау (важный тест, позволяющий заподозрить Н-гемоглобинопатию). Эти включения обусловлены выпадением в осадок нестабильного гемоглобина Н под влиянием красителя.

Наследственное персистирование фетального гемоглобина

Наследственное персистирование фетального гемоглобина (НЬР) (Р5-талассемия) характеризуется тем, что высокий уровень НЬР сохраняется после рождения. Это обусловлено генетической аномалией (утрата генов р- и й-полипептидных цепей), вследствие которой плод теряет способность перевести синтез у-цепей глобина на синтез р-цепей, сохраняется повышенный активный синтез а- и у- полипептидных цепей.

Таким образом, при наследственном персистировании фетального гемоглобина у взрослых определяется высокий уровень НЬР в эритроцитах. Избыток НЬР полностью компенсирует недостаток НЬА. Наследственное персистирование фетального гемоглобина не проявляется клинической и гематологической симптоматикой и может быть распознано с помощью электрофоретического исследования фракций гемоглобина.

Гомозиготное носительство НЬ Ьероге

Гомозиготное носительство НЬ Ьероге — вариант^^а:емии, обус-ловленный генетической аномалией — слиянием генов а- и р-полипеп- твдных цепей глобина, в результате чего формируется аномальный НЬ Ьероге. В этом гемоглобине а-цепь нормальная, ТО 6-цепи имеют 1Ч-КО- нец, аР-цепи — С-конец. Существуют несколько типов этого гемоглобина. У ^герозигот содержание НЬ Ьероге в эритроцитах составляет 10%, уровень НЬЛ^ормальный, содержание НЬРумеренно повышено.

У гетерозигот носительство НЬ Ьероге сопровождается сравнительно нетяжелой симптоматикой — наблюдается умеренно выраженная гемолитическая гипохромная анемия с микроцитозом эритроцитов.

Гомозиготное носительство НЬ Ьероге характеризуется тяжелым клиническим течением. У таких больных в эритроцитах отсутствует НЬА (НЬА,) и НЬА2, определяется НЬ Ьероге (25%) и НЬР (75%). Заболевание проявляется тяжелой гемолитической анемией с желтухой и увеличением селезенки. Диагноз верифицируется с помощью электрофореза фракций гемоглобина.

Диагностика талассемии

Существует ряд признаков, которые позволяют заподозрить наличие талассемии как таковой, независимо от принадлежности ее к той или иной группе. Диагностические критерии талассемии:

Наследственный характер анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители побережья Средиземного моря, Средней Азии, Кавказа, Африки).

Гипохромная анемия,рета^лоцитоз; наличиенормобластов, ми-шеневидных эритроцитов, базофильной зернистости и других морфологических изменений эритроцитов. Анемия значительно более выражена при гомозиготной р-талассемии, при а-талассемии (особенно при гетерозиготных формах) анемия выражена меньше.

Повышенный уровень сывороточного железа.

Неконъюгированная гипербилирубинемия.

Увеличение селезенки.

Желтуха. Интенсивность желтухи различная в зависимости от формы талассемии и выраженности гемолиза.

Гиперплазия красного кроветворного ростка, увеличение количества нормобластов и эритробластов (по данным миелограммы).

Изменение соотнешения фракций гемоглобина (по данным элек-трофореза гемоглобина).

Повышение осмотической стойкости эритроцитов.

Дифференциальная диагностика талассемии проводится с другими видами гипохромных и гемолитических анемий. Среди гипохромных анемий, которые следует дифференцировать с талассемией, в первую очередь необходимо отметить хроническую железодефицитную анемию, кроме того, железонасыщенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, а также эритропоэтическую порфирию. Дифференциальная диагностика гомозиготной р-талассемии и хронической железодефицитной анемии представлена в табл. 35.

Дифференциальная диагностика талассемии и железонасыщенной анемии вследствие нарушения образования протопорфиринов в эритроцитах, производится на основании диагностических критериев железонасыщенной анемии. Диагностика эритропоэтической порфирии изложена в главе «Порфирии». Дифференциальная диагностика талассемии и других гемолитических анемий производится на основании характерных клинических и лабораторных признаков, изложенных в соответствующих главах.

Г емоглобинопатии

Гемоглобинопатии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции или стабильности гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии).

При гемоглобинопатиях происходит замещение одной или нескольких аминокислот в полипептидных цепях глобина. Эти замещения чаще всего происходят в р-полипептидной цепи глобина. В настоящее время известно несколько форм гемоглобинопатии:

серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия-8);

гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.) с относительно доброкачественным течением;

М-гемоглобинопатия с нарушением способности эритроцитов переносить кислород;

Табл. 35. Дифференциально-диагностические различия между гомозиготной Д-талассемией и хронической железодефицитной анемией Признаки Гомозиготная

р-талассемия Хроническая

железодефицитная

анемия Особенности анамнеза Прослеживается Указания на хроническую наследственный фактор и кровопотерю различной проживание в этиологии Окраска кожи определенных географических регионах Лимонно-желтая Выраженная бледность Сидеропенический синдром (гемолитическая желтуха) Отсутствует Характерен (извращение аппетита, вкуса, трофические нарушения ногтей и др) Спленомегалия Имеется Отсутствует Особенности эритроцитов в Мишеневидные Мишеневидных периферической крови эритроциты, базофильная эритроцитов и пунктуация базофильной пунктуации Содержание сывороточного Повышено нет

Снижено железа Общая Нормальная Повышена железосвязывающая

способность сыворотки Содержание ферритина в Повышено Снижено сыворотке крови Содержание билирубина в Повышено Нормальное крови (неконъюгированная Количество ретикулоцитов гипербилирубинемия)

Повышено Нормальное в периферической крови Особенности миелограммы Гиперплазия красного Красный росток кроветворного ростка нормальный или Соотношение фракций Увеличение НЬАг и НЬР несколько уменьшен Нормальное гемоглобина в эритроцитах

Патогенез Основной генетический дефект при серповидно-клеточной анемии заключается в точечной мутации аутосомного гена в- полипептидной цепи, вследствие чего происходит замена вадина на глутаминовую кислоту в 6 положении р-полипептидной цепи. В ре-зультате появляется аномальный гемоглобин-8 с измененными физико-химическими свойствами 8а2Р26глу<"ваДезоксигенизированный (уже отдавший кислород) гемоглобин 8 имеет значительно сниженную растворимость, способен к полимеризации и отложению в виде нитей; далее эти нити агрегируют и превращаются в продолговатые кристаллы. Указанные изменения приводят к нарушению функционального состояния мембраны эритроцитов, их деформации (они приобретают серповидную форму) и гемолизу. Эритроциты при серповидно-клеточной анемии становятся хрупкими, продолжительность их жизни укорачивается, они легко гемолизируются. Кроме того, как указывает Ю. Н. Токарев (1983) «эритроциты переплетаются между собой» и создают механические препятствия для кровотока в системе микроциркуляции, могут возникать тромбозы сосудов внутренних органов с развитием инфарктов.

Клиническая картина

Клинические проявления заболевания зависят от того, является ли пациент гетерозиготным или гомозиготным носителем гена 8-гемоглобина.

Гетерозиготная форма серповидно-клеточной гемоглобинопатии.

Удетей-гетерозигот, т. е. унаследовавших признак «серповидное - ти» только от одного из родителей, заболевание протекает благоприятно, доброкачественно. Такие лица считаются носителями признака серповидно-клеточной анемии. У них в эритроцитах содержится одновременно НЬА(НЪА,) и НЬ8, причем доля НЬ8 может колебаться от 30 до 50%. Такое соотношение фракций нормального и патологического гемоглобина в физиологических условиях не приводит к появлению серповидных эритроцитов и нарушениям кровотока в сосудах. Очень редко у некоторых больных могут наблюдаться непродолжительные эпизоды гематурии, связанные с тромбозом сосудов почек. Носительство гена серповидно-клеточной анемии не уменьшает продолжительность жизни. Во избежание развития выраженных клинических проявлений, носителям признака серповидно-клеточной анемии следует избегать состояний, при которых может развиваться гипоксия (пневмония, подводное плавание и др.).

Гомозиготная форма серповидно-клеточной анемии.

Гомозиготная форма серповидно-клеточной анемии развивается при наследовании признака этого заболевания от обоих родителей. Клиническая картина гомозиготной формы серповидно-клеточной анемии четко выражена и обусловлена наличием двух основных синдромов — гемолитической нормохромной анемии и тромбозов различных сосудов.

Серповидно-клеточная анемия начинает отчетливо проявляться и оС1 чно диагностируется через 6-8 мес. после рождения ребенка. Именно в этот период НЬР начинает замещаться на НЬ8. Коке и ВегИпег выделяют острые и хронические проявления серповидно-клеточной анемии.

Острая симптоматика серповидно-клеточной анемии может знаменовать начало заболевания или свидетельствовать о выраженном его обострении. При выраженных острых проявлениях может наступить летальный исход. В основе острой симптоматики серповидно-клеточной анемии лежит окклюзия кровеносных сосудов, обусловленная взаимодействием серповидных эритроциов с тромбоцитами, эндоте-лиальными клетками, белками свертывающей системы крови и формированием под влиянием этих процессов микротромбов, тяжелой тканевой гипоксии, инфарктов.

Основные острые проявления серповидно-клеточной анемии следующие:

желтуха (цвет кожилимонно-желтый);

рецидивирующие приступы интенсивных болей в области спины, живота (преимущественно в области печени и желчного пузыря), длинных трубчатых костей (оссалгии в области костей бедра, голени, реже — плеча и предплечья, обусловленные ишемией костной ткани и даже ее некрозом); нередко наблюдаются боли в суставах, припухлость стоп, кистей, голеней — серповидно-клеточный дактилит;

острый грудной синдром (боли в грудной клетке, одышка, иногда кровохаркание, физикальная симптоматика очаговой или сливной пневмонии, иногда шум трения плевры); эта симптоматика обусловлена тромбозом ветвей легочной артерии и ее необходимо дифференцировать с клинической картиной тяжелой пневмонии;

острый неврологический синдром (клиническая картина инсульта, нередко судороги, транзиторные ишемические атаки);

внезапное резкое снижение остроты зрения в связи с нарушением кровотока в сосудах сетчатки (кровоизлияния, тромбозы, отслойка сетчатки);

изменения со стороны мочеполовой системы(приапизм, макрогематурия, некроз сосочков почек, сопровождающийся резкими болями в поясничной области, лихорадкой, гематурией и осложняющийся острой почечной недостаточностью; тромбоз сосудов почек, проявляющийся интенсивными болями в поясничной области, артериальной гипертензией, макрогематурией);

быстрое увеличение селезенки за счет так называемогосеквестра- ционного криза. Он наблюдается главным образом у детей раннего возраста и обусловлен острым накоплением большого объема крови в селезенке и в меньшей мере в печени. Клинически секвестра- ционный криз проявляется резким увеличением селезенки, интенсивными болями в левом подреберье, значительным падением артериального давления, появлением холодного пота, похолоданием кистей и стоп, тахикардией. У детей старше 5 лет селезенка редко оказывается увеличенной, она прогрессивно уменьшается в связи с развитием в ней фиброза. Если спленомегалия сохраняется, опасность развития секвестрационных кризов велика у детей более старшего возраста;

резкиое уменьшение содержания гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов при развитии апласги- ческого криза. При анализе миелограммы можно констатировать состояние преходящей депрессии гемопоэза, что обусловлено костномозговым разрушением эритрокариоцитов и других форменных элементов. Существует точка зрения, что наиболее часто это связано с влиянием на костный мозг парвовируса В19 (этот вирус является тройным к предшественникам эритроцитов), пневмококков, сальмонелл, вируса Эпштейна-Барра;

лихорадка, падение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, лейкоцитоз, появление черной мочи — при развитии гемолитического криза;

сильные боли в околопупочной области, иногда кровавый стул при развитии абдоминального болевого синдрома, обусловленного тромбозом мезентериальных сосудов.

Хронические проявления серповидно-клеточной анемии. Клиническая симптоматика персистирующего хронического течения серповидно-клеточной анемии обусловлена наличием хронического гемолиза и повторяющимися время от времени эпизодами нарушения кровообращения различных органов в связи с окклюзией соответствующих сосудов. Больные жалуются на общую слабость, желтушность кожи, одышку (в связи с рецидивирующими тромбозами ветвей легочной артерии и легочными инфарктами), боли в поясничной области, в костях, правом подреберье (в связи с развитием желчно-каменной болезни).

При осмотре обращает на себя внимание бледность с желтушным оттенком кожи разной степени выраженности. Больные высокого роста с признаками евнухоидизма (непропорционально длинные руки, широкий таз), худые, мышцы развиты плохо, позвоночник нередко искривлен, часто обнаруживается высокий башенный череп, определяется гипогонадизм.

В периоде обострения заболевания беспокоят боли в костях и суставах, отмечается припухлость в области суставов и ограничение движений. Значительное усиление костно-суставных проявлений наблюдается у больных в дождливую погоду, при повышенной влажности воздуха.

Характерным признаком заболевания являются хронические трофические язвы конечностей. Обычно они располагаются в области внутренней поверхности нижней трети голени и обусловлены венозными и капиллярными тромбозами.

При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляются тахикардия, кардиомегдалия, клинические признаки правожелудочковой недостаточности (увеличенная болезненная печень, отеки нижних конечностей), что объясняется распространенными и рецидивирующими тромбозами мелких ветвей легочной артерии, ведущими к развитию легочной гипертензии. Нередко правожелудочковая недостаточность выражена значительно, появляется выраженный систолический шум в области мечевидного отростка, что указывает на развитие относительной трикуспидальной недостаточности. Реже развивается относительная недостаточность митрального клапана вследствие резкого расширения митрального кольца в связи с дилатацией левого желудочка. Достаточно часто у больных регистрируются различные нарушения сердечного ритма.

В ряде случаев возможно появление ишемии миокарда в связи с развитием тромбоза в мелких ветвях коронарных артерий. Клиническая картина ишемии миокарда в этой ситуации проявляется типичными приступами стенокардии напряжения.

Поражение системы органов дыхания характеризуется рецидивирующими пневмониями, постепенным формированием очагового или диффузного пневмосклероза, что обусловлено частыми тромбозами ветвей легочной артерии с последующим развитием инфарктов легких и инфарктных пневмоний.

Увеличение печени выявляется у 30-40% больных, в периоды обострения заболевания (гемолитические кризы) гепатомегалия значи-тельно более выражена. В связи с множественными стазами и тромбозами во внутрипеченочных сосудах, последующей ишемией и даже некрозами паренхимы формируется цирроз печени.

Селезенка увеличена и хорошо пальпируется на ранних стадиях заболевания, однако, как указывалось выше, в дальнейшем селезенка подвергается выраженному фиброзу вследствие частых инфарктов и перестает пальпироваться.

Характерным проявлением серповидно-клеточной анемии является формирование камней в желчевыводящих путях с развитием клиники желчнокаменной болезни.

Нередко развиваются язвы желудка или кишечника в связи с тромбозами сосудов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Как указывают И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970), эти язвы не сопровождаются повышением кислотообразующей функции желудка и для них не характерна связь возникновения боли с приемом пищи.

Многие больные жалуются на боли в поясничной области постоянного или приступообразного характера, сопровождающиеся повышением температуры тела, гематурией. Эта симптоматика обусловлена развитием неоднократно рецидивирующих инфарктов почек или пиелонефрита.

Поражение нервной системы у больных серповидно-клеточной анемией обусловлено стазами форменных элементов и тромбозами в сосудах головного мозга. Чаще всего нарушения кровообращения локализуются в бассейне средней мозговой артерии. Клинические проявления определяются локализацией нарушения церебрального

кровотока. Кроме того, наблюдаются признаки хронической энцефалопатии — головная боль, снижение памяти и интеллекта, появляется симптоматика поражения черепно-мозговых нервов и мозговых оболочек, развиваются парезы, параличи, судороги, полинейропатия и периферические невриты, нарушения речи.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. Вне гемолитического криза определяется умеренная нормохромная анемия (уровень гемоглобина колеблется в пределах от 60 до 90 г/л).

Чрезвычайно характерной особенностью серповидно-клеточной анемии является обнаружение в периферической крови серповидных эритроцитов ^репаноцитов), а также менискоцитов, обычно также присутствуют нормобласты.

Серповидные эритроциты представляют собой своеобразные эритроциты вытянутой формы, очень похожие на серп или листья растения остролист (рис. 18). Ме- нискоциты напоминают по форме овсяное зерно или полумесяц.

При исследовании обычных препаратов крови серповидные эритроциты обнаруживаются редко. Во время гемолитического криза их количество увеличивается. рис Ц} Серповидные эритроциты. Кроме того, серповидность

эритроцитов легко устанавливается после наложения жгута на основание пальца, из которого берут кровь, а также при пробе с метабисульфитом натрия (Л. И. Идельсон, 1985). Для выполнения метаби- сульфитной пробы на предметном стекле смешивают 1 каплю крови и 1-2 капли 1% водного раствора натриевой соли метабисульфита (N3,8,0,). Смесь покрывают покровным стеклом, которое слегка при-жимают. Просмотр препаратов производят сразу же после смешивания и через каждые 5 мин. При наличии 8-гемоглобина появляются серповидные эритроциты. Быстрая положительная проба наступает через 2 мин. и наблюдается у гомозигот 88. Медленная положительная проба наступает позже 2 мин. и наблюдается у гетерозигот — носителей гемоглобина 8.

Метабисульфит натрия используется в качестве восстановителя, который добавляется к взятой из пальца крови для снижения в ней содержания кислорода. В условиях искусственно созданной гипоксе- мии легче образуются серповидные эритроциты.

С этой же целью применяется искусственное создание венозного застоя и гипоксемии путем наложения небольшого жгута на палец на

мин. Затем из пальца берут кровь, делают мазок на предметном стекле, покрывают покровным стеклом, края которого обмазывают

вазелином. Серповидные эритроциты появляются не сразу, обычно через 30-40 мин., а иногда даже через 24-48 ч.

Серповидные эритроциты обусловливают замедление СОЭ, потому что оседают значительно медленнее, чем нормальные эритроциты.

Во время гемолитического криза анемия становится значительно более выраженной, увеличивается количество ретикулоцитов, отмечается нейтрофильный лейкоцитоз и гипертромбоцитоз.

При развитии апластического криза наряду с выраженной анемией наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения, резко снижается ко-личество ретикулоцитов вплоть до полного их исчезновения.

Продолжительность жизни эритроцитов (по данным радиоизотоп- ных исследований с Сг51) снижена, осмотическая стойкость эритроцитов повышена. При гетерозиготной форме серповидно-клеточной анемии продолжительность жизни эритроцитов нормальная.

Общий анализ мочи — во время гемолитического криза обнаруживаются гемоглобинурия, гемосидеринурия, протеинурия, иногда цилиндрурия, характерна уробилинурия.

Биохимический анализ крови — характерна гипербилирубинемия вследствие высокого уровня неконъюгированного билирубина, возможно увеличение активности аминотрансфераз, повышение уровня у-глобулинов, отмечается увеличение содержания железа. Для окончательного вьтода о наличии серповидно-клеточной анемии проводится электрофорез гемоглобина. В эритроцитах больных с гомозиготной формой серповидно-клеточной анемии в возрасте одного года и более содержится около 90% НЬ8, около 10% НЬР и нормальное количество НЬА^, отсутствует НЬА. При гетерозиготной форме заболевания обнаруживается НЪ8 и НЬА.

Миелограмма — в стернальном пункгате обнаруживается выраженная гиперплазия красного кроветворного ростка, особенно выраженная во время гемолитического криза. При развитии апластического криза возможно сокращение эритроидного кроветворного ростка.

Рентгенография костей — обнаруживаются расширение костномозгового слоя, истончение кортикального слоя костей, остеопо- роз, в случае присоединения инфекционного поражения костей — остеомиелит, характерно также развитие асептических некрозов головок бедренной или плечевой костей. Поражение позвонков у детей (остеопороз, сдавление тел позвонков) приводит к нарушению нормального роста костной ткани и искривлению позвоночника (ки- фосколиоз, лордоз).

Диагноз

Диагностические критерии серповидно-клеточной анемии:

Наследственный характер гемолитической анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители Африки, Средиземноморья, Греции, Средней Азии).

Наличие нормохромной анемии с ретикулоцитозом, нормоблас- тозом, замедлением СОЭ.

Обнаружение в периферической крови серповидных эритроцитов (дрепаноцитов). Для выявления серповидных эритроцитов применяются проба с метабисульфитом натрия и исследование крови после наложения жгута на палец.

Желтуха с неконъюгированной гипербилирубинемией .

Клинические проявления рецидивирующих поражений легких, почек, миокарда, нервной системы, язв желудка*.

Развитие гемолитических, апластических, тромботических, сек- вестрационных, абдоминальных кризов*.

Повышение осмотической стойкости эритроцитов.

Выявление НЬ8 с помощью электрофореза гемоглобина. Дифференциальная диагностика серповидно-клеточной анемии при

выраженной клинической симптоматике может оказаться сложной. Болевые абдоминальные кризы требуют дифференциальной диагностики с острыми заболеваниями органов брюшной полости («острым животом»), в первую очередь с прободной язвой желудка, острым панкреатитом, острым холециститом, острым аппендицитом; острый грудной синдром необходимо дифференцировать с бактериальной пневмонией, спонтанным пневмотораксом, фибринозным и экссудативным плевритом. Симптоматика этих заболеваний представлена в соответствующих главах руководства. Разнообразные клинические проявления поражения различных внутренних органов и нервной системы требуют проводить дифференциальную диагностику серповидно-клеточной анемии с системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), системными васкулитами, гемобластозами. При поражении костей приходится исключать остеомиелит, туберкулезное поражение. Серповидно-клеточную анемию необходимо также дифференцировать с другими формами гемолитической анемии. При проведении дифференциального диагноза прежде всего следует принимать во внимание два кардинальных признака серповидно-клеточной анемии — серповидную форму эритроцитов и выявление НЬ8 при электрофорезе гемоглобина.

Течение

Гомозиготные формы серповидно-клеточной анемии протекают тяжело, и смерть обычно наступает в раннем детском возрасте. Однако некоторые больные доживают до зрелого возраста.

Сочетание серповидно-клеточной анемии и Р -талассемии

Клиническая картина сочетания серповидно-клеточной анемии (гемоглобинопатии 8) и р-талассемии характеризуется умеренной анемией и другими описанными выше симптомами серповидно-клеточной анемии, но значительно менее выраженными. В целом течение заболевание нетяжелое.

Анализ периферической крови выявляет умеренную микроцитар- ную анемию, серповидные эритроциты, повышенное количество ретикулоцитов.

Электрофорез гемоглобина обнаруживает наличие НЬ^ (> 3%) и НЬ8, а также нередко повышенное содержание НЬР (> 1.5%).

Другие гемоглобинопатии

Гемоглобинопатия С

Гемоглобинопатия С характеризуется появлением гемоглобина С, в котором шестая молекула глутаминовой кислоты заменена на лизин.

Гетерозиготная форма гемоглобинопатии С не дает клинических проявлений.

Гомозиготная форма заболевания характеризуется нерезко выраженной желтухой с увеличением содержания в крови неконъюгиро- ванного билирубина, увеличением селезенки, анемией легкой или

средней степени тяжести в сочетании с ретикулоцито- зом, появлением в периферической крови мишеневидных эритроцитов.

Основным методом диагностики является определение ньс с помощью электрофореза гемоглобина.

Нередко кристаллы гемоглобина С выявляются в эритроцитах при микроскопии мазка периферической крови (рис. 19).

Гемоглобинопатия 8-С

Гемоглобинопатия 8-С характеризуется сочетанием серповидноклеточной анемии и гемоглобинопатии С. Клиническое течение заболевания соответствует симптоматике гемоглобинопатии С, но значительно менее выраженное, нередко количество гемоглобина и эритроцитов остается нормальным. Однако у некоторых больных наблюдаются макрогематурия и асептический некроз головки бедренной кости. В мазках периферической крови обнаруживаются мишеневидные и серповидные эритроциты.

Гемоглобинопатия О

Гемоглобинопатия Б характеризуется появлением гемоглобина Б, который имеет такую же электрофоретическую подвижность,

что и гемоглобин 8, но отличается от него биохимическими и физическими свойствами. Существует много разновидностей гемоглобина Б в зависимости от местности, у жителей которой он выяв

лен (например, НЮ1гап а2Р222 глу»гли«инсзамещением в цепи |3 22й глутаминовой кислоты на глицин, НЪВРшуаЪа2Р2121глу->глицин сзаменой в цепи в 121-й глутаминовой кислоты на глицин и множество других).

Все варианты гемоглобинопатии Б не сопровождаются появлением серповидных эритроцитов. Гетерозиготные формы гемоглобинопатии Б не проявляются клинически, а при гомозиготных формах имеет место умеренная гемолитическая анемия и спленомегалия. Диагноз верифицируется с помощью электрофореза гемоглобина.

Гемоглобинопатия Е

Гемоглобинопатия Е характеризуется появлением гемоглобина Е, в котором в Р-цепи 26-я глутаминовая кислота заменена лизином (НЬЕ а2Р226 гл^лш). Чаще всего встречается у жителей Юго-Восгочной Азии и у представителей черной расы.

Гомозиготная форма заболевания проявляется умеренной гипох- ромной гемолитической анемией, микроцитозом, наличием в периферической крови большого количества мишеневидных клеток, спленомегалией.

При гетерозиготных формах болезни анемии нет, но обнаруживаются мишеневидные эритроциты.

Диагноз верифицируется с помощью электрофореза гемоглобина, при этом НЬЕ составляет примерно 30%, а НЬА— 70%.

Гемоглобинопатия М

Гемоглобинопатия М характеризуется появлением гемоглобина М, к которому относятся 5 аномальных гемоглобинов. Их характерной особенностью является окисление железа гема до трехвалентной формы, обусловленное нарушением аминокислотного состава (заменой аминокислот) в в- или а-цепях. При гемоглобинопатии М развивается метгемоглобинемия, нарушается способность эритроцитов переносить кислород.

Характерной клинической особенностью гемоглобинопатии М являются цианоз и умеренная полицитемия. Цианоз может быть достаточно выраженным и требует дифференциальной диагностики с врожденными пороками сердца «синего» типа. Синдром гемолиза выражен незначительно. В миелограмме отмечается гиперплазия красного кроветворного ростка.

Диагноз заболевания верифицируется с помощью электрофореза гемоглобина.

Описаны также более 20 видов гемоглобинопатии, характеризующихся повышенным сродством гемоглобина к кислороду и, следовательно, затрудненной отдачей кислорода тканям, и 6 вариантов гемоглобинопатии с выраженным снижением сродства к кислороду. Эти варианты гемоглобинопатии характеризуются выраженным цианозом, эритроцитозом.гиперплазиейкрасногокроветворногоростка

Гемолитические анемии, обусловленные нестабильными гемоглобинами

Нестабильные гемоглобины характеризуются заменой аминокислот в а- или р-цепях, что приводит к молекулярной нестабильности гемоглобина, изменению его физико-химических свойств и преципитации гемоглобина в эритроцитах. Эти процессы ведут также к нарушению свойств мембраны эритроцитов и их разрушению. Продолжительность жизни эритроцитов сокращается. В настоящее время известно около 50 вариантов нестабильного гемоглобина. Эти варианты получили название по имени городов, у жителей которых они были обнаружены (НЬКо1п, НЬМо&саиит. д.).

Клиническая картина заболевания начинает проявляться достаточно быстро (через 3-6 мес.) после рождения и характеризуется развитием желтухи, анемии различной степени выраженности с ретикулоцитозом, спленомегалией, гиперплазией красного кроветворного ростка (по данным анализа стернального пунктата), неконъюгированной гипер- билирубинемией, уробилирубинурией. Для верификации диагноза используются следующие методы:

выявление аномальныхгемоглобинов спомощыо электрофореза гемоглобина, аномальный гемоглобин может составлять 30-40% от общего количества гемоглобина;

выявлениевн^риэри^эоцитарных телец Гейнца (классический признак заболевания, рис. 14) после инкубации цельной крови с ацетилфенилгидразином и окрашивания кристаллическим фиоле-товым.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

К приобретенным гемолитическим анемиям относятся:

иммунные гемолитические анемии;

пароксизмальная ночнаягемоглобинурия;

лекарственные гемолитические анемии;

травматические имикроангиопатические гемолитические анемии;

анемии, обусловленные влиянием гемолитических ядов, химических веществ, бактериальных токсинов.

Иммунные гемолитические анемии

Иммунные гемолитические анемии — это группа гемолитических анемий, обусловленная разрушением эритроцитов больного под влиянием иммунных механизмов.

Л. И. Идельсон (1979) выделяет следующие варианты иммунных гемолитических анемий:

изоиммунные гемолитические анемии — связаны с изоантителами против групповых факторов эритроцитов. Этот вариант анемии развивается тогда, когда антитела к эритроцитам попадают в организм плода из крови матери (гемолитическая болезнь плода или

НЗак 240 новорожденного), а также при переливании эритроцитов, несов-местимых по системе АВО или резус (в этом случае эритроциты донора разрушаются антителами реципиента);

трансиммунные гемолитические анемии —обусловленны тем, что антиэритроцитарные антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают через плаценту в кровь ребенка и разрушают его эритроциты;

гетероиммунные(гаптеновые) гемолитические анемии — чаще всего обусловлены приемом лекарственных веществ, реже — влиянием вирусов. В одних случаях лекарственное вещество (пенициллины, це- фалоспорины) фиксируются на поверхности эритроцитов, образуются антитела класса 1^С к лекарственному веществу, которые далее взаимодействуют с лекарственным препаратом, при этом происходит внесосудистый гемолиз без участия комплемента. В других случаях (например, прием фенацетина, ПАСК, сульфаниламидов, хлор- промазина и др.) образуются антитела класса 1дО или 1§М, далее формируются циркулирующие иммунные комплексы, которые связываются с Рс-рецепторами эритроцитов и вызывают их гемолиз после фиксации комплемента. При длительном приеме а-метилдопы (до- пегит) могут происходить модификация антигенного состава клеточной мембраны эритроцитов и образование антиэритроцитарных антител с последующим разрушением эритроцитов;

аутоиммунные гемолитические анемии.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного обсуждаются в литературе по педиатрии.

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии — это анемии, обусловленные образованием аутоантител, направленных против поверхностных антигенов аутологичных эритроцитов. Распространенность аутоиммунных гемолитических анемий — 1:500 000 населения.

Классификация

В зависимости от этиологии различают идиопатические (с неизвестной этиологией) и симптоматические (возникают на фоне различных заболеваний). Кроме того, аутоиммунные гемолитические анемии классифицируются в зависимости от вида антиэритроцитарных антител (серологические варианты) и типа гемолиза.

Этиологические варианты.

Идиопатическая.

Симптоматическая:

при остром гемобластозе;

при хроническихлимфопралиферативных заболеваниях (хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная болезнь, макроглобулинемия Валвденстрема);

при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.);

при злокачественных новообразованиях;

при неспецифическом язвенном колите;

при активном гепатите;

при инфекциях (вирусных, бактериальных);

при антифосфолипидном синдроме;

при лечении лекарственными средствами (а-метилдопа, пенициллин, хинидин, фенацетин, хлорпромазин, рифам- пицин, изониазид, ПАСК, тетрациклин, новокаинамид, диклофенак и др.).

Серологические варианты.

Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых гемолизинов.

Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования полных Холодовых агглютининов.

Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования двухфазных гемолизинов.

Тип гемолиза.

Внутриклеточный (при серологических вариантах 1 и 3).

Внутрисосудистый (при серологическом варианте 2).

Внутрисосудистый (преимущественно) и внутриклеточный (при серологическом варианте 4).

Этиология и патогенез

Этиологияидиопатической формы аутоиммунной гемолитической анемии до сих пор остается неизвестной. Причины, вызывающие симптоматическую аутоиммунную гемолитическую анемию, представлены выше.

Патогенез заболевания заключается в продукции антиэритроци- тарных аутоантител с последующим иммунным гемолизом эритроцитов. Иммунная система пациента теряет толерантность к его собственным эритроцитам, они становятся аутоантигенами и к ним начинают продуцироваться антитела. Развитию этих процессов способствует нарушение кооперации иммунных клеток — снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров, растормаживание вследствие этого активности Т-лимфоцитов-хелперов.

Развитие анемии и выраженность ее клинических проявлений зависит от следующих патогенетических факторов:

плотности антител на поверхности эритроцитов;

способностиантиэритроцитарных антител фиксировать комплемент;

температурного диапазона, в котором проявляется активность анти- эритроцитарных антител;

способности селезенки удалять покрытые антителами эритроциты. Серологическая характеристика аутоантител при аутоиммунной

гемолитической анемии различна. Известны следующие виды антител, появляющихся при этом заболевании.

Неполные тепловые аутоантитела к эритроцитам — относятся к классу 1бС, имеют оптимум действия при 37 “С, являются неполными антителами; располагаясь на поверхности эритроцитов, они не приводят К их агглютинации. Тепловые аутоантитела фиксируют неактивные компоненты комплемента С3аи Сзь. Эритроциты с тепловыми аутоантителами захватываются макрофагами селезенки (реже печени), при этом эритроциты теряют определенные участки мембраны, уменьшаются в размерах, появляются микросфероцты. Определенная часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами.

Тепловые гемолизины — это тепловые аутоантитела к эритроцитам, способные активировать весь каскад комплемента и вызывать внутрисосудистый лизис эритроцитов.

Холодовыеаутоантитела к эритроцитам относятся к классу 1§М, являются полными антителами и вызывают агглютинацию эритроцитов и фиксацию С3и компонентов комплемента. Особенностью Холодовых а^антител является их способность связываться с эритроцитами при пониженной температуре (в диапазоне от 4°С до температуры несколько ниже нормальной температуры тела, максимум активности при температуре 4-18°С, которая может создаваться на холоде в определенных участках тела — конечностях, лице, ушах, носу). Об-разовавшиеся под влиянием Холодовых аутоантител ^^отинаты эрит-роцитов удаляются из крови печенью и селезенкой. Развивается также внутрисосудистый гемолиз.

Двухфазные гемолизины — антитела Доната-Ландштейнера, относятся к классу 1дО, вызывают гемолиз эритроцитов с участием системы комплемента. Гемолиз протекает в две фазы — вначале при низкой температуре происходит фиксация антител и С1(]и С4- компонента комплементов на поверхности эритроцитов (холодо- вая фаза), а затем при нормальной температуре тела — фиксация на поверхности эритроцитов С2-С9 компонентов комплемента и гемолиз (тепловая фаза).

При аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз эритроцитов осуществляется несколькими иммунными механизмами.

Первый механизм иммунного гемолиза — это фагоцитирование моноцитами — макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых анти-телами 1дО, интенсивность разрушения эритроцитов зависит от ко-личества антител на их поверхности.

Второй механизм иммунного гемолиза — фагоцитирование макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами и компонентами комплемента.

Третиймеханизм иммунного гемолиза—комплементопосредован- НЫЙ лизис эритроцитов. Комплемент участвует преимущественно в действии антител класса 1дМ. Антитела 1дМ, с одной стороны, вызывают агглютинацию эритроцитов (эти антитела преодолевают элек-тростатический 2-потенциал, определяющий в норме взаимное от-талкивание эритроцитов). С другой стороны, после фиксации 1дМ на поверхности эритроцитов с ними связываются компоненты

комплемента, что сопровождается структурными повреждениями мем-браны эритроцитов.

Четвертый механизм разрушения эритроцитов связан со способностью В-Лимфоцитов селезенки взаимодействовать с собственными эритроцитами пациента. Эти лимфоциты выполняют функ-цию киллеров по отношению к эритроцитам старым и со средним сроком жизни, абсорбировавшим максимальное количество антител (Л. В. Эрман, 1998).

В результате иммунного гемолиза эритроцитов развивается синдром гемолитической анемии с характерными клиническими особен-ностями, присущими определенным клиническим формам в зависимости от вида антиэритроцитарных антител.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами вызывается антителами, относящимися к классу 1^0 (подклассы ^С1 и 1бС3), направленными преимущественно к Юх- антигену, проявляющими максимальную активность при нормальной температуре тела. Реже встречаются антитела класса 1^М или А.

У 40% больных на эритроцитах обнаруживаются только антитела класса 1дО, а фиксации комплемента не происходит. Такой вариант заболевания имеет место при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, а также может развиваться под влиянием лекарственных средств — сь-метилдопы (допегит) или пенициллина.

У 50% больных на эритроцитах фиксируются антитела класса 1дО и С3-компонент комплемента. Эта форма заболевания может быть идиопатической, а также развивается при системной красной волчанке, но не характерна для лекарственной аутоиммунной гемолитической анемии.

Приблизительно в 10% случаев при аутоиммунной тепловой гемолитической анемии на эритроцитах фиксируется только (^-компонент комплемента, а 1дО не обнаруживаются. Это объясняется слабой аффинностью антител к 1дО.

При аутоиммунной тепловой гемолитической анемии гемолиз происходит преимущественно в селезенке.

Антитела 1дО вызывают разрушение эритроцитов за счет включения двух механизмов: а) взаимодействия эритроцитов с поверхностью макрофагов или моноцитов селезенки; б) активации системы комплемента. Взаимодействие эритроцитов, на которых фиксированы антитела 1дО с макрофагами осуществляется благодаря наличию у макрофагов рецепторов к Рс-фрагменту 1дО (рис. 20).

Этот вариант аутоиммунной гемолитической анемии встречается наиболее часто и может развиваться в любом возрасте, чаще у женщин. Начало заболевания может быть острым и постепенным, некоторые гематологи выделяют острое, подострое и хроническое начало заболевания.

Острое начало характеризуется быстро наступающей и прогрессирующей слабостью, болями в поясничной области и жалобами, связанными с быстрым развитием анемии (боли в области сердца, сердцебиения и одышка, особенно при физической нагрузке; головокружение, особенно при быстрой перемене положения тела), а также быстрым развитием желтухи и повышением температуры тела.

Для постепенного начала заболевания характерны появление в качестве предшественников артралгий, неопределенных и нелокализо- ванных болей в животе (интенсивность их невелика); повышение температуры тела до субфебрильной; постепенное развитие желтухи и анемического синдрома.

Развернутая клиническая картинааутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами имеет следующие характерные проявления:

желтуха (цвет кожилимонно-желтый);

неспецифический анемический синдром (бледность, головокружение, одышка, сердцебиения при нагрузке, общая слабость, негромкий систолический шум в области верхушки и в точке Боткина, расширение границы сердца); выраженность анемии значи-тельно преобладает над выраженностью желтухи;

увеличение селезенки (приблизительно в 75% случаев);

увеличение печени (у 50-60% больных);

субфебрильная температура тела.

Заболевание может периодически осложняться гемолитическими кризами, во время которых усиливаются желтуха, бледность, одышка, головокружение, сердцебиения, температура тела становится фебрильной, усиливаются боли в поясничной области и левом подреберье. Течение заболевания у большинства больных обычно тяжелое.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — характерно снижение уровня гемоглобина до 50-70 г/л (при гемолитических кризах содержание гемоглобина может быть ниже 50 г/л), падение количества эритроцитов, анемия носит, как правило, нормохромный характер; количество ретикулоцитов увеличено (ретикулоцитоз менее выражен при симптоматической аутоиммунной анемии по сравнению с идиопатической); обнаруживается микросфероцитоз; при тяжелом течении заболевания в мазке выявляются фрагменты разрушенных эритроцитов. Характерны также увеличение СОЭ и снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Количество лейкоцитов обычно повышено, наиболее выраженный лейкоцитоз наблюдается во время гемолитического криза, отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Возможна иммунная тромбоцитопения (не у всех больных).

Общий анализ мочи — определяется уробилинурия, что обусловливает темный цвет мочи. При гемолитическом кризе в моче выявляется белок, возможно появление цилиндров. Гемосидеринурияи ге- моглобинурия отсутствуют.

Общий анализ кала — характерен темный цвет кала в связи с повышенным содержанием стеркобилина.

Биохимический анализ крови — повышен уровень неконыогирован- ного билирубина (при нетяжелом течении заболевания и в периоде ремиссии гипербилирубинемии может не быть), наблюдается дисп- ротеинемия (снижение содержания альбумина и значительное повышение у-глобулинов), повышение показателей тимоловой пробы и сывороточного железа. Уровень свободного гемоглобина в крови, как правило, нормальный.

Иммунологический анализ крови — может обнаруживаться снижение количества Т-лимфоцитов-супрессоров и увеличение Т-лимфо- цитов-хелперов, снижение количества иммуноглобулинов; у некоторых больных обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, возможна ложноположительная реакция Вассермана. Самым характерным серологическим признаком аутоиммунной гемолитической анемии является положительная прямая реакция Кумбса. С помощью реакции Кумбса выявляются анпоршроцкгарные антитела. Различают прямую и непрямую реакции Кумбса.

Прямая реакция Кумбса выявляет ангиэритроцитарные антитела — тепловые агглютинины, фиксированные на эритроцитах больного. Суть прямой реакции Кумбса заключается во взаимодействии эритроцитов больного с антиглобулиновой сывороткой, полученной иммунизацией кролика глобулинами человека. При аутоиммунной гемолити-ческой анемии с неполными тепловыми агглютининами эти антитела покрывают эритроциты, но в солевой среде они не могут вызвать их агглютинацию. Так как антитела относятся к глобулинам, то при со-единении эритроцитов больного с антиглобулиновой сывороткой про-исходит агглютинация эритроцитов.

Прямая положительная реакция Кумбса наблюдается у подавляющего большинства больных аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми агглютининами. Однако иногда реакция бывает отрицательной, что обусловлено ^Щ1ЫМ количеством антител на поверхности эритроцитов при Н^жкелом течении заболевания или при гемолитическом кризе (многие эритроциты оказываются разрушенными). Принцип прямой реакции Кумбса показан на рис. 21.

Для повышения чувствительности прямой реакции Кумбса применяют принцип агрепгг-гемаггактшации (А. М. Оловников и др., 1975) с использованием эритроцитов, покрытых агрегированными белками иммунной сыворотки. Непрямая реакция Кумбса открывает те антиэрит- роцитарные антитела, которые в момент исследования не фиксированы на эритроцитах больного, а находятся в свободном состоянии в плазме. Принцип непрямой реакции Кумбса заключается в ТОМ, что к сыворотке больного добавляют нормальные (донорские) эритроциты, они осаждают на себе антиэритроцкгарные антитела. Далее с обработанными таким образом эритроцитамидонора ставят обычную прямую реакцию Кумбса (как описано выше). Положительная непрямая реакция Кумбса менее характерна для аутоиммунной гемолитической анемии,

Анализ миелограммы— определяется гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга, иногда мегалобластоидная реакция (в связи с относительным дефицитом фолиевой кислоты).

ЭКГ— характерно снижение амплитуды зубцов Т в нескольких грудных отведениях как проявление миокардиодистрофии.

УЗЯ выявляет увеличение печени, селезенки, иногда камни в желчном пузыре, увеличение размеров левого желудочка (при тяжелой миокардиодистрофии).

Диагноз

Диагностике аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининамиспособствуютдиагностические критерии:

Наиболее частая встречаемость по сравнению с другими формами аутоиммунной гемолитической анемии.

Кролик иммунизируется человеческой сывороткой или белками сыворотки (у-глобулином)

Антииммуноглобулиновые и антикомплементарные антитела, продуцируемые кроликом

Признаки гемолитической анемии: нормохромная анемия с рети- кулоцитозом, неконъюгированная гипербилирубинемия, разрушенные эритроциты в мазке крови.

Наличие в периферической крови микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов (симптом не патогномони- чен, наблюдается также при наследственной микросфероцитарной анемии).

Увеличение содержания в крови у-глобулинов.

Увеличение СОЭ.

Положительная прямая реакция Кумбса (выявляет антиэритроци- тарные антитела) — важнейший диагностический критерий.

Увеличение селезенки (в 75% случаев).

Положительный результат лечения преднизг.тоном.

Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга по данным стернального пунктата.

Дифференциальный диагноз. Наличие желтухи, неконъюгирован- ной гипербилирубинемии заставляет дифференцировать аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами с хроническим гепатитом и синдромом Жильбера. Сделать это сравнительно несложно, так как синдром Жильбера имеет наследственный характер, не сопровождается анемией, а при хроническом гепатите наряду с неконъюгированной гипербилирубинемией имеется и конъюгированная (причем последняя нередко преобладает), значительно увеличена активность аланиновой аминотрансферазы, имеются гистологические признаки гепатита в печеночном биопта- те, анемический синдром наблюдается только при высокой активности хронического гепатита.

Наличие синдрома гемолиза, микросфероцитарной нормоци- тарной анемии и снижение осмотической стойкости эритроцитов делает необходимой дифференциальную диагностику аутоиммунной гемолитической анемии с наследственной микросфероцитарной анемией. Дифференциальный диагноз этих заболеваний представлен в табл. 36.

Табл. 36. Дифференциалъно-диагносттескиеразличия между аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами и наследственной микросфероцитарной анемией Признаки Аутоиммунная Наследственная гемолитическая анемия с микросфероцитарная неполными тепловыми анемия агглютининами Наследственный характер Нет Да заболевания Наличие соматических Нет Наблюдается достаточно аномалий (башенный часто череп, полидактилия, врожденные пороки сердца и др) Трофические язвы голени Не характерны Наблюдаются часто Возраст больных Преимущественно Молодой (болезнь пожилой или средний обнаруживается в раннем детском возрасте) Спленомегалия Незначительная, Закономерна, значительно встречается у 75% выражена больных Проба Кумбса Положительная прямая Отрицательная прямая и проба непрямая пробы Г ипергаммаглобулинемия Характерна Не характерна Лечение Эффективно Не эффективно глюкокортикоидами Наличие камней в Наблюдается не часто Очень характерно желчевыводящих путях

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Эта форма аутоиммунной гемолитической анемии обусловлена продукцией антиэритроцитарных антител класса 1§С — тепловых гемолизинов, которые фиксируются на эритроцитах и вызывают гемолиз в присутствии комплемента.

У большинства больных заболевание начинается постепенно (реже — остро). Развивается общая слабость, неинтенсивная желтуха на фоне бледности кожи, появляется субъективная симптоматика анемического синдрома (одышка и сердцебиения при физической нагрузке, го-ловокружения и др.).

В развернутом периоде болезни клиническая симптоматика сходна с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами — имеется неинтенсивная желтуха, анемия, у 50% больных увеличены печень и селезенка. Картина периферической крови такая же, как при гемолитической анемии вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

Однако для аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами, в отличие от гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, характерны следующие особенности:

выделение мочи черного цвета, преимущественно во время гемолитического криза (в связи с наличием в моче свободного гемоглобина и гемосидерина; следует подчеркнуть, что гемоглобинурия наблюдается не всегда, гораздо чаще отмечается гемосидеринурия);

в крови обнаруживается повышенное количество свободного гемоглобина;

часто развиваются тромбозы периферических вен, а у некоторых больных — мезентериальных артерий с интенсивными болями в животе.

Диагноз верифицируется определением тепловых гемолизинов в сыворотке крови больного, что доказывается способностью сыворот-ки крови больного вызывать в кислой среде гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента. Тепловые гемолизины можно обнаружить с помощью непрямой реакции Кумбса с эритроцитами, обработанными папаином.

В связи с наличием у больных гемоглобинурии и гемосидерину- рии необходимо дифференцировать аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми гемолизинами с пароксизмальной ночной ге- моглобинурией — болезнью Маркиафавы-Микели. Основные дифференциально-диагностические различия:

при аутоиммунной гемолитической анемии пробы сахарозная и Хема отрицательные, при болезни Маркиафавы-Микели — положительные;

при аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами сыворотка больного вызывает гемолиз эритроцитов донора (см. выше).

Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная появлением Холодовьх агглютининов

Аутоиммунная холодовая гемолитическая анемия («гемолитическая болезнь от охлаждения») составляет 26% от всех гемолитических анемий и обусловлена продукцией Холодовых антител класса 1§М (реже бывает сочетание 1§М и 1§0) к антигенам эритроцитов системы И (В. Н. Шабалин, Л. Д. Серова, 1988). Эта система эритроцитарных антигенов открыта в 1956 г. и содержит три аллеля антигенов I, 1. Антиген I встречается у 99% взрослых людей, антиген 1 присущ эритроцитам эмбриона и новорожденного. Только через 18 мес. соотношение антигенов I и 1 у ребенка становится таким, как у взрослого. Антиген-ные детерминанты 1-системы эритроцитов связаны с основным эрит- роцитарным сиалогликопротеином гликофорином А,. Работами Рагкег и соавт. (1984) показано наличие в эритроцитах больных аутоиммунной Холодовой гемолитической анемией аномального гликопротеина, вследствие чего эритроциты фиксируют С3 компонент комплемента в значительно большем количестве, чем в норме. Появление аномального гликопротеина в эритроцитах больных аутоиммунной холодовой гемолитической анемией обусловлено взаимодействием Холодовых антител-агглютининов с гликопротеинами эритроцитарных мембран, в свою очередь это ведет к нарушению состояния мембраны и способствует взаимодействию с комплементом.

Различают две клинические формы заболевания: первичную (иди- опатическую) и вторичную, развивающуюся при инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях. Антитела (холодовые агглютинины) могут быть моноклональными (преимущественно при лимфопролиферативных заболеваниях) или поликлональными (преимущественно при инфекционных заболеваниях и системных болезнях соединительной ткани) (табл. 37).

Табл. 37. Заболевания, при которых обнаруживаются холодовые агглютинины (Ьвв и соавт., 1993)

Поликлональные холодовые агглютинины Моноклональныехолодовые

агглютинины

Микоплазменная пневмония Инфекционный мононуклеоз Цитомегаловирусная инфекция Эпидемический паротит Листериоз

Подострый бактериальный эндокардит

Сифилис

Трипаносомиаз

Малярия

Тропическая эозинофилия Системные васкулиты, системные заболевания соединительной ткани, иммунокомплексные болезни Ангиоиммунобластическая лимфаденопатия

Хроническая холодовая гемагглютининовая болезнь Макроглобулинемия Вальденстрема Лимфома

Хронический лимфолейкоз Саркома Капоши Миелома

Негематологические злокачественные новообразования (редко)

Микоплазменная пневмония (редко)

Специфичность антител может иметь диагностическую ценность. Холодовые агглютинины, реагирующие преимущественно с эритро-цитами взрослых, но не с эритроцитами новорожденных, направлены против 1-антигена (антитела-1) и обнаруживаются при лимфопро-лиферативных заболеваниях (хроническая холодовая агглютининовая моноклональная гаммапатия) и идиопатической форме холодовой гемагглютининовой болезни.

Холодовые антитела, реагирующие с эритроцитами новорожденных, направлены против 1 антигена (антитела-1) и наблюдаются при злокачественных лимфомах и инфекционном мононуклеозе.

Холодовые агглютинины — антитела-1 и -1 связывают и активируют комплемент (компоненты Сзь, СМ9) на поверхности эритроцитов с последующим их гемолизом. Степень гемолиза определяется выраженностью этих процессов и температурой, при которой они происходят.

Холодовые гемагшотинины реагируют с эритроцитами, циркули-рующими в сосудах, снабжающих кровью уши, нос, голени (в этих зонах температура ниже, чем в других областях). Антитела фиксируют комплемент на эритроцитах, в дальнейшем антитела отделяются от эритроцитов в зонах, имеющих более высокую температуру. Гемолиз эритроцитов инициируется взаимодействием фагоцитов с Сзь компо-нентом комплемента (фагоциты имеют рецепторы к нему). Разрушение эритроцитов происходит в результате фагоцитоза в селезенке, печени, костном мозге, но может осуществляться и внутри сосудов.

Заболевание чаще развивается у пожилых людей. У большинства больных заболевание развивается постепенно. Больные отмечают плохую переносимость холода, что проявляется резким побледнением (иногда цианозом) пальцев рук (синдром Рейно), стоп, кончика носа, ушных раковин, а также выраженными жгучими болями в руках и ногах. Могут появиться нарушения трофики в виде некрозов кожи, нередко некротизируются и подлежащие ткани. Нарушения периферического кровообращения обусловлены агглютинацией эритроцитов в капиллярах на холоде. У многих больных наблюдается ярко выраженная холодовая крапивница с интенсивным кожным зудом. Указанные изменения исчезают и не развиваются при пребывании больного в тепле.

Постепенно появляется общая слабость, снижение работоспособности, развивается умеренно выраженный анемический синдром, субъективно он проявляется головокружением, иногда одышкой при физической нагрузке. Следует подчеркнуть, что анемия развивается или усиливается только в холодное время года и практически исчезает летом.

Желтуха, как правило, слабо выражена и наблюдается в холодную пору года. В этот же период появляется уробилинурия и отмечается потемнение мочи.

У многих больных обнаруживается увеличение печени и селезенки.

Длительные переохлаждения приводят к развитию гемолитических кризов, которые проявляются болями в поясничной области, высокой температурой тела, выделением мочи темного цвета (в связи с гемог- лобинурией), увеличением степени анемии и усилением желтухи.

Лабораторные данные

Общий анализ крови — наблюдается нормохромная анемия, умеренно выраженная (НЬ 80-100 г/л), ретикулоцитоз. Анемия увеличивается в холодную и уменьшается в теплую пору года. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное.

Характерной особенностью холодовой формы аутоиммунной гемолитической анемии является аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре. Это обстоятельство затрудняет приготовление мазка периферической крови, подсчет количества эритроцитов, определение группы крови, а также обусловливает очень высокую СОЭ (характерный признак болезни). Агглютинация обратима и исчезает при помещении крови в термостат при температуре 37°С.

Общий анализ мочи — в периоде обострения заболевания обнаруживаются белок, уробилин, гемоглобин (однако следует подчеркнуть, что гемоглобинурия — нечастый признак холодовой аутоиммунной анемии).

Биохимический анализ крови — при обострении заболевания выявляется умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия, повышено содержание свободного гемоглобина и у-глобулинов. При электрофорезе белков иногда выявляется М-градиент, представляющий собой холодовые антитела.

Серологическое исследование крови — выявляются холодовые антитела, относящиеся к классу 1вМ. Титр антител колеблется от 1:128 до 1:128 ООО и выше. Для обнаружения антител используют непрямую реакцию Кумбса. Для определения Холодовых антиэритроцитарных антител-агглютининов сыворотку крови больного титруют в солевой среде, добавляют донорские эритроциты, затем полученную смесь помещают в различные температурные условия и констатируют агглютинацию эритроцитов При тяжелой форме заболевания агглютинация эритроцитов происходит даже при большой степени разведения сыворотки больного и не только при низкой температуре (около 20°С). Эго свидетельствует о высоком титре Холодовых антител. Максимальная активность антител наблюдается при температуре 4°С. Следует подчеркнуть, что холодовые антитела класса 1дМ могут обнаруживаться и в норме, но в титре 1:4 и только при температуре 4°С.

Диагноз

Основные диагностические критерии аутоиммунной гемолитической анемии с Холодовыми агглютининами:

Развитие заболевания преимущественно у пожилых лиц.

Плохая переносимость холода и появление анемии с ретикулоцито- зом и синдрома гемолиза преимущественно в холодное время года.

Наличие синдрома Рейно, холодовой крапивницы и акронекро- зов (у многих больных синдром Рейно отсутствует).

Существенное увеличение СОЭ.

Аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови, невозмож-ность определить группу крови и резус-фактор в обычных лабора-торных условиях (аутоагглютинация эритроцитов исчезает при

подогревании крови в пробирке или при помещении ее в термостат при температуре 37°С).

Выявление в сыворотке крови полных Холодовых агглютининов в высоком титре с помощью непрямой рекции Кумбса.

Положительная провокационная проба с охлаждением (суть пробы: в сыворотке крови, полученной из перетянутого жгутом пальца, после опускания его в ледяную ванну определяется высокое содержание свободного гемоглобина).

Течение заболевания хроническое. Клинические проявления (анемия и синдром гемолиза) наблюдаются зимой, в холодные осенние и весенние дни и отсутствуют летом. Гемолитические кризы бывают редко. Выздоровление при идиопатической форме не наблюдается, смертельные исходы не частые. Трудоспособность больных постепен-но снижается.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными Холодовыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными Холодовыми агглютининами (пароксизмальнаяхолодовая гемоглобинурия) обусловлена появлением двухфазных Холодовых антител Доната-Ландштей- нера, относящихся к классу 1§С и направленных против Р-антигенов эритроцитов. Система Р-антигенов эритроцитов представлена тремя антигенами. Антиген Р, встречается у 74%, антиген Р2у 26% людей, аллели р, р* встречаются очень редко. Холодовые антитела Доната-Лан- дштейнера являются разновидностью анти-Р-ангител, в основном анти- Р(+Р2- Это двухфазные холодовые гемолизины — реакция взаимодействия антител с антигеном происходит с участием комплемента в две фазы. В первой фазе при температуре 0-15°С происходит фиксация антител на эритроцитах с участием компонентов комплемента С,ч, С1г, С18, а во второй фазе при температуре 37°С происходит внутрисосудистый гемолиз эритроцитов с участием С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С, — компонентов комплемента. Первая фаза наблюдается при охлаждении тела больного, а вторая фаза (гемолиз) наступает при переходе пациента в теплое помещение. Комплекс «эритроцит больного + холо- довое анти-Р-антитело» нестабилен, легко разрушается при возвращении пациента в помещение с оптимальными температурными условиями, при этом антитела поступают в плазму. Однако на эритроцитах остаются фиксированные компоненты комплемента и они вызывают гемолиз, который является преимущественно внутрисосудистым, но в определенной мере осуществляется также и в селезенке, печени, костном мозге. Гемолиз эритроцитов происходит под влиянием В-лимфо- цитов (они имеют рецепторы к Рс-фрагменту 1§С и С3-компоненту комплемента), Т-лимфоцитов-киллеров, макрофагов.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть:

первичной(идиопатическая);

вторичной (при третичном сифилисе, вирусных респираторных инфекциях, кори, эпидемическом паротите).

Заболевание встречается редко, составляет всего лишь 1% среди всех случаев гемолитической анемии и характеризуется развитием пароксизмов внутрисосудистого гемолиза после переохлаждения.

В типичных случаях заболевания вскоре после переохлаждения появляется головная боль, боли в ногах и поясничной области, чувство «ломоты в теле», озноб, повышается температура тела (она держится высокой несколько часов), рвота, а спустя несколько минут (иногда часов) появляется черная моча — важнейший признак заболевания. Изложенная симптоматика характеризует развитие гемолитического криза. Во время криза появляется желтушность кожи, увеличиваются печень и селезенка, иногда наблюдаются синдром Рейно и холодовая крапивница, могут быть сильные боли в животе, тошнота, рвота.

Гемолитический криз с отаождением черной мочи (вследствие ге- моглобинурии) продолжается 2-3 дня, сопровождается анемией. Спровоцировать внутрисосудистый гемолиз можно искусственно, опустив стопы или ладони в ледяную воду.

Лабораторные данные

Общий анализ крови — во время криза определяется нормохромная анемия с ретикулоцитозом. Степень анемии обычно невелика, однако зимой, при частых кризах, содержание гемоглобина падает до 6070 г/л. Вне криза уровень гемоглобина может нормализоваться. Существенных изменений со стороны лейкоцитов И тромбоцитов обычно не наблюдается. Во время обострения заболевания СОЭ увеличена. В отличие от холодовой гемагглютинационной болезни аутоагглютина-ции эритроцитов не происходит.

Общий анализ мочи — во время холодового гемолитического криза в моче определяется свободный гемоглобин (холодовая гемоглобинурия) и гемосидерин, отмечается протеинурия. Вне криза в анализе мочи патологических отклонений не выявляется.

Биохимический анализ крови — в период криза наблюдается неконъ- югированная гипербилирубинемия, повышение содержания свободного гемоглобина и уровня у-глобулинов.

Исследование стернального пунктата — в зимнее время при частых Холодовых гемолитических кризах отмечается гиперплазия красного кроветворного ростка.

Серологический анализ крови — выявляются двухфазные холодовые гемолизины Доната-Ландштейнера класса 1§0. Для их обнаружения сыворотку больного с эритроцитами донора или больного помещают в холодильник — при температуре 0-15°С гемолизины фиксируются на поверхности эритроцитов. Затем эритроциты помещают в термостат при температуре 37°С, где происходит их гемолиз.

Лекарственная иммунная гемолитическая анемия

Различные лекарственные средства могут вызывать иммунный гемолиз эритроцитов (табл. 38).

Табл. 38. Лекарственно-индуцированные иммуногемолитические анемии (Ц^ШгоЬез СНтеа! Нета1о1о$у,уо1. 1, 1993, с изм.)

Патогенетические группы Лекарственные средства

Адсорбция лекарственного препарата на Пенициллин

эритроцитах Цефалослорины

Тетрациклин

Развитие аутоиммунных механизмов а-Метилдопа (допегит)

Леводопа

Мефенамовая кислота

Прокаинам ид (новокаинамид) И бу профен, диклофенак Образование иммунных комплексов Аминопирин

р-Аминосалициловая кислота

Ангистин

Антазолин

Цефотаксим

Цефлазидим

Цефтриаксон

Хлорамбуцил

Хлорпромазин

Дипирон

Доксепин

Флуоурацил

Инсектициды

Изониазид

Номифензин

Фенацетин

Хинидин

Хинин

Рифампицин

Стибофен

Сул ьфан и ла м иды

Сульфанилмочевина

Супрофен

Тенипозид

Тиазидные соединения Толметин

Сочетанные патогенетические механизмы Глафенин

Латамоксел

Номифензин

Стрептомицин

Различают три основных механизма развития лекарственно-инду-цированной гемолитической анемии (табл. 39):

Адсорбция на эритроцитах лекарственных препаратов с последующим образованием антиэритроцитарных антител. Прототипом лекарств, вызывающих развитие гемолитической анемии по этому механизму, является пенициллин.

Аутоиммунный механизм — прототипом лекарственных препаратов, обусловливающих развитие гемолиза эритроцитов по этому типу, является а-метилдопа.

Иммунокомплексный механизм — этот генез развития гемолити-ческой анемии характерен для большой группы лекарств, прототипом которой является стибофен.

Анемия, обусловленная адсорбцией лекарственного препарата на эритроцитах

При гемолитической анемии, обусловленной лечением пени-циллином или цефалоспоринами, лекарственный препарат ад-сорбируется на эритроцитах, связывается с их мембраной. Обра-зуются антитела, направленные против самого лекарственного препарата. Гемолиз возникает только в том случае, если препарат прочно связывается с эритроцитами. Некоторые исследователи рас-сматривают пенициллин как гаптен и считают, что образование антител происходит по «гаптеновому механизму». Установлено, что отдельные продукты деградации бензилпенициллина ковалентно связываются с белками и становятся «большой» гаптено- вой детерминантой гиперчувствительности к бензилпеницилли- ну. Наряду с этим образуются «малые» детерминанты. И «большие» и «малые» детерминанты раздельно или в сочетании могут вовлекаться в процесс сенсибилизации эритроцитов к пенициллину (\Уог11ес1§е, 1969).

Антипенициллиновые антитела относятся к 1§С, являются тепловыми антителами, направлены против пенициллина, не связываются с комплементом. Однако описаны случаи гемолитической анемии, обусловленные комплементзависимым механизмом (Кегг и соавт., 1972, Ре1г, 1980). В большинстве случаев гемолитической анемии, обусловленной применением пенициллина, гемолиз эритроцитов является следствием фагоцитоза эритроцитов с фиксированными на них антителами макрофагами РЭС (см. рис. 20).

Клинические проявления. Гемолитическая анемия при лечении пенициллином развивается при применении больших доз (20 000 000 ЕД в сутки или более). Синдром гемолиза развивается достаточно быстро и характеризуется быстрым падением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, ретикулоцитозом, неконъю- гированной гипербилирубинемией. Тест с использованием эритроцитов, меченных радиоактивным 51Сг, указывает на быстрое исчезновение эритроцитов из кровообращения и накопление их в селезенке. Прямой антиглобулиновый тестКрдбса положителен. После отмены пенициллина гемолитическая анемия исчезает.

Анемия, обусловленная образованием антител против эритроцитов

В 1966 г. ^огБейде сообщил, что у большого процента больных, лечившихся а-метилдопа, обнаруживается положительная прямая реакция Кумбса, а у некоторых больных развивается аутоиммунная гемолитическая анемия.

Козе и Випп (1944) указывают, что положительная прямая реакция Кумбса наблюдается у 10-20% больных, получавших а-ме- тилдопа в дозе 2 г/сут. У 2-5% этих пациентов развивается сферо- цитоз и гемолиз эритроцитов, иногда очень тяжело протекающий.

Существует предположение, что а-метилдопа повреждает белки системы КЬ-антигенов и образующиеся антитела направлены против белков Шькомплекса, но не против лекарственного препарата. Антитела соединяются с эритроцитом без фиксации комплемента, далее происходит фагоцитоз эритроцитов с антителами клетками РЭС.

Подобный механизм развития аутоиммунной гемолитической ане-мии наблюдается при лечении другими лекарственными средствами (см. табл. 38).

Гемолитическая анемия развивается в различные сроки от начала лечения данными лекарственными средствами. Клиническая симптоматика сходна с проявлениями гемолитической анемии, обусловленной появлением неполных тепловых антител (см. выше), при этом наблюдаются умеренные сфероцитоз, ретикулоцитоз, неконъ- югированная гипербилирубинемия. Характерна положительная прямая реакция Кумбса только с анти-1{;0-сывороткой, т. е. на поверхности эритроцитов определяются антитела класса 1§Сх и не выявляется комплемент.

Анемия, обусловленная иммунными комплексами

Лекарственные вещества, включенные в эту группу (см. табл. 38), вызывают образование антител, направленных как против лекарственного препарата, так и против определенных белков мембраны эритроцитов. Антитело и лекарственный препарат образуют иммунный комплекс, который связывается с эритроцитами и активирует комплемент. Далее происходит лизис эритроцитов как в клетках РЭС, так и внутри сосудов. Иммунокомплексный механизм лекарственно обусловлен-ной гемолитической анемии впервые был описан при лечении шис- тозомиаза стибофеном.

Гемолиз под влиянием препаратов этой группы обычно развивается во время приема лекарств. Гемолиз преимущественно внутрисосудистый и сопровождается гемоглобинемией и гемоглобинурией. Может наблюдаться тяжелая почечная недостаточность, описаны также внут- рисосудистые тромбозы. Развивающаяся гемолитическая анемия сопровождается ретикулоцитозом, в редких случаях наблюдаются лейкопения и тромбоцитопения. В мазках периферической крови могут выявляться сфероциты.

Анемия, обусловленная смешанными патогенетическими механизмами

Наиболее часто применяемым препаратом в этой группе является стрептомицин. Он вызывает развитие гемолитической анемии различными путями. С одной стороны, стрептомицин является гапте- ном, связывается с мембраной эритроцитов, возможно с антигенами М и ОСКЬ,,). С другой стороны, образуется антитело 1дО, вместе с комплементом оно фиксируется на эритроцитах. В дальнейшем развивается внутрисосудистый гемолиз. Прямая реакция Кумбса положительна с 1дО и комплементом.

Травматические и микроангиопатические гемолитические анемии

Травматические и микроангиопатические гемолитические анемии характеризуются повреждением и фрагментацией эритроцитов под влиянием травматизации в сердечно-сосудистой системе. Фрагментированные эритроциты (шизоциты) могут приобретать форму полумесяца, шлема, треугольника, микросферы с последующим удалением ретикулоэндотелиальной системой.

Гемолитическая анемия, обусловленная фрагментацией эритро-цитов, наблюдается при патологии сердца, крупных и мелких сосудов (табл. 40).

Гемолитические анемии, обусловленные болезнями сердца и крупных сосудов

Причины, вызывающие «кардиальный» гемолиз, представлены в табл. 40. Наиболее часто речь идет о протезах клапанов (в частности, гемолиз эритроцитов вследствие их фрагментации наблюдается у 10% больных с протезом аортального клапана) и закрытии дефекта межпредсердной перегородки «заплатой» из полимерного материала.

Табл. 40. Причины, приводящие к фрагментации эритроцитов

I Патология сердца и крупных сосудов:

искусственные клапаны сердца

трасплантированные клапаны сердца

разрывы хорд

пластика дефекта межпредсердной перегородки

неоперированные пороки сердца

коарктация аорты

¦ кальцинированный стеноз аорты

Заболевания или повреждения мелких сосудов (микроангиоггатическая

гемолитическая анемия):

гемолитико-уремический синдром

тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

диссеминированная карцинома (желудка, грудной железы, легких, поджелудочной железы, других локализаций)

химиотерапия (лечение митомицином.цисплатиной, блеомицином, другими препаратами)

беременность и послеродовый период (преэкламлсия и эклампсия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, послероЯовь|й гемолитико- уремический синдром)

злокачественная артериальная гипертензия

диссеминированная внутрисосудистая коагуляция

заболевания с иммунологическими механизмамиразвити#' (СКВ, острый

гломерулонефрит, реакция отторжения трансплантата, узелковый периартериит, склеродермия, грануломатоз Вегенера, системный амилоидоз)

инфекционные заболевания

гемангиомы (гигантская гемангиома Казабаха-Меррита), ге^ангиоэндотелиома печени, плексогенная первичная легочная гипертензия)

III Маршевая гемоглобинурия

При протезировании митрального клапана гемолиз эритроцитов менее выражен. Умеренный гемолиз эритроцитов может наблюдаться также при кальцинированном аортальном стенозе и у некоторых больных, подвергшихся операции аорто-коронарного шунтирования.

Основными патогенетическими факторами, вызывающими фрагментацию и разрушение эритроцитов и развитие гемолитической анемии при патологии сердца и крупных сосудов являются:

травматизация эритроцитов во время закрытия клапанов;

турбулентный поток крови в области протеза, сопровождающийся фрагментацией эритроцитов;

отложение фибрина вдоль надрывов тканей в области фиксирования клапанов;

образование антител к эритроцитам в ответ на обнажающиеся ан-тигены эритроцитов при их механическом повреждении. Клинические проявления гемолитической анемии могут быть выра-жены в различной степени. При легком течении выраженных клини-ческих симптомов нет, могут выявляться лишь лабораторные прояв-ления (прежде всего в мазке периферической крови обнаруживаются шизоциты — фрагментированные эритроциты).

Может наблюдаться тяжелая форма гемолиза, при этом появляется желтуха (цвет кожи лимонно-желтый), выраженная слабость, одышка при физической нагрузке; уровень гемоглобина снижается до 50-70 г/л, появляется ретикулоцитоз и большое количество фраг-ментированных эритроцитов (шизоцитов) в периферической крови. Характерно также повышение содержания в крови как общей, так и первой фракции лактатдегидрогеназы, свободного гемоглобина, уменьшение уровня гаптоглобина, появление в моче гемоглобина и гемосидерина. Выраженная гемоглобинурия и гемосиде- ринурия могут привести к дефициту железа и снижению его содержания в сыворотке крови. У некоторых больных может быть положительная прямая реакция Кумбса, свидетельствующая о наличии антиэритроцитарных антител, у большинства больных реакция Кумбса отрицательная.

Гемолитическая анемия, обусловленная повреждением мелких сосудов

Причины гемолитической анемии, обусловленной повреждением мелких сосудов (микроангиопатический гемолиз) приведены в табл. 40.

При данных патологических состояниях фрагментация эритроцитов и гемолиз обусловлены депозитами фибрина или первичным повреж-дением сосудов вследствие тяжелой гипертензии и вазоконстрикции.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера) был впервые описан Сазкег и соавт. в 1955 г. и был охарактеризован как фатальное сочетание острой внутрисосудистой гемолитической анемии и почечной недостаточности у новорожденных и детей раннего возраста.

Эти же авторы первыми обнаружили при этом синдроме фрагментированные эритроциты.

В настоящее время принято считать, что гемолитико-уремический синдром характеризуется сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности. Гемолитико-уремический синдром в 45-60% случаев заканчивается летально. Около 70-80% всех случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдается у детей первых 3 лет жизни обычно во время кишечных или респираторных инфекций. Достаточно часто развитие гемолитико-уремического синдрома связано с рядом предшествующих заболеваний: системными васкулитами, гломерулонефритом, неблагоприятно протекающей беременностью и родами, обширными операциями, приемом гормональных контрацептивов.

Несмотря на многообразие этиологических факторов, существуют определенные общие патогенетические закономерности развития ге- молитико-уремического синдрома. Этиологические факторы повреждают эндотелиальные клетки, причем микроорганизмы, бактериальные токсины, вирусы непосредственно вызывают деструкцию эндотелия. Кроме того, огромную роль в повреждении эндотелия играют полиморфноядерные (сегментоядерные) нейтрофилы. Они выде-ляют большое количество протеолитических ферментов, свободных кислородных радикалов, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли. Продукцию этих агентов стимулирует интерлейкин-8. Далее в повышенном количестве образуется фактор активации тромбоцитов, повышающий их агрегацию, развиваются процессы внутрисосудистого свертывания в капиллярах и артериолах различных органов, в клубочках почек откладывается фибрин, препятствующий току крови. Эритроциты, контактируя с отложениями фибрина, подвергаются фрагментации. Значительную роль играет также вторично развивающееся снижение активности фибринолиза.

Определенное патогенетическое значение имеет также выделение при гемолизе эритроцитов тромбопластических веществ, усиливающих процесс внутрисосудистого свертывания крови.

Установлена также активация рецепторов НаДПЬтромбоцитарной мембраны, что способствует повышению агрегации тромбоцитов.

В настоящее время принято выделять следующие формы гемолити- ко-уремического синдрома: классическую, постинфекционную, врожденную и спорадическую форму взрослых.

Классическая форма

Классическая форма развивается преимущественно у новорожденных и детей раннего возраста, реже — у подростков, наиболее часто поражаемый возраст — два года. Нередко заболевание начинается с продромального периода, который характеризуется лихорадкой перемежающегося типа с высокой температурой тела.

Лродромапьныйпериод может продолжаться около 2-7 дней, в конце этого периода уже начинается снижение диуреза. В развернутом периоде основными являются три клинических синдрома: острая почечная недостаточность, микроангиопатическая гемолитическая анемия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови с тром- боцитопенией потребления.

В периоде выраженных клинических проявлений кожа больного имеет желтушно-бледную окраску, развивается геморрагический синдром, проявляющийся петехиальными или обширными кровоизлияниями в коже, носовыми кровотечениями. Характерна пастозносгь лица.

Олигоанурическая стадия острой почечной недостаточности характеризуется резким снижением диуреза вплоть до олигоанурии. Больных беспокоит тошнота, часто бывает рвота, нередко отмечаются интенсивные головные боли, имеет место выраженная диарея. Характерно отсутствие отеков в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности, что объясняется потерей большого количества жидкости со стулом и путем перспирации.

В олигоанурической стадии могут наблюдаться выраженные изменения со стороны центральной нервной системы и легких. Нарушение функции центральной нервной системы проявляется судорогами, ригидностью мышц затылка, гемипарезами, возможна полная потеря сознания.

Изменения сердечно-сосудистой системы характеризуются тахикардией, нередко аритмией, приглушенностью тонов сердца, расширением левой его границы, стойким повышением артериального давления через 3-4 дня от начала периода развернутой клинической симптоматики. Может развиваться фибринозный перикардит, проявляющийся шумом трения перикарда, реже наблюдается экссудативный перикардит. В связи со значительным поражением миокарда и артериальной гипертензией возможно развитие недостаточности кровообращения.

Изменения со стороны дыхательной системы характеризуются нарастающей одышкой, появлением жесткого дыхания и мелкопузырчатых хрипов преимущественно в нижних отделах легких. Указанные изменения обусловлены развитием отека легких (вначале интерстициального, затем альвеолярного), который можно подтвердить рентге-нологически (затемнение прикорневой зоны легких в виде бабочки).

Увеличение печени и селезенки не характерно.

В полиурической стадии острой почечной недостаточности посте-пенно увеличивается диурез, уменьшается выраженность лаборатор-ных проявлений ОПН, в первую очередь гиперкалиемии. В полиури-ческой стадии возможно появление симптомов обезвоживания.

Подробно клиническую симптоматику острой почечной недоста-точности см. в соответствующей главе.

Лабораторные данные

Общий анализ крови. Характерными проявлениями гемолигико-уре- мического синдрома являются выраженная анемия нормохромного характера с ретикулоцитозом и появлением в мазке периферической крови большого количества фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) в виде полумесяца, шлема и т. д. Наблюдается также лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до появления метамиелоцитов, промиелоцитов, даже единичных бластов. Очень редко бывает лейкопения. Характерно развитие тромбоцитопе- нии.

Биохимический анализ крови — характерно увеличение содержания неконъюгированного билирубина, креатинина, мочевины, появление свободного гемоглобина, снижение уровня гаптоглобина, альбумина, повышение — калия.

Коагулограмма меняется в зависимости от фазы ДВС-синдрома. Г иперкоагуляционная фаза характеризуется укорочением времени свертывания и времени рекальцификации, увеличением степени тромбо- теста. В фазу гипокоагуляции наблюдается тромбоцитопения потребления, удлинение времени свертывания и времени рекальцификации, снижение содержания фибриногена, протромбина. В любой фазе ДВС- синдрома в крови обнаруживаются продукты деградации фибрина.

Анализ мочи — характерно появление протеинурии, макро- или микрогематурии, фибрина (в виде слизистых комочков розового цвета величиной от кукурузного зернышка до лесного ореха), кроме того, в моче обнаруживается гемоглобин.

Постинфекционная форма

Постинфекционная форма гемолитико-уремического синдрома чаще всего вызывается 8Нще11а йу$еп1епае, 51гер1ососси8 рпеитотае, 5а1топе11а (урШ, Е. соИи др. бактериями.

У отдельных больных гемолитико-уремический синдром может развиваться под влиянием риккетсий, вирусов. Течение гемолитико- уремического синдрома на фоне кишечных инфекций менее тяжелое, чем на фоне вирусной инфекции вероятно потому, что диарея при кишечной инфекции выполняет роль своеобразного компенсаторно-приспособительного диализа.

В патогенезе постинфекционной формы гемолитико-уремического синдрома большое значение имеют бактериальные токсины, которые вызывают внутрисосудистую коагуляцию, повреждают эритроциты и обнажают антигены эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиоцитов.

В настоящее время хорошо изучен механизм развития гемолити- ко-уремического синдрома, обусловленного пневмококком. 81г. рпеитотае выделяет токсин нейраминидазу. Это гидролитический фермент, который отщепляет сиаловую кислоту с поверхности мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Эго приводит к экспрессии скрытого антигена Томпсона-Фриденрайха (Т-Р-антиге- на), с которым связываются антитела класса 1{;М, присутствующие в плазме крови здоровых детей старше 6 мес. и у взрослых (А. В. Панков, 1997). Ьеипд и соавт. (1988) обнаружили в сыворотке крови больных гемолитико-уремическим синдромом цитотоксические антитела к эндотелиальным клеткам. Взаимодействие Т-Р-антигенов и антител к ним на поверхности клеток вызывает агглютинацию эритроцитов и гемолиз, агрегацию тромбоцитов с последующей тромбоцитопенией потребления, поражение эндотелия капилляров дубочков почек с нарушением функции и развитием острой почечной недостаточности. Если гемолитико-уремический синдром возникает на фоне кишечной инфекции, вызванной Е. со!/ и 8. (1узеп1епе, то основными токсина-ми, повреждающими эвдотелиальные клетки, являются шигаподоб- ные токсины — веротоксин Е. со И и шигатоксин 8. ёузеп1епае. Эти токсины являются одновременно и цитотоксинами и нейротоксинами. Шигатоксин и шигаподобный токсин содержат субъединицу А с молекулярной массой 32 000 дальтон и 5 субъединиц В с молекулярной массой 7 700 дальтон.

Установлено, что токсичность шигаподобныхтоксинов зависит от способности проникать в клетку-мишень через клеточный гликоли- гтидный рецептор (СВЗ). У больных с гемолитико-уремическим синдромом уровень эритроцитарного ОБ3 значительно ниже по сравнению со здоровыми людьми (А. В. Папаян, Е. А. Панков, 1997). Для Р-субъединиц также существуют специальные высокочувствительные рецепторы на поверхности мембраны эритроцитов и эндотелиоцитов.

Клинические проявления постинфекционной формы гемолитико- уремического синдрома сходны с классической формой.

Врожденные и семейные формы

Описаны врожденные формы гемолитико-уремического синдрома, передающиеся аутосомно-рецессивным или аутосомно-доми- нантным путями (МеггШ и соавт., 1985). Заболевание возникает у детей раннего возраста, протекает более благоприятно, однако значительное нарушение водовыделительной функции почек значительно омрачает проноз.

Описаны также семейные формы гемолитико-уремического синдрома. К развитию семейной формы заболевания предрасполагают два обстоятельства: снижение продукции простациклина эндотелиальными клетками и наследственная аномалия в системе комплемента, в частности СЗ-компонента..Недостаточная продукция эндотелиоцита- ми простациклина обусловливает склонность сосудов к спазмирова- нию и гиперагрегации тромбоцитов. Снижение продукции СЗ-ком- понена комплемента сопровождается повышением продукции моноцитами интерлейкина-1, что в свою очередь повышает синтез эндотелием прокоагулянтных веществ и способствует внутрисосудис- тому свертыванию крови.

Клиническая симптоматика врожденной и семейной форм гемоли- тико-уремического синдрома соответствует классической форме и вклю-чает синдром гемолитической анемии, острую почечную недостаточ-ность и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Спорадическая форма взрослых

Ьее (1993) относит к спорадическим формам гемолитико-уреми- ческого синдрома у взрослых те случаи заболевания, которые развиваются при нормальной беременности, при аутоиммунных заболеваниях, радиационных нефритах, трансплантации костного мозга (у 10% больных), а также в связи с инфекционными заболеваниями.

Течение гемолитико-уремического синдрома у взрослых может быть драматичным. Отмечается выраженная бледность кожи с желтушным оттенком, характерны боли в животе, рвота, появление темно-красной или черной мочи. Наступает олигурия, у многих больных — анурия. Возможно развитие тяжелого геморрагического синдрома (в ги- покоагуляционной фазе — ДВС-синдрома с тромбоцитопенией потребления) с петехиальными или обширными кровоизлияниями в кожу, а иногда с кровотечениями из заднего прохода в связи с некротическими изменениями слизистой оболочки нисходящего отдела толстой кишки. У многих больных развивается типичная клиника перитонита. Возможно увеличение печени, селезенка практически никогда не увеличивается. Может наблюдаться тяжелое поражение нервной системы с потерей сознания, судорогами, парезами.

Лабораторные данные идентичны описаным выше в разделе «Классическая форма».

Диагностические критерии

Диагностика гемолитико-уремического синдрома облегчается при использовании следующих диагностических критериев:

Нормохромная анемия с ретикулоцитозом и наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) в виде полумесяца, шлема, треугольника и т. д. (типично обнаружение в мазке периферической крови более 4% типичных фрагментированных эритроцитов).

Обнаружение в сыворотке крови свободного гемоглобина (свыше 100 мг/л) и повышенного уровня неконъюгированного билирубина.

Развитие острой почечной недостаточности (олигоанурия + лабораторные признаки ОПН).

Обнаружение в моче комочков фибрина.

Наличие ДВС-синдрома (патогномоничный лабораторный признак ДВС-синдрома — обнаружение в крови продуктов деградации фибрина).

Развитие тромбоцитопении потребления и геморрагического син-дрома (обычно наблюдается в терминальном периоде гемолитико- уремического синдрома).

Отрицательная прямая и непрямая реакции Кумбса.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мош- ковица) — редкое заболевание, характеризующееся микроангиопа- тической гемолитической анемией, диссеминированным тромбозом в системе микроциркуляции, тромбоцитопенической пурпурой и клиническими признаками поражения почек и других органов. Заболевание впервые описала в 1925 г. американский врач Мошковиц (МоясЬсо^йг), оно чаще встречается у женщин в возрасте 20-40 лет.

Этиология заболевания неизвестна. Иногда развитию синдрома Мошковиц предшествуют инфекции, вакцинации, прием лекарственных препаратов. Описаны случаи развития синдрома Мошковиц на фоне аутоиммунных заболеваний и системных васкулитов. Большую роль в развитии синдрома Мошковиц отводят генетическим факторам.

С учетом возможной роли этиологических факторов предлагают различать идиопатическую, наследственную, инфекционную и ток-сическую формы заболевания.

Патогенез синдрома Мошковиц сложен. В развитии заболевания принимают участие следующие факторы:

повреждениеэндотелиальных клеток;

нарушение баланса межд^фостагла^дана^: тромбоксаном А, и

простациклином;

наличие в плазме больных фактора агрегации тромбоцитов;

гиперпродукция^^тамеров фактораВиллебранда.

Повреждение эндотелиальных клеток.

Повреждению эндотелиоцитов придается большое значение в развитии синдрома Мошковиц. Наряду с этим обнаруживается субэндо- телиальное отложение гиалиноподобных белков. Эти факторы затрудняют кровоток и способствуют фрагментации эритроцитов, а также развитию тромбозов.

Нарушение баланса между простациклином и тромбоксаном.

В эндотелии сосудов из арахидоновой кислоты синтезируется про- стациклин, ингибирующий агрегацию тромбоцитов и вызывающий вазодилатацию. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты синтезируется простаглавдин тромбоксан, обладающий эффектом, противоположным эффекту простациклина — он активирует агрегацию тромбоцитов и вызывает спазм сосудов. В норме существует оптимальное соотношение этих простагландинов. При тромботической тромбоци- топенической пурпуре Мошковиц этот баланс нарушается в сторону выраженного преобладания тромбоксана, что приводит к повышению агрегации тромбоцитов и спазмированию сосудов.

Не исключается также наследственный дефект синтеза эндотелием простациклина.

Наличие в плазме крови больных фактора активации тромбоцитов. При синдроме Мошковиц обнаружено высокое содержание в плазме крови больных фактора, повышающего агрегацию тромбоцитов (ФАТ). О существовании ФАТ в плазме крови больных говорит тот факт, что добавление плазмы больных к отмытым донорским тромбоцитам вы-зывает их агрегацию. Молекулярная масса ФАТ около 1 000 000 даль-тон, мимаферез способствует удалению ФАТ из крови больных и улучшению их состояния.

Гиперпродукция больших мультимеров фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда (уА\Т) является субъединицей антигемофильного фактора VIII, он участвует во взаимодействии между тромбоцитами и стенкой сосуда. Синтез уМР осуществляется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. уМР является высокомолекулярным белком, состоящим то олигомеров с молекулярной массой 500-1200 килодальтон.

у\УР присутствует в эндотелиоцитах, тромбоцитах и плазме и обеспечивает сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, взаимодействуя с рецепторами ОР1Ь и СРПЬ/Шана тромбоцитарной мембране.

При тромботической тромбоцитопенической пурпуре Мошковиц выявлена гиперпродукция больших мультимеров фактора Виллебран- да, что повышает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке и чувствительность тромбоцитов к фактору агрегации тромбоцитов (рис. 22).

В норме большие мультимеры у\УР синтезируются эндотелиальными клетками и превращаются в плазме в мультимеры нормальных размеров. Эта трансформация происходит, вероятно, под влиянием недостаточно изученной полимеразной системы или посредством протеолитической деградации внутримолекулярных дисульфидов молекулы у^Р. Возможно, патологические процессы, возникающие при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, являются результа-том действия ингибитора деп^^геразной системы (1Т^-фактор фактор развития тромбоцитопенической пурпуры). В итоге происходит накопление ненормально больших мультимеров у^Р, которые стимулируют агрегацию тромбоцитов и их скопление на поверхности эндотелия.

Существует также предположение, что тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является болезнью иммунных комплексов. Обнаружены антитромбоцитарные антитела 1§С и компоненты комплемента в участках артериол, где происходит скопление тромбоцитов. У отдельных больных в плазме крови выявляются антитромбо- цитарные антитела. Однако следует заметить, что вышеизложенные иммунологические сдвиги наблюдаются лишь у отдельных больных.

Рис. 22. Роль мультимеров фактора Виллебрандав патогенезе тромботической тромбоцитопенической пурпуры (Ьее,

1993).

ТТР-фактор — фактор развития троботической тромбоцитопеничес- кой пурпуры. Предполагается, что нарушение деполимеризации больших мультимеров \Л\'1' приводит к накоплению больших мультимеров и внут- рисосудистому тромбозу.

снижение активности.

Вследствие выраженного микротромбообразования развивается тромбоцитопения потребления.

Морфологические проявления заболевания характеризуются картиной распространенного микротромбоза. Тромбы состоят преимущественно из тромбоцитарных агрегатов, а появление нитей фибрина мало характерно в отличие от гемолитико-уремического синдрома и может обнаруживаться лишь на поздних стадиях болезни. Выявляются признаки повреждения эндотелия, тромбоцитарные микротромбы, отложение гиалиноподобных белков в субэндотелиальном слое сосудов различных органов и тканей, в том числе и почек.

Клиническая картина

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура чаще развивается у женщин (соотношение женщин и мужчин 3:2), преимущественно в возрасте 30-40 лет. Заболевание чаще всего развивается быстро, порой внезапно. Однако в ряде случаев наблюдаются продромальные симптомы, похожие на проявление вирусной инфекции. В типичных случаях заболевание начинается с появления высокой температуры тела, головной боли, петехиальной геморрагической сыпи на коже (иногда обширных экхимозов). Возможны значительные кровотечения (желу-дочно-кишечные, носовые, маточные и др.). Достаточно часто наблю-даются тошнота, рвота, сильные боли в животе, артралгии. Характер-но появление желтухи. При исследовании внутренних органов определяются гепатоспленомегалия (в 30-40% случаев, иногда только гепатомегалия), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма; возможно развитие инфаркта миокарда. Характерно нарушение функции почек, что проявляется снижением диуреза (в 15-30% слу-чаев наступает олигоанурия и развивается тяжелая острая почечная недостаточность).

Неврологическая симптоматика наблюдается у 90% больных в виде судорог, гемипарезов, афазии, ограничения полей зрения, спутанности сознания; может развиваться коматозное состояние.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — характерна нормоцитарная анемия с фрагментированными эритроцитами (шизоцитами) и ретикулоцитозом, нередко обнаруживаются нормобласты, может быть умеренно выраженный лейкоцитоз, преимущественно за счет увеличения количества нейтрофильных лейкоцитов. Наблюдается тромбоцитопения, количество тромбоцитов может падать до 8-44 х Ю9/л.

Общий анализ мочи — обнаруживаются эритроциты (микрогематурия), цилиндры (гиалиновые, зернистые, лейкоцитарные), характерны протеинурия, гемоглобинурия, гемосидеринурия.

Биохимический анализ крови — характерны неконъюгированная ги- пербилирубинемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, креатинина, мочевины, свободного гемоглобина, низкое содержание гап- тоглобина.

Миелограмма (анализ стерильного пунктата) — выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка и повышенное количество мегакариоцитов.

Коагулограмма — обычно используемые стандартные тесты не выявляют существенных изменений свертывающей активности крови, однако нередко выявляется удлинение протромбинового времени. Определение фактора Виллебранда и VIII фактора обычно применяемыми методами выявляет нормальное их содержание или небольшое увеличение; с помощью метода иммуноэлекгрофореза в большом количестве выявляются патологически большие мультимеры фактора Виллебранда; иногда также определяются продукты деградации фиб-рина, но в небольшом количестве.

Анализ спинномозговой жидкости — обнаруживается повышенное содержание белка и ксантохромия ликвора (вследствие большого количества эритроцитов).

Электроэнцефалография—существенных изменений не выявляется.

Компьютерная томография головного мозга выявляет множественные диссеминированные очаги просветлений.

Гистологическое исследование биоптатов кожи, мышц, десен, почек — обнаруживается картина распространенного микротромбоза мелких сосудов, тромбы состоят из тромбоцитарных агрегатов.

Продолжительность тромботической тромбоцитопенической пурпуры составляет от нескольких дней до нескольких недель и даже месяцев. Характерно прогрессирующее течение и без адекватной терапии может наступить летальный исход вследствие тяжелых нарушений функции головного мозга и почек.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика тромботической тромбоцитопенической пурпуры осуществляется на основании характерной клинической пентоды Атогозг, включающей следующие признаки:

гемолитическая анемия сдета^лоцитозом и фрагментацией эритроцитов;

тромбоцитопения;

неврологические нарушения;

почечная дисфункция;

лихорадка.

Дополнительно следует учитывать данные лабораторных и инструментальных исследований, изложенные выше. Характерно отсутствие выраженных изменений коагулограммы, она практически не изменена, количество фибриногена и продуктов деградации фибрина остаются в пределах нормы или иногда незначительно повышены. В затруднительных для диагностики ситуациях необходимо прибегать к биопсии кожно-мышечного лоскута, десны — иногда обнаруживаются характерные вышеописанные морфологические изменения.

Тромботическая тромбоцигопеническая пурпура чрезвычайно сходна по клинико-лабораторным проявлениям с гемолитико-уремическим синдромом. Для обоих заболеваний характерны гемолитическая анемия с ретикулоцитозом и фрагментированными эритроцитами, тромбо- цитопения, нарушение функции почек. Различия между этими заболеваниями представлены в табл. 41.

В связи с выраженной тромбоцитопенией часто возникает необходимость дифференцировать тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру Мошковиц с идиопатической тромбоцитопенией (болезнь Верльгофа), аутоиммунной гемолитической анемией с тромбоцито-пенией (синдромом Фишера-Эванса) и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Симптоматика этих заболеваний описана в соответствующих разделах. Важнейший дифференциально-диагности-ческой особенностью этих заболеваний является отсутствие фрагмен-тации эритроцитов в периферической крови.

Табл. 41. Дифференциально-диагностическиеразличия между тромботической тромбоцитопенической пурпурой и гемолитико-уремическим синдромом

Признаки Тромботическая Гемолитико-уремический

тромбоцитопеническая синдром пурпура

Возраст больных

Инфекция в

продромальном периоде Острое начало заболевания Циклическое или рецидивирующее течение Боли в животе и гастроинтестинальная симптоматика Частота и выраженность неврологической симптоматики Клинические и лабораторные признаки ДВС-синдрома, в том числе наличие в крови продуктов деградации фибрина

Наличие фибрина в моче Высокий урввень фибриногена в крови Наличие в крови больших мультимеров фактора Виплебранда Гепатомегалия или гепатослленомегалия

Преимущественно женщины в возрасте 20-30 лет, реже — дети старшего школьного возраста Бывает редко

Характерно

Характерно

Могут быть

Наблюдается у 90% больных и обычно значительно выражена Не характерно

Не характерно Не характерен

Очень характерно

Встречается часто

Преимущественно ранний детский возраст (в 70% случаев дети первых трех лет жизни), реже старшие дети и взрослые Очень характерный признак Не характерно

Менее характерно

Очень характерны

Встречается реже и менее выражена

Очень характерно

Характерно

Характерен

Не характерно

Встречается редко

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при диссеминированных карциномах

Микроангиопатическая гемолитическая анемия может наблюдаться при диссеминированных злокачественных новообразованиях, при этом рак желудка составляет около 52% всех случаев, рак молочной железы — 13-14%, рак легких — 10%, рак поджелудочной железы — 6%, остальные 16% приходятся на рак предстательной железы, толстого кишечника, печени и других локализаций.

Иногда фрагментация эритроцитов может наблюдаться при таких неметасгазирующих опухолях как тимома и незлокачественных опухолях таза.

Течение гемолиза может быть внезапным и тяжелым, обусловливающим значительное падение уровня гемоглобина.

Клинические проявления микроангиопатичеекой гемолитической анемии характеризуются желтухой, нормохромной анемией с ретику- лоцитозом и наличием в периферической крови фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), повышением содержания в крови неконъ- югированного билирубина илактатдещцрогеназы, появлением в крови свободного гемоглобина, снижением гаптоглобина, протеинурией, гемоглобинурией, гемосидерикурией.

В костном мозге наблюдается гиперплазия красного кроветворного ростка и увеличение количества мегакариоцитов.

Кроме синдрома гемолиза клинические проявления включают также симптоматику самого злокачественного новообразования. Могут также иметь место кровотечения различной локализации и тяжелые неврологические проявления, идентичные описанным в разделе «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Часто наблюдаются кровоизлияния в мозг, которые могут быть причиной смерти больных.

При диссеминированных карциномах, особенно при раке легкого, наблюдается вовлечение кровеносных сосудов в патологический процесс, при этом развиваются гиперплазия интимы и внутрисосу- дистая коагуляция, фрагментация эритроцитов обусловлена образо-ванием депозитов фибрина.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия, индуцированная химиотерапией

При лечении антинеопластическими средствами могут развиваться гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Чаще всего микроангиопшическую гемолитическую анемию вызываетМИТОМИЦИН-С (93% всех случаев), обычно применяемый в комбинации с другими лекарственными средствами — доксирубици- ном и 5-фторурацилом, в 7% случаев речь идет о комбинации с циспла- ТИНОЙ и блеомицином (Оагдпег и соавт., 1989; Мшво, 1987). Сообщается также о развитии микроангиопатической гемолитической анемии при лечении карбоплатиной, цисплатиной (\^а1кег и соавт., 1989), даунору- бомицином в комбинации с цитозинарабинозидом (Витев и соавт.,

7Зак. 240

, хлорозотоцином (Кге5зе1, 1981), неокарциностатином (Сап1ге11 и соавт., 1985), циклоспорином А (8Цуа, 1991).

Клинические проявления обычно соответствуют гемолитико- уремическому синдрому или тромботической тромбоцитопенической пурпуре, характеризуются наличием триады синдромов — гемолитической анемии, тробоцитопении и почечной недостаточности. У большинства пациентов развивается системная артериальная гипертензия, обусловленная поражением почек. У многих больных наблюдаются гипоксемия и тяжелая одышка, обус-ловленные некардиогенным отеком легких и усиливающиеся при переливании крови. Тяжелые неврологические осложнения и ли-хорадка мало характерны.

Гемолитико-уремический синдром развивается обычно в среднем через 12 мес. от начала химиотерапии. Микроангиопатическая гемолитическая анемия вследствие применения химиотерапевтических средств характеризуется умеренным снижением уровня гемоглобина (обычно до 70 г/л), внутрисосудистым гемолизом, низким уровнем в крови гаптоглобина, наличием в периферической крови ретикулоцитов, шизоцитов. Проба К^сбса отрицательная. Тромбоцитопения достигает обычно величины 70 х 109/л. При исследовании мочи выявляются гематурия, протеинурия, в крови повышается уровень креатинина.

По мнению Миг§о (1987), четких доказательств наличия ДВС- синдрома при ми^оангиопатической гемолитической анемии, связанной с химиотерапевтическими средствами, не существует.

У большинства больных обнаруживаются иммунные комплексы (Когес и соавт., 1986), состоящие из 1цС, комплемента и гликопро- теинового антигена. Антитела, выделенные из иммунных комплексов, реагируют с аденокарциноматозными клетками (21штегшап и соавт., 1982).

При исследовании костного мозга выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка, при гистологическом исследовании почек — тромботическая ангиопатия (Рпсе и соавт., 1985).

Патогенез тромботической микроангиопатии, обусловленной химиотерапевтическими средствами, окончательно не известен. Большинство исследователей считает, что при лечении химиотерапевтическими средствами происходит повреждение эндотелия, в том числе почечных сосудов, на месте повреждения активируется коагулирующая система, формируются фибриновые депозиты. Существует также мнение, что циркулирующие иммунные комплексы, содержащие опухолевый антиген, инициируют внутрисосудистую коагуляцию на месте депозитов фибрина. Такие иммунные комплексы обнаружены в почках у больных с лекарственно-индуцированной тромботической микроангиопатией (Но81ейег и соавт., 1987).

Прогноз у больных с гемолитико-уремическим синдромом, обусловленным применением химиотерапевтических средств, плохой — около 70% больных умирают от осложнений этого синдрома, в частности, от почечной или дыхательной недостаточности.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при беременности и в послеродовом периоде

Микроангиопатическая гемолитическая анемия может наблюдаться при преэклампсии, эклампсии; в послеродовом периоде может развиваться гемолитико-уремический синдром.

Преэклампсияхарактеризуется артериальной гипертензией, проте- инурией, патологическими отеками, а эклампсия, кроме того, еще и выраженным судорожным синдромом. При преэклампсии и эклампсии в патологический процесс вовлекаются почки, печень, сердце и центральная нервная система.

При этих заболеваниях развивается Микроангиопатическая ге-молитическая анемия с характерной фрагментацией эритроцитов в периферической крови, ретикулоцитозом, тромбоцитопенией и на-рушениями в системе коагуляции. МеткМп (1982) описал НБЬЬР- синдром, наблюдаемый при беременности. Название синдрома со-стоит из первых букв основных клинических проявлений: Нешо1у818 — гемолиз, Б1еуа!ей Ыуег епгушек — повышение активности печеночных ферментов и Ьо^ РМе1е{8 — уменьшение количества тромбоцитов. При гистологическом исследовании отмечается внутрипеченочное отложение фибрина. Преэклампсия характеризуется синдромом хронической внутрисосудистой коагуляции с повышением агрегации тромбоцитов и укорочением срока их жизни (ГадИзи соавт., 1982), увеличением уровня фактора VIII и снижением содержания в плазме антитромбина Н1. Сгаптеег и соавт. (1985) обнаружили значительное повышение концентрации в крови фибронектина. Доказан также дисбаланс между простациклином и тромбоксаном в плаценте (МакЬ, 1985). Обнаружены депозиты фибрина в почках, печени, наряду с этим уровень фибриногена в плазме обычно нормальный. Депозиты фибрина ответственны за фрагментацию эритроцитов.

Тромботическаятромбоцитопеническая пурпура, связанная с беременностью, распознается обычно в дородовом периоде, 80% новорожденных при наличии такой патологии умирают. Клиническая симптоматика тромботической ¦фомбоцитопенической пурпуры при беременности соответствует вышеописанной клинике без беременности.

Изменения лабораторных показателей характеризуются тромбоцитопенией, дисфункцией тромбоцитов, фрагментацией эритроцитов, нормальным уровнем фибриногена. Гистологическая картина биопта- тов характеризуется тромботической микроангиопатией.

Послеродовый гемолитический синдром соответствует клинике тромботической тромбоцитопенической пурпуры, однако, поражение почек значительно менее выражено. Послеродовый гемолитический синдром развивается обычно после нормальных родов и характеризуется острой почечной недостаточностью и микроангиопатичеекой гемолитической анемией, при этом почти всегда обнаруживается артериальная гипертензия (\Уетег, 1987).

Характерными лабораторными данными являются гемолитическая анемия с большим количеством фрагментированных эритроцитов, тромбоцитопения и азотемия, в крови обнаруживаются продукты деградации фибрина, другие показатели коагуляции нормальные, включая про- тромбиновое итромбопластиновое время и уровень антитромбина III.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при злокачественной артериальной гипертензии

Взаимосвязь между злокачественной артериальной гипертензией и фрагментацией эритроцитов была впервые установлена в 1954 г. и затем подтверждена в последующие годы (8сЬеег, 1967). Патогенез микроангиопатической гемолитической анемии при злокачественной артериальной гипертензии окончательно не выяснен. Большинство авторов связывает гемолиз с наличием фибриноидного некроза арте- риол, развивающегося при злокачественной артериальной гипертензии. В развитии гемолиза также имеет значение внугрисосудистая коагуляция и депозиты фибрина. Существуют и экспериментальные подтверждения того, что злокачественная артериальная гипертензия сопровождается фрагментацией эритроцитов.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия, обусловленная диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией

Микроангиопатическая гемолитическая анемия может развиваться при ряде заболеваний, сопровождающихся ДВС-синдромом — сепсисе, фульминантной форме геморрагического васкулита, тепловом ударе, отслойке плаценты, синдроме отторжения трансплантата. При всех этих патологических состояниях фрагментация эритроцитов обусловлена отложением депозитов фибрина в системе микроциркуляции, гемолиз обычно протекает нетяжело.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при инфекционных заболеваниях

Многие случаи микроангиопатической гемолитической анемии связаны с инфекцией, при этом нет ДВС-синдрома и уровень фибриногена нормальный. В развитии микроангиопатической гемолитической анемии при инфекциях большую роль играет повреждение эндотелия и агрегация тромбоцитов под влиянием бактериальных токсинов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдается при бактериальных, грибковых, риккетсиоз- ных, вирусных инфекциях, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при иммунных заболеваниях

Микроангиопатическая гемолитическая анемия может быть характерной особенностью заболеваний, при которых микроциркулятор- ное русло повреждается иммунными механизмами: системной красной волчанки, склеродермии, ревматоидного артрита, узелкового пери- артериита, синдрома Шегрена, некротизирующего гранулематозного ангиита Вегенера, гигантоклеточного артериита. При этих заболеваниях в микроциркуляторном русле обнаруживаются фибриновые де-позиты. Циркулирующие иммунные комплексы легко активируют си-стему свертывания крови и агрегацию тромбоцитов, образуются депозиты фибрина, стимулирующие пролиферацию эндотелиальных клеток. Депозиты фибрина и изменения эвдотелиоцитов вызывают фрагментацию эритроцитов.

Вследствие включения этих патогенетических механизмов развиваются гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лихорадка, поражение нервной системы, почек.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия при гигантских гемангиомах и гемангиоэндотелиомах

Микроангиопатическая гемолитическая анемия часто наблюдается при гигантских гемангиомах (синдром Казабаха-Мерритга) и гемай- гиоэндотелиомах печени. Подробно о синдроме Казабаха-Мерритта см. в разделе «Нарушения гемостаза сосудистого генеза».

Микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдается также при синдроме пузырьковидных голубых невусов — редком заболевании, характеризующемся подкожными и гастроинтестинальными ге- мангиомами (НоШш§ и соавт., 1990). Установлено, что в развитии фрагментации эритроцитов ведущую роль играет внутрисосудистая коагуляция, развивающаяся в гемангиомах.

Маршевая гемоглобинурия

Маршевая гемоглобинурия — гемолитический синдром с тран- зиторной гемоглобинемией и гемоглобинурией, развивающийся у отдельных гиперчувствительных людей при длительном беге или ходьбе по твердой поверхности в неудобной (твердой) обуви. При использовании удобной обуви с мягкими прокладками, при ходьбе по траве, мягкой земле маршевая гемоглобинурия не развивается. Впервые заболевание описано РЫвсЬег в 1881 г. Маршевая гемоглобинурия развивается, как правило, у молодых, здоровых людей, чаще мужчин (спортсменов, солдат) после длительного бега, кросса, марш-броска или после длительной ходьбы по твердой, каменистой почве. Иногда заболевание отмечается у спортсменов, занимающихся борьбой каратэ.

Патогенез маршевой гемоглобинурии окончательно не выяснен. Предполагается, что внутрисосудистый гемолиз возникает в связи с травмированием эритроцитов в капиллярах стоп при дли-тельной ходьбе, беге, возможно, вследствие необычного распо-ложения сосудов стоп — большой близости капиллярной сети к поверхности стопы.

Заболевание проявляется болями в стопах, пятках, слабостью в ногах, болями в поясничной области, иногда в животе, рвотой, появлением мочи черного цвета. Как указывалось ранее, все эти симптомы появляются после длительной ходьбы, бега по твердой, неровной поверхности. Через несколько часов отдыха проявления заболевания, в том числе черный цвет мочи, исчезают, однако, после длительной ходьбы появляются вновь. «Светлые» промежутки между приступами длятся около 1-5 дней (иногда несколько недель и даже лет). Почечная недостаточность и гепатоспленомегалия не развиваются.

В общем анализе крови выраженных изменений нет, он может оказаться даже нормальным. Однако часто выявляется ретикулоцитоз, а при частых гемолитических кризах — умеренная гипохромная анемия. Выраженная анемия не характерна, потому что количество разрушенных эритроцитов невелико. Фрагментации эритроцитов нет.

Характерными изменениями со стороны мочи являются черный цвет (вследствие гемоглобинурии), во время криза — протеинурия и цилиндрурия, однако эти изменения после отдыха проходят.

Биохимический анализ крови выявляет нерезко выраженную не- конъюгированную гипербилирубинемию, повышение активности лак- татдегидрогеназы, увеличение содержания свободного гемоглобина, снижение уровня гаптоглобина и иногда уровня железа (при частых обострениях заболевания).

Течение заболевания доброкачественное. При устранении этиологического фактора гемолитические кризы и гемоглобинурия не развиваются, и пациенты чувствуют себя практически здоровыми.

Маршевую гемоглобинурию следует дифференцировать с пароксизмальной Холодовой гемоглобинурией и пароксизмальной ночной ге- моглобинурией.

Клиника и диагностика этих заболеваний описаны в соответствующих главах. Большое значение в дифференциальной диагностике уделяется указаниям в анамнезе на длительную ходьбу по твердой поверхности с последующим появлением гемоглобинурии. Необходимо также дифференцировать маршевую гемоглобинурию и порфи- рию (см. соответствующую главу), при которой появляется красный или темно-красный цвет мочи.

Гемолитические анемии, обусловленные влиянием химических веществ, токсинов, физических факторов

Гемолитическая анемия, обусловленная инфекционными агентами

Гемолитическая анемия может развиваться при малярии, барто- неллезе, клостридиальном сепсисе, бактериальной септицемии, хо-лере, сальмонеллезе, коли-инфекции и др.

Малярия —острое, хроническое или рецидивирующее трансмиссивное инфекционное заболевание, сопровождающееся лихорадкой, вызываемое одним из четырех видов малярийного плазмодия: Р. Vп>ах, Р./а1арагит, Р. та1апае, Р. оуа1е.

Возбудители малярии паразитируют непосредственно внутри эритроцитов и тем самым вызывают их разрушение, развивается острый внутрисосудистый гемолиз. Наиболее часто гемолиз наблюдается при заражении Р./аШрагит. В связи с повторными приступами малярии и часто повторяющимся распадом эритроцитов постепенно развивается анемия, преимущественно нормохромная с увеличением количества ретикулоцитов. При интенсивном и массивном распаде эритроцитов может возникать тяжелый гемолитический криз с желтухой, болями в поясничной области, выделением темной (иногда черной) мочи в связи с гемоглобинурией. В крови обнаруживается повышенное содержание неконъюгированного билирубина, свободного ге-моглобина, аминотрансфераз, сниженный уровень гаптоглобина. Характерно увеличение печени и селезенки.

Диагноз малярии при типичном течении можно установить на основании следующих симптомов:

характерные малярийные приступы с ознобом, высокой температурой тела, потливостью, чередующиеся с безлихорадочными периодами длительностью 1-2дня;

увеличение печени и селезенки;

развитие гемолитической анемии;

гемоглобинурия (при наличии гемоглобина в моче она приобретает черный цвет или цвет красного вина);

учет эпидемиологических данных (пребывание в регионах, небла-гополучных по малярии);

обнаружение малярийного плазмодия в мазке периферической крови или в толстой капле.

Для обнаружения малярийного плазмодия взятие крови следует производить как в период приступа (на высоте лихорадки), так и вне приступа. При тропической малярии, вызываемой Р./аЫрагит, плаз-модии обнаруживаются в эритроцитах периферической крови в виде

кольца (ранние кольцевидные формы), наушников или банана (рис. 23). При инвазии Р. УПОХ и Р. оуа1е в эритроцитах обнаруживаются гранулы Шюффнера.

При злокачественном те-чении малярии пораженность эритроцитов достигает 5% и более. Следует также помнить

о том, что в ряде случаев острый гемолиз может быть обусловлен приемом антима- лярийных препаратов (обыч-но у лиц с дефицитом глю- козо-6-фосфатдегидроленазы эритроцитов).

Гемолитическая анемия может развиваться и при других протозойных инфекциях. токсоплазмозе (врожденном и приобретенном), висцеральном лейшманиозе, африканском трепаное» миазе.

Разрушение эритроцитов может быть обусловлено ток- рис. сическим влиянием и иммунологическими механизмами.

Возбудители бартонеялеза и бабезии могут также вызывать гемолитическую анемию, паразитируя внутри эритроцитов (рис. 24).

Гемолитические анемии нередко бывают обусловлены воздействием на эритроцит ряда бактериальных токсинов. Как правило, приэтом отмечается внутрисосудистый гемолиз и чаще он наблюдается при заражении анаэробными возбудителями, в частности, при клостриди- альном сепсисе. Он часто наблюдается при септических абортах, но может развиваться при заболеваниях желчевыводящих путей, инфицированных ранах, раке, лейкемии, некротизирующем колите новорожденных (ЛУаггеп и соавт., 1984). Клостридии вырабатывают а- токсин и фосфолипазу, которая расщепляет фосфолипидные связи лецитина, в результате чего эритроциты люируются. Гемолиз при кло- стридиальном сепсисе является внугрисосудистым, протекает тяжело, сопровождается появлением в периферической крови микросфе- роцитов, высоким уровнем свободного гемоглобина в крови.

В акушерской и гинекологической практике часто встречается внутрисосудистый гемолиз, обусловленный инфицированием анаэробным микроорганизмом В. рефтцепх. Реже внутрисосудистый гемолиз развивается при инфицировании гемолитическими стрептококками, стафилококками, сальмонеллами, пневмококками, некоторыми вирусами.

Тяжелая гемолитическая анемия может наблюдаться при милиар- ном туберкулезе легких.

Гемолиз эритроцитов при большинстве бактериальных инфекций обусловлен влиянием на эритроциты бактериальных токсинов, диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией, иммунологическими механизмами (не всегда), повреждением костного мозга. Иммунологические механизмы играют существенную роль в развитии гемолиза при вирусных инфекциях.

Гемолитические анемии, обусловленные химическими и лекарственными веществами-окислителями

Определенные химические вещества и лекарственные средства могут вызвать окислительную денатурацию гемоглобина, при этом они

или выступают сами как окислители или, взаимодействуя с кислородом, образуют свободные радикалы и перекиси, которые приводят к денатурации гемоглобина и повреждению структуры эритроцитов. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или компонентов глютатион- зависимой детоксицирующей системы в эритроцитах способствует развитию гемолиза под влиянием окислителей.

В табл. 42 представлены лекарственные и химические вещества, вызывающие гемолиз неиммунным путем у здоровых людей.

Гемолитическая анемия, обусловленная лекарственными средствами-окислителями, протекает с различной степенью тяжести, развивается обычно через 1-3 недели от начала фамакотерапии. Лабораторными признаками гемолиза, вызванного лега^^^^ичжислителями, являются анемия, ретикулоцитоз, гипогаптоглобинемия, гипербилирубинемия, гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга, нередко бывает гемоглобинурия. У отдельных больных наблюдается метгемоЕЛО- бинемия и цианоз. Могут также определяться тельца Гейнца (см. рис. 14), которые, вероятно, образуются в селезенке. Нередко обнаруживаются «надкусанные» эритроциты (см. рис. 15), они появляются в результате фагоцитоза макрофагами селезенки эритроцитов с тельцами Гейнца. При тяжело протекающем гемолизе появляются полупрозрачные или прозрачные эритроциты («эритроциты-привидения»), в которых гемоглобин смещен на одну сторону, а вторая сторона свободна от гемоглобина и прозрачна (СЬап и соавт. 1982) (рис. 25).

Гемолиз эритроцитов может наступить при лечении кислородом под высоким давлением, особенно при сопутствующем дефиците

Табл. 42. Лекарства и химические вещества, вызывающие гемолитическую анемию у здоровыхлиц

Окислители Не являющиеся окислителями Сульфаниламиды Арсин Сульфоны Пирогалловая кислота Феназопиридин Стибин Нитрофурантоин Свинец Фенацетин Тримеллитиковый ангидрид Салицилаты Медь Фенол Пропилтиоурацил Крезол, лизол Мефеназин Нафтален Глицерол (внутривенно) Резорцин Цинк-этилен-бис-дитио карбамат Анилин Вода Фенилсемикарбазид Фен ил гидразин Хлораты Нитриты Гидроксиламин Метиленовый голубой Гематин Пентахлорофенол

витамина Е. Даже у здоровых людей 4-часовая экспозиция 100% кислорода вызывает повышение в плазме свободного гемоглобина и нарушает осмотическую стойкость эритроцитов (Ьагкт и соавт., 1973). Гемолитический эффект кислорода связывают с образованием перекиси водорода (Н202) и интенсификацией перекисного окисления липидов.

Лекарства и химические (табл. 42), вызывают гемолиз путем непосредственного токсического воздействия на эритроциты.

Особое место в списке веществ, вызывающих гемолиз, занимает медь. Она оказывает непосредственное литическое действие на эритроциты. Гемолиз может наступить при интоксикации сульфатом меди. Медь фиксируется в эритроцитах и нарушает метаболические процессы, ус-коряет окисление гемоглобина, инактивирует ферменты пентозо-фос- фатного цикла и гликолиза, повреждает мембрану эритроцитов.

Гемолитическая анемия, обусловленная избытком меди в крови, наблюдается при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеллюлярной дегенерации) — см. подробно в соответствующей главе руководства.

Эпизоды гемолиза при болезни Вильсона-Коновалова транзитор- ные и обычно могут купироваться самостоятельно, но бывают тяжелыми и рецидивирующими. Иногда диагноз болезни Вильсона-Коновалова устанавливается уже после эпизода гемолиза.

Развитие гемолитической анемии возможно во время сеансов гемодиализа, что обусловлено использованием хлорамина, формальдегида в системе фильтрации воды, а также контактом с солями меди.

Гемолитическая анемия, обусловленная действием ядов змей и пауков

Гемолитическая анемия может быть обусловлена укусом пауков и змей. Детально описана клиническая картина гемолиза при укусах коричневого паука-отшельника ЬохозсекзгеЫиза и Ьохтсекх 1ае1а (№псе, 1961), обитающего в Южной, Центральной и Северной Америке. Патогенез гемолитической анемии при укусе пауков окончательно не выяснен. Яд паука может вызывать лизис эритроцитов, кроме того, возможны активация комплемента и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Первоначальными симптомами укуса пауков являются боль, отек, некроз кожи в месте укуса, который в тяжелых случаях может прогрессировать вплоть до развития гангрены («некротический арахноидизм»). У части больных развиваются острый внутрисосудистый гемолиз, гемолитическая анемия,

наиболее выраженная в последующие 5 дней. Симптоматика бывает особенно тяжелой у детей. Наиболее характерные проявления — тяжелая анемия, сфероцитоз и анизопойкилоцитоз эритроцитов, лейкоцитоз, иногда в периферической крови появляются нормобласты, возможно развитие тромбоцитопении вследствие диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. В некоторых случаях эритроциты взаимодействуют с комплементом и тогда может отмечаться положительная проба Кумбса. Обычно гемолиз продолжается около недели, но в отдельных случаях протекает длительнее и тяжелее, возможно даже развитие острой почечной недостаточности. Зарегистрированы отдельные летальные исходы.

Яды змей, особенно кобры, вызывают гемолиз эритроцитов. Гемолитическая активность змеиного яда связывается с двумя факторами — фосфолипазой и базисным протеином, который назван прямым литическим фактором (Сопйгеа, 1964). Клиническая картина характе-ризуется симптомами интоксикации и симптоматикой внутрисосуди- стого гемолиза различной степени выраженности (анемия с ретикуло- цитозом, неконъюгированная гипербилирубийемия, повышение уровня свободного гемоглобина в крови, гемоглобинурия, гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга). В тяжелых случаях развивается выраженное внутрисосудистое диссеминированное свертывание крови.

Гемолитический синдром может также наблюдаться при укусе пчел, нередко с развитием выраженного ДВС-синдрома.

Гемолитическая анемия, обусловленная воздействие физических факторов

Гемолитическая анемия может развиваться при обширных и тяжелых термических ожогах. Гемолиз наблюдается в первые 24-48 ч после ожога. При тяжелой форме ожогов в течение 2 дней может быть разрушено около 30% всех эритроцитов. После эпизодов острого гемолиза развивается анемия, которая может существовать несколько недель.

Острый гемолиз эритроцитов у ожоговых больных обусловлен влиянием на эритроциты высокой температуры. При температуре выше 47-49°С оболочка эритроцитов претерпевает морфологические изменения, происходит денатурация цитоскелетного протеина спектрина, что ведет к нестабильности эритроцитарной оболочки и ее разрыву.

Умеренно поврежденные при ожогах эритроциты разрушаются в селезенке, сильно измененные эритроциты разрушаются в печени. Гемолиз эритроцитов при ожогах проявляется нормохромной анемией с ретикулоцитозом, неконъюгированной гипербилирубинемией, уробилинурией и темным цветом мочи. В некоторых случаях развивается внутрисосудистый гемолиз с появлением свободного гемоглобина в плазме крови (при этом обнаруживаются эритроциты-сфероци- ты), гемоглобинурией.

Ионизирующая радиация может вызывать гемолиз эритроцитов, но его механизм остается неясным.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся внутрисосудистым комплемент-зависимым гемолизом и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Заболевание встречается с частотой 2 случая на 1 млн. человек.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона эритроцитов, имеющих мембранные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом.

В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительности к комплемент-обусловленному лизису (Найшапп, 1970; Коже, 1982). Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая — характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к комплемент-зависимому лизису превышает нормальную в 15-25 раз. Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% — I и II популяций, у 10% — представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных — II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с нормальной, популяция эритроцитов с чрезвычайно высокой чувствительностью к комплементу.

Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет третий компонент комплемента Сзь, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.

В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритроцитов патологического клона к комплементу обусловлена структурными и биохимическими дефектами эритроцитарной мембраны. Установлено наличие следующих мембранных дефектов:

снижение активностиацетилхолинэстеразы;

дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влиянием ускоряющего фактора активируется С3-конвертаза и ускоряется превращение С3в С^-компонент комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование С^-компонента комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в патологическом клоне эритроцитов отмечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита С^-компонента комплемента;

дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мембранный белок, имеющий молекулярную массу 18 килодальтон, ингибирующий образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С5Ь-С9). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе пароксизмальной гемоглобинурии;

качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с Сзь-К0мп0нен- Т0М комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в этом белке уменьшается количество сиаловых кислот и нарушается чувствительность к Протеолизу. Указанные изменения нарушают взаимоотношения между и аномальным гли- кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности Сзь-К0НВертазы и увеличивает связь Сзь-КОМПОНента комплемента с эритроцитами;

отсутствие^^^жгивного гомологичного фактора (^-связывающего белка); этот протеин связывается с С8-К0МП0Нент0М комплемента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементарной чувствительности, что уменьшает комплементобусловленный лизис эритроцитов. Гомологичный ^^ф^^ганый фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.

Таким образом, можно считать, что вышеназванные белки являются своеобразными регуляторами активности комплемента и его связи с эритроцитарной мембраной (комплемент-регуляторные белки). В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритроцитов патологического клона — нарушение продукции гликанфосфа- тидилинозитола (Ко&зе, 1990). Именно благодаря гликанфосфатиди- линозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфосфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.

Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также активация перекисного окисления липидов в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений.

Установлено, что при пароксизмальной ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты. Предполагается, что существует две по-пуляции нейтрофилов — нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряющий фактор; ацетилхолинэстеразы; щелочной фосфатазы; мембранного ингибитора реактивного лизиса) (№с!ю180п-\Уе11еги соавт., 1985). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к комплементзави- симому лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противоположность гранулоцитам, лимфоциты не подвержены комплемент- зависимому лизису.

На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор (Оелопе и соавт., 1987). Наряду с этим лишь у половины больных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество С3-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высво-бождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фик-сация С3-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агре-гацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.

Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов — нормальной и патологической.

Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появляются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки. Схема патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии представлена на рис. 26.

Клиническая картина

Заболевание развивается преимущественно в среднем возрасте (2540 лет), обычно постепенно, а иногда остро с возникновением гемолитического криза. В последующем болезнь характеризуется хроническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, прием алкоголя, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препараты железа) и даже в ряде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердцебиения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемо-литического криза — боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, выделение мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обусловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью окончательно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией про- пердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре больных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, небольшая пастозность лица.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волнообразным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с резким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют следующую симптоматику:

острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мелких мезентериальных сосудов), чаще всего боли локализуются вокруг

пупка, но могут отмечаться в правом подреберье, правой подвздошной области, иногда в эпигастрии;

боли в поясничной области;

усилениежелтушности кожи и склер;

повышение температуры тела;

выделение мочи черного цвета. Во время гемолитического криза резко усиливается внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, выделяется большое количество свободного гемоглобина, который не может полностью связаться с гаптоглобином, проходит через почечный барьер, поступает в мочу и обусловливает ее темную окраску. Появление темной мочи вследствие гемоглобинурии чаще всего отмечается ночью (ночная гемоглобинурия). В некоторых случаях гемоглобинурия отсутствует (если степень гемолиза невелика). При прохождении через канальцы почек гемоглобин разрушается, появляется гемосидерин, наличие которого в моче также является важным диагностическим признаком. Во время гемоли-тического криза содержание его в моче значительно возрастает. Необходимо подчеркнуть, что гемосидеринурия является важным признаком заболевания, потому что наблюдается почти постоянно. Поэтому И. А. Кассирский (1970) называл это заболевание «хронической гемолитической анемией с постоянной гемосидерину- рией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией»;

падение артериального давления, в тяжелых случаях — развитие коллапса;

преходящее увеличение селезенки, иногда печени;

развитие «гемолитической почки» — преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).

У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.

Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.

Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания являются'

общая слабость;

бледно-желтушная окраска кожи;

анемия;

повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритроцитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. По данным Л. И. Идельсон (1985), у 12% больных развивается тромбофлебит нижних и верхних конечностей. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в поясничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возможны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных;

увеличение печени — довольно постоянный симптом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена сосудистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипе- ченочных венах, дистрофическими изменениями печени;

увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза;

синдром^окардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сердцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях);

развитие трофических язв в области голеней, что обусловлено тромбозом периферических вен; трофические язвы наблюдаются нечасто;

частое развитиеинфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных больных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболевания, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемолитическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в последующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.

И А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно — длительностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. У большинства больных развивается тяжелая анемия, уровень гемоглобина может снизиться до 60 г/л, количество эритроцитов — до 2 х 1012/л. Анемия обычно носит гиперхром- ный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Наряду с макроцитами имеются нормоциты. За счет потери железа с мочой (гемоглобинурия, гемосидеринурия) может развиться железодефицитная анемия и анемия в этом случае приобретает гипохромный микроцитарный характер.

Во время гемолитических кризов наблюдается ретикулоцитоз, в редких случаях обнаруживаются фрагменты эритроцитов (вследствие внутрисосудистого тромбоза), часто встречаются нормобласты. Осмотическая стойкость эритроцитов обычно нормальная, иногда перед гемолитическим кризом она снижается, а после криза может оказаться несколько повышенной.

Достаточно часто встречается выраженная лейкопения (прежде всего за счет нейтропении) и относительный лимфоцитоз.

В нейтрофилах снижены уровни щелочной фосфатазы и ацетилхо- линэстеразы.

Довольно часто обнаруживается тромбоцитопения.

Общий анализ мочи. Во время гемолитического криза моча имеет черный цвет (преимущественно ночью) в связи с выделением большого количества гемоглобина. Характерно выделение с мочой гемосидерина. Он образуется на уровне эпителия почечных канальцев. В моче гемосидерин обнаруживается в виде золотисто-коричневых зерен и глыбок, вкрапленных в клетки почечного эпителия и зернистые цилиндры.

Гемосидерин дает положительную реакцию на железо при добавлении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образуется берлинская лазурь). До и во время гемолитического криза наблюдается протеинурия. При длительном существовании заболевания поражение почек проявляется в виде гипоизостенурии, гематурии, снижения клубочковой фильтрации.

В моче также обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала. Отмечается повышенное содержание стеркобилина, что придает калу темный цвет.

Биохимический анализ крови. Характерны неконьюгированная ги- пербилирубинемия, снижение содержания гаптоглобина. При длительном существовании заболевания и длительной потере железа с мочой (гемоглобинурия, гемосидеринурия) снижается содержание железа в крови. Возможно повышение содержания в крови аланиновой ами- нотрансферазы, лактатдегидрогеназы, что отражает поражение печени обычно вследствие тромбоза в венозной системе печени.

При усилении гемолиза значительно повышается содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.

В период гемолитического криза выявляются изменения в коагулог- рамме, характерные для ДВС-синдрома (см. соответствующую главу).

Анализ миелограммы (стернального пунктата). Особенности кост-номозгового кроветворения зависят от длительности и тяжести забо-левания. На первом этапе болезни наблюдается гиперплазия красного кроветворного ростка (увеличение количества эритробластов, нормоб- ластов), возможно появление мегалобластов, однако с увеличением продолжительности болезни возможна гипоплазия не только красного, но и гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с развитием синдрома панцитопении. При трепанобиопсии в костном мозге обнаруживается гиперплазия красного кроветворного ростка, скопление гемолизированных эритроцитов в расширенных сосудах и участки кровоизлияний. В последующем возможно значительное сокращение всех трех ростков и увеличение количества жировой ткани, однако, выраженность развития жировой ткани обычно не достигает такой степени, как это бывает при апластической анемии.

УЗИ печении селезенки — обнаруживается увеличение печени (обычно за счет венозного тромбоза), реже — увеличение селезенки (малохарактерный признак).

Кислотная проба Хема основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к

кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, сопоставимой с сывороткой больного по АВО-системе антигенов, добавляют 0.2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кислоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наступает гемолиз эритроцитов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не гемолизируются.

Сахарозная проба Гартмана основана на повышенной чувствительности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.

Диагноз

Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Синдром гемолитической анемии сретикулоцитозом, небольшой неконъюгированной гипербилирубинемией без увеличения селезенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной вен).

Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.

Гемоглобинурия игемосидеринурия (гемоглобинурия наблюдается во время кризов, гемосидеринурия — постоянно).

Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.

Венозные тромбозы.

Синдромпанцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) в сочетании с гемолизом при сохраненной клеточности или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоплазия костного мозга).

Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии производится с другими вариантами гемолитической анемии, в частности, с аутоиммунной гемолитической анемией, пароксизмальной холодовой гемоглобинурией, а при развитии синдрома панцитопении — с апластической анемией. Симптоматика этих заболеваний описана в соответствующих главах.

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссе- минацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.

Заболеваемость всеми видами лейкозов, в целом, составляет приблизительно 13 случаев на 100 ООО населения в год, причем чаще болеют лица мужского пола по сравнению с женщинами. Острым лимфатическим лейкозом болеют преимущественно дети и молодые взрослые, в то время как острым миелоидным и хроническим миелоидным лейкозом болеют лица более старшего возраста.

ЭТИОЛОГИЯ

У большинства пациентов причину развития лейкозов установить не удается. В настоящее время обсуждается возможная роль следующих этиологических факторов.

Ионизирующая радиация

Влияние ионизирующей радиации на возникновение лейкозов считается установленным. Ионизирующее излучение в дозах свыше

Дж/кг или 100 рад вызывает увеличение заболеваемости острым и хроническим лейкозами, значительно реже — лимфомами. Доказательствами роли ионизирующей радиации в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации, лимфогранулематоза, миеломы, анкилозирующего спондилоартрита. Зависимая от дозы частота лейкоза повышается также среди лиц, профессионально связанных с воздействием ионизирующей радиации (ОоЫ, 1994). Под влиянием ионизирующей радиации возможно развитие хромосомных аномалий в бластных клетках, что, разумеется, имеет значение в патогенезе лейкозов.

Химические вещества

Среди миелотоксических химических веществ, способных вызвать развитие лейкоза, ведущая роль принадлежит бензолу и другим ароматическим углеводородам. Бензол широко используется в раз-личных промышленных производствах. Он легко проникает в организм человека через легкие и кожу, и, будучи хорошо растворимым в липидах, может аккумулироваться в жировой и нервной тканях.

Характер и выраженность токсических влияний бензола зависят от его концентрации (табл. 43).

Табл. 43. Эффекты бензола (Но1тЬе^Ц, Ьипс1Ьег§, 1985) Концентрация (ррт)* Эффекты 10000 Смерть через несколько часов 4000 Наркоз 200-400 Риск развития тяжелой панцитопении 125-200 Значительный риск развития лейкемии и тяжелой панцитопении 65-125 Нетяжелые формы панцитопении 40-65 Гемоцитопения 25-40 Снижение уровня гемоглобина 10-20 Может быть критическим уровнем риска лейкемии 1-10 Повреждение хромосом * Примечание. РРМ — одна миллионная часть.

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков. Курильщики вдыхают во время курения около 2 мг бензола в день, некурящие — 0.2 мг бензола в день. Сагйпке1, ВойеНа (1990), 8еуегеоп (1990) показали, что у мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Поданным МсЬаивЬНп и соавт. (1989), 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет. Наряду с этим бензол может рассматриваться как провоцирующий развитие лейкоза агент, так как табачный дым, кроме бензола, содержит уретан, нитрозамины, радиоактивные компоненты. Сгапе и соавт. (1989) указывают, что у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом, которые выкуривают более 40 сигарет в день, чаще наблюдаются хромосомные аномалии (инверсия ^хромосомы, нехватка генетического материала в области длинного плеча 7 хромосомы, трисомия 8 хромосомы и др.).

Механизм лейкозогенного эффекта бензола полностью не ясен. Бензол оказывает непосредственное токсическое действие на костный мозг. Кроме того, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэтических клеток (миелопероксидазой, эозинофильной пероксида- зой, простагландин-Н-пероксидазой) в мутагенные агенты (КпшН и соавт., 1990).

Имеются также наблюдения, указывающие на связь острого лейкоза, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, миеломы, волосатоклеточного лейкоза с влиянием пестицидов (Виск1еу и соавт., 1989; Ппе! и соавт., 1988; Ргейоп-МагИпи соавт., 1989) М11е1тап и соавт. (1981) выявили наличие хромосомных аномалий у 92% больных острым нелимфобластным лейкозом, имевших до развития заболевания длительный контакт с инсектицидами, нефтепродуктами и другими химическими веществами, в то время как у больных острым нелимфобласгным лейкозом, не имевших контактов с указанными веществами, хромосомные аномалии наблюдались лишь в 60% случаев.

В последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Ахекоп,

Установлен также более высокий риск заболеваемости не- ходжкинской лимфомой при длительном контакте с гербицидами по сравнению с лицами, не работающими с этими веществами (\У1§1е и соавт., 1990). Ьо\уеп§агС и соавт. (1987) установили повы-шенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, красками, метилэтилкетоном.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, хлорамбуцил, нитрозомочевина, циклофосфамид и др. Эти же вещества способны вызывать хромосомные аномалии (Кароза, Уагкопу, 1990). Лейкозогенный эффект химиотерапевтических веществ зависит от дозы и длительности химиотерапии. Установлено увеличение частоты развития острого миелобластного лейкоза у больных миеломой, хроническим лимфолейкозом, получавших лечение мелфаланом, миелоса- ном, лейкераном, азотиоприном, циклофосфамидом. По данным Вотп (1981), заболеваемость лейкозами среди больных, получавших лучевую или химиотерапию в связи с лимфогранулематозом, в 290 раз выше, чем в популяции.

Вирусная инфекция

В настоящее время установлена роль вирусов в развитии лейкозов крупного рогатого скота, птиц, мышей, крыс. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заме-тить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса П'ПУ (1шгпап Т-се11 1утр1ю1:гор1с У1гш) в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лейкозов. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны (родственны) генетическим локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. В настоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичные вирусным онкогенам, выполняют определенные жизненно важные функции, но становятся потенциальными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть протоонкогенами.

Сейчас у человека установлена локализация в хромосомах более 60 генов, которые можно считать протоонкогенами, потому что после взаимодействия с ретровирусом в них происходят точечные мутации, хромосомные аномалии, они становятся онкогенами и вызывают развитие лейкоза.

В настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют протоонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтических, в онкогены. Геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транс- криптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее «переписывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки (в том числе, гемопоэтической), встраивается в ее геном и, таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы деления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нарушая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и дифференциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами — факторов роста (тромбоцитар- ного и эпидермального); тирозин-, серин- и треанинкиназы, гуа- нозинтрифосфатазы.

Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии

Общеизвестно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна (трисомия-21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами, правда, несколько меньшая, чем при болезни Дауна, характерна также для таких наследственных заболеваний как анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера (47ХХУ), наследственная нейтропения, наследственная телеангиэктазия (болезнь Луи-Барр, проявляется атаксией, телеангиэктазиями, гипоплазией тимуса, дефектами клеточного и гуморального иммунитета), синдром Вискотта-Олдрича (тромбоцитопения, экзема, недостаточность клеточного и гуморального иммунитета). Для этих заболеваний характерна анэуплодия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом. У пациентов с наследственными дефектами иммунной системы и фагоцитоза более часто (по сравнению с общей популяцией) развиваются лим- фолейкозы.

У больных лейкозами очень часто обнаруживаются хромосомные аномалии — при остром и хроническом миелолейкозе у 80-90%, при хроническом лимфолейкозе — у 50% больных. Наиболее частые виды хромосомных аномалий при лейкозах представлены в табл. 44. Табл. 44. Хромосомные аномалии у больных лейкозами (ЗсНетЬег§, ОоШ, 1994) Хромосомная аномалия Заболевание Примечания 1 (8,21) ОМЛ — м2 Прогноз лучше 1 (15,17) омл—м3 Нарушается расположение генов рецептора ретиное- вой кислоты \т(16), с1е1 (16р) ОМЛ — М4 с эозинофилией Прогноз лучше +8 ОМЛ — все подтипы Прогноз плохой +21 омл — м,,м7 +13 ОМЛ—бифенотипичный 5Я-, -5, -7 ОМЛ — в особенности вторичный ОМЛ Прогноз плохой 1 (9,11) ОМЛ — М^ Прогноз плохой 1 (9;22) ХМЛ Прогноз плохой Синтезиру-ется продукт онкогена Ьсг/ аЫтирозинкиназа Прогноз плохой 1(4,11) Бифенотипичная лейкемия Проноз плохой 1(4;11) ОЛЛ —12 * (1,19) ОЛЛ — 1_1 1 (8,14) ОЛЛ — 1_3 Прогноз плохой, контролирует туе онкогеном Гиперплоидность ОЛЛ—И, 12 Прогноз лучше 1 (9,22) ОЛЛ Прогноз плохой 1 (10; 14) ОЛЛ—Т-клеточный Нарушается расположение генов рецепторов Т-лимфоцитов 9р-, 6р- или 12р— ОЛЛ В 10% всех случаев ОЛЛ +12 ХЛЛ +14^ В-клеточныйХЛЛ

Примечания:

ОЛЛ — острый лимфолейкоз;

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз;

ХЛЛ — хронический лимфолейкоз;

ХМЛ — хронический миелолейкоз;

— транслокация, перенос генетического материала с одной хромосомы на другую; р — короткое плечо хромосомы; д — длинное плечо хромосомы;

(—) — делеция — утрата участка хромосомы;

(+) — дополнительная хромосома (трисомия);

1пу — инверсия (поворот генетического материала на 180")

Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (протоонкоге-нов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.

Наследственная предрасположенность играет определенную роль в развитии лейкозов. Об этом свидетельствует высокая частота развития острого лейкоза (25%) обоих близнецов (Нагшоп и соавт., 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов больных острым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н. А. Алексеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.

Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Ноо1к, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.

ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки- предшественницы. Доказательством клоновой природы лейкозов является обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Моог, 1972) и одного и того же вида изофермента глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы (\У1§§аш и соавт., 1978). Основными свойствами лей - козных клеток являются их неспособность к дифференциации (например, выше уровней миелобластов и промиелоцитов при остром миелолейкозе и лимфобластов при остром лимфолейкозе) и способность к чрезмерной пролиферации и накоплению в большом количестве в костном мозге.

Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в фундаментальном повреждении ДНК, генетического аппарата клетки. Большую роль играют также хромосомные аномалии и вирусная инфекция (ретровирус НТЬУ при Т-клеточном лимфолейкозе и вирус Эпштейна-Барра при лимфоме Беркитта), которые изменяют структуру и регуляцию клеточных онкогенов, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.

Согласно данным А. И. Воробьева и М. Д. Бриллиант (1985), лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации.

Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирован ия в органы и ткани (доброкачественный опухолевый рост). Первичный лейкозный клон некоторое время может сосуществовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и потому начинает постепенно вытеснять нормальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии (РоиЫз, 1949; А. И. Воробьев, 1985):

угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;

замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бласта- ми, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными ;

появление способностилейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения (метастазирование гемобластозов);

уход лейкозных клеток из-под контроляцитостатической терапии. В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.

В патогенезе лейкозов большую роль играет нарушение апоптоза. Апоптоз — это генетически запрограммированная клеточная смерть. «Все клетки многоклеточного организма и некоторые одноклеточные несут в себе генетически детерминированную программу самоубийства» ШсоЪаэп, Вите, КоЯ1, 1994). Термин «апоптоз» предложил в 1972 г. Кегг (по-греческиаро — полное, р10Я8 — падение, утрата). Задачей апоптоза является освобождение от старых или появившихся в избытке клеток, а также от клеток с нарушением дифференциации и повреждением генетического материала (Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. Р^мнцев, 1997). В. М. Погорелов, Г. И. Козинец отмечают следующие морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, буллезное выпячивание клеточной мембраны. Целостность мембраны умирающей клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окончания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клетки, причем это происходит без развития воспаления.

В настоящее время известны гены, регулирующие апоптоз (табл. 45). На 18 хромосоме локализовано семейство генов ВСЬ-2, регулирующих активность апоптоза во взаимодействии с другими генами. Как видно из табл. 45, гены ВСЬ-2 и С-РЕ8 тормозят, а гены ВАХ, ВАК, ВЛГ), Р-53, С-МУС, АРО-1 /РАЗ — стимулируют апоптоз. Большую роль в подавлении апоптоза играет^^^^вавший ген Р-53 (Р-53 мутант). В регуляции апоптоза принимают участие также другие факторы. Ингибиторами апоптоза являются ростовые факторы, экстрацеллюлярный матрикс С0-40-лиганд, нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены.

В настоящее время установлено, что в регуляции апоптоза клеток крови огромную роль играют ростовые факторы (цитокины), имеющие отношение к нормальному кроветворению (табл. 46).

Табл. 45. Гены, регулирующие апоптоз (цит.: Е. Б. Владимирская, А. А Масчан, А. Т. Румянцев, 1997, с изм.)

Ген Хромосома Характер действия Семья ВС1.-2 18 • ВСЬ2 Тормозит апоптоз • ВАХ Усиливает апоптоз • ВАК Усиливает апоптоз • ВАР Усиливает апоптоз Р-53 Усиливает апоптоз путем стимуляции ВАХ гена, активируется при повреждении ДНК, супрессор опухолевого роста Р-53 (мутант) При опухолях подавляет апоптоз С-МУС 8 Усиливает апоптоз С-РЕ5 15 Подавляет апоптоз АРО-1/РАЗ Усиливает апоптоз, экспрессируя РА5-Р (РА5- рецептор), через который действуют основные факторы (глюкокортикоиды, фактор некроза опухоли ТЫР)

Влияние большинства ростовых факторов на апоптоз осуществляется через специфические рецепторы или РА8-К. (член семейства рецепторов к фактору некроза опухоли) и регулируется прежде всего генами семейства БСЬ-2.

В настоящее время установлена роль торможения апоптоза в развитии некоторых форм острого лейкоза, хронического миелолейкоза с химерным аЫ/Ьсг-геном, фолликулярной лимфомы, рака молочной железы, предстательной железы, яичника, аутоиммунных болезней (системной красной волчанки, гломерулонефрита), герпетической инфекции.

Подавление апоптоза лежит в основе формирования опухолевого клона и метастазирования опухоли. Наиболее хорошо изученными механизмами подавления апоптоза являются:

активация в опухолевых клетках онкогенов и повышение вследствие этого ауто- и паракринной экспрессии ростовых факторов и рецепторов к ним (Е. Б. Владимирская, А. Г. Румянцев, 1991);

мутация генов, контролирующих апоптоз, в первую очередь гена Р-53, что превращает его из индуктора в ингибитор апоптоза. Установлено также, что подавление апоптоза способствует нарушению противоопухолевого иммунитета (81гапё, НоЯЯтапп, Нид и соавт., 1996). Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механизмов защиты. Известно, что в организме человека постоянно происходят мутации клеток, в том числе и кроветворных. Однако мутировавшая клетка, характеризующаяся изменением генетического кода, тут же распознается иммунной системой как чужеродная и уничтожается. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты способствует развитию у больных лейкозами различных инфекционно-вос-палительных заболеваний и аутоиммунных осложнений.

Интенсивно пролиферирующий лейкозный клан резко сокращает красный и мегакариоцитарный ростки, что приводит к развитию

Табл. 46. Ростовые факторы, регулирующие апоптоз

(Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, 1997, с доп.) Цитокины Источник продукции Влияние на апоптоз Клеточные мишени 5Р (фактор Стволовые клетки Предотвращает Стволовые стволовых клеток) апоптоз кроветворные клетки ТРО (тромболоэтин) Преимущественно Предотвращает Стволовые клетки- печень апоптоз предшественники магакариоцитов, мегакариоциты, тромбоциты Эритропоэтин Почки Предотвращает Стволовые клетки, апоптоз эритроидные предшественники, эритрокариоциты, эритроциты Гранулоцитарно- Моноциты, макрофаги П редотвращает Ранние предшествен макрофагальный апоптоз ники гранулоцитов, колониестимулиру макрофагов, зрелые ющий фактор гранулоциты Гранулоцитарный Моноциты, макрофаги Предотвращает Предшественники колониестимулиру апоптоз гранулоцитов, ющий фактор зрелые гранулоциты Макрофагальный Моноциты, макрофаги Предотвращает Предшественники колониестимулиру апоптоз макрофагов, ющий фактор моноциты Интерлейкин-1 Моноциты, макрофаги, Индуцирует Макрофаги фибробласты, эндотели апоптоз альные клетки Интерлейкин-2 Т-лимфоциты П редотвращает Т-клеточный лейкоз апоптоз взрослых Интерлейкин-3 Т-лимфоциты П редотвращает Костный мозг апоптоз Интерлейкин-4 Т-иВ-лимф01**ты, Предотвращает В-клеточный макрофаги, тучные клетки, апоптоз хронический базофилы, сгромальные лимфолейкоз, костго-мозговые клетки тимоциты Индуцирует Острый лимфоблас апоптоз тный лейкоз Интерлейкин-10 Т-лимфоциты, макрофаги, Индуцирует В-клеточный В-лимфоциты апоптоз хронический лимфолейкоз Предотвращает В-лимфоциты апоптоз зародышевых центров а-Интерферон Т- и В-лимфоциты, Предотвращает В-клеточный макрофаги, моноциты, апоптоз хронический фибробласты лимфолейкоз у-Интерферон Т-лимфоциты, натураль Индуцирует Пре-В-клетки ные киллеры апоптоз Трансформирующий Сосудистый эндотелий Индуцирует Миелоидные лейкозы фактор роста апоптоз Фактор некроза Нейтрофилы, активиро Индуцирует Макрофаги опухоли ванные лимфоциты апоптоз эпителиальные клетки

важнейших клинических синдромов лейкоза — анемии и тромбоцито- пении с геморрагическими проявлениями. Схема патогенеза лейкоза представлена на рис. 27.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время в основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности субстратных клеток (т.е. клеток, составляющих субстрат опухоли). Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические.

К острым лейкозам относят формы, при которых морфологический субстрат опухолевых разрастаний и, соответственно, клетки, циркулирующие в крови, представлены недифференцированными или малодифференцированными элементами (бластными клетками) (Ф. Э. Файнштейн, 1987).

В свою очередь, в зависимости от морфологических, цитохимических особенностей, поверхностных и цитоплазматических маркеров лейкозных (бластных) клеток, острые лейкозы подразделяются на. лимфобластныелейкозы имим^гастныелейкозы (классификация франко-американо-британской группы, РАВ, 1976) или лимфобластныеи нелимфобластные(ВОЗ, 1976).

К хроническим лейкозам относят формы лейкозов, при которых преобладающими клетками, образующими патоморфологаческий субстрат опухоли (лейкозных инфильтратов) и выявляемыми в периферической крови, являются клетки более зрелые, достигшие определенного уровня дифференциации.

Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенногои лимфогенногопроисхождения.

Хронические лейкозы миелогенного происхождения относятся к хроническим миелопролиферативнымзаболеваниям и включают:

хроническиймиелолейкоз;

хроническиймоноцитарный имиеломоноцитарный лейкозы;

остеомиелосклероз имиелофиброз;

эссенциальныйтромбоцитоз;

истиннаяполицитемия (эритремия).

К хроническим миелопролиферативным заболеваниям относится также миелодиспластический синдром.

Хронические лейкозы лимфогенного происхождения относятся к гругшъхроническихлимфопролиферативныхзаболеваний, которые включают:

хронически^шм^меМоз, пролимфоцитарный иволосатоклеточ-

ный лейкоз;

парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макро- глобулинемия Вальденстрема);

лимфомы игамфосаркомы.

Рис. 27. Схема патогенеза лейкоза.

Табл. 47. Классификация гемобластозов лимфатической природы (лимфопролиферативных заболеваний)

Зрелоклеточные лимфатические опухоли В-клеточные Т- и ЫК-клеточные

Хронический лимфолейкоз: 1.

доброкачественная форма,

прогрессирующая форма;

селезеночная форма;

абдоминальная форма,

опухолевая форма;

костномозговая форма; 2-

пролимфоцитарная форма

Лимфоплазмоцитарный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз

Лимфомы из клеток центра фолликула:

центрофолликулярная лимфома;

макрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса

Лимфомы из клеток мантийной зоны

Лимфоцитомы (селезенки, лимфоузлов, желудка, миндалин, тонкой кишки, толстой кишки, слюнных желез, легких, конъюнктивы, тимуса, кожи и других органов)

7 Болезни тяжелых цепей 8. Болезни легких цепей 9 Миеломная болезнь

10. Зрелоклеточные лимфатические опухоли с апластическим синдромом

Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой эозинофилией

Зрелоклеточные лимфатические опухоли с синдромом ^

парциальной красноклеточной аплазии (В- иТ-клеточные) Лимфосаркомы В- клеточные Т-клеточные 1. В-лимфобластные лимфосаркомы 1. Т-лимфобластные 2. Лимфосаркома Беркитта. лимфосаркомы • эндемическая форма (африканская); 2. Т-клеточные • спорадическая форма лимфосаркомы 3. Первичная В-клеточная лимфосаркома средостения лимфоузлов 4. Первичные лимфосаркомы: 3. Т-клеточная • периферических лимфоузлов; лимфосаркома • мезентериальных лимфоузлов; тонкой кишки • селезенки; 4. Т-клеточная • миндалин; лимфосаркома • желудка; кожи

тонкой кишки;

толстой кишки;

слюнных желез;

легких,

плевры;

конъюнктивы,

кожи;

головного мозга;

миокарда и других органов

Раньше к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям относили также лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), но в настоящее время доказана моноцитарно-макрофатальная природа этого заболевания, и многие гематологи рассматривают его отдельно.

Известны различные классификации лимфопролиферативных заболеваний. Наиболее аргументированной является классификация, предложенная в 1999 г. А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант (табл. 47) В 1994 г. была предложена Международная Европейско-Американская классификация лимфатических опухолей (лимфом) КЕАЬ (А Ке\%ес1 Еигореап-Атепсап Сккяйсайоп оГЬушрНой Кеор1а$т5), в которую были внесены изменения в 1997 г. (табл. 48) (цит.: А. И. Воробьев, 2000 г.)

Табл. 48. Международная классификация злокачественныхлимфом (КЕАЬ с1аш/1саИоп, 1994 г. с изм. 1997)

Зрелоклеточные лимфатические опухоли

Т- и МС-клеточные

В-клеточный хронический лимфолейкоз Т-клеточный хронический лимфолейкоз /

/ пролимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Лимфоплазмоцитоидная лимфома / иммуноцитома Волосатоклеточный лейкоз Центрофолликулярная лимфома (из мелких клеток)

Лимфома из клеток мантийной зоны пролимфоцитарный лейкоз Лейкоз из больших гранулированных (зернистых) лимфоцитов Т-клеточный тип,

М-клеточный тип Грибовидный микоз Синдром Сезари

Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых

Лимфома из клеток маргинальной зоны (НТ1Л/-1 +) селезенки

Лимфомы из клеток маргинальной зоны

лимфоузлов

экстранодальная (типа МАИ — тисоза аззос1а1ес11утрЬо1с1Иззие)

Плазмоцитома / миелома

Лимфосаркомы

Тнслеточные

Острый лимфобластный лейкоз / лимфома из В-клеток предшественников Лимфома Беркитта Первичная В-крупноклеточная ' лимфома средостения Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Острый лимфобластный лейкоз / лимфома из Т-клегок предшественников Периферические Т-клеточные лимфомы Т-клеточная лимфома тонкой кишки Т-клеточная лимфома по типу подкожного панникулита

Примечание В таблице представлены первичные лимфосаркомы (о первичных лим- фосаркомах говорят тогда, когда предшествующая зрелоклеточная опухоль лимфатической системы неизвестна) Наряду с первичными существуют вторичные лимфо-саркомы, возникающие из зрелоклеточных лимфатических опухолей— лимфолейко- зов, лимфоцитом

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы — быстро прогрессирующие формы лейкоза, ха-рактеризующиеся замещением нормального костного мозга незрелыми бластными гемопоэтическими клетками без дифференциации их в нормальные зрелые клетки крови

КЛАССИФИКАЦИЯ

В соответствии с современной схемой кроветворения, острые лейкозы подразделяются на 2 большие, основные группы — лимфобластные и нелимфобластные (миелоидные); в каждой из этих групп на основе морфологических, цитохимических и иммунологических особенностей бластных клеток выделяют различные варианты.

В 1976 г. группа гематологов Франции, Америки и Великобритании предложила классификацию острых лейкозов (РАВ-классификация), основанную на морфологических и цитохимических признаках (табл. 49).

Любой бластной клетке присущи три основных свойства: базофи- лия цитоплазмы (голубой цвет), присутствие в ядре четко очерченных, голубоватых ядрышек (нуклеол), нежная структура хроматина ядра (Г И Козинец и соавт., 1998). Различают три типа бластов Бласты I типа характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (больше 1), остсутствуют цитоплазматические гранулы, хорошо видны нуклеолы в ядре, хроматин нежный, не кон-денсированный

Табл 49 РАВ-классификация острых лейкозов

Типы острого лейкоза Морфологические подтипы острого лейкоза

Миелоццные лейкозы М0— с недифференцированными властными клетками

М, — ОМ/1 без признаков созревания бластов М, — ОМЛ с признаками созревания бластов М3— промиелоцитарный лейкоз

М4 — миеломоноцитарный лейкоз, Мч-Е0 — с аномальными эозинофилами

М5— моноцитарный(монобластный) лейкоз Ма — недифференцированный лейкоз (более 80% составляют клетки типа монобластов)

Ма— с признаками дифференциации клетокмоноцитарного ряда (монобластов менее 80%, остальные клетки — промоноциты и моноциты)

М, — острый эритролейкоз М7 — острый мегакариобластный лейкоз Лимфобластные лейкозы и — с малыми размерами бластов (чаще удетей)

1_2 — с крупными размерами бластов (чаще у взрослых)

1.3—с властными клетками топа клеток при лимфоме Беркитта

ОМЛ — острый миелобластный лейкоз

X Зак 240

Бласты II типа сходны с бластами I типа, но уже видны отдельные признаки дифференциации. В цитоплазме обнаруживаются мелкие азурофильные гранулы, количество их обычно меньше 20. Ядро локализуется центрально, ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое. Структура хроматина ядра нежная.

Бласты III типа отличаются от бластов II типа наличием более чем 20 гранул в цитоплазме. При III типе ядерно-цитоплазматическое соотношение ниже, чем у бластов I типа, ядро расположено центрально. Клетки классифицируются как промиелоциты, если появляются следующие морфологические особенности: ядро располагается эксцентрично, хроматин начинает конденсироваться, определяется хорошо развитый аппарат Гольджи, цитоплазматические гранулы прикрывают ядро, ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое.

Классификация острых нелимфобластных (миелоидных) лейкозов

Морфологическая классификация острых миелоидных лейкозов

В зависимости от морфологических и цитохимических особенностей различают следующие варианты острых нелимфобластных (миелоидных) лейкозов (приводятся в описании Н. А. Алексеева, 1998).

М0— с недифференцируемыми властными клетками (недифференцируемый лейкоз)

При этом варианте острого миелоидного лейкоза бласты морфологически можно отнести к бластам Ы и Ь2 типов (см. острый лимфобластный лейкоз), однако все цитохимические реакции в властных клетках отрицательные, в то время как в лимфобластах обнаруживается положительная реакция на гликоген и в отдельных клетках на кислую фосфатазу. При изучении иммунологических маркеров недифференцируемых бластов с помощью моноклональных антител в 85-90% случаев было выявлено наличие у бластов маркеров, характерных для лимфобластов, в 10-15% случаев — для миелобластов.

М, - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания бластов

При этой форме лейкоза имеются 2 типа властных клеток: I — с выраженной базофильной цитоплазмой, отсутствием азурофильной зернистости, палочек Ауэра, наличием в ядре 1-2 ^^геол; II — бласты больших размеров, чем бласты I типа, с наличием небольшого количества азурофильных гранул (не более 5-6). Общее количество бластов I и II типов составляет около 90%, остальные 10% клеток — это созревающие и зрелые гранулоциты, моноциты.

Цитохимический анализ выявляет миелопероксидазу и липиды лишь в 3%, а неспецифическую эстеразу — в 20% бластов.

М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием бластов

Этот вариант лейкоза характеризуется тем, что сумма бластов I и

типов составляет 30-89%, количество созревающих и зрелых клеток гранулоцитарного ряда (промиелоцитов, миелоцитов, сегментоядерных нейтрофилов) может достигать 30-60%, количество клеток моно- цитарного ряда — менее 20%. В костном мозге может быть увеличено количествр базофилов или эозинофилов.

При цитохимическом исследовании положительная реакция на миелопероксидазу и липиды отмечается более чем в 50% клеток. Электронно-микроскопическое исследование вьывляет первичные цитоплазматические гранулы.

м3 - острый промиелоцитарный лейкоз

Подавляющее большинство клеток в костном мозге — промиелоциты (30-90% всех клеток), в небольшом количестве встреча-ются бласты с отсутствием зернистости или с очень небольшим содержанием гранул.

Различают 2 варианта острого промиелоцитарного лейкоза в зависимости от характерных морфологических особенностей промиелоцитов — гипергранулярный и микрогранулярный.

При гипергранулярном варианте промиелоциты имеют ядро неправильной формы, занимающее большую часть клетки; цитоплазма промиелоцитов богата крупными гранулами и палочками Ауэра.

При цитохимическом исследовании выявляются миелопероксида- за и липиды, гликоген (диффузно или в виде гранул), может быть положительная реакция на неспецифическую эстеразу, не ингибируемая натрия фторидом.

При микрогранулярном варианте промиелоциты имеют ядро с неровными контурами, оно складчатое, с вдавлениями, содержит 1-2 нуклеолы; цитоплазма содержит в небольшом количестве азуро- фильные гранулы, иногда палочки Ауэра.

К - острый миеломоноцитарный лейкоз

Для него характерно появление в большом количестве в костном мозге миелобластов и монобластов, общее количество бластов всегда превышает 30%. Наряду с этим увеличивается количество созревающих и зрелых клеток моноцитарного ряда и гранулоцитов. Общее содержание миелобластов, дифференцирующихся и зрелых гранулоцитов составляет 30-80%.

В периферической крови абсолютное количество клеток моноцитарного ряда (монобласты, промоноциты, моноциты) достигает величины 5 X 109/л и более.

Цитохимическое исследование бластов выявляет наличие специфической хлорацетатэстеразы, неспецифической а - нафтилацетатэсте- разы, миелопероксидазы, липидов.

Характерно также увеличение концентрации в сыворотке крови и моче лизоцима.

Возможна М4форма лейкоза с эозинофилией (в костном мозге определяется от 10 до 50% эозинофилов). Однако в отличие от нормальных, эозинофилы при этом варианте лейкоза имеют несегменти- рованное ядро и содержат в цитоплазме не только эозинофильные, но и базофильные гранулы. Такой вариант обозначается М4-Е0.

НиЬп (1983) выделил два варианта М4-лейкоза:

I вариант — не более 20% бластов дают положительную реакцию на неспецифическую эстеразу (полностью подавляется натрия фторидом) и миелопероксидазу; наряду с этим, более 20% бластов дают те же положительные цитохимические реакции, но неспеци-фическая эстераза не ингибируется натрия фторидом;

II вариант — 100%бластных клеток дают положительную реакцию на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу, которая не подавляется натрия фторидом.

М5 — острый моноцитарный лейкоз

При этом варианте лейкоза в миелограмме количество клеток мо- ноцитарного ряда (монобласты, промоноциты, моноциты) достигает 80% и более. Монобласты имеют бобовидное ядро, скудную пылевидную зернистость в цитоплазме. Монобласты обычно больших размеров, часто у них причудливая форма, палочки Ауэра встречаются редко, адерно-цитоплазматическое соотношение 1:1 или ниже.

При цитохимическом исследовании в бластах определяется неспецифическая эстераза, подавляемая натрия фторидом, реакция на липиды, миелопероксидазу, хлорацетатэстеразу отрицательная, выявляется гликоген (в виде гранул). Электронная микроскопия выявляет микрофибриллы в цитоплазме бластов. В сыворотке крови увеличено содержание лизоцима.

В зависимости от степени зрелости клеток предлагается выделять 2 варианта: — без созревания (80% и более моноцитарных клеток

составляют монобласты) и Мл — с созреванием (менее 80% всех моноцитарных клеток составляют монобласты, остальные клетки — это промоноциты и моноциты).

К - острый эритролейкоз

Для этого варианта лейкоза характерно наличие в костном мозге 50% и более эритробластов, причем характерна их мегалобластоид- ность, многоядерность. Иногда эритробласты велики по размерам (гигантские формы). В повышенном количестве при остром эритролейкозе выявляются также миелобласты (до 30% и более). При прогрессировании болезни ее трудно морфологически отличить от острого миелоидного лейкоза. Цитохимически в эритробластах выявляется гликоген.

М7 - острый мегакариобластный лейкоз

В костном мозге значительно увеличено количество больших и малых мегакариобластов с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и отсутствием в цитоплазме гранул. Цитохимические реакции на миелопероксидазу отрицательные, на пластинчатую пе- роксидазу и гликоген — положительные. Увеличено содержание мага- кариоцитов. Идентифицировать мегакариобластный лейкоз помогают повышенное содержание в крови лактатдегидрогеназы, а также положительная реакция бластов с антитромбоцитарными антителами. Мор-фологические различия бластов представлены в табл. 50.

Гибридные формы острого лейкоза

В настоящее время описаны формы острого лейкоза, при котором бластные клетки имеют маркеры, характерные как для лимфоидного, так и нелимфоидного ряда.

Предложено выделять бифенотипические и биклональные лейкозы. Би^нотапический лейкоз характеризуется тем, что бласты имеют одновременно лимфоидный и нелимфоидный маркеры, а при бикло- нальном лейкозе имеются 2 популяции бластов (одна — с маркерами лимфоидных клеток, другая — с маркерами нелимфоидных клеток).

Фенотип бластных клеток может измениться в течение заболевания. Так, например, ОиапаЪеш и соавт. (1987) описали переход Т- клеточного варианта острого лимфобластного лейкоза в острый мие- лобластный и миеломонобластный лейкозы, а острого лимфобластного лейкоза — в гибридную форму.

Цитохимическое исследование бластных клеток имеет огромное значение в определении морфологического типа острого лейкоза (табл. 51).

Иммунологическое фенотшшрование острых миеловдных

лейкозов

Иммунофенотипирование бластных клеток при острых лейкозах существенно дополняет РАВ-классификацию острых лейкозов и позволяет более точно дифференцировать бластные клетки. Кроветворные клетки различаются между собой по антигенам поверхностных мембран и цитоплазмы. Антигены лейкоцитов человека, имеющие определенную молекулярную массу, объединяются в один кластер дифференцировки (СО). Определение антигенов производится с помощью моноклональных антител. В настоящее время антигены лейкоцитов подразделяются на следующие группы: общелейкоцитарные, антигены Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, миелоидных клеток и моноцитов, активационные антигены, антигены адгезии.

Антигены кроветворных клеток миелоидного ряда и системы мо- нонуклеарных фагоцитов сгруппированы в кластеры СО\У12-СВ17, СБ\У32-СБ35, С064-С068.

Для иммунофенотипирования бластных клеток при острых миелоидных лейкозах применяют моноклональные антитела к 1а-подобно- му (НЬА-ОК) антигену, антигенам СОИ, СП\У13, СП11, СП15, СВ33, С0\У41, гликофорину А. Иммунологические фенотипы острого миелоидного лейкоза представлены в табл. 52.

Морфологические Типы клеток подтипы

Мо

м1

М2

М3

м4

м5а

М»

М4— острый миело- моноцитарныйлейкоз

Мв— острый моно- бластный лейкоз

Мв— острый эритролейкоз

м, —острый мегакарио- бластный лейкоз

30% миелобластов (тип I)

30% миелобластов (тип II и тип III)

30% миелобластов, из них количество клеток с гранулами > 10%

Преобладают промиелоциты в большом количестве

30% бластов

20% гранулоцитов

20% промоноцитов и моноцитов

Преобладают монобласты, мало моноцитов

Бласты, промоноциты

и моноциты

50%эритдоидных клеток на всех стадиях созревания

30% миелобластов

Мегакариобласты

+ (диффузная, иногда гранулярная) иногда -

Слабо +, часто - + в некоторых + в некоторых кпепсах + в некоторых

клетках при М^ и почти во клетках

всех при М%

Слабо + в 50-60% - _ +

клеток (в виде гранул)

+ +, может быть- + может быть- +

Редкие азурофильные гранулы, редкие палочки Ауэра

Небольшое количество азурофильных гранул, палочки Ауэра

Различное количество азурофильных гранул и палочек Ауэра

Выраженная грануляция, скопление палочек Ауэра

Базофильная цитоплазма, псевдоподии, иногда гранулы Землисто-серый цвет, тонкие азурофильные гранулы Неравномерное ядерно-цитоплазматическое соотношение, наличие РА5- положительных веществ, преобладание цитоплазмы, вакуолизация

Узкая бледная цитоплазма, вакуоли, отсутствие гранул

- или слабо +, не подавляется натрия фторидом Слабо +, не подавляется натрия фторидом +, подавляется натрия фторидом

Резко +, подавляется натрия фторидом -, может быть +

+, может быть -

Острый лимфобластный + (в виде глыбок)

Табл. 52. Иммунологические типы острогомимоидного лейкоза (ИскШап, 1995, 5скетЬег%, 1994; 8Ни1тап, 1995)

Морфологические типы острого Характерные иммунологические

лейкоз фенотипы

Острый недифференцируемый лейкоз ОД) С013, СЕХЗЗ, С034, С014, С015

Н1А-0К, СЭ11, СЭ13, С015, С032, С033 СЭ13, СОЗЗ, С011, С015 нииэп, С011, С013, 0014, С015,

СЕ332, СОЗЗ

Н1.А-0В, С011, СЭ13, С014, СЭЗЗ Н1А-ОК, гликофоринД спектрин, АВН- антигены, углекислая ангидраза-1, СЭ13,

сэзз

Гликопротеин 1Ь, ИЬ/Ша, фактор Виллеб- _ранда. СЭ13, СЭ33, СЭ41, СЭ42. СЭ61_

Цитогенетические особенности острого миелоидного лейкоза

Цитогенетические исследования при остром миелоидном лейкозе имеют большое практическое значение, так как позволяют проводить корреляции с клиническими особенностями заболевания и более точно оценивать прогноз.

Изменение количества хромосом (анэуплодия) или их структуры (псевдодипловдия), или то и другое вместе наблюдается в 50% случаев острого миелоидного лейкоза.

Наиболее частыми аномалиями являются трисомия 8, моносомия 7, моносомия 21, трисомия 21, потеря X или У-хромосомы. При лечении острого миелоидного лейкоза химиотерапевтическими средствами, а также при использовании лучевой терапии характерной особенностью является частичная или полная утрата 5 хромосомы.

Наиболее часто встречающиеся хромосомные аномалии и трасло- кации при остром миелоидном лейкозе представлены в табл. 53.

Классификация острого лимфобластного лейкоза

Морфологическая классификация

РАВ-классификация выделяет 3 морфологических типа острого лимфобластного лейкоза (Ы, Ь2, Ь3) на основании оценки величины бластов, формы ядра, количества нуклеол, соотношения величины и выраженности цитоплазмы (табл. 54).

Для идентификации типов Ь1 и Ь2 лимфобластов используют цитологические критерии, выраженные в баллах (Ветеи, 1976; МШег, 1985; ЬШеутап, 1986) (табл. 55, цит. по Н. А Алексееву, 1998).

Следует заметить, что довольно часто лимфобласты 2 группы (12) трудно отличить от миелобластов при М0и М, вариантах миелоидного лейкоза. Кроме того, приблизительно в 10% случаев острого лимфобластного лейкоза имеются морфологически гетерогенные популяции лимфобластов, одна популяция состоит из Ь1 бластов, другая — из Ь2

Табл. 53. Наиболее частые хромосомные аномалии при остром

миелоидном лейкозе (ЬОтап, 1995; ЗскетЬегд, ОоШ, 1994; Ьикет, 1995)

Клинические корреляции

/. Потеря или увеличение количества хромосом Наблюдается у больных острым миелоидным лейкозом (чаще М1 и М2) <3е поуо, а также у пациентов, получавших химиотерапию или лучевую терапию, прогноз плохой

Характерна для всех типов острого миелоидного лейкоза, прогноз плохой

Наиболее характерна для типов острого миелоидного лейкоза МГМ7

Характерна для бифенотипических лейкозов

Наблюдается при М2, М4, М5вариантах острого миелоидного лейкоза

Наблюдается при вариантах М5, М4, М2

// Транслокации

Имеется у 10% больных с острым миелоидным лейкозом (чаще при М2, М4 вариантах), в половине случаев сочетается с потерейУ-хромосомы у мужчин или Х-хромосомы у женщин. Высокая частота развития гранулоцитарной саркомы Наблюдается более чем у 70% больных с острым промиелоци- тарным лейкозом, при этом нарушается расположение генов рецептора ретиноевой кислоты; прогноз лучше Имеется у 4% больных с острым миелоидным лейкозом (обычно при варианте М,)

Ассоциируется с острым моноцитарным лейкозом (М5), особенно часто у детей

Наблюдается у 0.5% больных с острым миелоидным лейкозом (вариант М1( М2, М^, при этом увеличено количество базофилов в костном мозге, характерен плохой ответ на проводимое лечение Ассоциируются с острым моноцитарным лейкозом; 11 ^23- транслокации чаще встречаются у детей, характеризуются плохим прогнозом и нарушением расположения гена МН.

///. Другие структурные аномалии

Наблюдается при остром миелоидном лейкозе с увеличенным количеством эозинофилов в костном мозге

Морфологические

Табл. 54. Морфологическая классификация острого лимфобластного лейкоза признаки

лимфобластов и 1*2 из Размеры клеток Малые клетки, Большие клетки, Большие клетки, однородные неоднородные однородные Размеры Цитоплазма скудная Цитоплазма Цитоплазма цитоплазмы умеренно умеренно выраженная выраженная Баэофилия Слабо выражена Слабо выражена, Выраженная цитоплазмы иногда умеренно Цитоплазматичес Могут быть или Могут быть или Выражены кие вакуоли отсутствуют отсутствуют значительно Ядерный хроматин Нежная хроматино- Нежная хроматино- Нежная хроматино- вая сеть или в вая сеть вая сеть виде глыбок Форма ядра Правильная Правильная, могут Правильная округлая округлая, могут быть зазубрины или овальная быть зазубрины Ядрышко Неотчетливое или Одно или больше, Одно или больше, не определяется большое, большое, выраженное выраженное Субпопуляции 75% О-лимфобласты 75% О-лимфобласты В-Лимфобласты лимфобластов 25% Т-лимфобласты 25% Т-лимфобласты Распределение больных по возрасту (%) • дети 85 14 1 • взрослые 31 60 9 Прогноз Более Меиос Прогноз очень благоприятный благоприятный плохой

Табл. 55. Оценка цитологических признаков лимфобластов в баллах Цитологические признаки Баллы Ядерно-цитоплазматическое отношение высокое (цитоплазма занимает > 20% +1 всей площади клетки) более чем в 75% клеток Ядерно-цитоплазматическое отношение низкое более чем в 25% клеток -1 Ядрышки отсутствуют или незаметны более чем в 75% клеток +1 Ядрышки имеются более чем в 25% клеток -1 Ядерная мембрана неровная менее чем в 25% клеток О Ядерная мембрана неровная более чем в 25% клеток -1 Большие клетки составляют менее 50% от всех клеток (диаметр больших О клеток в 2 раза и более превышает диаметр малых лимфоцитов) Большие клетки составляют более 50% от всех клеток -1 Если сумма баллов составляет от О до +2, клетка относится К Ы, если от 1 ДО 4 — к Ь2.

бластов. Различить Ь1 и Ь2 клетки важно, т.к. доказано, что у детей с Ь1 острым лимфобластным лейкозом, имеющих одновременно 10% или больше Ь2 клеток, более плохой прогноз по сравнению с детьми, у которых количество Ь2 бластов меньше 10% (МШег, 1985).

Различия между Ь2 бластами и М, бластами представлены в табл. 56.

Табл. 56. Различия между Ь2 и М^ластами (I. N. Ьикепв, 1995) Признаки [_2 бласты М, бласты Наличие гранул миелопе- Нет Иногда могут быть роксидазы или липидов Наличие гликогена Наличие терминальной Нет или есть (в виде Нет или есть (диффузное дезоксинуклеотидилтранс- глыбок) отложение) феразы (ТсГГ) Наличие маркера СО2 Имеется Обычно отсутствует Наличие общего лимфоблас . Может быть Отсутствует тного лейкозного антигена Как правило, есть Нет СЭЮ (САНА) Наличие СЭ13, СЭ33 Нет Обычно есть

Цитохимические исследования имеют определенное значение в различии лимфобластов и миелобластов. Наиболее характерными ци-тохимическими особенностями лимфобластов являются:

положительнаяШИК-реакция (на гликоген) в виде крупных гранул лишь в 3-5% клеток;

положительная реакция на кислую фосфатазу;

вариабельные реакции нар-глю^фонидазу, нафтил А8-Б-ацета- тэстеразу, неспецифическую а-нафтилацетатэстеразу иа-нафтил- бутилэстеразу;

отрицательные реакции намиелопероксидазу, нафтилА8-Ю-хло- рацетатэстеразу и с Суданом черным В (на липиды).

При разных морфологических вариантах острого лимфобластного лейкоза цитохимические реакции могут оказаться очень вариабельными, строгой и патогномоничной цитохимической характеристики определенных морфологических типов не существует.

Иммунологическая классификация

Иммунологические варианты острого лимфобластного лейкоза выделяются с помощью моноклональных антител кдифференциро- вочным антигенам лимфоцитов и гемопоэтических клеток, метода розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК), прямой имму-нофлюоресценции, выявляющей поверхностные (8т18) и внутри-клеточные цитоплазматические (С1§) иммуноглобулины. Различают В-клеточные и Т-клеточные лимфолейкозы с подразделением на ва-рианты внутри этих основных групп (табл. 57).

Табл. 57. Иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза

В-клеточный ОЛЛ

О-ОЛЛ (нуль-клеточный вариант) Соттоп-ОЛЛ (ОЛП «общего» типа) Пре-пре-В-ОЛЛ Пре-В-ОЛЛ

В-ОЛЛ

Иммунологические варианты острого В-клеточного лимфобластного лейкоза

Нуль-клеточный вариант —гара^ризуется наименее зрелыми лимфобластами, которые экспрессируют лишь 1а-подобный антиген.

Пре-пре-В-ОЛЛ—для этого иммунологического варианта острого лимфобластного лейкоза характерно отсутствие у большинства клеток поверхностных и цитоплазматическеих иммуноглобулинов. Лимфобласты при этом варианте лейкоза экспрессируют антигены СБ19, СЭ24, С034, 1а-подобный антиген. Пре-пре-В-ОЛЛ встречается в 7О% случаев у детей и приблизительно в 5О% случаев у взрослых. 9О% детей с пре-пре-В-ОЛЛ экспрессируют СОЮ (САНА) антиген. В ранних классификациях этот подтип упоминается как САЫА-положи- тельный или «общий» ОЛЛ. Наличие СОЮ и СБ34 антигенов свидетельствует о плохом прогнозе. Характерным для пре-пре-В-ОЛЛ является также увеличение активности ТсГГ (терминальной дезокси- нуклеотидилтрансферазы) и 5’-нуклеотидазы.

Соттоп - ОЛЛ(С -ОЛЛ) — этот иммунологический вариант лим- фолейкоза характеризуется наличием на бластах общего лимфобластного лейкозного антигена (САХХА-антигена). Кроме того, на бластах экспрессируются 1а-подобный антиген, а также антигены СЭ19, СЭ2О, определяется ТёТ.

Соттоп-ОЛЛ фенотип властных клеток характерен для детей и взрослых, но у детей такой вариант лейкоза прогностически относи-тельно благоприятен (разумеется, при адекватной терапии), прогноз у взрослых может быть значительно хуже.

Пре-В-острыйлимфобластный лейкоз — при этом варианте лейкоза властные клетки экспрессируют антигены 1а, Н1А-ОК, СО 19, СБ2О, СЭ24, в цитоплазме обнаруживаются тяжелые цепи 1ё (С1б), ТёТ, в то же время отсутствуют на поверхности клеток легкие цепи иммуноглобулинов (8т1ё). 9О% бластов имеют антиген СЮ (САНА) и большинством классифицируются как Ь1 по РАВ-классификации.

В-клеточный вариант ОЛЛ— при этом варианте лейкоза властные клетки являются несколько более зрелыми, на их поверхности обнаруживаются иммуноглобулины (обычно класса 1§;М), а также экспрессируются антигены 1а, Н1А-ОК, С019, (1)20, ('1)24, (1)21. Приблизительно у 75% больных В-клеточным лимфобластным лейкозом бласты по морфологическим особенностям относятся к Ь3 (по

РАВ-классификации), а цитогенетически сходны со злокачественными клетками лимфомы ^ркитта. Для этого типа лейкоза характерно агрессивное клиническое течение и многими специалистами В-клеточный ОЛЛ рассматривается как фаза лейкемизации В-клеточнойлимфомы Беркитта.

Сводные данные об иммунологических типах острого лимфобластного лейкоза представлены в табл. 58.

Табл. 58. Маркеры и иммунологические типы В-клеточного острого лимфобластного лейкоза Иммунологические варианты В~клеточного ОЛЛ Маркеры Нуль-

клеточный

(О-ОЛЛ) с-олл

(ОЛЛ общего типа) Пре-пре-В-

олп Пре-В-ОЛЛ в-олл Общий - + ± ± (СА1_1_А)-

антиген Зт!д - - - . + С1д - - - + - В-антиген - - + + + 1а-подобный + + + + + антиген ТОГ - + + + - Антигены - СЭ19 С019 СЭ19 СЭ19 кластеров дифференци-ации (СЭ) СЭ20 0Э24

СЭ34 СЭ20

СЭ24 СЭ20

СЭ21

СЭ24 Условные обозначения.

5Ш18 — поверхностные иммуноглобулины (преимущественно легкие цепи);

С1Ё— цитоплазменные иммуноглобулины (преимущественно тяжелые цепи);

ТсП — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза.

Иммунологические варианты острого Т-КЛеточного лимфобластного лейкоза

Характерными клиническими особенностями Т-клеточного лимфобластного лейкоза являются более тяжелое течение и меньшая продолжительность заболевания. Путем сопоставления иммунофенотипов Т-лимфобластов с антигенами Т-лимфоцитов, проходящих диффе- ренцировку в тимусе, выделены 3 варианта Т-клеточного лимфобластного лейкоза:

Т1-ОЛЛ (наименее зрелыеТ-^^^)бласты, фенотипбластов соответствует суб капсулярным тимоцитам);

Т2-ОЛЛ (Т -лимфобласты соответствуют промежуточной стадии зрелости и фенотипу кортикальных тимоцитов);

ТЗ-ОЛЛ (более зрелые Т-лимфобласты, по^^нофенотипу напоминают медуллярные тимоциты).

Иммунофенотипические характеристики вариантов Т-клеточного лимфобластного лейкоза представлены в табл. 59.

Табл. 59. Иммунофенотипические варианты острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза Маркеры Т1 12 ТЗ Рецепторы к + + розеткообразующим эритроцитам барана Т-актиген + + + Общий антиген + - - (САНА) — ОЛЛ Антигены кластеров СЭ38, СЭ34, СЭ7, СЭ38, СЭ34, СЭ1, С038, С034, С02, дифференциации СР2 (± слабая СР2, СР4, СР8 С05, С04, С08 (СЭ) экспрессия)

В отличие от В-клеточного ОЛЛ, для Т-клеточного характерно наличие у бластов антигенов СБ5, СБ7. В противоположность В-кле- точному лимфобластному лейкозу, при котором определение иммунологических субтипов имеет четкое клиническое значение, определение иммунологических вариантов при Т-клеточном лейкозе не столь существенно. Более злокачественное течение наблюдается при вариантах Т1 и Т2. Многие специалисты считают, что Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз более целесообразно подразделять всего на 2 иммунологических подтипа: пре-Т-ОЛЛ и Т-ОЛЛ. Основное различие между ними — это отсутствие на бластах рецепторов к эритроцитам барана при пре-Т-ОЛЛ и наличие их при Т-ОЛЛ.

Цитогенетические особенности острого лимфобластного лейкоза

Цитогенетические особенности острого В-клеточного лимфобластного лейкоза

Цитогенетические исследования выявляют различные хромосомные аномалии при остром лимфобластном лейкозе. При анализе кари- отипа могут обнаруживаться псевдодиплоидия (46 хромосом со структурными аномалиями, чаще транслокациями), гипердиплоидия I группы (от 47 до 50 хромосом), гипердиплоидия II группы (более 50 хромосом), гиподиплоидия для острого лимфобластного лейкоза не характерна. Гипердиплоидия наиболее часто выявляется у детей с пре- пре-В-ОЛЛ и значительно реже при пре-В-ОЛЛ.

Очень характерны для острого лимфобластного лейкоза транслокации. Специфическими транслокациями являются 1(8; 14) (у больных с В-клеточным ОЛЛ с морфологическим типом ТЗ с поверхностным иммуноглобулином); 1(9;22) или филадельфийская хромосома; 1(4;11); 1(1; 19) (чаще наблюдается при пре-В-ОЛЛ). Транслокация 1(4; 11) наиболее часто наблюдается в властных клетках с лимфоидными и миело- идными маркерами.

Наиболее важной хромосомной аномалией при ОЛЛ является транслокация 1(9;22) с образованием химерного гена ВСК-АВК При этой транслокации ген АВТ перемещается из хромосомы 9 в точку разрыва в кластерной области (Ъгеакрот! с1ш1ег гедюп) хро-мосомы 22. В результате синтезируется одна из двух аномальных протеинкиназ — р210 или р 190. Тип р210 чаще выявляется при хроническом миелолейкозе, а тип р 190 — чаще при остром лим-фобластном лейкозе.

Наиболее часто Х(9;22) наблюдается у больных с ОЛЛ, бласты которых имеют САТТ (СЮ10) антиген. Характерной общей транслокацией для В-клеточного лимфолейкоза и лимфомы Беркитга является 1(8; 14) (д24;д32), нередко бывает 1(2;8) (р11-13;д24) и 1(8;22) (д24;д1 1). При каждой из этих транслокаций вовлекается ген с-тус, расположенный на коротком плече 8 хромосомы, ген тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14 или ген легкой цепи иммуноглобулина на хромосомах 2 и 22. Изменение гена с-тус, обусловленное транслокацией, играет роль в злокачественной трансформации. Указанные транслокации сочетаются с выраженными внекостно-мозго- выми проявлениями заболевания, резистентностью к химиотерапии и быстрым процессированием заболевания.

Транслокация 1(5; 14) (д31;д32) часто наблюдается при В-ОЛЛ в сочетании с эозинофилией. Эта транслокация представляет большой интерес, так как обусловливает изменение генов тяжелой цепи имму-ноглобулина и интерлейкина-3. Предполагается, что неконтролируе-мый рост клеток является результатом активации гена интерлейкина-3 (Меекег и соавт., 1990). В табл. 60 суммированы наиболее частые хро-мосомные аномалии при ОЛЛ.

Табл. 60. Наиболее характерные хромосомные аномалии при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе (Ьикепз, 1993) Иммунофенотип Хромосомная аномалия Гены, вовлеченные в патологический процесс В-ОЛЛ 1(4;11)№1д23) 1(5; 14) №1д32) !1_3,1дИ 1(8; 14) №4^32) с-тус, 1дИ 1(2;8) (р11,‘Ч24) с-тус, 1дк 1(8;22)№4д11) с-тус, 1дХ Пре-В-ОЛЛ 1(1; 19) (д23;р13) Рг1, Е2А Примечание:\\Л— интерлейкин 3; 1§Ь — тяжелая цепь иммуноглобулина; к и X — легкие цепи иммуноглобулинов.

Цитогенетические особенности острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза

У больных острыми Т-клеточными лимфобластными лейкозами выявлены различныетранслокациихромосом, которые затрагивают гены Т-клеточного рецептора, состоящего из а-, |3-, у-, 5-субъединиц. Наиболее характерным является повреждение хромосомы 14<}11 участка а/|3 цепи Т-клеточного рецептора. Транслокация1(1;14) (р13д11) встречается приблизительно у 25%, а 1(1;14) (р34;д11) — у 3% детей с Т-клеточ- ным вариантом острого лимфобластного лейкоза.

Повреждение в хромосоме 7(д32-д36), на участке Я гена р-субъе- диницы Т-клеточного рецептора часто наблюдается при Т-клеточном ОЛЛ, но не при р-клеточном ОЛЛ. Точки разрыва в транслокациях 1(10; 14) №4^11) повреждают гены а-субъединицы Т-клеточного рецептора и терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (Тс1Т).

Наиболее характерные хромосомные аномалии при Т-клеточном лимфобластном лейкозе представлены в табл. 61.

Табл. 61. Характерные хромосомные аномалии при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе (Ьикет, 1993) Хромосомные аномалии Гены, вовлеченные в патологический процесс 4(11,14) (р13,д11) 1с1-2, ТСРа 1(1,14) (р34,д11) ТСРа 1(8,14) №4д11) с-тус, ТСРа 1(10,14) (д24,я11) 1с1-3, ТСРа 1(1,14) (р32я11) ТСРа 1(14,14) №11^32) ТСРа 1(7,9) №5^34) тскр 1(7,14) Й35-36.Я11) ТСРр 4(7,7) (р15,Ч11) ТСКу 1(7,14) (р15,Ч11) ТСКу ту(14) (д11,с$2) ТСРа , 1с1-1 Обозначения ТСКа, в, у — гены субъединиц Т-клеточного рецептора.

При различных иммунофенотипических вариантах острого лимфобластного лейкоза в 10% случаев наблюдается делеция короткого плеча 9 хромосомы с вовлечением участков р21 и 22. В этом регионе локализуются гены а- и р 1 -интерферона. Эта делеция приводит к потере гена стрессора опухоли, которым может быть ген интерферона

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

Клиническая симптоматика острого лейкоза зависит от степени угнетения нормального кроветворения и выраженности внекостномоз- говых проявлений. Следует подчеркнуть, что абсолютно патогномо- ничных симптомов острого лейкоза не существует, это особенно относится к начальному периоду заболевания.

Варианты начала

Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:

острое начало заболевания — наблюдается у*/2 больных и характеризуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание, а при болях в животе принимают за острый аппендицит, иногда в связи с высокой температурой тела больные попадают в инфекционную клинику с диагнозом «тиф». При остром начале заболевания правильный диагноз острого лейкоза обычно устанавливается не ранее 2-3 недель после появления первых симптомов;

начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями — наблюдается у 10% больных и характеризуется профузным кровотечением различной локализации (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.);

медленное начало — характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков». При медленном начале заболевания правильный диагноз ставится обычно через 4-6 недель, и решающую роль при этом играет исследование периферической крови;

бессимптомное (скрытое) начало — наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохождении медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).

Стадия развернутой клинической картины

Стадияразвернутой клинической картины острого лейкоза — развивается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачественных леикозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль.

Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруп-пировать в 5 основных синдромов:

гиперпластический;

геморрагический;

анемический;

интоксикационный;

иммунодефицитный.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей. Он характеризуется безболезненным увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки, миндалин (они значительно увеличиваются, становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание). Возможно выраженное увеличение лимфатических узлов в средостении, что может привести к сдавлению верхней полой вены и нарушению оттока крови в правое предсердие (синдром верхней полой вены с основными клиническими проявлениями — одышкой, цианозом, отечностью шеи, набуханием шейных вен). Для гиперпластического синдрома характерны также гиперплазия десен и развитие тяжелого язвенно-некротического стоматита, при этом происходит язвеннонекротическое поражение миндалин, слизистой оболочки полости рта, распространяющееся на глотку, пищевод.

Появляется также выраженная болезненность при поколачивании костей за счет развития субпериостальныхлейкемических инфильтратов. На коже появляются лейкозные инфильтраты в видележемвдов — распространенных красновато-синеватых папулообразных бляшек.

Тяжелым проявлением гиперпластического синдрома являются также выраженная болезненная инфильтрация яичек и поражение нервной системы — нейролейкемия (см. далее).

Геморрагический синдром — наблюдается у 50-60% больных острым лейкозом и является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности стенки сосудов, нарушением коагуляционной активности крови в связи с дефицитом свертывающих факторов V, VII, протромбина, фибриногена, повышением фибринолитической активности.

Геморрагический синдром проявляется обширными внутрикожны- ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почеч-ными, легочными, маточными, внутрицеребральными кровотечениями. Выраженность кровотечений различная, они могут бытьчрезвычайно выражены и послужить причиной смерти у 15-20% больных.

Анемический синдром — закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге (в связи с прогрессирующей инфильтрацией злокачественной леЙКОЗНОЙ тканью костного мозга), интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации леЙКОЗНЫХ клеток в костном мозге и, таким образом, анемию можно считать своеобразным барометром лейкоза.

Интоксикационный синдром закономерно сопровождает развернутый клинический период острого лейкоза и характеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью, когда поты становятся проливными), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, оссалгиями, тошнотой и рвотой.

Иммунодефицитный синдром. При остром лейкозе развивается им- мунодефицитное состояние, характеризующееся резким нарушением клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарной функции лейкоцитов, снижением активности комплемента. Все это создает предпосылки для развития различных инфекционно-воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалительные заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных. Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза, трансфузионной реакции, инфаркта селезенки, тромбофлебита, что требует дифференциальной диагностики с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорадка) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следующими особенностями:

температура тела ежедневно выше, чем 38.7 °С;

длительность лихорадки более 2 недель;

отсутствуют клинические проявления инфекции;

отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;

отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;

быстро исчезает после приеманапроксена и других нестероидных противовоспалительных средств;

посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

программное лечение острого лейкозацитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры тела.

У больных острым лейкозом часто развивается синдром нейтропе- нии, при котором, как известно, очень высок риск развития инфекционно-воспалительных процессов. Наиболее частыми возбудителями, являющимися причиной лихорадки при нейтропении являются грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка, энте- робактер, протей); грамположительные (золотистый стафилококк, эпи-дермальный стафилококк, стрептококк зеленящий, пневмококк); анаэробные кокки и бациллы.

Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является достаточно быстрое и раннее метастазирование лейкозных клеток, что приводит к развитию внекостномозговыхпроявлений заболевания.

Нейролейкемия

Под нейролейкемией (нейролейкозом) понимают развитие лей- козной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы Нейролейкемия обусловлена метастазированием бластных клеток в центральную нервную систему, происходящим двумя путями. Первый путь метастазирования бластных клеток — контактный, с костей черепа, позвоночника на твердую оболочку и дуральные воронки черепно-мозговых и спинальных нервов. Второй путь метастазирования — диапедезный — из сосудов мягкой мозговой оболочки в цереброспинальную жидкость и вещество мозга.

Нейролейкемия встречается у 12-18% больных острым лейкозом и резко ухудшает прогноз. При увеличении продолжительности жизни больных острым лейкозом на фоне программного лечения частота развития нейролейкоза возрастает. Эго обусловлено тем, что цитоста- тические средства, сдерживая лейкозный процесс и увеличивая продолжительность жизни больных, не проникают через гематоэнце- фалический барьер, в связи с чем в центральной нервной системе создаются благоприятные условия для развития лейкозной инфильтрации. Наиболее часто нейролейкемия развивается при Т-ОЛЛ, моно- бластном и миеломоноцитарном лейкозе.

Клинические проявления нейролейкемии зависят ОТ ее выраженности и локализации лейкозных инфильтратов. Различают несколько клинических форм нейролеикемии.

Менингеальная форма нейролеикемии проявляется интенсивными головными болями (вначале эпизодическими, а через 1-2 недели постоянными и очень сильными), тошнотой, рвотой, выраженной светобоязнью, гипералгезией, симптомами раздражения мозговых оболочек (ригидность мышц затылка, положительный симптом Кернига). Одновременно, как правило, наблюдаются симптомы повышенного внутричерепного давления (застойные диски зрительных нервов при офтальмоскопии, появление на рентгенограммах черепа пальцевидных вдавдений). При исследовании цереброспинальной жидкости наблюдаются плеоцитоз за счет Ластов (количество бластов в 1 мкл колеблется от нескольких десятков до нескольких тысяч), повышенное количество белка, сниженное количество глюкозы.

Энцефалитическая форма нейролеикемии характеризуется симптомами поражения головного мозга. У больных появляются интенсивные головные боли, нарушения сна (сонливость или бессонница), возможны бред, галлюцинации, часто наблюдается выраженная за-торможенность больных. Наряду с этим появляется очаговая симптоматика в виде признаков поражения ядер черепно-мозговых нервов, парезов мимической мускулатуры, языка. Могут иметь место тони- коклонические судороги, гемипарезы, моторная афазия.

При исследовании цереброспинальной жидкости обнаруживаются небольшое количество белка, повышение уровня глюкозы при нормальном цитозе.

Менингоэнцефалитическая форма нейролеикемии характеризуется сочетанием симптоматики менингеальной и энцефалитической форм, а при исследовании цереброспинальной жидкости определяются пле- оцитоз, бежого-клеточная диссоциация, снижение уровня глюкозы.

Диэнцефальная форма нейролеикемии развивается при поражении диэнцефально-мезэнцефальной области и проявляется патологической сонливостью, нарушением терморегуляции (гипертермия, извращение нормального суточного ритма температуры, изотермия), развитием булимии (в то время как при отсутствии нейролеикемии аппетит резко снижен или даже отсутствует), жаждой, полиурией, нарушением дермографизма, повышением артериального давления. Поражение мезэнцефальной зоны может проявляться птозом век, парезом взора кверху. Иногда у больных наблюдается симптоматика атрофии зрительных нервов различной степени выраженности. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормальный или незначительно повышенный цитоз, повышение количества белка, снижение содержания глюкозы.

Менингомиелитическая форма нейролейкемиихарактеризуется появлением нижних парапарезов, нарушением походки, выраженными нарушениями функции тазовых органов, развитием корешковых симптомов. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормальный цитоз и значительное повышение содержания белка (белково-клеточная диссоциация), повышение содержания глюкозы.

Полирадикулоневршпинеасаяформа нейролейкемии характеризуется нару-шением функции различных черепно-мозговых нервов, чувствительности вдистальных отделахрук и ног, снижением или исчезновением сухожильных рефлексов, часто болезненностью при пальпации нервных стволов.

Для диагностики нейролейкемии, кроме тщательного неврологического обследования, используются данные анализа церброспинальной жидкости, нейроофтальмологическое исследование, компьютерная томография головного мозга. Особое значение имеет исследование клеточного состава цереброспинальной жидкости, нередко для более точного определения принадлежности клеток к тому или другому виду бластов приходится использовать моноклональные антитела, цитогенетический метод, определение ядерной терминальной дезоксинуклеогадилтрансферазы (Тс1Т). Использование этих методов особенно важно для диагностики поражения нервной системы на ранних этапах заболевания и при минимальной выраженности клинической симптоматики нейролейкемии.

Поражение мочеполовой системы

Лейкозная инфильтрация яичек («тестикулярныйлейкоз»),Тестикулярная инфильтрация односторонняя или двусторонняя чаще является отражением рецидива лейкоза, хотя может наблюдаться и в период первой атаки. Наиболее часто поражение яичек наблюдается при остром лимфобластном лейкозе (обычно при Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ и О-ОЛЛ), среди нелимфобластных форм инфильтрация яичек наблюдается при миеломоноцитарном лейкозе.

Поражение яичек наблюдается у 20% мужчин в период постановки диагноза и в 33% случаев после индукции ремиссии.

Лейкозная инфильтрация яичек проявляется их увеличением, чаще односторонним. Увеличенное яичко плотно, обычно безболезненное (реже наблюдается боль при пальпации). Кожа над пораженным яичком имеет цианотичный оттенок. Лейкозный характер поражения яичек может быть доказан результатами цитологического анализа пунктата яичек. При наличии лейкозной инфильтрации яичек увеличивается вероятность рецидива лейкоза. У некоторых больных наряду с увеличением яичек наблюдается также увеличение придатка яичка.

Поражение полового члена. У больных острым и хроническим миелоидным лейкозом может наблюдаться приапизм (длительная, болезненная эрекция). Он обусловлен лейкозной инфильтрацией кавернозных тел и исчезает после системной химиотерапии или локальной лучевой терапии. У некоторых больных острым лимфоидным лейкозом развиваются вторичные по отношению к лейкозной инфильтрации поверхностные изъязвления полового члена.

Лейкозная инфильтрация предстательной железы и уретры. Чаще наблюдается при остром лимфобластном лейкозе, но может развиваться также при хроническом миелолейкозе и неходжкинской лим- фоме, проявляется нарушением мочеиспускания, возможно развитие стриктуры уретры. Увеличение предстательной железы легко распознается с помощью ультразвукового исследования.

Лейкозная инфильтрация мочевого пузыря. Может развиваться при остром лимфобластном лейкозе в отдельных случаях. Клинически это проявляется гематурией, дизурией. Указанная симптоматика требует дифференциальной диагностики с опухолями мочевого пузыря.

Лейкозная инфильтрация яичников. Поражение яичников, особенно в начальном периоде лейкоза, прижизненно диагностируется нечасто. На вскрытии лейкозная инфильтрация яичников обнаруживается у 25-30% женщин, погибших от лейкоза.

Клинически поражение яичников характеризуется их увеличением (чаще вовлекается левый яичник). Увеличение яичника обычно об-наруживается при шнекологическом и УЗ-исследовании. У некоторых больных увеличенный, плотный, безболезненный яичник можно прощупать при пальпации живота в подвздошной области.

При одновременном вовлечении в лейкозный процесс матки появляются обильные кровянистые выделения, в которых можно обнаружить в большом количестве лейкозные (бластные) клетки.

Поражение органов пищеварения

Поражение пищевода.Лейкемическая инфильтрация пищевода — редкое проявление лейкоза, однако при остром лимфолейкозе описаны дисфагия (А1-Ка$Ыс1, Нашей, 1971), а при остром миелоидном

лейкозе — дисфагия и обструкция пищевода, обусловленные специфическим лейкозным поражением.

Поражение желудка. Лейкемическая инфильтрация желудка не считается частым проявлением острого лейкоза. Описаны случаи массивной лейкозной инфильтрации желудка с задержкой эвакуации желудочного содержимого при остром и хроническом лейкозах, неходжкинской лимфоме (Рго11а, Югепег, 1964). Наряду с этим при остром лейкозе достаточно часто наблюдается пептическая язва желудка и гиперацидное состояние, особенно при остром лимфоидном лейкозе. Следует учитывать, что изъязвление слизистой оболочки желудка может быть следствием цитостатической терапии больных лейкозом.

Поражение кишечника. Лейкозная инфильтрация кишечника обнаруживается при остром лейкозе достаточно часто, причем тонкий кишечник поражается чаще, чем толстый. Одним из наиболее опасных осложнений является некротизирующий энтероколит, обычно поражающий подвздошную и слепую кишки. Описаны также некроз всего толстого кишечника с развитием перфорации и перитонита. Тяжелое поражение кишечника — некротизирующая энтеропатия также может быть следствием цитостатической терапии острого лейкоза.

Поражение печени.Лейкозная инфильтрация печени наблюдается практически при всех формах острого лейкоза, а также при развитии бластного криза у больных хроническим мислолейкозом, и может быть диффузной или очаговой. Более закономерна диффузная лейкозная инфильтрация. При остром миелоидном лейкозе наиболее характерно расположение лейкемических инфильтратов в периваскулярных про-странствах, в то время как при остром и хроническом лимфолейкозе — преимущественно в портальных полях. Гепатомегалия также может быть результатом гипертрофии гепатоцитов при лейкемии.

При пальпации определяется плотная консистенция печени, поверхность ее обычно гладкая, редко имеется выраженная ее болезненность.

Функциональная способность печени нарушена в различной степени. Иногда, несмотря на значительную гепатомегалию, функция ее страдает незначительно. Наиболее важным проявлением тяжелой печеночной дисфункции является желтуха, при этом следует учитывать возможность различного ее генеза. Желтуха может быть обусловлена присоединением вирусного гепатита, бактериального холангита, токсическим влиянием цитостатической терапии, а иногда существующей параллельно с лейкозом опухолью печени. Одной из причин желтухи может быть обструкция желчевыводящих путей увеличенными лимфоузлами, а также гемолиз эритроцитов.

Лейкозные инфильтраты в портальных полях могут вызывать развитие портальной обструкции, портальной гипертензии и варикозное расширение вен пищевода. Следует также подчеркнуть, что печеночный фиброз с развитием портальной гипертензии может быть следствием лечения метотрексатом.

Лейкозная инфильтрация селезенки. Увеличение селезенки разной степени выраженности наблюдается почти у всех больных острым лейкозом. При остром миелобластном, реже — при лимфобластном лейкозе могут развиваться инфаркты селезенки в связи с нарушением кровотока в ней за счет лейкозных инфильтратов и агрегатов клеток. Инфаркт селезенки проявляется интенсивными болями в области левого подреберья или нижних отделов левой половины грудной клетки, увеличением селезенки, появлением шума трения брюшины над поверхностью селезенки. Инфаркт селезенки легко распознается с помощью метода ультразвуковой диагностики.

Во время ремиссии острого лейкоза иногда наблюдается персисти- рующая спленомегалия, и это не всегда является результатом инфильтрации селезенки лейкозными клетками. Предполагается, что гипертрофия селезенки отражает аутоиммунный ответ с образованием антител к клеточным продуктам, появляющимся вследствие химиотерапии.

Поражение почек

Лейкозная инфильтрация почек при остром лейкозе чаще отмечается в виде очаговых пролифератов, но в ряде случаев наблюдаются диффузная инфильтрация почек и увеличение их размеров. По данным X. М. Рамазановой (1985), нефромегалия имеет место у 11% больных острым лимфоидным лейкозом, а по данным Ра^оге (1984) — у 42%. Клинико-лабораторных параллелей между степенью увеличения почек и выраженностью нарушений функции почек не существует. Нередко бывает так, что выраженная нефромегалия совершенно не имеет никаких клинико-лабораторных проявлений.

Для выявления поражения почек у больных острым лейкозом применяются ультразвуковое исследование почек, радиоизотопная реногра- фия, пробы по Зимницкому и Нечипоренко, общий анализ мочи (возможны протеинурия, микрогематурия, лейкоцитурия), проба Реберга-Тареева, определение бактериурии, внутривенная пиелография. Наиболее часто поражение почек проявляется изменениями мочи, а эк- страренальные симптомы (артериальная гапертензия, отеки) отсутствуют. Более тяжелые поражения почек проявляются не только прогеинури- ей, микрогематурией, но и повышением артериального давления, появлением отеков, гиперазотемией. Наиболее выраженное повреждение почек может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение легких

При остром лейкозе наблюдается пролиферация бластных клеток в межальвеолярных перегородках, в перибронхиальной, периваскуляр- ной ткани, а также на висцеральной и париетальной плевре. Чаще эти изменения бывают при остром лимфобластном и реже — при остром миелоидном лейкозе. Клинически лейкозная инфильтрация легких проявляется кашлем, иногда кровохарканьем, одышкой, крепитацией или мелкопузырчатыми хрипами в различных отделах легких. Диффузная лейкозная инфильтрация легких может привести к тяжелой дыхательной недостаточности рестриктивного типа. Это проявляется выраженной одышкой, диффузным серым цианозом, значительным снижением жизненной емкости легких, гипоксемией, повышением парциального напряжения углекислоты в крови. У больных острым лимфобластным лейкозом возможно сдавление бронхов увеличенными медиастинальными лимфатическими узлами и лейкозными инфильтратами. Возможен распад лейкозных легочных инфильтратов с образованием каверн. У некоторых больных наблюдается очаговая или диффузная лейкозная инфильтрация плевры, что клинически проявляется симптоматикой фибринозного или экссудативного плеврита.

Для диагностики поражения плевры и легких при лейкозе используются рентгенография легких, анализ мокроты и плевральной жидкости (могут обнаруживаться бласты).

Поражение сердца

Лейкозная инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть расширение границ сердца, тахикардия, аритмии, одышка, глухость сердечных тонов, диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным эхокардиографии. Может развиваться симптоматика экссудативного перикардита при вовлечении в патологический процесс перикарда. У больных острым лейкозом описана также полная атриовентрикулярная блокада в связи с лейкозной инфильтрацией межжелудочковой перегородки, а поражение синусового узла проявляется синдромом слабости синусового узла, различными нарушениями сердечного ритма. Возможно поражение миокарда в связи с цитостатической терапией острого лейкоза.

Поражение эндокринной системы

Выраженные нарушения эндокринных желез, обусловленные лейкозной инфильтрацией, нечасто наблюдаются при остром лейкозе. Описаны лейкозная инфильтрация и кровоизлияния в щитовидную железу, надпочечники. Однако снижения функции щитовидной железы обычно не бывает, у многих больных возможно снижение глюкокорти- коидной функции надпочечников. Острая надпочечниковая недостаточность может послужить причиной смерти больных острым лейкозом. Инсулинзависимый сахарный диабет описан у ряда больных острым лимфобластным лейкозом, инсулиннезависимый сахарный диабет — при остром миелобластном лейкозе.

У некоторых больных острым лейкозом развивается лейкозная инфильтрация гипоталамо-гипофизарной зоны, что может проявляться симптоматикой гипопитуитаризма.

Клиническая симптоматика и диагностика гипофункции эндокринных желез описаны в соответствующих главах руководства «Диагностика болезней внутренних органов».

Поражение костао-мышечной системы

Поражение костей достаточно часто наблюдается при остром лейкозе, что проявляется болями в костях (у детей чаще в области длинных трубчатых костей, у взрослых — в области ребер, позвонков), иногда патологическими переломами вследствие выраженного остео- пороза. Изменения костной системы чаще наблюдаются при остром лимфобластном лейкозе. Боли в костях чаще обусловлены кортикальной деструкцией и периостальными наслоениями, боли в спине связаны с поражением позвонков. Поражение костей диагностируется на основании клинических проявлений и данных рентгенографии костей. Характерны повышенная прозрачность и уменьшение тел позвонков, остеопороз костей. Лейкозная инфильтрация мышц — явление достаточно редкое. Описано сочетание полимиозита неизвестной этиологии с острым миелоидным лейкозом (Буага, НШоп, 1964).

Поражение глаз

Лейкозные инфильтраты могут обнаруживаться в различных отделах глаз, наиболее часто в области сосудистой оболочки, сетчатки, диска зрительного нерва, стекловидного тела, переднего отдела глаза. Поражение глаз наблюдается в развернутой стадии и в фазе ремиссии. Клинически это проявляется болью в глазах, светобоязнью, слезотечением, снижением остроты зрения. При офтальмологическом исследовании выявляются интенсивная инъекция конъюнктивы, анизокория, ин-фильтрация радужной оболочки, отек роговицы. Офтальмоскопия выявляет на сетчатке желтовато-белые очаги лейкозной инфильтрации, а также выраженные очаги геморрагии. У некоторых больных развивается вторичная глаукома.

Инфильтрация кожи

Лейкемическая инфильтрация кожи наблюдается у 13% больных с острым миелоидным лейкозом и лишь у \% больных с острым лимфобластным лейкозом. Значительно чаще лейкемическая инфильтрация кожи наблюдается при остром моноцитарном лейкозе. При остром ^еловдном лейкозе лейкозные поражения кожи выглядят в виде плотных диффузных, слегка выступающих над кожей образований различного цвета — от темно-коричневых до красных, иногда это узелковые образования. Лейкозные кожные инфильтраты располагаются на разных участках тела, иногда они обнаруживаются на волосистой части головы, в проекции ребер, костей таза. Кожные лейкемИДЫ могут сопровождаться интенсивным кожным зудом.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общий анализ крови — важнейший метод исследования, который позволяет предположить, а в ряде случаев диагностировать острый лейкоз. Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

анемия— характернейший признак острого лейкоза, обусловлена снижением продукции эритроцитов в связи с замещением нормального красного кроветворного ростка леЙКОЗНЫМИ клетками, кровотечениями, иногда гемолизом. Анемия обычно нормохромная, нормоцитарная, в некоторых случаях наблюдается макроцитоз;

ретикулоцитопения\

тромбоцитопения, количество тромбоцитов редкобшыет нормальным или снижено умеренно;

изменение общего количества лейкоцитов — значительное увеличение количества лейкоцитов наблюдается у 15-20% больных острым лейкозом (более 100 х 109/л) за счетлежозных клеток (лейкемическая форма лейкоза), у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алей- кемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);

бластемия — появление^тастов в периферической крови, иногда в значительном количестве. Бластные клетки практически при всех формах острого лейкоза выглядят крупными клетками, с большим

ядром (оно занимает почти всю клетку), которое отличается нежносетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма бластов представлена узким ободком голубоватого или голубовато-сероватого цвета с единичными мелкими гранулами или без гранул. Микроскопическая картина бластов более подробно описана далее в разделе «Особенности клинического течения нелимфобластных (миелоидных) лейкозов». Здесь же следует подчеркнуть, что, как указывает А. И. Воробьев, «безусловно обяза-тельным для диагностики является установление классической структуры ядра бластных клеток (нежно-хроматиновой-тонкосетчатой с равномерными окраской и калибром нитей хроматина)». При лейке- мической форме острого лейкоза количество бластов в периферической крови может быть большим (от 5-6 до 80-90%), при алейке- мической форме количество бластов невелико или они отсутствуют;

уменьшение количества зрелыхнейтрофилов\

феномен<ш/>о«ио»(«лейкемического зияния») — отсутствие (выпадение) промежуточных форм между властными клетками и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а также количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;

исчезновениеэозинофилов ибазофилов;

увеличение СОЭ.

Анализ пунктата костного мозга(миелограмма) — является обязательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчеркнуть, что содержание бластных клеток в костном мозге является решающим признаком в диагностике заболевания.

Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:

количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток (количество бластов может достигать 80-95%). Одновременно может наблюдаться анаплазия бластных клеток — наличие складчатости, вдавлений, фрагментации, вакуолизация ядра. Если количество бластов не превышает 20%, говорят о малопроцентном лейкозе (см. «Миелодиспластический синдром»);

выраженнаяредукциюрж^идного,гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением коли-чества соответствующих клеток.

Следует заметить, что пунктаты костного мозга больного острым лейкозом и мазки периферической крови следует хранить постоянно. Это объясняется, во-первых, возможностью неправильной оценки препаратов в одной лаборатории и необходимостью изучения препаратов в другой лаборатории; во-вторых, необходимостью сравнения предьщущих и последующих стернальных пунктатов в ходе лечения цитостатическими средствами. Кроме того, следует учесть, что у некоторых больных под влиянием цитостатической терапии в стер-нальном пунктате могут появляться бласты с более грубым ядром, очень напоминающее лимфоциты, что иногда заставляет консультанта усомниться в диагнозе острого лейкоза. В этом случае приходится производить повторное исследование и сопоставление препаратов. В табл. 62 приведены показатели нормальной миелограммы.

Трепанобиопсияподвздошной кости — производится, когда цито-логический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поставить диагноз острого лейкоза.

Трепанобиопсия крыла подвздошной кости является методом прижизненного гистологического исследования костного мозга. В тре- панате подвздошной кости при остром лейкозе обнаруживаются характерные признаки, которые М. Г. Абрамов (1974) описывает следующим образом: «гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы

Табл. 62. Нормальная миелограмма (Г. И. Козинец и соавт., 1998) Клеточные элементы Содержание, % Недифференцированные бласты 0.1-1.1 Миелобласгы 0.1-3.0 Промиелоциты 0.5-5.0 О. Нейтрофильные миелоциты 7.0-20.0 е Нейтрофильнье метамиелоциты 8.0-18.0 г

о. Палочкоядерные нейтрофилы 9.5-23.7 (О

И- Сегментоядерные нейтрофилы 12.0-24.0 25

=Т Эозинофильные миелоциты 0.5-4.0 с Эозинофильные метамиелоциты 0.1-2.2 X

<9 Палочкоядерные эозинофилы 0.0-2.0 а Сегментоядерные эозинофилы 0.1-5.0 Г Базофильные миелоциты 0.0-0.1 ш Базофильные метамиелоциты 0.0-0.3 2 Палочкоядерные и Сегментоядерныюбазофилы 0.0-0.5 6-1? Проэритробласгы 0.2-1.0 ь Базофильные эритробласты 0.8-3.5 П Р Полихроматофильные эритробласты 7.5-15.0 | 6 3 Оксифильные эритробласты 0.1-1.0 Полихроматофильнье нормобласты 6.0-15.0 Оксифильные нормобласты 0.0-1.0 Лимфоциты 6.0-15.0 Моноциты 0.1-2.5 Плазматические клетки 0.0-1.5 Мегакариоциты 0.3-0.5 Количество мегагариоцитов в мкл 50-150 Количество миелокариоцитов в тыс. в 1 мкл 42.0-195.0 Соотношение лейко/эритро 3:1-4:1 Примечание: соотношение лейко/эритро — это лейко-эритробластическое отношение, отражает процентное соотношение клеточных элементов лейкоцитарного и эриг- робластического ростков.

фанулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти полностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве».

Общий анализ мочи — специфических особенностей нет, при поражении почек отмечаются протеинурия, микрогематурия, возможна цилиндрурия.

Биохимический анализ крови — возможно увеличение содержания у-глобулинов, серомукоида, фибрина, при поражении печени — ги- пербилирубинемия, повышение активности аланиновой аминотранс-

феразы, щелочной фосфатазы, снижение содержания альбумина, при поражении почек и развитии почечной недостаточности — повышение содержания мочевины и креатинина.

Цитохимическое исследование препаратов стернального пункта- та — имеет большое значение для определения различных вариантов острого лейкоза, что важно, прежде всего, для выбора метода лечения. Цитохимические особенности различных форм лейкозов представлены выше.

Иммунологические и цитогенетические методы исследования, выявление поверхностных клеточных дифференцировочных антигенов — позволяют дифференцировать различные варианты острого лейкоза; однако, как правило, эти методики доступны лишь в крупных специализированных гематологических центрах.

Рентгенография и томография легких — при наличии лейкозного пневмонита определяются усиленный легочный рисунок, мелко- и крупноочаговые тени по всей легочной ткани. С помощью этих методик также выявляются увеличенные лимфатические узлы средостения, поражение плевры, плевральный выпот.

Электрокардиография — при лейкемической инфильтрации миокарда обнаруживаются изменения миокарда в виде снижения амплитуды зубца Т в нескольких отведениях, чаще в грудных, возможно появление асимметричных отрицательных зубцов Т. В ряде случаев при выраженной инфильтрации миокарда возможно развитие атриовентрикулярной блокады различной степени. Как отмечалось выше, указанные изменения ЭКГ могут быть обусловлены не только лейкемическим поражением миокарда (специфической инфильтрацией), но и миокардиодистрофией в связи с опухолевой интоксикацией, анемией и влиянием цитостатической терапии.

Ультразвуковое исследование.Эхокардиография может выявить при тяжелом поражении миокарда расширение полостей сердца и снижение фракции выброса (признак уменьшения сократительной способности миокарда). Ультразвуковое исследование печени и селезенки выявляет увеличение этих органов, при лейкемической инфильтрации печени обнаруживаются мелкоочаговые изменения эхогенности, возможно обнаружение инфарктных очагов в селезенке. Ультразвуковое исследование почек может обнаружить двусторонние диффузные изменения эхоструктуры.

Радиоизотопное сканирование печени — в настоящее время применяется реже, выявляются увеличение печени, снижение поглощения радиофармпрепарата с диффузным неравномерным его накоплением.

Спинномозговая пункция — производится при наличии симптоматики поражения нервной системы. Характерные изменения церброс- пинальной жидкости описаны выше.

Диагностические критерии острого лейкоза представлены в табл. 63.

Табл. 63. Диагностические критерии острого лейкоза

Диагностические критерии

Наличие в клинической картине заболевания интоксикационного, гиперпластического, анемического, геморрагического синдромов Характерные изменения в анализе периферической крови: нормоцитарная арегенераторная анемия (со снижением или отсутствием ретикулоцитов), обнаружение бластов, феномен «провала», тромбоцитопения, увеличение СОЭ

Характерные изменения миелограммы:

содержание бластов больше 30%, уменьшение количества зрелых гранулоцитов, количества клеток красного кроветворного ростка и мегакариоцитов Характерные изменения в трепанобиоптате крыла подвздошной кости: большое количество бластов, резкое уменьшение количества клеток гранулоцитарного и красного кроветворных ростков

Примечания

Критерий не является абсолютно патогномоничным и учитывается в комплексе с остальными критериями

При алейкемическом варианте острого лейкоза бласты не обнаруживаются в периферической крови

Стернальная пункция является обязательным методом исследования при подозрении на острый лейкоз, позволяет верифицировать диагноз

Трепанобиопсия крыла подвздошной кости производится при неинформативности или противоречивых результатах стернальной пункции