СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Геморрагические осложнения встречаются при многих заболе­ваниях. Нарушения в системе гемостаза в их происхождении могут иметь основное или вспомогательное значение.

Наибольшую группу заболеваний, связанных непосредственно с нарушениями в системе гемостаза, составляют геморрагические диатезы.

Геморрагические диатезы — группа наследственных или приоб­ретенных заболеваний, основным клиническим признаком которых является кровоточивость, возникающая самопроизвольно или пос­ле незначительных травм. В отличие от геморрагических диатезов как отдельных нозологических форм различают симптоматические геморрагические диатезы, встречающиеся при различных патоло­гических процессах, передозировке лекарственных препаратов, воз­действующих на отдельные звенья или факторы системы свертыва­ния крови.

Большое значение в возникновении геморрагического синдрома имеют отсутствие или недостаток отдельных факторов свертывания Крови (прокоагулянтов), избыток физиологических антикоагулян­тов и фибринолитических агентов. К возникновению геморрагиче­ского синдрома могут привести нарушения течения каждой фазы свертывания крови.

По патогенетическому механизму возникновения геморрагиче­ские диатезы делятся на три большие группы: 1) коагулопатии (геморрагические диатезы, связанные с нарушениями в свертыва­ющей системе крови); 2) тромбоцитопатии (геморрагические диа­тезы, связанные с нарушением тромбоцигопоэза и функциональ­ных свойств тромбоцитов); 3) вазопатии (геморрагические диатезы, Связанные с поражением сосудистой стенки).

С учетом большого значения тромбоцитов в процессе свертыва­ния крови, т. е. гемокоагуляции, а также возможности смешанных типов патогенеза следует выделить следующие три основные груп­пы геморрагических диатезов:

1. Геморрагические диатезы, связанные с нарушениями в сис­теме гемостаза и его основной части — свертывающей системе кро­ви: а) собственно коагулопатии (нарушения в свертывающей сис­теме крови, включая изменения в прокоагулянтном, коагулянтном, антикоагулянтном и фибринолитическнх звеньях); б) собственно тромбоцитопатии (нарушения тромбоцитопоэза, функциональных свойств тромбоцитов).

2. Геморрагические диатезы, связанные с поражением сосуди­стой стенки (вазопатии).

3. Геморрагические диатезы, связанные с нарушениями в систе­ме гемостаза и с поражением сосудистой стенки (коагуловазопа- тии, тромбоцитовазопатии, коагулотромбоцитовазопатии).

Последняя группа условна, так как при многих геморрагиче­ских диатезах к основному фактору кровоточивости (коагулопатия, тромбоцитопатия, вазопатия) очень часто присоединяется допол­нительный, т. е. часто геморрагический диатез развивается по 3-му типу. На основании исследований И. А. Кассирского с соавторами (1970), Г. А. Даштаянца (1973), 3. С. Баркагана (1980, 1988) и собственных данных разработана классификация основных гемор­рагических диатезов.

Патогенетическая классификация геморрагических диатезов

I. Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением тромбоцитопоэза или тромбоцитарного гемостаза (тромбо­цитопатии). Тромбоцитопеническая пурпура (идиопатиче- ская и приобретенная). Симптоматические тромбоцитопе- нии (лейкозы, геморрагическая алейкия, лучевая болезнь и др.). Тромбоцитопатии (нарушения агрегациоино-адгезив- ной и других функций тромбоцитов). Геморрагическая тромбоцитемия.

II. Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением свертываемости крови и фибрииолиза или коагуляционного гемостаза (коагулопатии).

1. Нарушения тромбопластинообразования, или I фазы свертывания крови: гемофилии А, В и С.

2. Нарушения тромбинообразования, или II фазы сверты­вания крови (диспротромбии): гипопроакцелеринемия (парагемофилия); гипопроконвертинемия;

недостаточность фактора X (Стюарт—Прауэр-фактора);

гипопротромбинемйи (геморрагический диатез новорож­денных);

эндогенный К-авитаминоз при механической желтухе; поражения печени; медикаментозный или дикумарино- вый геморрагический диатез после передозировки непря­мых антикоагулянтов.

3. Нарушение фибринообразования, или Ш фазы сверты­вания крови: афибриногенемическая пурпура (врожден­ная) ;

недостаточность фибринстабилизирующего (XIII) фак­тора.

4. Нарушение фибринолиза:

фибринолитические кровотечения и кровоизлияния, обу­словленные острым фибринолизом вследствие тромбоге­моррагического синдрома (синдрома диссеминированно­го внутрнсосудистого свертывания крови, коагулопатии потребления) и передозировки препаратов тромболити- ческого действия.

5. Нарушения свертывания крови в различных фазах, обу­словленные циркулирующими антикоагулянтами (анти- тромбопластинами, ингибиторами факторов VIII и IX, антритромбинами).

III. Геморрагические диатезы, обусловленные поражением со­судистой стенки (вазопатии):

геморрагический васкулиг (болезнь Шенлейна—Геиоха); геморрагическая пурпура, связанная с инфекционно-токси­ческими, инфекционно-аллергическими, дистрофическими и % нейроэндокринными воздействиями;

0/ геморрагический ангиоматоз (болезнь Рандю—Ослера—Ве-

бера);

| С-авитаминоз (скорбут).

|г По мнению 3. С. Баркагана (1970), при геморрагических диа-

& тезах следует различать следующие основные типы кровоточиво-

Ш сти:

Ж' 1. Гематомный — характерен для нарушений внутреннего меха-

11: низма свертывания крови — наследственных (гемофилии) и приоб­

ретенных (появление в крови циркулирующих антикоагулянтов). Иногда наблюдается при передозировке антикоагулянтов (забрю- шинные гематозы).

2. Капиллярный, или мнкроциркуляторный,— характерен для тромбоцитопеиий и громбоцитопатий, а также дефицита плазмен­ных факторов прогромбинового комплекса (V, VII, X, 11), гипо- и дисфибриногенемии; проявляется петехиально-пятнистыми крово­излияниями в кожу, слизистые оболочки, кровотечениями из десен, маточными, носовыми.

3. Смешанный капиллярно-гематомный — характерен для дис­семинированного внутрисосудистого свертывания крови (тромбоге­моррагического синдрома), болезни Внллебранда (дефицит фак­тора VIII, сосудистого фактора и нарушение адгезивно-агрегаци- ониой функции тромбоцитов), передозировки антикоагулянтов. Проявляется в основном гематомами и петехиально-пятнистыми кровоизлияниями.

4.

5. Микроангиоматозиый — обусловлен наследственными и при­обретенными дисплазиями сосудов: болезнью Рандю—Ослера, сим­птоматическими капилляропатиями. Проявляется упорными пов­торяющимися кровотечениями одной и той же локализации.

К наиболее часто встречающимся в терапевтической клиниче­ской практике геморрагическим диатезам относятся тромбоцитопе- ническая пурпура (тромбоцитопатия), гемофилии, гипопротромби- немии при желтухах, медикаментозный (дикумариновый и гепари­новый) геморрагический диатез, фибринолитические кровотечения и кровоизлияния при тромбогеморрагическом синдроме (синдроме рассеянного внутрисосудистого свертывания крови) и передозиров­ке стрептокиназы (коагулопатия), геморрагический васкулит и ге­моррагический ангиоматоз (вазопатия).

Тромбоцитопеническая пурпура (идиопатическая и приобретен­ная) — группа заболеваний, объединяемых по принципу единого патогенеза тромбоцитопении — укорочения продолжительности жизни тромбоцитов. Идиопатическую тромбоцитопеническую пур­пуру называют болезнью Верльгофа.

Этиология большинства форм тромбоцитопеиической пурпуры ие установлена. Патогенез связан с функциональными изменения­ми в мегакариоцитарном аппарате, выражающимися в замедлении созревания мегакариоцитов и нарушении процесса отшнуровки тромбоцитов. Это вызвано наличием антитромбоцитарных антител, которые содержатся в 1§0. Различают аутоиммунную и гаптено- вую иммунную тромбоцитопению. В свою очередь аутоиммунная тромбоцитопения может быть как идиопатической, первичной, так и приобретенной, вторичной. В происхождении гаптеновых (им­мунных) форм тромбоцитопении основное значение имеют медика­менты (метилдофа), инфекционные и вирусные заболевания.

В патогенезе кровотечений ведущую роль играют тромбоцито­пения и связанные с ней нарушения как биологических свойств крови, так и проницаемости сосудистой стенки.

В крови регистрируется тромбоцитопения различной выражен­ности (обычно число тромбоцитов не превышает 75000 в 1 мкл). Геморрагический синдром чаще всего наблюдается при уменьше­нии числа тромбоцитов ниже 30 000 в 1 мкл (критического числа Франка). В костном мозге увеличено количество мегакариоцитов. Время кровотечения удлинено, тогда как время свертывания кро­ви обычно не изменено, уменьшена ретракция сгустка. Иногда сни­жена адгезивная и агрегациоииая активность тромбоцитов. Нали­чие антитромбоцитарных антител подтверждается повышенным со­держанием 1^0 на поверхности тромбоцитов.

Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится для исключения наследственных и симптоматических тромбоцито- пеиий. Наследственные тромбоцитопении обусловлены дефектом мембран тромбоцитов, сочетающимся с нарушением функциональ­ного состояния тромбоцитов (аномалия Мея—Хегглина, синдром Бернара—Сулье и др.), нарушением активности ферментов глико­лиза или цикла Кребса, нарушением образования тромбоцитов в связи со сниженным содержанием тромбоцитопоэтинов. Они обыч­но проявляют себя уже в детском возрасте, поэтому исключить их несложно.

Приобретенные тромбоцитопении возникают в связи с выработ­кой антител (иммунные тромбоцитопении) при гемотрансфузиях; в связи с угнетением пролиферации клеток костного мозга при ги- попластической анемии, лучевой болезни; в связи с мутацией кле­ток — предшественников миелопоэза при гемобластозах; в связи с потреблением тромбоцитов при обширных тромбозах, ДВС-синд- роме, обширных кровоизлияниях, выраженной спленомегални; в связи с замещением костного мозга опухолью, например, при мета­стазах рака в костный мозг, гемобластозах и др.

Гемофилия — коагулопатия, протекающая с геморрагическим синдромом, обусловленная врожденным недостатком антигемофи- лического глобулина. Встречается, как правило, только у мужчин; у женщин описаны единичные случаи. Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. При этом забо­левании дефектный ген, определяющий синтез измененной молеку­лы фактора VIII или IX, локализуется в половой хромосоме X, которая обозначается Хь. Мужской пол характеризуется комплек­сом, состоящих из одной Х-хромосомы и одной У-хромосомы. Муж­чина, больной гемофилией с хромосомным набором ХУь, не переда­ет дефектную Хь-хромосому своим сыновьям. Ее наследуют все до­чери (получают Хь-хромосому от отца и Х-хромосому от здоровой матери, так как женский иол характеризуется набором ХХ-хромо- сом), которые сами гемофилией не болеют, так как патологический ген компенсируется здоровым аллелем на полноценной хромосоме матери. Являясь носителями патологической хромосомы («носитель­ницами гемофилии»), женщины передают ее половине своих сыно­вей. Очень редко возможно рождение девочки, больной гемофили­ей, от матери-«носителя» и отца-«гемофилика», когда от обоих родителей наследуется по Х-хромосоме.

Различают гемофилию А — классическую гемофилию, обуслов­ленную дефицитом фактора VIII, гемофилию В, связанную с дефи­цитом фактора IX, и гемофилию С, связанную с дефицитом факто­ра XI. Последнюю, передающуюся по аутосомно-доминантному ти­пу наследования с иным механизмом нарушения гемокоагуляции и сопровождающуюся незначительно выраженным геморрагиче­ским синдромом, в настоящее время относят к группе гемофвлоид- ных состояний.

Наиболее часто встречается гемофилия А (80—90 % больных), реже гемофилия В (10—20 % больных).

Диагностика гемофилии основана на клинических данных (кро­воизлияния, кровотечения в сочетании с поражением опорно-дви­гательного аппарата) и лабораторных исследованиях, выявляющих признаки гипокоагуляции (за счет нарушения в I фазе свер­тывания крови): удлинение времени свертывания крови при нор­мальном времени кровотечения, снижение тромбопластинообразо- вания, потребления протромбина. Однако эти изменения позволяют диагностировать лишь глубокие нарушения гемостаза. Решаю­щее значение для ориентировочной диагностики имеет выявление гипокоагуляции в таких общих пробах, как парциальное тромбо- пластиновое время с кефалином и аутокоагуляционный тест, для окончательной диагностики — определение концентрации в плазме факторов VIII и IX.

Дифференциация гемофилии А и гемофилии В осуществляется путем корректировочных проб (добавление к плазме антигемофи- лического глобулина А, т. е. фактора VIII, или гемофилического гло­булина В, т. е. фактора IX). Рекомендуется пользоваться одним из следующих тестов: тестом генерации тромбопластина, тестом об­разования тромбина, аутокоагуляционным тестом.

Для идентификации гемофилии можно использовать тесты сме­шивания: к плазме исследуемого больного последовательно в раз­ных пробирках добавляют плазму больных с известной формой ге­мофилии, т. е. с почти нулевым содержанием факторов VIII, IX или XI. Если смешиваются плазмы с недостатком одного и того же фактора свертывания, то коррекции нарушенной свертываемости крови не происходит. При смешивании же плазмы с различными нарушениями происходит взаимная компенсация дефектов и пол­ная нормализация свертывания.

При системных заболеваниях соединительной ткани, туберку­лезе, злокачественных новообразованиях, воздействии ионизирую­щей радиации, медикаментозных и других интоксикациях в крови появляются циркулирующие антикоагулянты, чаще к фактору VIII, имитирующие клинику гемофилии. При дифференциации их и ге­мофилии большое значение имеют данные анамнеза: отсутствие указаний на кровоточивость у других членов семьи, появление пер­вых признаков кровоточивости в зрелом возрасте на фоне возник­шего заболевания. Важным дифференциально-диагностическим те­стом является проведение перекрестных проб: добавление к иссле­дуемой крови или плазме 0,1 объема крови или плазмы здорового человека нормализует время свертывания крови у больных гемо­филией; при наличии в крови больного любого антикоагулянта про­ба отрицательная. Наоборот, добавление 0,1 объема крови с анти­коагулянтом к нормальной крови увеличивает время ее свертыва­ния. Антикоагулянт может быть определен иммунологическими тестами.

Иногда трудно дифференцировать гемофилию и ангиогемофи­лию (болезнь Виллебранда). Последняя является семейно-наслед­ственной формой геморрагического диатеза, обусловленного врож­денным дефицитом в плазме больных двух факторов — антигемор- рагического сосудистого фактора Виллебранда и фактора VIII. Ге­моррагический синдром при болезни Виллебранда по течению мо­жет не отличаться от гемофилии, хотя заболевание встречается у лиц обоего пола, чаще у женщин (при гемофилии преимуществен­но у мужчин): характерны кровоизлияния в кожу при надавлива­нии, реже, чем при гемофилии, бывают гемартрозы. Наконец, при ангиогемофилии резко удлиняется время кровотечения, чего не бы­вает при гемофилии; кроме дефицита фактора VIII, в крови умень­шено содержание сосудистого фактора.

Гипопротромбинемня при механической желтухе, поражениях печени, применении непрямых антнкоагуляитов. Геморрагический синдром при этих состояниях редко носит резко выраженный ха­рактер Следует, однако, иметь в виду, что его проявления могут усугубляться при сочетании этих видов поражения с другими.

Гипопротромбинемня при механической желтухе связана с де­фицитом витамина К — водонерастворимого витамина, для раство­рения и всасывания которого из желудочно-кишечного тракта не­обходима желчь. Если она не поступает в кишки, возникает К-ги- по- или авитаминоз, что приводит к нарушению протромбина. Как известно, протромбин синтезируется в печени из витамина К.

Протромбин обычно не снижается до критических величин, вызы­вающих спонтанные кровотечения, хотя такая возможность при рез­кой и длительной желтухе не исключается. Кровотечения могут возникнуть при поздно проводимом оперативном вмешательстве, поэтому не рекомендуется откладывать операцию на срок более чем 10—15 дней с момента возникновения механической желтухи.

Кровотечения при тяжелых поражениях печенн (хронических гепатитах, циррозах печени) могут быть следствием нарушения вы­работки печенью протромбина и других факторов свертывания крови (напрнмер, проконвертина) из-за ее функциональной недо­статочности. Одновременно с гипопротромбинемией и гипопрокон- вертинемией повышается фибринолиз, что также может иметь па­тогенетическое значение в возникновении геморрагического синд­рома. Гипокоагуляция крови и гиперфибринолиз могут усугублять кровотечения из расширенных вен пищевода (на почве портальной гипертензии). При почечной недостаточности (коме) может раз­виться синдром ДВС.

Характер гипопротромбинемии при желтухе (вследствие К-ги- повитаминоза при механической и вследствие нарушения функцио­нального состояния печени при паренхиматозной) уточняется пу­тем проведения пробы Квика с нагрузкой витамином К. Обычно через 24 ч после парентерального введения викасола при механи­ческой желтухе содержание протромбина (или протромбиновый индекс) повышается вплоть до нормальных величин, при паренхи­матозной желтухе остается сниженным.

Дикумариновый геморрагический диатез наблюдается в основ­ном при передозировке непрямых антикоагулянтов, когда протром­биновый индекс снижается более чем на 40—50 %. Хотя крайние цифры снижения протромбина, при которых появляются геморра­гии, практически ниже этих величин, нередки случаи отсутствия кровотечений при протромбиновом индексе, равном 20—25 %. Чаще всего наблюдается гематурия, которую нетрудно отличить от ге­матурии, обусловленной заболеваниями почек и мочевыводящих путей: связь с приемом антикоагулянта, предшествующее, до на­значения антикоагулянта, отсутствие изменений в моче, соответст­вующий анамнез, наличие клинических симптомов заболеваний по­чек и мочевыводящих путей (нефритов, мочекаменной болезни, ра­ка мочевого пузыря и др.).

Появление геморрагического синдрома при назначении непря­мых антикоагулянтов может быть связано с повышенной чувстви­тельностью больного к препарату, поэтому при первом назначении препарата проверяется выносливость к нему.

Геморрагические диатезы при передозировке гепарина в тера­певтической клинике встречаются очень редко, что связано, по-ви­димому, с назначением небольших доз препарата. Введение при проведении гемосорбции однократно 20 000—25 000 ЕД гепарина приводит обычно к временной несвертываемости крови, однако ге­моррагический синдром при этом не возникает. Все же при прове­дении гепаринотерапии часто наблюдаются кровоподтеки в мес­тах инъекций, могут возникнуть гематурия, другие признаки гемор­рагического диатеза (в основном при назначении больших доз ге­парина— 100 000—120 000 ЕД в сутки). Тщательный контроль за временем свертывания крови (увеличение в 2—3 раза и более) позволяет предотвратить такие осложнения.

Фибринолитическая пурпура может быть на почве синдрома ДВС и при передозировке стрептокиназы — активатора фибрино- лиза. При тщательном контроле за проведением лечения стрепто- киназой (частое определение времени свертывания крови, тромби- нового времени, протромбинового индекса, фибриногена, теста на фибринолиз) обычно кровотечений не возникает. Лишь в местах инъекций могут быть кровоподтеки. С целью профилактики гемор­рагий следует избегать инъекций, катетеризации.

Геморрагический ваекулит (болезнь Шенлейна—Геноха, абдо­минальная, анафилактоидная, аллергическая пурпура, микротром- боваскулит геморрагический) — асептическое воспаление мелких сосудов, обусловленное повреждающим действием иммунных комп­лексов и проявляющееся геморрагиями, нарушением внутрисосу- дистой гемокоагуляции и микроциркуляторными расстройствами.

Заболевание полиэтиологическое, так как предполагается, что антиген, входящий в состав иммунных комплексов, повреждающих сосуды, может быть различной природы. Известна связь геморра­гического васкулита с предшествующими инфекциями, приемом ле­карственных препаратов, алиментарной аллергией, паразитарной инвазией, переохлаждением, избыточной инсоляцией, травмой, уку­сом насекомых. В случаях хронического течения имеют значение аутоиммунные механизмы.

Патогенез полностью не раскрыт. Основное значение придается повреждающему действию на сосуды низкомолекулярных комплек­сов антиген—антитело. При этом повреждается эндотелий, активи­руется система комплемента и система гемостаза. Образующиеся хемотаксические факторы приводят к развитию асептического вос­паления. Ваекулит протекает по типу тромбоваскулита с фибрино­идным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроцирку­ляции, глубокими дистрофическими изменениями и геморрагиями. Множественный микротромбоваскулит во многих отношениях сходен с тромбогеморрагическим синдромом (синдром ДВС), но отличается очаговостью и пристеночным характером процесса свер­тывания крови, преобладанием на всех этапах заболевания гипер- коагуляциониых нарушений, отсутствием в большинстве случаев сколько-нибудь выраженной гипофибрииогенемии и других при­знаков коагуло- и тромбоцитопатии потребления, появлением

геморрагического синдрома на фоне гиперкоагуляции, а не гипоко­агуляции.

Практически этот вид геморрагического диатеза должен быть отнесен к смешанным формам, так как в его патогенезе имеют зна­чение как поражения сосудов, так и нарушения в системе гемо­стаза.

В крови обычно лишь при тяжелом течении обнаруживают ги- похромную анемию, лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, увеличение СОЭ. Количество тромбоцитов не изменено. Параметры коагуло­граммы (время свертывания крови, длительность кровотечения, вре­мя рекальцификации, протромбиновый индекс, ретракция сгустка и др.) не изменены, хотя выражены изменения, характерные для ДВС-синдрома. В частности, регистрируются признаки гиперкоа­гуляции по аутокоагуляционному тесту, положительные реакции на продукты деградации (расщепления) фибриногена-фибрина (ПДФ), продукты паракоагуляции и фибрин-мономерные комплек­сы (положительные этаноловый, бета-нафтоловый и протаминсуль- фатный тесты), повышение содержания в плазме свободных пла­стиночных факторов 4 и 3, увеличение спонтанной агрегации тром­боцитов и др. В наибольшей степени эти изменения выражены у больных с некротическими изменениями в зоне высыпаний, с аб­доминальной формой болезни и при поражении почек (3. С. Бар- каган, 1977, 1980, 1988).

Геморрагический ангиоматоз — наиболее частая наследственная геморрагическая вазопатия. Наследуется по аутосомно-доминаит- ному типу с разной степенью пенетрантности патологического гена в отдельных семьях.

Патогенез сводится к появлению очаговых истончений и рас­ширений мелких сосудов, вследствие чего образуются телеангиэк- тазии и ангиомы. Одновременно с этим нарушается локальный гемостаз из-за недоразвития субэидотелия и крайне малого содер­жания в нем коллагена. Кровоточивость связана как с малой рези­стентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки в локусах ан- гиэктазии, так и с очень слабой стимуляцией в этих участках аг­регации тромбоцитов и свертывания крови (3. С. Баркаган, 1980, 1988).

При исследовании крови, коагулограммы каких-либо специфи­ческих изменений обнаружить не удается.