Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия (СКА), или серповидно-клеточ­ная болезнь — аутосомно-наследуемое заболевание, вызываемое аномальной структурой (З-глобина и гомозиготным носительством гемоглобина 8 (НЬ8), обладающего пониженной растворимостью и способностью к полимеризации.

Первые описания заболевания относятся к началу XX в. К сере­дине столетия была выяснена причина заболевания — наличие аномального типа гемоглобина.

Распространенность. Данный вид гемоглобинопатии распро­странен в странах Средиземноморского бассейна, среди народов Средней Азии, Центральной Индии, Азербайджана, Грузии, Даге­стана, чернокожих жителей Америки и Африки. В отдельных рай­онах тропической Африки частота носительства НЬ8 достигает 40% (Идельсон Л. И. и др., 1975).

Этиология. Причиной заболевания являются точечные мута­ции в гене (3-цепи гемоглобина, в результате чего синтезируется НЬ8, в котором глутаминовая кислота в 6-м положении замещена валином.

Патогенез. При СКА содержание НЬ8 у различных пациентов колеблется в довольно широких пределах — от 23 до 98% (На- дие А. К. е! а1, 2002). При этом основную роль в патогенезе заболе­вания играет полимеризация деоксигенированного НЬ8 с образо­ванием паракристаллического геля, что приводит к деформации эритроцитов и гемолизу. Одновременно в серповидных клетках наблюдается сниженная эффективность К+/Ыа*-насоса, накопле­ние ионов кальция. Изменение ионных потоков вызывает потерю воды клеткой и ускоряет процессы полимеризации (Токарев Ю. А. и др., 1983).

При гетерозиготной форме патология проявляется только в ус­ловиях заметного снижения парциального давления кислорода. У гомозигот заболевание протекает в виде тяжелой гемолитичес­кой анемии. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у больных, гомозиготных по НЬ8, — 17 дней (Шиффман Ф. Д., 2000).

Деформированные эритроциты при этом виде гемоглобинопа­тии принимают своеобразную форму серпа или полумесяца.

у значительной части больных с клинически манифестной СКА за счет некрозов и фиброза селезенки появляется функциональная аспления с повышенной чувствительностью к инфекциям.

Клиническая картина. Серповидно-клеточная анемия широко варьирует по тяжести течения в зависимости от варианта гемогло­бинопатии. У гетерозиготных пациентов с преобладанием в эрит­роцитах НЬА над НЪ8 течение бывает асимптомным при общем уровне гемоглобина, близком к норме. Встречаются промежуточ­ные формы с умеренно выраженной симптоматикой хронической гемолитической анемии, уровнем гемоглобина в пределах 100— 120 г/л и редкими, так называемыми серповидно-клеточными кри­зами. У пациентов с тяжелым течением и значительным преобла­данием НЪ8 обычно СКА протекает с выраженной симптоматикой и уровнем гемоглобина около 60-90 г/л, с частыми, тяжелыми кризами.

Заболевание редко проявляется в неонатальном периоде, по­скольку в это время в эритроцитах высоко содержание фетального гемоглобина. Первые признаки болезни часто определяются начи­ная с 3 -4-го месяца жизни в виде бледности и легкой желтушности кожных покровов и слизистых оболочек. Могут определяться не­большая спленомегалия, лимфоаденопатия.

При СКА средней и тяжелой степени у детей нередко наблюда­ется задержка физического развития, отмечаются нарушения стро­ения скелета за счет нарушений кроветворения и гиперплазии эрит- роидного ростка.

Примерно у 10-20% больных наблюдаются тромбоваскуляр­ные изменения в виде трофических язв, асептических некрозов головок плечевых и бедренных костей, инфарктов внутренних ор­ганов и абдоминальных кризов из-за тромбоза капилляров бры­жейки. У 50% мужчин, страдающихСКА, возникает рецидивирую­щий приапизм. Остро возникающие нарушения микроциркуля­ции сопровождаютеявыраженным болевым синдромом, отеками и повышением температуры. Выделяют острый грудной синдром с болями в грудной клетке, одышкой, гипоксемией, лихорадкой и

инфильтратами в легких (по данным рентгенографии) и острые неврологические нарушения (примерно у 1/4 больных) с транзи- торными ишемическими приступами, геморрагическими и тром­ботическими инсультами и др. Тромботические инсульты, как ре­зультат закупорки крупных сосудов, наиболее свойственны детям и при отсутствии терапии в 70% случаев рецидивируют в течение 3 лет (Шиффман Ф. Д., 2000). Цереброваскулярные осложнения - одна из основных причин летальности у больных СКА (8итога А. е! а1., 2002). Вазокклюзионные кризы могут провоцироваться ин­фекцией, переохлаждением, физической нагрузкой или эмоцио­нальным стрессом. Кризы, захватывающие жизненно важные орга­ны, могут сопровождаться серьезными осложнениями и даже при­водить к летальным исходам.

Вазокклюзионные кризы часто сочетаются с гемолитическими, но могут и не совпадать во времени.

Больные СКА жалуются на боли в трубчатых костях, кистях и стопах, которые обусловлены нарушениями микроциркуляции и очагами асептического некроза.

Возможно развитие секвестрационных и апластических кризов. Последние обычно возникают на фоне инфекций, особенно при инфицировании парвовирусом В19, вирусом Эпштейна -Барра, пневмококком и др. При этом у больных появляются резкая сла­бость, лихорадка, снижение уровня гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов без признаков гемолиза. В основе развития аплас- тического криза лежит резкое угнетение эритропоэза в костном мозге. Длительность такого состояния — обычно около 10 дней. Секвестрационные кризы чаще всего наблюдаются у детей и обус­ловлены массивным разрушением патологических эритроцитов в селезеночных синусах, сопровождаются сходной клинической кар­тиной (Токарев Ю. А. и др., 1983).

Хронический гемолиз и повторные эпизоды сосудистой окклю­зии постепенно приводят к прогрессирующей дисфункции боль­шинства органов. Легочная гипертензия, признаки которой могут быть определены у значительной части страдающих СКА, проте­кает с соответствующими клиническими проявлениями, развити­ем дыхательной недостаточности и является одной из основных причин гибели больных. На фоне анемии и гемодилюции наблюда­ется хроническая перегрузка сердца. Кардиомегалия отмечается более чем у 90% больных, а по данным эхокардиографии у 50% выявляются признаки трикуспидальной регургитащш (Надие А. К.

е1 а1., 2002), причем степень увеличения отделов сердца (особенно левого желудочка) пропорциональна степени анемии (Ва!га А. 8. е1 а1., 2002). Для пациентов с СКА характерно раннее развитие почечных дисфункций с нарушением концентрационной способ­ности почек, проявляющееся гипостенурией, ацидозом, гиперка- лиемией и гематурией. Часто отмечается нарушение функции пе­чени, желчнокаменная болезнь и ретинопатии.

В связи с функциональной аспленией больным СКА, особенно в детском возрасте, свойственны инфекционные осложнения, в том числе пневмококковый сепсис.

Для картины крови при СКА характерны нормо- или гигюхром- ная анемия, ретикулоцитоз, анизопойкилоцитоз, полихроматофи- лия, наличие телец Жолли (остатков ядер в эритроците), присут­ствие в малке мишеневидных и серповидных эритроцитов. Число серповидных эритроцитов неодинаково у разных боольных. Не­редко наблюдается реактивный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. При этом СОЭ чаще всего остается нормальной за счет того, что серповидные эритроциты медленнее образуют «монетные стол­бики».

Как отражение гемолиза в крови больных СКА бывает повы­шен уровень непрямого билирубина. Количество свободного ге­моглобина в плазме повышено, а гаптоглобина — снижено.

В костном мозге наблюдается гиперплазия, преимущественно за счет эритроидного ростка.

Диагностика. Диагноз СКА, как и других гемоглобинопатии, ставится на основании выявления аномального гемоглобина с использованием методов электрофореза НЪ (в ацетилцеллюло­зе, полиакриламидном геле и др.) и выявления молекулярно-ге­нетических аномалий с использованием полимеразной цепной реакции.

Как ориентировочные пробы, а также для дифференцпровки НЪ8 от других аномальных гемоглобинов могут использоваться пробы на серповидность (с созданием условий локальной гипок­сии при наложении жгута на основание пальца перед взятием кро­ви и др.) и растворимость.

Лечение. Терапия СКА многие годы была преимущественно симптоматической с назначением больным желчегонных средств, антибиотиков, анальгетиков, фолиевой кислоты, лечебного плаз- мафереза при выраженном гемолизе, проведения поливакцинации, лечения ДВС-синдрома и др. Эти средства активно используются и в настоящем. В то же время активно стали использоваться новые возможности терапии.

В детском возрасте при тяжелых формах заболевания прово­дятся трансплантации стволовых кроветворных клеток от родствен­ников и неродственных доноров (УюЫшку Е., 2002).

Одним из основные средств терапии СКА на сегодняшний день является гидроксимочевина в дозах от 15 до 30-40 мг/кг/сут. Как было показано в рандомизированных исследованиях, применение этого препарата снижает частоту и тяжесть болевых приступов за счет способности гидроксимочевины повышать уровень фетально­го гемоглобина (НЬЕ), не подвергающегося полимеризации (Кш- пеу Т., 1999; 8итога А.

Перспективным лечебным средством при СКА считается окись азота (N0), обладающая вазодилятационными свойствами, регу­лирующая эндотелиальную адгезию и снижающая тяжесть ише- мически-реперфузионного повреждения при СКА. Однако, учи­тывая сложность практического применения самой окиси, предла­гается использовать перорально Е-аргинин, индуцирующий продукцию N0 в организме (УюЫшку Е., 2002).

Для коррекции анемии используют трансфузии эритромассы. Учитывая наличие транс фузионной зависимости у значительной части больных и высокий риск аллоиммунизации при частых ге­мотрансфузиях, оптимальными трансфузионными средами явля­ются эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами, и эритро­циты от фенотинированных доноров с максимальной совместимо­стью по антигенной структуре с эритроцитами больного. При этом гематокрит поддерживается на уровне до 30%, чтобы не ухудшать микроциркуляцию при повышении вязкости крови. Для купиро­вания острого грудного синдрома с гипоксемией, тяжелого при- апизма, лечения мозговых инсультов, костномозговых некрозов проводятся обменные трансфузии крови. В этом случае основная цель трансфузий — уменьшить долю НЬ8 до 35% и менее. При признаках перегрузки железом в результате многократных гемо­трансфузий (критерий — уровень ферритина свыше 2500 нг/мл) проводят терапию дефероксамином (десфералом).

Поскольку регулярные трансфузии эритроцитарной массы со­пряжены не только с риском перегрузки железом, но и инфициро­вания и аллоиммунизации, для коррекции анемии и гипоксии тка­ней пытаются использовать другие средства. В частности, имеются сообщения об успешном применении растворов полимеризирован­ного гемоглобина в сочетании с эритропоэтином для купирования болевого криза за счет быстрой доставки кислорода к тканям и повышения уровня гемоглобина (КаТТ I. Р. е! а1., 2002).

При необходимости хирургического лечения больных с СКА им проводится инфузионно-трансфузионная подготовка для кор­рекции уровня гемоглобина и гематокрита,"а при повышенном риске бактериального инфицирования — профилактическая антибиоти- котерапия.

Прогноз. Прогноз зависит от тяжести течения заболевания, возможностей предупреждения и своевременного адекватного ле­чения осложнений. Для гомозиготных пациентов с тяжелым тече­нием заболевания средняя продолжительность жизни при прове­дении соответствующей терапии составляет около 40 лет (Воробь­ев П. А., 2001). Для гетерозиготных больных прогноз в целом благоприятный.

Профилактика. Профилактика заболевания заключается в про­ведении генетического обследования при планировании семьи, выявлении патологии у лиц из групп риска, предупреждении ситу­аций, ведущих к снижению парциального давления в крови, и про­филактическом лечении страдающих СКА для поддержания уров­ня НЪ8 на относительно безопасном уровне. Следует помнить о повышенном риске тяжелых осложнений при беременности, как для матери, так и для плода. Возможна пренатальная диагностика СКА. Для женщин детородного возраста, страдающих СКА, важен подбор методов контрацепции, исключающих повышенный риск тромбоваскулярных осложнений. Больные должны быть привиты поливалентной пневмококковой вакциной и проходить регуляр­ную вакцинацию против гриппа и других распространенных ин­фекций.