Аутосомные формы дефицита фактора VIII. Женская гемофилия
Локализующийся в Х-хромосоме ген ответствен за синтез лишь одной структурной субъединицы фактора VIII, а синтез других частей этого фактора контролируется аутосомными, чаще всего доминантными, генами.
Помимо болезни Виллебранда, имеется и ряд других форм аутосомно-доминантно наследуемого дефицита фактора VIII без удлинения времени кровотечения, с нормальными показателями адгезивности тромбоцитов, нормальным содержанием в плазме фактора Виллебранда.
Первое описание аутосомно-доминантно наследуемой гемофилии А было сделано в 1965 г. Хенсеном. Он сообщил о голландской семье, в 4 поколениях которой было выявлено 6 мужчин и 3 женщины с легкой формой гемофилии А. В этой семье зарегистрирована передача болезни от отцов сыновьям, от матери - двум дочерям и от отца - дочери.
В 1969 г. 3. С. Баркаган, Е. Я. Суховеева сообщили о семье с так называемой кофакторной, или аутосомно-компонентной, гемофилией, при которой дефицит фактора
VIII был унаследован сыном от отца. У больных наблюдались редкие гемартрозы и другие геморрагические проявления. Развернутое исследование микроциркуляторного гемостаза и функции тромбоцитов позволило исключить болезнь Виллебранда. При смешивании плазмы больных с гемофилической плазмой нормализовалась активность фактора VIII, что не характерно ни для болезни Виллебранда, ни для истинной гемофилии А, ни для формы, описанной Хенсеном.
В 1975 г. была описана еще одна разновидность аутосомно наследуемого дефицита фактора VIII. Грехем сообщил о семье, в 3 поколениях которой легкая форма дефицита фактора VIII наследовалась доминантно только женщинами. Приведенные данные имеют прямое отношение к объяснению происхождения так называемой женской гемофилии. В прошлом под этим термином подразумевались самые разнообразные нарушения начальной фазы процесса свертывания. Более поздние наблюдения показали, что под названием «женская гемофилия», которая встречается в клинической практике крайне редко (в мировой литературе описано немногим более 40 хорошо документированных случаев), фигурируют разнородные в генетическом отношении заболевания.
Можно выделить следующие основные варианты такой патологии:1) больные с нормальным женским набором половых хромосом (XX) и двойным наследованием истинной гемофилии. Такая гомозиготная истинная гемофилия закономерно возникает у девочек, отцы которых болеют гемофилией, а матери являются передатчицами этого заболевания. Основная причина таких случаев болезни - браки между кровными родственниками;
2) больные с нормальным набором половых хромосом (XX) и односторонней гемофилической наследственностью. В этой группе следует различать два варианта истинной гемофилии:
а) тяжелая или среднетяжелая (уровень фактора VIII ниже 4%), не отличающаяся по выраженности клинических и лабораторных признаков от таковой у больных мужчин из той же семьи. В подобных ситуациях гемофилия может быть связана либо с дополнительной мутацией структурного гена, ответственного за синтез фактора VIII, в отцовской Х-хромосоме, либо с утратой этого гена при сперматогенезе. При спорадических вариантах этой формы женской гемофилии важно определять (по уровню фактора VIII и его соотношению с антигенной активностью этого фактора), является ли мать больной передатчицей заболевания;
б) легкая форма дефицита фактора VIII (более 5%) с небольшой кровоточивостью у так называемых симптоматических передатчиц гемофилии, т. е. у женщин из гемофилических семей, являющихся кондукторами болезни. Симптоматичные носители более вероятны в семьях с гемофилией А (менее 8-10% всех случаев), поскольку вырабатываемый гемофилической Х-хромосомой аномальный фактор VIII может тормозить функцию аллельного гена в нормальной Х-хромосоме;
3) больные с неполным набором хромосом и только одной Х-хромосомой в клетках, т. е. с кариотипом Х0. Они могут болеть такой же тяжелой формой гемофилии, как и мужчины из той же семьи;
4) ряд случаев гемофилии у лиц женского пола с тестикулярной феминизацией, т. е. имеющих в соматических клетках набор хромосом (XV).
Аутосомно-доминантные формы дефицита фактора VIII, описанные выше, также формируют группу больных, среди которых встречаются лица женского пола.
Вполне понятно, что эти формы нельзя относить к истинной гемофилии, в основе которой лежит поражение структурного гена в Х-хромосоме, анев аутосоме. Однако при выявлении спорадических случаев дефицита фактора VIII трудно определить, к какой группе принадлежит больная. В каждом случае аутосомно-доминантного наследования дефицита фактора VIII необходимо тщательно исключать болезнь Виллебранда.Болезнь Виллебранда. Впервые данное заболевание было изучено в 1926 г. ученым Виллебрандом, который на Аландских островах описал семью со своеобразным аутосомно-доминантно наследуемым геморрагическим диатезом, сходным как с тромбоцитовазопатией, так и с гемофилией. Было отмечено, что члены данной семьи страдают классической формой болезни, принадлежащей к I типу. Подтверждено доминантное наследование с разной проявляемостью патологического гена. Этим болезнь Виллебранда отличается от гемофилии, которая жестко наследуется и при которой у всех болеющих членов семьи в разных поколениях отмечается одна и та же выраженность дефицита фактора VIII.
По распространенности среди всех наследственных геморрагических диатезов болезнь Виллебранда занимает 3-е место после тромбоцитопатий и гемофилии А.
В основе патогенетических механизмов болезни Виллебранда лежит нарушение синтеза основного крупномолекулярного компонента фактора VIII, называемого также фактором Виллебранда.
По вышеперечисленным характеристикам различают «классический» тип болезни Виллебранда (тип I), при котором имеется более или менее выраженный парез синтеза рассматриваемого фактора с конкордантным снижением в плазме всех его компонентов и соответствующим отсутствием или уменьшением содержания в сосудистом эндотелии.
От этого типа отличаются вариантные формы болезни (тип II), при которых имеются качественные аномалии мультимерной структуры и свойств компонентов фактора VIII.
Болезнь по доминированию дефицита компонентов фактора VIII причисляется к плазменным дефектам гемостаза. При более углубленном рассмотрении с неменьшим правом ее можно отнести к первично-сосудистым заболеваниям, поскольку в основе болезни лежит ослабление или извращение синтеза фактора Виллебранда в эндотелии кровеносных сосудов - единственном месте его образования в организме.
Старое название болезни «ангиогемофилия» весьма близко к правильному пониманию ее сути, хотя в настоящее время редко употребляется.
Клиника
Выраженность геморрагического синдрома при болезни Виллебранда варьирует от весьма легких форм с редко наблюдающимися носовыми кровотечениями и небольшими кровоизлияниями в кожу до крайне тяжелых вариантов с очень частыми, длительными и обильными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и больших кровоизлияний в мягких тканях и во внутренних органах. Иногда возникают кровоизлияния в суставы.
Геморрагический синдром при I типе намного тяжелее, чем при НА и ПВ типах болезни.
Следует отметить, что интенсивность кровотечений самой различной локализации (желудочно-кишечных, маточных, носовых) зачастую не соответствует нарушению коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостазов.
В частности, на фоне умеренных нарушений в этих звеньях гемостаза упорно повторяются катастрофические кровотечения какой-либо одной локализации. В подобных случаях следует думать о каких-то дополнительных местных сосудистых или стромальных дисплазиях, провоцирующих кровотечения. Для их выявления необходимо тщательное дополнительное исследование слизистых оболочек носа, зева и глотки, ротовой полости, желудка и кишечника (риноскопия, ларингоскопия, фибродуоденогастроскопия, колоноскопия). На слизистых оболочках нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде поверхностно расположенных расширенных и извитых сосудов диаметром 1-2 мм, легко дающих обильные, трудно останавливаемые кровотечения.
Известно, что такие сосудистые образования, чаще - артериовенозные соустья, служат причиной повторяющихся желудочно-кишечных кровотечений. Данные соустья наиболее опасны при болезни Виллебранда, когда нарушены основные механизмы купирования кровотечений.
Следует отметить, что сочетание болезни Виллебранда с ангиодисплазиями и другими дефектами соединительной ткани нельзя считать случайным. У больных с этим заболеванием часто выявляется пролабирование створок митрального и других клапанов сердца, ошибочно диагностируемое без эхокардиографии как ревматический митральный порок сердца.
В таком же свете следует рассматривать сочетания болезни Виллебранда с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата (частые и привычные вывихи, разболтанность суставов, реже - синдром Марфана).
Интенсивность кровотечения имеет прямую зависимость от уровня фактора VIII в плазме, что следует учитывать как при травмах, так и при хирургических вмешательствах.
При постановке диагноза заболевания Виллебранда основываются на совокупности следующих признаков: аутосомно-доминантном наследовании заболевания, кровоточивости, значительном удлинении времени кровотечения.
К основным диагностическим признакам добавляется ряд важных функциональных характеристик, облегчающих распознавание редуцированных вариантов болезни Виллебранда.
При болезни Виллебранда выявляется постепенное, а не немедленное нарастание активности фактора VIII в плазме больных после трансфузии антигемофильной плазмы.
Коррекционный эффект трансфузии намного превосходит количество вводимого фактора VIII.
Примечательна значительно большая, чем при гемофилии, продолжительность эффекта однократного переливания - около 36 ч, что характеризуется большей продолжительностью жизни в циркуляции реципиента фактора VIII.
Наиболее информативно количественное определение фактора Виллебранда в плазме больного.
Перечисленные диагностические признаки позволяют в большинстве случаев четко аргументировать диагноз болезни Виллебранда, определять ее тяжесть и форму.
Капилляроскопические изменения (неравномерность и закрученность петель капилляров, их булавовидные расширения) в диагностике болезни Виллебранда не используют, поскольку они выявляются менее чем у половины больных и далеко не патогномоничны, однако совместно с этим они весьма демонстративны и способствуют правильной диагностике.
Аутосомно-рецессивная форма болезни Виллебранда является самостоятельным заболеванием. У гетерозигот заболевание протекает совсем или почти бессимптомно, тогда как у гомозигот наблюдается крайне тяжелая кровоточивость при почти полном отсутствии фактора VIII в плазме.
Однако поражение суставов и других частей опорнодвигательного аппарата, несмотря на такой значительный дефицит фактора VIII, все же гораздо легче, чем при гемофилии.Лечение
Наиболее важным патогенетическим моментом в терапии, способствующим нормализации (зачастую только временной) всех нарушенных гемостатических функций, является трансфузионная терапия - введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII, в том числе фактор Виллебранда.
С этой целью чаще всего используют антигемофильную плазму и криопреципитат.
Кроме того, под влиянием введенного извне фактора Виллебранда повышается собственная продукция фактора VIII, поэтому заместительная терапия болезни Виллебранда требует значительно более редких трансфузий и меньших доз гемопрепаратов, чем лечение гемофилии А. Однократные переливания антигемофильной плазмы или криопреципитата повышают к концу первых суток уровень фактора VIII почти до 100%, после чего его концентрация выше 50% поддерживается самостоятельно в течение 36 ч. Правда, концентрация самого фактора Виллебранда снижается раньше, в силу чего тромбоцитарно-сосудистый гемостаз вновь нарушается при еще высоком уровне УТГТк в плазме. Этим объясняется то, что при болезни Виллебранда трансфузионная терапия более стойко и надежно поддерживает уровень фактора VIII и предупреждает послеоперационные кровотечения, чем купирует микроциркуляторные кровотечения (маточные и носовые). В связи с этим наиболее целесообразно введение гемопрепаратов (антигемофильной плазмы, криопреципитата) не реже 1 раза в 2 дня и в разовой дозе не меньше 15 ЕД/кг.
Коррекция развивается постепенно, поэтому перед хирургическими вмешательствами трансфузии начинают за 2-4 дня до операции, а при родах - в самом начале родовой деятельности.
Показанием к заместительной терапии служат обильные и длительные кровотечения любой локализации, хотя при маточных кровотечениях такое лечение не всегда эффективно.
Переливания тромбоцитной массы при болезни Виллебранда неэффективны, поскольку дисфункция тромбоцитов при этой болезни вторична. По этой же причине при болезни Виллебранда оказались малоэффективными и многие фармакологические препараты, применяющиеся при тромбоцитопатиях, - АТФ, соли магния, серотонин и др.
Принципиально новым является использование в лечении болезни Виллебранда аргинин-терминального синтетического аналога вазопрессина.
При легких и среднетяжелых заболеваниях доказана эффективность аминокапроновой кислоты в дозах до 0,2 г/(кг/сут), которая применяется при всех кровотечениях микроциркуляторного типа, в том числе при маточных кровотечениях с первого дня менструального цикла до окончания менструации.
Следует избегать совместного применения аминокапроновой кислоты, противозачаточных препаратов и криопреципитата, так как такое лечение может осложниться диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови или тромбозами. Носовые кровотечения купируют так же, как при гемофилии.
ГемофилияВ (болезнь Кристмаса). Под термином «гемофилия В» понимается наследственный геморрагический диатез, характеризующийся дефицитом активности плазменного компонента тромбопластина (фактора IX).
Впервые заболевание гемофилия В было описано в 1952 г. Данное заболевание, точно так же как и гемофилия А, наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой, однако особенностью этой болезни является расположение структурного гена фактора IX в другом конце этой хромосомы.
Клиника
По симптоматике, тяжести и осложнениям гемофилия В идентична гемофилии А, эти заболевания можно различать только по лабораторным данным, что важно для правильной терапии. Ингибиторные формы гемофилии В встречаются реже, чем гемофилии А.
Диагностика
Для гемофилии В, как и для гемофилии А, характерно нарушение общих коагуляционных показателей - удлинение общего времени свертывания крови и активированного парциального тромбопластинового времени, снижение коагуляционной активности в аутокоагулограмме при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени.
Диагноз гемофилии подтверждается при смешивании исследуемых образцов плазмы с плазмой больных, страдающих уже установленными формами гемофилии А, ВиС. Обязательным является количественное определение фактора IX, по его дефициту судят о тяжести болезни.
Лечение
До создания высокоактивных концентратов фактора IX гемофилию В лечили в основном замороженной или сухой донорской плазмой. При гемофилии В прямые переливания крови не показаны. Целесообразнее применять плазму, так как фактор IX стабилен, хорошо сохраняется в ней и может быть введен в достаточно большом количестве.
Фактор IX хорошо сохраняется в замороженной плазме (90% активности обнаруживается через 6 недель) и других гемопрепаратах. Он дольше, чем фактор VIII, циркулирует в крови реципиента: период полувыведения - 18-30 ч. В связи с этим трансфузии плазмы при гемофилии В можно делать один раз в сутки.
Переливание плазмы позволяет повысить уровень фактора IX на 10-15%, чего достаточно для купирования острых кровоизлияний в суставы и небольших спонтанных посттравматических и послеоперационных кровотечений, в частности после удаления зубов.
Последующие ежедневные переливания плазмы поддерживают концентрацию фактора IX в плазме больного на уровне 7-14%. Этого недостаточно для купирования и предупреждения больших кровотечений, а также для выполнения различных полостных, ортопедических или ЛОР-операций.
Остановка и предупреждение больших кровотечений осуществимы лишь с помощью концентратов фактора IX, позволяющих поддерживать его уровень в плазме больного на гемостатических величинах. Необходимые дозы концентратов фактора IX рассчитывают так же, как и при гемофилии А.
Чтобы устранить тромбогенность, в большинство концентратов включают гепарин, тем не менее эти препараты нередко заметно укорачивают парциальное тромбопластиновое время нормальной плазмы.
Эффективность трансфузионной терапии контролируют аутокоагуляционным тестом, а также количественным определением фактора IX либо этаноловым тестом.
В качестве профилактики кровотечений больным с особенно часто повторяющимися кровоизлияниями вводят через каждые 10-15 дней один из концентратов фактора IX по 15 ЕД/кг.
При гемофилии В такая профилактика показала себя более эффективной, чем при гемофилии А, это обусловлено более медленной утилизацией в организме фактора IX, вследствие чего его концентрация в плазме реципиента дольше поддерживается выше 2%. Такая профилактика сочетается с возможно более ранним введением препаратов фактора
IX при кровоизлияниях.
Еще по теме Аутосомные формы дефицита фактора VIII. Женская гемофилия:
- Основные синдромы при заболеваниях почек и мочевыводящих путей
- НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
- СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
- Аутосомные формы дефицита фактора VIII. Женская гемофилия
- БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА
- Глава 6 БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ
- Глава 9 ДЕТСКИЕ БОЛЕЗНИ
- симптомы