Терапия неотложных состояний при серповидно-клеточной анемии

Серповидно-клеточная анемия (СКА) — гемоглобинопатия, наиболее широко распространенная у народов Америки, Афри­ки, Индии, жителей Средиземноморья и Средней Азии, предста­вляет собой группу генетических нарушений, характеризую­щихся присутствием гемоглобина 8 в эритроцитах.

Впервые описана Негпск (1910), ХУавЬиш (1911), Соок и Меуег (1915), а в 1967 году исследования ЬмпцзЮпе установи­ли защитную роль гена СКА от малярии.

СКА представляет собой наследственную патологию. Ге­моглобин 8 образуется в результате точечной мутации в гене [}- цепи на хромосоме 11, приводящей к замещению в 6-м положе­нии глутаминовой кислоты валином. Результатом этого являет­ся изменение отрицательного заряда НЬА на нейтральный, ха­рактерный для НЪ8, с усилением связи между молекулами гемо­глобина, развитием структурной неустойчивости и уменьше­нием растворимости восстановленной формы НЪ8. Такой ге­моглобин, лишенный кислорода, обладает пониженной раство­римостью (уменьшается в 100 раз при отдаче гемоглобином 8 ки­слорода) и способностью к полимеризации. Аномальный гемо­глобин откладывается в виде мононитей, с последующим пре­вращением последних в кристаллы — тактоиды. Кристаллы имеют веретенообразную остроконечную форму, изменяют мем­брану клеток. Образуется серповидность эритроцитов, увеличи­вается вязкость крови, замедляется кровоток и возникает стаз крови в капиллярах. Нарушение процессов гликолиза, снижение уровня АТФ и другие изменения в жизненном цикле эритроци­тов ведут к повышению их аутогемолиза [Випп Н. Е, Рег§е1 В. С., 1986; Випп Н. Е, 1994; ЕтЬигу 8. Н. е1 а1., 1994]. Таким образом, патофизиологические последствия ригидности и серповидности эритроцитов — это хроническая гемолитическая анемия и эпи­зоды повреждения тканей, называемые кризами.

Гомозиготная форма гемоглобинопатии 8 (при этой форме гемоглобин НЪ8 составляет 80—100 % гемоглобина клетки) ча­ще встречается у детей и протекает тяжело. Все клинические проявления болезни связаны с закупоркой сосудов серповид­ными эритроцитами. По мере снижения в постнатальном перио­де фетального гемоглобина растет концентрация НЪ8. Уже к 5—6-му месяцу жизни у такого ребенка проявляются первые признаки болезни: гемолитические кризы, болезненность и припухлость стоп и кистей — серповидно-клеточный дакти- лит (из-за окклюзии плюсневых и пястных костей) голеней, суставов. Эти изменения в суставах связаны с тромбозом сосу­дов, питающих кости. Частое осложнение — асептический не­кроз головок бедренной и плечевой костей, проявляющийся мучительными болями и припухлостью мягких тканей вокруг места поражения. В связи с тромбозом сосудов наблюдается инфаркт легкого (см. табл. 6.1) [Шиффман Ф.Дж., 2000].

Обращает на себя внимание и внешний вид таких боль­ных — чаще всего высокие, худые, имеют искривленный позво­ночник (кифоз грудного отдела или лордоз поясничного), высо­кий башенный череп, измененные зубы, готическое нёбо, могут наблюдаться инфантилизм и евнухоидизм [8оНтап А.Т.

Тромбозы сосудов влекут за собой поражения многих орга­нов: страдает зрение (возникновение пролифератов на сетчатке, отслоение ее, вплоть до слепоты), почки, легкие, сосуды голов­ного мозга. У 25 % больных развиваются острые неврологические нарушения (припадки, тромботические и геморрагические ин­сульты). Мозговые инсульты — это результат закупорки крупных сосудов, возникают в основном у детей (иногда имеют послед­ствия в виде гемиплегий). У взрослых пациентов встречаются ос­трые геморрагические инсульты, обусловленные неоваскуляри- зацией и образованием аневризмы сосудов головного мозга.

Описаны случаи абдоминальных кризов, обусловленных тром­бозом капилляров брыжейки, — состояние по типу острого жи­вота. Это вариант болевого (вазоокклюзивного) криза, возникающе­го в случае, когда деформированные серповидные эритроци­ты, взаимодействуя с тромбоцитами, эндотелием, коагуляцион­ными белками и другими циркулирующими факторами, вызы­вают нарушение микроциркуляции. Вследствие этого развива­ется тканевая гипоксия, инфаркты и болевые приступы. Чаще всего такие острые вазоокклюзивные кризы провоцируются ин­фекцией, холодом, физической и эмоциональной нагрузками [Випп Н.Е, Рет^е! В.О., 1986; ЕтЬигу 8.Н. е1 а1., 1994; СЬа- гасЬе 8.,1996; Уипс! О.Ь. е1 а1., 1998].

Острый грудной синдром характеризуется болью в груди, одышкой, гипоксемией, лихорадкой и обусловлен появлением в микрососудах легких серповидных эритроцитов. В этих случаях часто неверно диагностируется пневмония. Такое состояние угрожает жизни больных и является показанием для проведения заменных трансфузий и постоянного мониторинга.

Увеличенная селезенка обычно к 5 годам уменьшается вслед­ствие фиброза из-за частых инфарктов (так называемая «аутос- пленэктомия»). У пациентов с аутоспленэктомией в эритроци­тах обнаруживаются тельца Жолли, выявляются мишеневид­ные клетки и акантоциты.

Увеличена печень: хроническая гепатомегалия с дальнейшим развитием фиброзной ткани в зонах некроза и переходом гепа- топатии в цирроз.

У мужчин (у 50 % больных с СКА) наблюдается приапизм, продолжающийся несколько часов из-за застоя крови в пещери­стых телах. Предрасполагающими факторами являются инфек­ции, половой акт, мастурбация, местная травма.

У женщин отмечается более позднее наступление менструа­ций, часто встречаются самопроизвольные аборты и прежде­временные роды, беременность сопровождается нарушением мозгового кровообращения, сердечной недостаточностью. При исследовании глазного дна характерно выявление жировых эм­болий в сосудах сетчатки.

Нередко на фоне инфекций (пневмония, корь и др.) возни­кают тяжело протекающие гемолитические кризы. Отмечается оз­ноб, повышение температуры, гемоглобинурия, прогрессирую­щая анемия. Появляется икгеричность склер, видимых слизи­стых и кожных покровов, повышается непрямой билирубин в крови, уробилин в моче и стеркобилин в кале.

Вследствие укорочения жизни эритроцитов больные очень чувствительны к транзиторной супрессии костного мозга, вы­званной инфекцией (парвовирус В19, пневмококк, сальмо­нелла, вирус Эпштейн—Бара и др.). Описаны случаи возникно­вения так называемых апластических кризов, когда во время ин­фекции или сразу после нее происходит разрушение эритро- кариоцитов в костном мозге, исчезают ретикулошпы, умень­шается количество нейтрофилов и тромбоцитов. Возможно появление признаков сердечной недостаточности. Заканчива­ется апластический криз спонтанно через 10—14 дней с повы­шением количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина. Та­кая картина была описана при инфицировании парвовиру- сом [РаШзоп е1 а1., 1981].

Таким образом, в клинике серповидно-клеточной анемии доминируют гемолитические и сосудисто-тромботические (ва- зоокклюзивные) кризы.

Повторяющиеся моменты сосудистой окклюзии и хрониче­ский гемолиз ведут к прогрессирующей дисфункции практи­чески всех органов (см. табл. 6.1). Одним из первых нарушений функции почек является гипостенурия — неспособность концен­трировать мочу, поэтому больные с СКА очень чувствительны к дегидратации.

Гемотрансфузионная терапия при серповидно-клеточной анемии

В трансфузионной терапии при СКА необходимо выделить несколько режимов ее проведения: неотложные переливания крови, заменные и постоянные переливания.

Неотложные трансфузии осуществляются при секвестра- ционном и апластическом кризах, тяжелой анемии и кровопо- терях и имеют целью увеличение транспортной функции кро­ви без выраженного снижения уровня НЪ8. Постоянные тран­сфузии могут быть как простыми, так и заменными (обменны­ми). В первом случае достигается уменьшение количества НЪ8 ниже 35 %, во втором — нормализация уровней гемоглобина 8 и гематокрита.

Простые и обменные трансфузии

Показаниями для заменных трансфузий при СКА являют­ся острый грудной синдром с гипоксемией, некроз костного мозга, приапизм, непереносимая боль, у определенных больных перед плановыми или ургентными операциями.

Цель обменных трансфузиях — в снижении доли гемогло­бина 8 до уровня менее 35 %. Этого можно добиться двумя пу­тями. Если у больного выраженная анемия, ему переливают до­норскую эритроцитную массу до достижения нормального уров­ня гемоглобина. Простые трансфузии легко выполнимы, способ­ствуют уменьшению пропорции серповидных клеток у реци­пиента. Их эффект становится более выражен со временем, так как перелитые эритроциты имеют большую продолжительность жизни, чем собственные клетки.

Обменные трансфузии обладают следующими преимуще­ствами для всех пациентов с серповидными клетками:

• более физиологичный (более низкий) постгрансфузион- ный гематокрит;

• более быстрое и выраженное снижение процентного со­держания серповидных клеток;

• значительно ниже нагрузка железом, чем при простом переливании.

Чем больше используется доноров крови, тем более выра­жены недостатки обменных трансфузий. Кроме того, они тре­буют адекватного сосудистого доступа, что представляют собой определенную проблему для многих больных.

Обменные трансфузии выполняются различными неаппа­ратными методами [\Уаупе АО. е1 а1., 1993] или с использовани­ем автоматического оборудования (эритроцитоферез) [Сайго О. е1. а1., 1986]. Ниже приводим простой метод неаппаратного об­менного переливания у пациента с СКА при гемоглобине не ниже 70 г/л или гематокрите не ниже 20 %. При более низком уровне гемоглобина и гематокрита перед обменным перелива­нием назначается 1 доза эритроцитной массы у взрослых или

5 мл/кг у детей. Если данное количество эритроцитной массы не повысило уровень НЬ до 70 г/л, при подготовке больного к опе­рации применяют простые переливания вместо обменных.

Метод ручного обменного переливания (инфузионно-трансфу- зионная терапия):

1. Удаление I дозы крови (450 мл) у взрослых или 7,5 мл/кг у детей из вены руки.

2. Восстановление объема крови быстрой инфузией солево­го раствора: 500 мл у взрослых и 8 мл/кг у детей.

3. Повторяется 1-я ступень.

4. Переливание двух доз эритроцитной массы у взрослых или 10 мл/кг у детей.

5. У пациентов с СКА 1—4-я ступени повторяются неодно- кратно, а у больных с более высоким уровнем гематокрита (на­пример, при НЬ8С) — дважды.

Этим методом удаляются 4 единицы (дозы) крови у взрослых с восполнением 4 дозами эритроцитной массой и 1000мл солевого ра­створа. У взрослых с более высоким уровнем гематокрита (при НЬ8С) удаляются 6 единиц крови и возвращаются 6 доз эритроцит­ной массы и 1500мл солевого раствора. После таких обменов коли­чество НЪА превышает 50 %, а уровень НЬ8 (при СКА) или НЬ8+НЬС (при НЬ8С-болезни) становится ниже 50 %. Основная цель инфу- зионно-трансфузионной терапии - достижение нормоволемии и уровня гемоглобина до 100 г/л, снижение гемоглобина 8.

При использовании автоматического оборудования (клеточ­ные сепараторы) возможны обмены эритроцитов [Ют Н.С. е1 а1., 1994] или эритроцитоферез. Как и при ручном способе, обмени­ваются 4 дозы эритроцитов у взрослых с СКА и 6 доз у пациен­тов с НЪ8С. Автоматический обмен эритроцитов выполняется с поддержанием экстракорпорального кровяного объема около 250 мл у взрослых, в то время как при ручном обмене экстракор­поральный объем больше 500 мл.

У больных с серповидностью часто наблюдаются осложнения во время хирургических вмешательств и в послеоперационном пе­риоде, так как операция и анестезия сами по себе являются фак­торами риска для возникновения различных вазоокклюзивных на­рушений и увеличения смертности. У пациентов с СКА наиболее частые осложнения во время хирургических вмешательств — это послеоперационный грудной синдром и послеоперационный ва- зоокклюзивный криз, в основе которых лежат гипоксия, гипопер­фузия, стаз, ацидоз, дегидратация и гипотермия во время опера­ции [8соп-Соппег С.Е.Н. е1 а1., 1994; 8Ьагоп В.1., 1994]. Суще­ствует предположение, что предоперационные трансфузии уме­ньшают частоту послеоперационных осложнений при СКА, так как уменьшают процент циркулирующих эритроцитов, имею­щих склонность к серповидносги. Экспериментальные и кли­нические наблюдения подкрепляют выдвинутую концепцию о том, что гемотрансфузии улучшают тканевую перфузию и преду­преждают вазоокклюзию серповидных клеток.

В связи с вышеизложенным большинство гематологов рекомен­дуют проведение предоперационных трансфузий пациентам с на­иболее тяжелыми формами серповидно-клеточной болезни, а имен­но СКА и при сочетании с (3-талассемией. Трансфузии в действи­тельности не являются необходимыми для увеличения насыщения крови кислородом, так как большинство пациентов с СКА в стадии ремиссии адаптированы к своему низкому уровню гемоглобина и, как правило, не нуждаются в коррекции анемии. Предоперацион­ные трансфузии рекомендуются, главным образом, для улучшения тканевой перфузии в течение операции и анестезии, так как снижа­ют количество эритроцитов, склонных к серповидносги.

6.1.