ГЕМОФИЛИЯ

ГЕМОФИЛИЯ относится к коагулопатиям с непосредственным наруше­нием гемостаза, для которых характерна изолированная непостоянность одно­го какого-либо фактора свертывания крови. Различают гемофилию А (класси­ческая гемофилия), обусловленная дефицитом фактора "УШ антигемофильного глобулина (АГГ), и гемофилию В (болезнь Кристмаса), связанную с дефицитом фактора К.

О том, что гемофилия наследственное заболевание, было известно еще в V веке н. э. Уже тогда знали о женщинах - передатчицах гемофилии сыновьям. Женщины кондукторы могут передавать гемофилию не только своим детям, но и через дочерей - кондукторов внукам, правнукам и более позднему потомству, по этой причине наследственность гемофилии в клинике не всегда распознает­ся. Частота гемофилии в различных странах колеблется от 6,6 до 18 на 100 000 жителей мужского пола. Гены регулирующие синтез факторов VIII и К, лока­лизуются в Х - хромосоме гена, обуславливающего биосинтез антигемофиль- ного фактора. Этот ген рецессивен. Кондукторы заболевания женщины, имею­щие вторую нормальную Х - хромасому, как правило, не страдают кровоточи­востью, так как активность патологической хромосомы замаскирована доми­нантными генами, находящимися в здоровой хромосоме. У мужчин же это за­болевание проявляется, т. к. в пораженной хромосоме нет генов, обуславливаю­щих биосинтез факторов VIII и К, так же как и в И хромосоме. Однако актив­ность фактора VIII у женщин кондукторов снижена наполовину по сравнению с нормой, и у них может наблюдаться кровоточивость во время родов, при опера­циях, травмах. У женщин гомозигот возникает неприкрытая гемофилия в тяже­лой форме.

Причиной гемофилии могут быть количественные и качественные измене­ния факторов свертывания крови. Различают наследственную и спонтанную форму заболевания, последняя является следствием вновь возникшей мутации. В настоящее время известно, что мутации при сперматогенезе в 30 раз выше, чем при овогенезе. Поэтому мутация генов в Х - хромосоме может с большей вероятностью первоначально произойти в организме отца, нежели матери.

ГЕМОФИЛИЯ С (болезнь Розенталя) связана с дефицитом Х1 фактора. Ген гемофилии С фиксируется на И хромосоме, заболевание аутосомное, боле­ют девочки и мальчики, встречается в гетеро- и гомозиготной формах. Гомози­готная форма протекает тяжело.

В зависимости от клинического течения выделяют три формы заболевания:

1. Латентная форма - кровоточивость возникает только при обширных травмах и больших хирургических вмешательствах и то не во всех случаях. При отсутствии данных ситуаций человек может и не подозревать о болезни.

2. Легкие формы - как правило, геморрогические проявления отсутству­ют. Кровотечения могут возникнуть при травмах или хирургических вмеша­тельствах.

3. Выражнные формы болезни имеют некоторое сходство с гемофилией А. Наблюдаются умеренные спонтанные кровотечения из слизистой оболочки ротовой и носовой полости. Иногда при легком воздействии возникают неадек­ватные синяки и гематомы, возможны острые гемартрозы, у некоторых девочек в пубертатном периоде отмечаются обильные меноррагии, которые с возрастом уменьшаются.

ПАТОГЕНЕЗ. Развитие кровоточивости происходит в связи с нарушени­ем свертываемости крови вследствие недостатков факторов VIII, IX или XI (плаз­менный предшественник тромбопластина).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Для гемофилии характерны периодически повторяющиеся эпизоды кровоточивости и повышенной чувствительности к травмам. Гемофилия характеризуется, прежде всего, гематомным типом крово­точивости - большими межмышечными, внутримышечными гематомами, по­вторяющимися острыми кровоизлияниями в суставы, на фоне которых возни­кают хронические артриты.

Характерна сезонность обострения: с марта по май и в ноябре декабре.

По тяжести кровотечения, которая строго коррелируется со степенью де­фицита фактора VIII или IX в плазме больного, гемофилию подразделяют на следующие группы:

а) с уровнем фактора VIII или К 0 1% - крайне тяжелая форма; б) 1-2% - тяжелая форма;

в) 2-5% форма средней тяжести;

г) выше 5% легкая форма, но с возможностью возникновения тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах, проводимой без достаточной заместительной терапии криопреципитатом УШ или !Х фактора. Норма VIII в плазме крови 56-110%.

Кровотечения при гемофилии бывают длительные.

Подкожные гематомы образуются различной величены безболезненные “ опухоли”, которые рассасываются долго (до 2-х месяцев) с цветением от сине­фиолетовой до желтой окраски. Кожные кровотичения могут длиться до 16 дней и более.

Кровотечение из слизистых оболочек встречается 3/4 больных гемофили­ей. Наиболее частые кровотечения из носа и десен.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта бывают в связи с травмой живота, при наличии почечных камней могут быть и спонтанные почечные кро­вотечения.

Внутримышечные гематомы возникают после ушибов и наблюдаются глав­ным образом при тяжелой форме гемофилии. Они могут ежегодно рецидивиро­вать в одной и той же области, сопровождаться лихорадкой, недомоганием, жел- тушностью, уробилинурией, анемией.

Ушиб глаза может вызвать ретроорбитальное кровотечение, экзофтальм, сдавление нерва и слепоту.

Наиболее часто наблюдается поражение суставов, которое классически проходит определенную этапность: гемартроз - гемартрит - анкилоз. Крово­излияние в сустав проявляется быстрым увеличением объема сустава (чаще ко­ленного). Пальпация сустава безболезненна, но при большом кровоизлиянии напряжение суставной сумки вызывает сильные боли, наступает затруднение движений, нога принимает более согнутое положение. При рассасывании из­лившейся крови может повыситься температура, увеличиться СОЭ. При реци­дивах на рентгенограмме отмечается остеопороз суставных поверхностей вслед­ствие декальцинации. Обратное развитие гемартроза происходит на 2-3 неделе. Нередко это первый и единственный признак проявления гемофилии. Изливша­яся в полость сустава кровь может полностью рассосаться без каких - либо ос­таточных явлений, но повторные кровоизлияния в этот же сустав ведут к нару­шению его функции.

Гемартрит - присоединение воспаления синовиальных оболочек к крово­излиянию в сустав - приводит к хроническому процессу в суставе который ос­тается припухшим и не уменьшается в объеме. Определяется зыбление при паль­пации. При ограничении подвижности сустава развиваются атрофия и слабость мышц. На рентгенограмме видна деформация суставных концов, помимо осте- опороза, наблюдаются метафизарные поперечные полосы склероза, напомина­ющие рахитические изменения. Эпифиз большеберцовой кости утолщается, к этим изменениям подсоединяется подвывих, и процесс переходит в III стадию - анкилоз (неподвижность сустава). Гемофильный анкилоз может наступить, если не лечить сустав. Последний анкилозируется в порочном положении, в резуль­тате больной ребенок становится инвалидом.

ДИАГНОСТИКА. Большое значение имеет семейный анамнез. Гемофи­лию можно заподозрить при наличии гематомного типа кровоточивости, дли­тельных кровотечениях при травмах и операциях на основании поражения сус­тавов. Вопрос окончательно решается при оценке гемостазиограммы, которая обнаруживает гипокоагуляцию вследствие резкого нарушения протромбинооб- разования.

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время. Широко в клинике используется определение АПТВ (норма - 35-45), при гипокоагуля­ции удлиняется, при гиперкоагуляции укорачивается.

Распознавание вида гемофилии может быть проведено с помощью “ тестов смешивания”: к плазме крови исследуемого больного последовательно в раз­ных пробирках добавляют образцы плазмы больных с известной формой гемо­филии, с почти нулевым содержанием факторов VIII и К. Если смешиваются плазмы с дефицитом одного и того же фактора свертывания, то коррекции с нарушенной свертываемости не наблюдается. При смешивании плазмы с наруше­нием различных факторов происходит взаимная компенсация дефектов и норма­лизация свертывания крови. Форма гемофилии устанавливается по той плазме которая не исправляет у исследуемого больного время свертывания крови.

В период новорожденности гемофилию приходится дифференцировать с геморрагической болезнью новорожденных, для которой характерно снижение в крови ребенка уровня К - витаминзависимых факторов II, VII, IX, X, до 30 - 70% нормы. В отличие от гемофилии, это приобретенный дефицит факторов протромбинового комплекса на коротком промежутке времени (до восстанов­ления синтеза витамина К в кишечнике новорожденного на 5-7 день жизни). При этом отсутствует семейный геморрагический анамнез, а также выявляются нарушения в показателях протромбинового и аутокоагуляционного тестов. Кро­воточивость устраняется трансфузией донорской плазмы (до 50 мл) с одновре­менным введением 3-5 мг викасола.

ЛЕЧЕНИЕ гемофилии состоит из замещения дефицитного фактора, а так­же в устранении последствий кровоизлияний, главным образом в суставы. Наи­более эффективен в лечении гемофилии криопреципитат VIII-го фактора.

При легкой форме гемофилии назначают дезоксидезоминовазопрессин (^^АVР) 0,3 мкг/кг/сут.

Тяжелые формы гемофилии требуют назначения концентратов факторов VIII/IХ: инъекция ударной дозы вещества, непрерывное введение.

В качестве дополнительных средств используют фибриновый клей и анти- фибринолитики.

Основными принципами лечения являются следующие.

Во-первых, концентраты АГГ применяются во время эпизода кровотече­ния, перед хирургическим вмешательством.

Во-вторых, в качестве профилактического средства (профилактика крово­течений) АГГ используют по 2-м схемам: перемежающееся применение (сино- виты, послеоперационный период); непрерывное профилактическое примене­ние 2-3 раза в неделю у детей.

Криопреципитат - это белковый концентрат, в котором много фактора УШ выделяемого из донорской плазмы при охлаждении (криоосаждение). Низкое содержание альбумина в препарате позволяет вводить в кровоток больных в значительных количествах, повышать концентрацию фактора УШ до 100%, не опасаясь перегрузки системы кровообращения и отека легких.

Как правило, во флаконе (одна доза) содержится 25 мл криопреципитата, в которых не менее 200 ЕД препарата. Идеальным было бы определить на кануне инфузии криопреципитата количество дефицитного фактора (УШ), а, кроме того, постинфузионный его уровень. Однако назначают криоприцепитат в зависимо­сти от тяжести геморрагических проявлений: умеренный гемартрозы, неболь­шие кровотечения, удаление 1-2 зубов требует 10-15 ЕД препарата на 1 кг мас­сы тела в сутки. При тяжелых гемартрозах, больших гематомах, уд аление не­скольких зубов необходимо 20-40 ЕД, при профузных кровотечения после боль­ших травм, травматических операциях (на легких, печени, тонзиллэктомия), почечных, желудочно - кишечных кровотечениях, гематомах в области шеи и дна полости рта, угрожающих асфиксией, назначают криопреципитат в боль­ших дозах, до 60-100 ЕД/кг массы тела. Лечение криопреоципитатом проводит­ся в течение 3-6 дней, за этот срок, как правило удадутся осуществить гемостаз. При значительной анемизации больного за эти же дни назначают инфузии от­мытых эритроцитов. Применяют криопреципитат с учетом совместимости по АВО - группам и резус - принадлежности крови (1 ед/кг концентрата АГГ уве­личивает содержание фактора в плазме больного на 2 ед/дл (2%).

Перед введением криопреципитат согревают до комнатной температуры, а затем до температуры тела, вводят шприцем медленно в/в. Важно соблюдать частоту ввдения препарата которая зависит от биологического периода полу­распада антигемофильного фактора. Так, для фактора УШ этот период состав­ляет 8-12 ч. и вводить его надо каждые 8-12 часов.

Хранится криопреципитат при температуре - 30°С. Фактор 1Х выделяется не в чистом виде, а вместе с факторами 2, 7, 10, в комплексе РРСВ (по первым буквам названный фактор): Р - протромбин (II), Р - проконвертин (VII), С - фактор Стюарта (Х), В - фактор Кристмаса (К). В 1 мл комплекса содержится 10-60 ЕД фактора К, который более устойчив, чем фактор УШ, хранится до года при температуре около 4°С.

С гемостатической целью показаны также ингибиторы фибринолиза: 5% р-р е-аминокапроновой кислоты в/в 150-250 мл в сутки или 1-2 г сухого порош­ка внутрь.

Противопоказанием для назначения ингибиторов фибринолиза является почечное кровотечение.

В ответ на проводимую терапию может возникнуть химеризм АГГ, т. е. сво­еобразный “синдром потребления АГГ”, поэтому при заместительной тера­пии обязателен контроль за уровнем УШ и 1Х факторов.

Еще более грозным осложнением является появление у больного гемофи­лии циркулирующего антикоагулянта - ингибитора. Увеличение частоты и ко - личества инфузируемых препаратов крови каждому больному привело не толь­ко к резистентности таких больнх к вводимым препаратам, но и усилению кро­воточивости после их введения. Частота ингибиторной гемофилии колеблется от 7% до 12 % (Л. Н. Якунина, 1999). Длительность циркуляции ингибитора от нескольких дней до нескольких месяцев и лет. Ингибитор носит иммунную при­роду и относится к классу иммуноглобулинов С.

На современном этапе определение ингибитора является обязательным у каждого больного перед началом лечения и в его процессе, а также при отсут­ствии эффекта от проводимой терапии.

Для профилактики появления у больного гемофилии циркулирующего ан­тикоагулянта - ингибитора, в качестве заместительной терапии следует пользо­ваться только очищенным АГГ или рекомбинантным.

Лечение ингибиторной формы гемофилии представляет большие труднос­ти. В настоящее время успешно применяются две программы: шведский прото­кол и боннский. В первом протоколе применяют преднизолон в сочетании с циклофосфамидом и !§С и высокие дозы рекомбинантных факторов VIII/IX. Во втором - создают толерантность высокими дозами канцентратов до 200 ед/кг с последующим снижением дозы. Иммунотолерантные больные имеют в цирку­ляции !дС4 антитела, которые образуют комплекс с факторами VIII/IX.

При неэффективности такой терапии показан плазмоферез и даже замен- ное переливание крови.

Лечение гемартрозов проводитсявведением криопреципитата фактора VIII 20 ЕД/кг - при легкой травме, без клинических проявлений; при остром гемар- трозеухлость и болезненность сустава) - 30-50 ЕД/кг. В течение 3-5 дней для уменьшения кровотечения можно поднять конечность, приложить лед, подве­сить с помощью подвязок и иммобилизировать (с помощью бинтов и шин). За­тем фонофорезом с гидрокартизоном, курсами по 10 сеансов, 3-4 курса в год. Гидрокартизон наносят на область сустава в виде жировой эмульсии (125 мг суспензии гидрокартизона + 35 г ланолина + 15 г вазелина) в зоне воздействия

Дни

лечения 123456789 10 11

Концентраци я фактора

Ф 60 Ф 40 Ф 30

Ингибиторы Т Т Т

фибринолиза

Рис. 1 Протокол лечения больного гемофилией при кишечном кровотечении.

^ однократное введение концентрата фактора Ф60, Ф40, Ф30 - из расчета соответственно 60, 40, 30 ед/кг на введение.

Т трансамча внутривенно капельно на физиологическом растворе из рас­чета суточной дозы: детям до 1 года 0,15-0,4 г, в возрасте 2-3 лет - 0,3-0,7 г, 4-6 лет 0,5-1,3 г, 7-14 лет 0,8-2,0 г.

ультразвука. С успехом применяют фонофорез с гидрокартизоном при негемо- фильных остеоартрозах. Для предотвращения атрофии и контрактур необходи­мо рано начать лечебную физкультуру. Артроцентеза по возможности избегают. В СНГ разрешены следующие препараты фактора VIII :

1. профилат, гемофил, моноклеит (США)

2. фанкторейт (Франция)

3. криобумен (Австрия)

4. криофактор (Испания)