Антиаритмические препараты

Медикаментозная терапия считается общепринятым подходом к лечению сердечных тахиаритмий. В то же время антиаритмические средства из-за часто возникающих серьезных побочных эффектов относятся к наиболее опасным фармакологическим препаратам.

Существует несколько классификаций антиаритмических препаратов, но чаще всего их разделяют на четыре группы (таблица 21, а) в зависимости от основного механизма действия:

1. Препараты группы I: блокируют натриевые каналы, ответственные за фазу 0 потенциала действия. Исходя из степени блокирования натри­евых каналов и влияния на продолжительность рефрактерного перио­да клетки, они подразделяются на три подкласса (І А, І В, I С).

2. Препараты II класса блокируют бета-адренергические рецепторы и оказывают, кроме антиаритмического, также и антифибрилляторное действие.

3. Препараты III класса значительно удлиняют потенциал действия, ока­зывая незначительный эффект на увеличение фазы 0 деполяризации. Механизм их действия, по-видимому, заключается в блокаде калиево­го канала во время 2 и 3 фаз потенциала действия.

4. Препараты IV класса (пульсурежающие антагонисты кальция) блоки­руют медленные кальциевые каналы L-типа.

Аденозин и сердечные гликозиды являются препаратами, замедляющи­ми атриовентрикулярную проводимость.

Терапия антиаритмическими препаратами направлена на блокаду меха­низма развития тахиаритмий: 1) повышенного автоматизма пейсмекерных и непейсмекерных клеток; 2) повторного входа волны возбуждения и 3) триггерной активности.

Одним из подходов к прекращению аритмий по типу ри-энтри является увеличение рефрактерного периода ткани, по которой распространяется импульс. Вторым способом прерывания циркуляции возбуждения является ухудшение проведения импульса в ретроградном направлении, что преры­вает его круговое движение.

Для устранения триггерной активности необходимо подавить ранние и поздние постдеполяризации.

Таблица 21, а

Классификация антиаритмических препаратов

того, большинство антиаритмических препаратов потенциально способны усугублять нарушения ритма, т.е. оказывать проаритмический эффект, кото­рый, например, развивается, когда антиаритмический препарат удлиняет по­тенциал действия и индуцирует ранние постдеполяризации.

Проаритмическое действие препарата может вызвать развитие желудоч­ковой тахикардии или фибрилляции желудочков, что особенно часто встре­чается у больных со сниженной функцией левого желудочка или с удлине­нием интервала QT на ЭКГ.

Препараты IА класса. Препараты этого класса вызывают умеренную бло­каду быстрых натриевых каналов и уменьшают количество каналов, через которые натрий входит внутрь клетки, снижается скорость развития потен­циала действия (фаза 0) и снижается наклон 4 фазы деполяризации.

Влияние на аритмии, обусловленные механизмом ри-энтри достигается в результате снижения скорости проведения импульса в клетках, благодаря

Таблица 21, б

Влияние антиаритмических препаратов на показатели электрокардиограммы

удлинению рефрактерного периода клетки и прерыванию циркуляции им­пульсов.

Антиаритмические препараты класса IА могут увеличить ширину комплек­са QRS и удлинить интервал QT (табл. 21, б), что обусловлено замедлением проведения, а также удлинением потенциала действия и реполяризации. Ве­роятность возникновения этих нарушений возрастает на более высоких до­зах, что указывает на возможность развития аритмогенного действия.

Хинидин - это первый среди препаратов, у которых была выявлена ан- тиаритмическая активность. Препарат почти полностью (95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Терапевтический эффект регистрируется через 30 минут и достигает максимума через 2-3 ч после перорального его приема. 50-95% препарата связывается с белками плазмы, преимущественно с их альбуминовой фракцией. Метаболизируется хинидин в печени и толь­ко 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Некоторые потенциально активные метаболиты образуются в количествах, сильно различающихся у разных больных. Метаболизм хинидина угнетает­ся циметидином и индуцируется фенитоином, фенобарбиталом, причем пос­ледний приводит к снижению уровня хинидина в крови до субтерапевти- ческого.

Существует широкая вариабельность клиренса препарата и полупериода его выделения, который может колебаться от 3 до 19 часов.

Противопоказаниями для лечения хинидином являются предсердно-же­лудочковые блокады, беременность, идиосинкразия к препарату, сердеч­ная недостаточность, миастения, гипокалиемия, удлинение интервала QT.

Кроме электрофизиологических эффектов, присущих всем антиаритми- ческим препаратам I А класса, хинидин обладает антихолинергической ак­тивностью, что приводит к ускорению проводимости в АВ узле. Хинидин спо­собен блокировать а-адреноблокаторы, что иногда вызывает артериальную гипотензию. Хинидин метаболизируется в основном в печени. Поэтому боль­ным с заболеваниями печени его следует назначать в более низких дозах. Терапия хинидином часто сопровождается побочными эффектами. Чаще всего наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита, диарея). Побочные эффекты со стороны сер­дечнососудистой системы весьма серьезны и потенциально опасны. Избы­точное удлинение интервала QT (обычно >0,5 с) ассоциируется с опасной для жизни полиморфной желудочковой тахикардией. Хинидин повышает уровень дигоксина в крови, уменьшая его клиренс и объем распределения. Поэтому при терапии хинидином дозу дигоксина необходимо снизить вдвое. Хинидин способен повышать проводимость в АВ узле и приводить к учаще­нию сокращений желудочков у больных с мерцанием или трепетанием пред­сердий. Этого можно избежать с помощью комбинации хинидина с (3-бло- катором, верапамилом или дилтиаземом.

Прокаинамид (новокаинамид) подавляет фазу 0 деполяризации в пред­сердиях и желудочках, снижает проводимость, удлиняет потенциал действия и рефрактерный период.

Разовая пероральная доза новокаинамида для взрослого человека со­ставляет примерно 0,5 г. При купировании пароксизма аритмии использу­ется нагрузочная доза (1-1,5 г внутрь). Внутривенно препарат вводят со скоростью 20 мг/мин инфузионно во избежание существенного снижения артериального давления.

Если артериальное давление прогрессивно снижается или QRS уширяет­ся на 50%, то введение новокаинамида прекращают. Общая доза препарата не должна превышать 17 мг/кг.

Новокаинамид используется для купирования пароксизмов мерцания, трепетания предсердий и желудочковой тахикардии, а при остром инфарк­те миокарда - для профилактики фибрилляции желудочков у больных с «уг­рожающими» аритмиями, у которых лидокаин не оказывал достаточного эффекта.

Противопоказаниями к лечению новокаинамидом являются кардиоген- ный шок, предсердно-желудочковые и внутрижелудочковые блокады, сер­дечная и почечная недостаточность, миастения, синдром удлиненного ин­тервала QT, наличие в анамнезе «пируэт» желудочковой тахикардии, а так­же гипокалиемия. Более 50% прокаинамида выводится с мочой; меньшая часть подвергается ацетилированию в печени с образованием N-ацетилп- рокаинамида, который затем выводится через почки.

Побочные эффекты прокаинамида аналогичны таковым хинидина: у боль­ных с мерцанием или трепетанием предсердий может наблюдаться увели­чение частоты сокращения желудочков. Проаритмические эффекты явля­ются дозозависимыми. Нарушения со стороны ЖКТ встречаются реже, чем при терапии хинидином. Но примерно у трети больных спустя несколько месяцев от начала терапии развивается волчаночноподобный синдром, про­являющийся арталгиями, высыпаниями на коже, лихорадкой. Чаще этот син­дром развивается у лиц с низкой скоростью ацетилирования лекарства и исчезает при отмене препарата.

Дизопирамид (ритмилен). При пероральном приеме биоусвояемость составляет до 90%. Максимальная концентрация в крови наступает через 0,5-3 ч после приема. Время полувыведения обычно 6-8 ч и может увели­чиваться до 15 ч у больных с заболеваниями почек. Почти половина приня­того внутрь дизопирамида выводится почками, оставшаяся часть подверга­ется N-деалкилированию в печени с образованием потенциально активных метаболитов. От 20% до 50% дизопирамида циркулирует в крови в связан­ном с белками виде. Терапевтическая концентрация препарата в крови со­ставляет 2-6 мкг/мл и обеспечивается приемом 100-150 мг через каждые 6 ч. Дозы следует тщательно подбирать, начиная с низких доз. «Нагрузоч­ная» доза, используемая для купирования пароксизма аритмии, достигает 300 мг.

Препарат эффективен у больных с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца.

Побочные реакции связаны с ваголитическим действием препарата и проявляются в виде тошноты, рвоты, сухости во рту, задержки мочи, нару­шения зрения, запора.

Противопоказания: АВ-блокада ІІ-ІІІ степени (при отсутствии электри­ческой стимуляции), СССУ, сердечная недостаточность, гипотензия. Вслед­ствие антихолинергического действия дизопирамид не назначают больным с глаукомой, миастенией и выраженной гипертрофией предстательной же­лезы.

Из-за высокого риска возникновения аритмогенного эффекта ритмилен, как хинидин и новокаинамид, противопоказан больным с синдромом удли­ненного QT, гипокалиемией. Дизопирамид среди всех антиаритмических препаратов оказывает наиболее выраженное отрицательное инотропное действие. Основной путь его выведения из организма обеспечивается че­рез почки. Препарат удлиняет интервал QT и может провоцировать желу­дочковые аритмии.

Препараты I В класса. Препараты этого класса блокируют быстрые на­триевые каналы и сокращают длительность потенциала действия рефрак­терного периода. Эти препараты приводят к блокаде проводимости в ише­мизированной клетке и замедления скорости проведения, что обеспечива­ет подавление ри-энтри аритмий. Они также снижают автоматизм эктопи­ческих водителей ритма. Кроме того, лидокаин подавляет поздние постде­поляризации.

В терапевтических концентрациях препараты I В класса оказывают сла­бый эффект на ткань предсердий. Поэтому препараты I В класса оказыва­ются неэффективными при мерцании и трепетании предсердий и наджелу- дочковых тахикардиях. Их используют только для подавления желудочко­вых аритмий, особенно при наличии ишемии или передозировке дигитали­са. Препараты этой группы не удлиняют интервал QT и не провоцируют воз­никновение ранних постдеполяризаций и полиморфной желудочковой та­хикардии.

Лидокаин. Местный анестетик, обладающий довольно выраженным, хотя и кратковременным антиаритмическим действием; для него характерна пло­хая системная биоусвояемость при приеме внутрь в связи с выраженным эф­фектом первого прохождения через печень. Поэтому эта лекарственная фор­ма не используется в клинике. Период полувыведения составляет 100 мин. Терапевтическая концентрация колеблется в пределах 2-5 мкг/мл. Для быс­трого достижения терапевтической концентрации у взрослого вначале внут­ривенно струйно вводят в среднем 100 мг. У больных сердечной недостаточ­ностью и выраженным поражением печени, а также лицам старше 70 лет пер­вая доза может быть меньше (50 мг). Это связано с тем, что у них скорость разрушения и элиминации препарата снижена. Вслед за болюсом продолжа­ют введение в виде постоянной инфузии со скоростью в среднем 2 мг/мин (15-3 мг/мин). Однако через 10-15 минут, несмотря на продолжение инфу­зии, концентрация лидокаина резко падает, поэтому целесообразно в это вре­мя повторно ввести его в дозе равной половине первого болюса.

Скорость инфузии должна быть уменьшена (1-1,5 мг/мин) улиц пожило­го возраста, при наличии недостаточности кровообращения, хронического гепатита, цирроза печени. Лидокаин используется для купирования желу­дочковых аритмий.

Побочные эффекты лидокаина в основном связаны с действием на цент­ральную нервную систему и включают в себя спутанность сознания, голо­вокружение и судороги.

Противопоказания: непереносимость препаратов типа новокаина; осо­бая осторожность требуется у больных сердечной недостаточностью и пол­ной поперечной блокадой.

Мексилетин (мекситил) близок к лидокаину по своей структуре и элек- трофизиологическим свойствам. В отличие от лидокаина его назначают пе­рорально. Всасывание достигает 90%, максимальная концентрация насту­пает через 2-4 ч. Терапевтическая концентрация мекситила имеет очень небольшие пределы колебания (1-2 мкг/мл). Препарат хорошо связывает­ся с белками крови.

При пероральном приеме целесообразно первый прием ограничить на­значением 0,2-0,3 г препарата. При отсутствии побочных реакций и недо­статочном эффекте спустя 2-4 ч дозу увеличивают до 0,3-0,4 г. В дальней­шем интервалы между приемами удлиняют до 6-8 ч. Дневная доза не долж­на превышать 1200 мг. Дозировки должны быть индивидуализированы на основе эффекта и переносимости.

Дозозависимые побочные эффекты мексилетина довольно типичны. Вы­ражено его влияние на ЦНС (головокружение, тремор, неразборчивая речь) и на ЖКТ (тошнота, рвота).

Дифенин - противосудорожный препарат, который иногда применяют для лечения аритмий, вызванных дигиталисом, так как он подавляет поздние постдеполяризации, не усугубляя вызванную дигиталисом блокаду АВ узла.

Дифенин применяют как внутривенно, так и перорально. Метаболизиру- ется он, в основном, в печени. Его метаболизм замедляют препараты, кон- курирующие с ним за связывание с печеночными ферментами (например, фенотиазины и изониазиды).

При пероральном приеме очень медленно всасывается в желудочно-ки­шечном тракте. Максимальная концентрация в крови регистрируется спустя 8-12 часов. Хорошо связывается с белками плазмы и накапливается в раз­личных органах и тканях, включая миокард. Препарат разрушается в пече­ни и выводится с желчью. Период полувыведения достигает 24 ч и значи­тельно удлиняется при наличии паренхиматозного поражения печени, а так­же при одновременном его применении с противотуберкулезными препа­ратами и антикоагулянтами непрямого действия. И наоборот, период полу- выведения препарата укорачивается у больных с гипопротеинемией либо принимающих барбитураты.

Терапевтическая концентрация препарата - 10-20 мкг/мл; она быстро достигается только с помощью внутривенного введения. В ургентных слу­чаях (например, тяжелая интоксикация гликозидами) лечение проводят по следующей схеме: 50-100 мг внутривенно каждые 5 минут до исчезнове­ния аритмии, но общая доза не должна превышать 1000 мг.

При пероральном применении известны две схемы назначения препара­та, предполагающие медленное достижение постоянной терапевтической концентрации (на 3—5-й день) и сравнительно быстрое (к концу 1-го или 2-го дня лечения). Медленное насыщение наступает при назначении по 0,1 г 3-4 раза в сутки, быстрое - по 0,2 г 5 раз в 1-е сутки, по 0,1 г 5 раз во 2-е и 3-й сутки и переходе на поддерживающую дозу (ОД г 2-4 раза в сут­ки) с 4-го дня лечения.

Препарат характеризуется низкой эффективностью и высокой токсичнос­тью, поэтому его применение в настоящее время весьма ограниченно. Одна­ко дифенин является средством выбора для лечения желудочковых наруше­ний ритма, обусловленных интоксикацией сердечными гликозидами. Важной особенностью препарата является то, что, в отличие от других препаратов I класса, он оказывает антиаритмическое действие в случае гипокалиемии.

Побочные действия: головокружение, возбуждение, повышение темпе­ратуры тела, тремор, атаксия, нистагм, дизартрия, общая усталость, потеря аппетита, рвота, лекарственный гепатит, гиперплазия десен, анемия, кож­ная сыпь, лимфаденопатия. Быстрое внутривенное введение может вызвать гипотензию из-за снижения периферического сопротивления и уменьше­ния сердечного выброса. Противопоказано его назначение больным с за­болеваниями печени, с гипотензией.

Важно отметить, что препараты I В класса, в отличие от препаратов I А класса, с малой вероятностью могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Поэтому их можно безопасно (или с минимальной опаснос­тью) применять у больных, имевших в анамнезе подобную аритмию, а также при синдроме удлиненного интервала QT.

Побочные эффекты дифенина касаются ЦНС (атаксия, сонливость, нис­тагм) и ЖКТ (тошнота, анорексия). Длительное применение препарата мо­жет привести к гиперплазии десен и лимфатических узлов.

Препараты IС класса являются наиболее мощными блокаторами натри­евых каналов, которые значительно снижают скорость потенциала действия и проведения возбуждения в предсердиях, желудочках и волокнах Пурки- нье. Их влияние на длительность потенциала действия, реполяризацию или рефрактерный период в волокнах Пуркинье незначительно. Но под их дей­ствием рефрактерные периоды АВ узла дополнительных путей заметно уве­личиваются. Препараты I С класса относятся к наиболее сильнодействую­щим антиаритмическим средствам. В то же время они обладают выражен­ными проаритмическими свойствами. В ряде исследований было показано увеличение смертности среди больных, принимавших препараты этого клас­са. Но препараты IС класса эффективны (и вполне безопасны) в профилак­тике наджелудочковых аритмий у больных, не имеющих структурных изме­нений со стороны сердца.

Этмозин (морицизин) - производное фенотиазина, лишенное нейролеп­тического действия. Биодоступность препарата около 50%. После приема внутрь максимальная концентрация регистрируется через 1-2 ч. Период полувыведения этмозина около 6-8 ч, иногда больше. Разовая доза для взрослого человека при приеме внутрь составляет 200 мг, суточная - не менее 600 мг. Препарат назначается по 200-300 мг каждые 6-8 ч. В боль­шинстве случаев максимальный антиаритмический эффект наступает через 1,5-2 суток. Наилучший антиаритмический эффект этмозина наблюдается у больных с желудочковыми формами нарушений ритма, в том числе при наличии дополнительных путей проведения возбуждения. Установлено на­личие сравнительно низкой эффективности при его использовании, как для купирования, так и для профилактики пароксизмов мерцательной аритмии.

Побочные реакции: препарат характеризуется хорошей переносимостью по сравнению с другими препаратами I класса (хинидин, новокаинамид, ритмилен, мекситил и др.). Кроме того, препарат практически не оказывает отрицательного влияния на гемодинамику. Возможно появление головной боли, головокружения, «онемения» языка и губ, диплопии, нарушение фик­сации взора, шума в ушах.

Противопоказания: нарушения проводимости (предсердно-желудочко­вой, внутрижелудочковой), нарушения функции печени и почек. Не реко­мендуется одновременное применение его с ингибиторами МАО.

Этацизин - препарат в значительной степени угнетает синоатриальное проведение, особенно у больных со слабостью синусового узла, замедляет проводимость по миокарду предсердий и желудочков, а также в системе Гиса-Пуркинье. Последнее проявляется уширением комплекса QRS на ЭКГ. Этацизин увеличивает время ретроградного проведения возбуждения по АВ- узлу и пучку Кента. Препарат оказывает антиаритмическое действие у боль­ных с наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями.

Разовая доза составляет 25 мг внутрь каждые 6-8 ч (3-4 раза в сутки). При отсутствии эффекта доза может быть увеличена до 150 мг внутрь в сутки.

Побочные реакции: значительное уширение зубца Р, интервала PQ и ком­плекса QRS, появление головокружения, головной боли, онемения языка, нарушений зрения (диплопия, нарушение фиксации взора).

Противопоказания к назначению препарата: слабость синусового узла, предсердно-желудочковые блокады.

Аллапинин является сложноэфирным алкалоидом и оказывает умерен­ное отрицательное влияние на инотропную функцию миокарда.

Электрофизиологические свойства и фармакокинетика препарата изуче­ны недостаточно. Препарат на 75% связывается с белками крови. Биоусво­яемость составляет 38-39%.

Препарат подвергается интенсивному метаболизму при первом прохож­дении через печень. Наиболее важным, по-видимому, метаболитом являет­ся дезацетиллапаконитин.

Аллапинин является эффективным средством для профилактики паро­ксизмальных тахикардий, мерцательной аритмии, экстрасистолии.

Доза: начинать лечение можно с назначения 25 мг каждые 6-8 ч. При отсутствии побочных реакций и необходимости повышения дозы её увели­чивают до 50 мг на прием. Однако при этом значительно увеличивается ве­роятность появления побочных реакций.

Побочные реакции: головокружение, головная боль, диплопия, атаксия. При уменьшении дозы выраженность побочных явлений уменьшается или они исчезают полностью.

Противопоказания к назначению препарата: слабость синусового узла, предсердно-желудочковые блокады.

Флекаинид. Часть его молекулы аналогична такой же части новокаинами- да, но, в отличие от новокаинамида,у флекаинида отсутствует арил-аминовая группа, которая, как считают, ответственна за развитие люпус-синдрома. Пре­парат почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (около 95%) и достигает системной циркуляции в неизмененном виде, при этом не наблюдается значительного эффекта первого прохождения через печень. Препарат и его метаболиты выводятся с мочой и с калом. Препарат медленно выводится, особенно у более старших лиц; период полувыведения колеблет­ся от 12 до 30 часов и поэтому можно ограничиваться одним приемом в сут­ки. Максимальная концентрация наблюдается через 2,5 ч после приема внутрь. Содержание препарата в плазме после приема стандартных доз колеблется от 150 кг/мл до 1100 нг/мл. У большинства больных с токсическими проявле­ниями концентрации флекаинида в плазме превышала 800 нг/мл. При таком уровне обычно наблюдается значительное уширение QRS.

Флекаинид значительно увеличивает продолжительность комплекса QRS и снижает контрактильность миокарда с последующей гипотонией.

Препарат эффективен как при наджелудочковых, так и при желудочко­вых аритмиях. Внутрь флекаинид назначают дважды в день в дозах от 200 мг до 600 мг (в среднем 400 мг). При продолжительном приеме и после достижения хорошего эффекта дозу уменьшают.

Лечение флекаинидом следует начинать с низких доз и давать их до дос­тижения состояния устойчивого равновесия (4-5 дней).

Побочные реакции: токсические явления со стороны центральной нервной системы (расплывчатость изображения предметов, головокружение, головная боль, тошнота, парестезии, чувство жара), дисфункция синусового узла (синоат­риальная блокада, остановка синусового узла, брадикардия), атриовентрикуляр­ная блокада II и III степени. Препарат значительно увеличивает порог стимуля­ции, поэтому у пейсмекер-зависимых больных требуются перепрограммирова­ние их пейсмекеров. Возможно развитие застойной сердечной недостаточности.

Пропафенон (ритмонорм, пропанорм). Препарат также обладает умерен­но выраженными свойствами, присущими блокаторам бета-адренорецепторов.

После внутривенного введения пропафенона происходит достоверное снижение инотропной функции миокарда (сердечный индекс уменьшается на 10-20%). Некоторое снижение сократительных свойств миокарда реги­стрируется и при приеме внутрь.

Пропафенон абсорбируется почти полностью, однако биодоступность невелика (5-25%>). Период полувыведения составляет около 6 ч, связыва­ние с белками крови - 97%. Терапевтическая концентрация колеблется в пределах 3-64 мкг/мл.

Препарат метаболизируется в печени, выделяется с мочой и калом. Ос­новным метаболитом является 5-гидроксилпропафенон, который также ока­зывает антиаритмическое действие.

Препарат эффективен у больных с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма сердца, у больных с дополнительными путями прове­дения возбуждения.

Доза пропафенона для внутривенного введения - 1-2 мг/кг, для приема внутрь - 150-300 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные действия проявляются в виде усиления сердечной недоста­точности, возникновения внутрижелудочковой блокады или брадикардии. Кроме того, возможны головокружение, нарушение зрения, металлический вкус во рту, тошнота, рвота, запор. Редко регистрируются лейкопения, на­рушения функции печени, кожная сыпь.

Препараты II класса. К данной группе относятся антагонисты р-адрено- рецепторов, которые применяются для лечения наджелудочковых и желу­дочковых аритмий. Антиаритмические свойства препаратов этого класса обусловлены угнетением активности симпатической нервной системы в сер­дце, благодаря их способности блокировать p-рецепторы. Степень блокады Р-рецепторов зависит от состояния тонуса автономной нервной системы. Эффект может быть более выражен при преобладании тонуса симпатичес­кой нервной системы.

Р-адреноблокаторы замедляют скорость спонтанной диастолической де­поляризации и тем самым понижают автоматизм в клетках проводящей си­стемы сердца. Этот электрофизиологический эффект играет важную роль в снижении частоты импульсации клеток-водителей ритма как синоатриаль­ного узла, так и эктопических очагов. Увеличивая как время проведения через АВ-узел, так и его рефрактерность, p-адреноблокаторы уменьшают частоту желудочковых сокращений при наджелудочковых аритмиях (мер­цание и трепетание предсердий). Это их действие распространяется на во­локна Пуркинье в миокарде, где они прерывают аритмии, обусловленные повышенным автоматизмом. Кроме того, поскольку увеличенное содержа­ние катехоламинов может вызвать постдеполяризацию, Р-блокаторы спо­собны предотвращать триггерные аритмии. Все p-блокаторы удлиняют эф­фективный рефрактерный период АВ узла, поэтому они эффективно пре­дотвращают аритмии, связанные с механизмом re-entry. Кроме того, поло­жительный антиаритмический эффект Р-блокаторов частично обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения работы миокарда. Увеличивая время проведения в АВ-узле, Р-блокаторы вызывают удлинение интервала PR на ЭКГ. Интервалы QRS и QT обычно не изменяются. Бета-блокаторы отличаются друг от друга по своим свойствам (табл. 22): 1) относительному сродству препарата к Pj- и Р₂-рецепторам; 2) наличию частичной активности в качестве р-агонистов; 3) способности

Таблица 22

Блокаторы [І-адренорецепторов

блокировать о^-рецепторы. Бета-селективные препараты блокируют рецеп­торы миокарда без существенного угнетения гладкой мускулатуры крове­носных сосудов и бронхов (эти ткани содержат (3₂-рецепторы), что умень­шает риск возникновения бронхоспазма и вазоконстрикции.

При кратковременном применении антагонистов p-рецепторов отмеча­ется тенденция к уменьшению сердечного выброса, что связывают с уреже- нием ЧСС и снижением сократимости миокарда. Кроме того, они умеренно повышают периферическое сосудистое сопротивление, что обусловлено блокадой Р₂-рецепторов. Антагонисты p-рецепторов с внутренней симпа- томиметической активностью (пиндолол), или препараты, которые способ­ны блокировать а-рецепторы (лабетолол, карведилол), могут уменьшить периферическое сопротивление за счет взаимодействия с Р₂- и а-рецепто- рами, соответственно.

Наиболее эффективны p-блокаторы в подавлении тахиаритмий, индуци­руемых избытком в крови катехоламинов (например, при физических на­грузках, эмоциональном возбуждении). Их часто используют и для сниже­ния ЧСС при трепетании и мерцании предсердий, что достигается за счет уменьшения проведения и увеличения рефрактерности АВ узла. Кроме того, Р-блокаторы способны прерывать наджелудочковые аритмии типа re-entry (в том числе ПНЖТ), при которых АВ узел составляет одну из ветвей пути ри-энтри.

Бета-блокаторы эффективно подавляют желудочковые экстрасистолы и другие желудочковые аритмии, особенно вызванные физической нагруз­кой; благодаря способности Р-блокаторов уменьшать ишемию, их применя­ют в терапии ишемической болезни сердца. Они эффективны в лечении желудочковых аритмий при наличии удлиненного интервала QT.

Наиболее изученными препаратами из данной группы являются пропра- нолол и метопролол. Их непосредственная антиаритмическая активность

уступает препаратам класса I (особенно I С) и класса III. Но эти препараты, за исключением тех, которые обладают симпатомиметической активностью, наиболее существенно снижают риск внезапной смерти у больных острым коронарным синдромом, у больных хронической ИБС, у больных с систоли­ческой формой сердечной недостаточности. Например, метопролол в инди­видуально подобранной дозе (5-15 мг), введенной внутривенно в первые часы от начала инфаркта миокарда, уменьшает риск возникновения фиб­рилляции желудочков в 7 раз. Также весьма вероятно, что блокаторы бета- адренорецепторов снижают риск развития аритмогенного действия анти­аритмических препаратов класса I (данные ретроспективного анализа ре­зультатов, полученных в исследовании CAST).

Пропранолол (обзидан, анаприлин). Препарат является неселектив­ным блокатором бета-адренорецепторов, обладающим наиболее выражен­ным мембраностабилизирующим действием и не имеющим собственно сим­патомиметической активности, хорошо растворим в жирах и практически полностью (90-95%) связывается с белками плазмы. Пропранолол всасы­вается в тонком кишечнике и метаболизируется в печени. Его биоусвояе­мость составляет примерно 30% и пик действия наступает через 1,5-2 ч после приема внутрь. Однако скорость метаболизма после приема внутрь существенно различается у отдельных больных, поэтому эффективные дозы пропранолола могут резко различаться у разных больных.

Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови, обеспечиваю­щая высокую степень (3-блокады и достаточную антиаритмическую актив­ность, колеблется от 50 до 100 нг/мл.

Период полувыведения при внутривенном введении составляет 2-3 ч, при приеме внутрь - 3-4 ч. Поэтому с целью сохранения относительного постоянства терапевтической концентрации при приеме внутрь необходим

4- кратный прием пропранолола.

Подбор эффективной дозы осуществляется с помощью острого лекар­ственного теста и ориентируется на достижение так называемого бета-бло- кирующего эффекта, о котором свидетельствуетурежение числа сердечных сокращений на 18-22% как в покое, так и в нагрузке. Изначально препарат назначается в дозе 20 мг однократно. Максимальный эффект наступает че­рез 1-2 ч. Если при этом не регистрируется урежение пульса или оно неве­лико (менее 15%), то разовую дозу увеличивают каждый раз на 20-40% до достижения бета-блокирующего эффекта.

Разовая доза колеблется от 40 мг до 120 мг. Суточная доза - от 160 мг до 280 мг и более. Постепенное увеличение дозы и тщательный контроль за артериальным давлением и другими возможными побочными реакциями обеспечивают безопасность использования сравнительно больших доз пре­парата в течение длительного времени. Доза препарата можетувеличиваться каждые 2-3 дня до достижения достаточного урежения частоты сердечных сокращений. Для перорального купирования пароксизмальных тахиарит­мий препарат назначается однократно в дозе 40-120 мг.

Внутривенно препарат вводят медленно со скоростью 1 мг/мин в дозе

5- 10 мг. При этом необходим контроль за артериальным давлением, ЭКГ.

В случае необходимости отмены препарата после длительного приема следует дозу его уменьшать постепенно. Это обусловлено возможностью развития синдрома отмены, проявляющегося возобновлением аритмии, си­нусовой тахикардией, обострением течения коронарной недостаточности, а у больных с артериальной гипертензией - повышением АД. Поэтому, при необходимости, срочное прекращение лечения пропранололом предпочти­тельнее проводить в стационаре.

Противопоказания: пропранолол не рекомендуется больным бронхиаль­ной астмой, астматическим бронхитом, метаболическим ацидозом (возмо­жен коллапс), брадикардией (менее 55 уд/мин), гипотензией, медленным эктопическим ритмом, атриовентрикулярной блокадой, нарушением пери­ферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), тяжелым проявлением митрального и аортального стеноза, выраженной формой сахарного диабета, требующего лечения инсулином, а также боль­ным с риском гипогликемии, язвенной болезнью. Следует с осторожностью применять Р-блокаторы у больных с заболеваниями печени и почек из-за возможности опасных взаимодействий с другими препаратами. Нельзя да­вать эфирный наркоз, назначать ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид), трициклические антидепрессанты (возможность провоцирования гиперто­нического криза), резерпин, гемитон (клофелин) - из-за возможности раз­вития коллапса, инсулин - возможна гипогликемия.

Побочные реакции: общая слабость, мышечная слабость, головокруже­ние, чувство похолодания рук и ног, бронхоспазм, сердечная недостаточ­ность, провоцирование симптомов перемежающейся хромоты, диспепсичес­кие явления (тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии, понос, запоры), бес­сонница, галлюцинации, депрессия, парастезии, судороги, артериальная ги­потония, кожная сыпь. При длительном приеме (3-блокаторов могут наблю­даться положительные тесты с антиядерными антителами. В связи с этим у некоторых больных могут наблюдаться волчаночно-подобные симптомы с миальгией, артралгией и артритами.

При появлении признаков сердечной недостаточности на фоне лечения бета-адреноблокаторами назначение сердечных гликозидов малоэффектив­но. Поэтому, кроме отмены блокаторов бета-рецепторов, рекомендуется назначать мочегонные препараты, периферические вазодилятаторы, а в ур- гентных случаях (например, при отеке легких) внутривенно ввести глюка­гон (2,5-7,5 мг/ч). При резкой брадикардии или прогрессирующей АВ-бло- каде медленно внутривенно вводят 1-2 мг атропина. Если одного атропина недостаточно,™ следует вводить изопротеренол. При выраженной синусо­вой брадикардии, АВ-6локаде, остановке синусового узла, резистентных к атропину и изопротеренолу, средством выбора является временная элект­рокардиостимуляция сердца. Гипотонию следует лечить введением вазоп- рессорных препаратов, эпинефрин является препаратом выбора. Бронхос­пазм лечат введением эуфиллина, аминофиллина либо изопротеренола, тер- буталина.

Антиаритмическая эффективность других бета-адреноблокаторов значи­тельно меньше, чем пропранолола.

Важно отметить, что все Р-блокаторы ухудшают бронхиальную проходи­мость, хотя у кардиоселективных Р-6локаторов это действие выражено зна­чительно слабее. Кардиоселективность практически исчезает при исполь­зовании больших доз препаратов. Поэтому у больных с бронхоспазмом (в том числе в анамнезе) рекомендуется не назначать Р-блокаторы вообще.

При тиреотоксикозе и аритмии не следует назначать пиндолол, окспре- нолол,алпренолол,талинолол,ацебуталол,т.е. препараты, обладающие соб­ственной симпатомиметической активностью.

Метопролол (корвитол, беталок). Кардиоселективный бета-блокатор, быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (биодоступность - 50%), период полувыведения 4 ч. В результате первого прохождения через печень только 50% препарата достигает системного кровотока, интенсивно подвергается биотрансформации (образуется два активных метаболита), выделяется через почки. С белками плазмы связываются 12%. Средняя те­рапевтическая концентрация - 50-100 нг/мл.

Начальная доза 50 мг 2 раза в день. Максимальные дозы: разовая - 200 мг (в ретардной форме). При назначении больших доз целесообразно увеличивать количество приемов препарата в сутки.

Надолол (коргард). Неселективный бета-блокатор пролонгированного действия. Не обладает собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим действием, обладает выраженным отрицатель­ным хронотропным и гипотензивным действием, значительно снижает сер­дечный индекс.

Абсорбируется на 30%, биодоступность - 100%, период полувыведения достигает 17-24 ч, связывается с белками крови на 30%. Максимальная кон­центрация в плазме наступает через 1-4 ч. Для надолола характерна ки­шечно-печеночная рециркуляция, 70-80% выводится с фекалиями.

Применение: 1-2 раза в день, сначала по 20-40 мг, каждые 2 недели дозу можно увеличивать до 200 мг и более. Среди всех препаратов этого класса характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения. Преиму­щественно рекомендуется для лечения катехоламинзависимой желудочко­вой тахикардии, а также артериальной гипертонии, так как улучшает почеч­ный кровоток, значительно меньше вызывает побочных эффектов со сторо­ны ЦНС.

Побочные действия. Лечение (З-блокаторами иногда сопровождается появлением утомляемости. Наиболее вероятно это обусловлено эффектом препарата на ЦНС, так как Р-блокаторы с низкой жирорастворимостью (на­пример, надолол) не проникают через гемато-энцефалический барьер и оказывают на ЦНС значительно меньшее действие, чем более липофильные препараты (например, пропранолол). Другие побочные эффекты связаны с последствиями угнетения Р-рецепторов:

1. Блокада Р₂-рецепторов неселективными антагонистами (или больши­ми дозами Р^селективных блокаторов) усиливает бронхоспазм, усу­губляя течение имеющейся у больного астмы или хронических обструк- тивных заболеваний легких.

2. Блокада Р-рецепторов в АВ узле может привести к АВ-6локаде.

3. Отрицательные инотропный и хронотропный эффекты у больных с дис­функцией ЛЖ иногда приводят к усугублению симптомов сердечной недостаточности.

4. Блокада Р₂-рецепторов вызывает повышение артериального тонуса, мо­жет привести к развитию синдрома Рейно и появлению перемежаю­щейся хромоты.

5. Резкая отмена Р-блокаторов после их длительного применения может спровоцировать стенокардию или инфаркт миокарда, так как во время адренергической блокады происходит увеличение числа Р-рецепто­ров и поэтому после отмены препарата сердце становится более вос­приимчивым к действию катехоламинов.

6. У больных сахарным диабетом Р-блокаторы способны усугубить гипог­ликемию под действием инсулина. Кроме того, Р-блокаторы маскиру­ют предвестники гипогликемии (например, тахикардию). При назна­чении Р-6локаторов больным сахарным диабетом предпочтение сле­дует отдавать селективным блокаторам Р-рецепторов.

Препараты III класса. Антиаритмические препараты III класса различа­ются друг от друга по своей структуре, но обладают одинаковым свойством значительно удлинять потенциал действия и рефрактерность волокон Пур- кинье и мышечных волокон сердца.

Амиодарон (кордарон) - производное бензофурана и по химической структуре близок к тироксину. Его основное терапевтическое действие заключается в увеличении продолжительности потенциала действия и реф­рактерного периода всех волокон миокарда. Вместе с тем он обладает свой­ствами присущими представителям других классов: блокируя натриевые каналы, он снижает наклон фазы 0 деполяризации (эффект препаратов I класса), он обладает свойствами (3-блокатора (класс II), а также оказыва­ет слабое блокирующее действие на кальциевые каналы (класс IV). В ре­зультате амиодарон влияет на электрофизиологические свойства клеток, снижая скорость возбуждения в синусовом узле, подавляет автоматизм, пре­рывая распространение возбуждения в петле re-entry и увеличивает интер­валы PR, QRS и QT ЭКГ.

Амиодарон оказывает сосудорасширяющее действие благодаря способно­сти блокировать а-рецепторы и кальциевые каналы, которое выражено в боль­шей степени, чем его отрицательный инотропный эффект. Поэтому у боль­ных, принимающих амиодарон, сердечный выброс обычно не изменяется.

Применение амиодарона несколько ограничено его побочными реакци­ями и слишком большим периодом полувыведения, тем не менее, он намно­го более эффективен по сравнению с другими антиаритмическими препа­ратами в лечении желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая мер­цание и трепетание предсердий, желудочковую тахикардию и пароксизмаль­ные наджелудочковые тахикардии при наличии дополнительных путей про­ведения.

Кордарон после приема внутрь медленно всасывается в желудочно-ки­шечном тракте. Системная биоусвояемость кордарона варьирует от 30% до 60%. При назначении одной и той же дозы концентрация его в плазме мо­жет отличаться между отдельными больными в 3 раза. Период полувыведе­ния кордарона составляет от 13 до 103 дней, поэтому его антиаритмичес- кое действие сохраняется длительно после прекращения приема. Отмеча­ется двухфазный характер выведения кордарона: в течение 1-2 недель выводится 50% препарата, затем отмечается медленное уменьшение кон­центрации препарата в плазме и тканях. Препарат обладает активным мета­болитом - дезэтиламиодароном. Кордарон и его метаболит хорошо раство­римы в жирах и накапливаются в жировой и мышечной тканях.

Внутривенно препарат вводят медленно (около 15 мин) в дозе примерно 5 мг/кг. Более быстрое введение может вызвать гипотензию, а очень мед­ленное - не оказать желаемого эффекта. Продолжительность антиаритми- ческого действия после однократного введения невелика. Поэтому при не­обходимости можно вводить инфузионно длительно (1200-1800 мг/сут).

В условиях стационара насыщение препаратом может быть достигнуто за 1 неделю. Для этого ежедневно назначают 6 таблеток (по 2 таблетки 3 раза). Затем переходят на поддерживающую терапию, которая может проводить­ся длительно по 1-2 таблетки ежедневно (с двухдневным перерывом в не­делю), в отдельных случаях (возможно у тех, у кого абсорбция препарата очень высокая) - 3 таблетки в неделю. Поддерживающую дозу начинают принимать ранее указанных сроков в тех случаях, когда более быстро воз­никает выраженная брадикардия (менее 55 уд/мин). Вариабельность аб­сорбции амиодарона, метаболизма и распределения обусловливает широ­кий диапазон рекомендуемых доз. В настоящее время считают, что концен­трация кордарона от 1 мкг/мл до 2 мкг/мл является наиболее приемлемой. Для достижения антиаритмического эффекта в очень короткий промежуток времени в стационаре возможно использование кордарона в дозе 30 мг/кг однократно. При этом антиаритмический эффект достигается у 60% боль­ных в течение первых 8 ч после приема препарата и без возникновения каких-либо серьезных осложнений. При выборе неправильной поддержи­вающей дозы препарат может накопиться в слишком больших количествах, и могут развиваться тяжелые токсические эффекты через некоторое время после выписки из стационара. С другой стороны недостаточная поддержи­вающая доза может привести к возобновлению нарушений ритма при даль­нейшем лечении.

Возможно предсказание эффективности кордарона по степени удлине­ния интервала QT: удлинение QT на 15% коррелирует с эффективностью препарата при длительном приеме.

Препарат не рекомендуют больным с выраженной брадикардией, увели­чением предсердно-желудочковой проводимости, нарушениями функции щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), кератопатией, бронхиальной астмой, беременным. Больным с кардиомиопатией, сопровождающейся кар- диомегалией, следует соблюдать осторожность при внутривенном введении препарата.

Побочные реакции: легочный фиброз, который может развиваться при­мерно у 0,9% больных, получающих большие дозы кордарона. Предполага­ется, что бензофурановая часть молекулы кордарона, структурно подобная части молекулы нитрофуронтоина и других соединений, вызывающих пора­жение легких, является причиной данного осложнения. Легочный фиброз может быть лобулярным или диффузным. Диагноз можно установить на ос­новании клинических признаков (небольшое повышение температуры тела, одышка, слабость) в сочетании с рентгенологическими изменениями в лег­ких. Данное осложнение обратимо, если кордарон отменяется на первых стадиях, и своевременно назначаются кортикостероидные гормональные препараты. В этих ситуациях рекомендуется выполнять рентгеновское ис­следование каждые 3 месяца до исчезновения рентгеновских изменений. Кордарон, как и другие йодосодержащие соединения, выделяется слезны­ми железами, поэтому может накапливаться в роговице. Препарат также может накапливаться в коже, приводя к синевато-серому окрашиванию под воздействием ультрафиолетовых лучей.

Другие побочные эффекты амиодарона: выраженная брадикардия и уси­ление желудочковых аритмий, которые отмечаются примерно у 2% боль­ных, принимающих препарат. Удлинение интервала QT может провоциро­вать ранние постдеполяризации и аритмию типа пируэт. Довольно типич­ными являются и нарушения функции щитовидной железы, поскольку ами­одарон тормозит превращение Т₄ в Т₃; при этом уровень Т₄ в сыворотке кро­ви возрастает, а уровень Т₃ - падает. Примерно у 10% пациентов наруше­ния функции щитовидной железы протекают бессимптомно, однако у 3-5% больных развивается выраженный гипертиреоз или гипотиреоз. К невро­логическим побочным эффектам амиодарона относятся слабость прокси­мальных мышц, периферическая нейропатия, атаксия,тремор, головная боль и нарушения сна. Типичным побочным эффектом является появление мик­роотложений в эпителии роговицы, которые обнаруживают практически у всех больных, принимающих амиодарон, но при этом нарушения зрения возникают редко.

Из-за возможного развития перечисленных побочных эффектов боль­ным, принимающим амиодарон в течение длительного времени, проводят регулярные исследования, включая электрокардиограмму, рентгенографию грудной клетки, а также анализ функции щитовидной железы и печеночные тесты. Амиодарон взаимодействует с некоторыми лекарствами и влияет на их активность, в том числе с варфарином и дигоксином, что предполагает снижение их дозы. Поскольку амиодарон удлиняет интервал QT, его не сле­дует назначать в комбинации с другими лекарствами, обладающими таким же свойством, например, антиаритмическими препаратами I А класса.

Соталол (сотагексал) представляет собой неселективный Р-6локатор с антиаритмическими свойствами. Он увеличивает продолжительность потен­циала действия, удлиняет рефрактерный период ткани предсердий и желу­дочков и угнетает проводимость в дополнительных проводящих путях. В обычных дозах не вызывает изменения скорости развития потенциала дей­ствия. Соталол эффективен в терапии как наджелудочковых, так и желудоч­ковых аритмий. Его эффективность в профилактике рецидивов мерцания предсердий после кардиоверсии сопоставима с таковой для хинидина, од­нако, соталол лучше переносится больными. В терапии тяжелых желудоч­ковых аритмий он оказывается более эффективным, чем антиаритмические препараты класса I. Соталол, взаимодействуя с и (3₂-рецепторами, уре- жает синусовый ритм сердца, снижает сократительную способность мио­карда, замедляет атриовентрикулярную проводимость, повышает тонус глад­кой мускулатуры бронхов, артерий.

Биодоступность препарата достигает 90-100%. Соталол не подвергается метаболизму и не связывается с белками крови. После приема внутрь мак­симальная концентрация в крови достигается через 2,5-4 ч.

Абсорбция препарата снижается (примерно на 20%) при его приеме од­новременно с пищей. Поэтому рекомендуется принимать соталол до еды. Бета-блокирующее действие препарата возникает при приеме 40 мг, но свой­ства антиаритмика класса III - только после приема 160 мг и выше.

Для определения переносимости первая доза составляет 40 мг, а далее рекомендуется принимать 80 мг 2 раза в сутки. У большинства больных су­точная доза препарата составляет 320 мг (160 мг 2 раза в сутки). У больных с жизнеопасными формами тахикардии в некоторых случаях их профилак­тика обеспечивается после приема 480-640 мг в сутки, разделенных на 3 приема.

Соталол выделяется исключительно почками, поэтому при почечной не­достаточности необходима коррекция дозы. У больных с нарушением фун­кции почек (креатинин в крови 2,5 мг%) доза препарата снижается наполо­вину, а при более выраженном ухудшении их функции (креатинин выше 5 мг%) рекомендуется дозу соталола уменьшить в 4 раза.

К возможным побочным эффектам относятся обычные эффекты (3-бло- каторов (см. выше). Подобно другим лекарственным препаратам, удлиняю­щим интервал QT, наиболее серьезным побочным действием соталола явля­ется возникновение желудочковой тахикардии типа пируэт.

Ибутилид - это антиаритмический препарат для внутривенного введе­ния, применяемый для купирования пароксизма мерцания или трепетания предсердий, который увеличивает продолжительность потенциала действия и повышает рефрактерность миокарда предсердий и желудочков. Механизм его действия связан наиболее вероятно с активацией медленного входяще­го тока, за счет чего увеличивается плато (фаза 2) потенциала действия, а не с блокированием выходящих токов, что характерно для других предста­вителей антиаритмических препаратов класса III. В клинических испыта­ниях было показано, что с его помощью удается купировать приблизитель­но 60% случаев трепетания предсердий и только 30% - мерцания предсер­дий.

Ибутилид удлиняет интервал QT, поэтому вероятно развитие желудочко­вой тахикардии типа пируэт. В связи с этим введение препарата следует сочетать с тщательным электрокардиографическим мониторированием.

Ибутилид умеренно урежает синусовый ритм и замедляет атриовентри­кулярную проводимость, не увеличивая продолжительность QRS. Препарат не влияет на сократимость миокарда, не изменяет давление заклинивания в легочных капиллярах.

Ибутилид подвергается метаболизму, выделяется с мочой (более 80%). Период его полувыведения составляет от 2 до 12 час.

Рекомендуемая доза препарата зависит от массы тела. При весе 60 кг и более вводится 1 мг внутривенно в течение 10 мин, а у больных с меньшей массой - 0,01 мг/кг. В тех случаях, когда аритмия не купируется спустя 10 мин. препарат вводится в той же дозе повторно.

Побочные действия. Наиболее часто возникают желудочковые наруше­ния ритма (желудочковая тахикардия - у 10%>, желудочковая экстрасисто- лия - у 5%), реже наблюдаются нарушения проводимости (около 4%), бра­дикардия (2%), гипотония (2%), удлинение интервала QT (2%).

Дофетилид также относится к классу III антиаритмических препаратов, основным механизмом действия которой является селективная блокада транспорта ионов калия через клеточную мембрану. Дофетилид значитель­но увеличивает эффективный рефрактерный период и продолжительность потенциала действия клеток, но не оказывает влияния на быстрый натрие­вый ток.

Эффективность и безопасность препарата были оценены у больных сер­дечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда (груп­па высокого риска внезапной смерти). Дофетилид в дозах 250 микрограмм

1- 2 раза в сутки или 500 микрограмм 2 раза в сутки по сравнению с плаце­бо не оказал влияния на летальность, хотя достоверно уменьшил количе­ство случаев госпитализации в связи с ухудшением сердечной недостаточ­ности. Поэтому он может быть использован для профилактики пароксиз­мов желудочковой тахикардии без увеличения риска летального исхода. Кроме того, дофетилид включен в рекомендации по фармакологической кардиоверсии трепетания и фибрилляции предсердий. Выбор дозы препа­рата зависит от клиренса креатинина. При клиренсе креатинина более 60 мл/мин используется доза 500 микрограмм 2 раза в сутки, у больных с клиренсом 40-60 мл/мин - 250 микрограмм 2 раза в сутки, а в случае, когда клиренс креатинина составлял 20-40 мл/мин - 125 микрограмм 2 раза в сутки. Препарат не рекомендуется применять в тех случаях, когда клиренс креатинина не достигает 20 мл/мин.

Наиболее высокая эффективность препарата отмечена при использова­нии его в дозе 500 микрограмм в день. Купирование фибрилляции пред­сердий у большинства (87%) происходит в течение 30 час. Синусовый ритм сохраняется в течение 6 мес у 66% больных, получавших дофетилид в дозе 500 микрограмм в сутки.

Препарат очень умеренно урежает ритм сердца, не уширяет QRS, но удли­няет интервал QT и может вызвать полиморфную желудочковую тахикар­дию. Редко наблюдается появление головокружений или даже обмороков.

Препараты IV класса (антагонисты кальциевых каналов). Общим свой­ством антагонистов Са^-каналов является их способность препятствовать входу Са~ через мембранные каналы в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. В ткани миокарда имеется два типа потенциалзависимых Са^-кана- лов, называемых, соответственно каналами L- и Т-типов. Каналы L-типа от­ветственны за вход Са~, который создает фазу 2 потенциала действия. Роль Са^-каналов Т-типа, вероятно, состоит в обеспечении начальной деполяри­зации клеток синусового и атриовентрикулярного узлов.

Повышение концентрации внутриклеточного Са~ сопровождается усиле­нием сократимости, как миокарда, так и гладкой мускулатуры сосудов. В обоих случаях конечным результатом блокады Са⁺⁺-каналов оказывается снижение количества Са^, доступного для сократительных белков внутри клетки, что выражается в расслаблении гладких мышц сосудов и негатив­ном инотропном эффекте на миокард.

Электрофизиологические эффекты антиаритмических'препаратов IV клас­са обусловлены их способностью селективно блокировать медленные каль­циевые каналы сердца L-типа. К этой группе относятся верапамил и дилти­азем. Нифедипин и другие производные дигидропиридина не обладают антиаритмическим действием. Наиболее мощное действие эти препараты оказывают в тканях, где потенциал действия определяется кальциевыми токами (в синусовом и атриовентрикулярном узлах). Внутри узла блокада кальциевых каналов сопровождается снижением фазы 4 спонтанной депо­ляризации (что приводит к снижению автоматизма), повышением порого­вой величины потенциала, падением скорости подъема фазы 0 деполяриза­ции и скорости проведения импульса, а также увеличением рефрактерного периода АВ узла. В результате таких электрофизиологических изменений происходитуменьшение частоты синусового ритма; снижение скорости про­ведения импульсов от предсердий через АВ узел к желудочкам; прерыва­ние циркуляции импульсов, например, в АВ узле.

Основное применение антиаритмических препаратов IV класса, особен­но верапамила,заключается влечении пароксизмальной наджелудочковой ри-энтри тахикардии. Ранее средством первого выбора для купирования приступов таких аритмий было внутривенное введение верапамила. Одна­ко в настоящее время ему предпочитают внутривенное вливание аденози- на. Антиаритмические препараты IV класса показаны также при необходи­мости снизить частоту сокращения желудочков при фибрилляции и трепе­тании предсердий.

Среди этого класса препаратов верапамил наиболее широко применяет­ся для лечения нарушений ритма сердца.

Верапамил (изоптин, изоптин SR, верогалид). Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (на 92%), быстро метаболизируется и выво­дится из организма (около 70% через почки и 16% с калом). Через 5-10 минут после внутривенного введения только 5% (и менее) введенного пре­парата обнаруживают в крови. Верапамил после приема внутрь активно раз­рушается печенью. Поэтому пероральная доза в 8-10 раз больше, чем для парентерального введения. Метаболиты верапамила обладают также анти- аритмическим действием.

Гемодинамический и антиаритмический эффект наступает сразу после внутривенного введения, и его максимум регистрируется в течение 3-5 ми­нут. Хотя гемодинамический эффект быстро исчезает, влияние его на неко­торые электрофизиологические параметры (например, на предсердно-же­лудочковую проводимость) сохраняется в течение нескольких часов, что объясняют поглощением и связыванием препарата тканью атриовентрику­лярного узла.

При приеме внутрь верапамил начинает проявлять действие через 1-2 ч; максимум эффекта регистрируется к 3-5 часу. Терапевтическая концентра­ция препарата составляет 100-200 нг/мл.

Внутривенно препарат вводят в дозе (0,075-0,15 мг/кг) в течение 2 ми­нут. Перорально верапамил назначают в дозе 120-360 мг в сутки.

Верапамил может быть использован для лечения больных с мерцанием и трепетанием предсердий с целью урежения частоты желудочковых сокра­щений и улучшения показателей гемодинамики. Восстановление синусово­го ритма под влиянием верапамила у таких больных происходит редко и по-видимому, имеет спонтанный характер. Вместе с тем он не показан боль­ным мерцательной аритмией или трепетанием предсердий, имеющим допол­нительный пучок Кента, который проводит импульсы в антероградном на­правлении (от предсердий на желудочки). Введение верапамила может при­вести к возникновению трепетания или фибрилляции желудочков и смер- ти. Поэтому у больных с указанными нарушениями ритма и аберрантными желудочковыми комплексами не следует применять этот препарат, так же как и сердечные гликозиды.

Наиболее выраженный эффект верапамила регистрируется у больных с синусовой тахикардией и пароксизмальной узловой тахикардией. Препа­рат мало эффективен у больных желудочковыми нарушениями ритма. Од­нако он может быть эффективным при некоторых формах желудочковой тахикардии. В частности, хорошие результаты лечения регистрируются у мо­лодых больных с идиопатическими формами желудочковой тахикардии, осо­бенно если комплексы QRS во время тахикардии имеют форму блокады пра­вой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси влево, а также с полиморфной ее формой и/или желудочковых тахикардиях, возникающих во время физической нагрузки. В настоящее время предпочтительно на­значать препараты длительного действия (верогалид) по 120-240 мг 2 раза в сутки.

Верапамил может оказать выраженное отрицательное инотропное дей­ствие у больных сердечной недостаточностью или у больных, принимаю­щих бета-адреноблокаторы, особенно при внутривенном его введении. По­этому его использование у таких больных противопоказано.

Противопоказания: у больных с синусовой брадикардией, синдромом слабости синусового узла, нарушениями предсердно-желудочковой прово­димости прием внутрь и особенно внутривенное его введение у таких боль­ных сопряжено с опасностью возникновения остановки синусового узла и остановки сердца, развития полной предсердно-желудочковой блокады. Противопоказано также использование верапамила у больных с интокси­кацией гликозидами из-за возможности ухудшения нарушенной проводи­мости. Описаны случаи выраженной гипотонии у больных с кардиомегали- ей после внутривенного его введения.

Побочные реакции: при пероральном приеме возможно возникновение головной боли, вертиго, зуда, запора и др. Внутривенное введение может вызвать гипотонию и даже асистолию, особенно если не учитывать пере­численные выше противопоказания к его применению.

Для лечения гипотензии, атриовентрикулярной блокады, сердечной не­достаточности, вызванных верапамилом, используют внутривенное введе­ние глюконата кальция (1-2 г), атропина (1 мг).

Дилтиазем (алтиазем). Антагонист кальциевых каналов, который исполь­зуется для лечения артериальной гипертонии, стенокардии. Оказывает вли­яние на тонус артерий, обладает отрицательным инотропным и хронотроп- ным действием, замедляет спонтанную деполяризацию в клетках синусово­го узла, снижает скорость проведения импульсов в атриовентрикулярном узле. Поэтому по фармакодинамическим свойствам дилтиазем близок к ве- рапамилу. Но отличается от последнего тем, что несколько сильнее действует на гладкие мышцы сосудов и обладает несколько меньшей антиаритмичес- кой активностью. При лечении больных с нарушениями ритма используется как препаратурежающий синусовый ритм и замедляющий проведение воз­буждения в атриовентрикулярном узле, т.е. имеет те же показания для при­менения, что и верапамил.

При внутривенном введении доза дилтиазема составляет 0,25 мг/ кг. Вво­дится препарат также быстро (около 2 мин), действие проявляется через

2- 7 мин. Поддерживающая доза обеспечивается при инфузии со скорос­тью 5-15 мг/час или при приеме внутрь 120-360 мг в сутки, разделив на 2 приема. Предпочтение отводится лекарственной форме с медленным выс­вобождением препарата (алтиазем РР).

Побочные действия возникают реже, чем при терапии верапамилом, но имеют одинаковый характер.

Вспомогательные препараты для лечения аритмий. Многие лекар­ственные препараты, влияющие на гемодинамику, электролитный состав крови, могут в определенных условиях способствовать усилению действия ААП или оказывать некоторый опосредованный антиаритмический эффект. Например, периферические вазодилятаторы, уменьшая нагрузку на миокард при сердечной недостаточности, либо поляризирующая смесь, устраняя ги- покалиемию, могут способствовать подавлению нарушений ритма сердца.

Сердечные гликозиды. Используются для лечения больных с некото­рыми формами нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия, трепета­ние предсердий, узловая предсердно-желудочковая тахикардия). Однако внедрение в клиническую практику Р-адреноблокаторов и антагонистов кальция создали альтернативу при лечении больных с указанными аритми­ями. Вместе с тем, до сих пор сердечные гликозиды являются препаратами выбора при постоянной форме мерцательной аритмии. Это обусловлено тем, что под их влиянием в таких ситуациях происходит урежение частоты же­лудочкового ритма,что обеспечиваетулучшение гемодинамики. Крометого, эти препараты замедляют атриовентрикулярную проводимость, и поэтому способны прерывать или предупреждать возникновение узловой тахикар­дии. В большинстве случаев гликозиды принимают в сочетании с другими ААП.

Период полувыведения дигоксина при внутривенном его введении у боль­ных с нормальной функцией почек колеблется от 36 до 48 часов. Дигоксин, принятый внутрь, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, дос­тигает пика действия через 4-12 ч и имеет период полувыведения пример­но равный 6 дням.

У больных, не получавших ранее дигоксин, терапия начинается с внутри­венного введения или приема внутрь 0,25 мг каждые 2 ч до общей дозы 1,5 мг в первые сутки или пока ритм желудочков не уменьшится. После это­го назначается поддерживающее лечение в средней суточной дозе 0,375 мг (в зависимости от частоты желудочковых сокращений).

Препараты калия (хлорид калия). В настоящее время известна роль гипокалиемии в возникновении различных форм аритмий, а также ее влия­ние на эффективность и возникновение рефрактерности к ААП. Это чаще наблюдается при острых заболеваниях (инфаркт миокарда, воспалитель­ные заболевания) у больных, принимающих диуретические средства, а так­же при затянувшемся приступе пароксизмальной тахикардии. При подозре­нии на гипокалиемию целесообразно проводить одновременно лечение препаратами калия и ААП. Предпочтительно использовать хлорид калия. Препарат вводят инфузионно в количестве 20-40 ммоль (1,5-3 г) совмест­но с инсулином (8-10 ед) и глюкозой (250-500 мл 10% раствора глюкозы). Максимальная суточная доза хлорида калия для внутривенного введения составляет 100 ммоль (т.е. 7,5 г) или 2 ммоль/кг. Следует избегать быстрого введения препарата из-за возможности возникновения гиперкалиемии и, как следствие, развития аритмии, гипотонии, асистолии сердца или фиб­рилляции желудочков. Перорально, при отсутствии диспепсических явле­ний (рвота, тошнота), для быстрой коррекции гипокалиемии назначается нагрузочная доза (3 г), затем по 1,5 г каждые 4-6 ч до достижения эффекта. Эти дозы применяют только в течение 1-2 дней. Хорошо переносятся боль­ными такие дозы калия при применении его в специальной ретардирован- ной форме (калий-нормин или калипоз), содержащей 750-1000 мг калия хлорида. Обычно антиаритмическое действие начинает проявляться при уве­личении концентрации калия в крови на 1-1,5 ммоль/л. При передозиров­ке назначают 10% раствор хлорида натрия и кальция. Противопоказано на­значение препарата больным с почечной недостаточностью или анурией лю­бого генеза.

Хлорид калия выпускается в виде порошка и в ампулах - 4% раствор по 50 мл.

Препараты магния. Имеются данные о высокой эффективности серно­кислой магнезии при желудочковой тахикардии типа «пируэт». Препарат вводится внутривенно болюсом (2-4 г за 1-2 мин), затем в виде инфузии (3-20 мг/мин) в течение 2 ч.

Аденозинтрифосфат (АТФ). АТФ или аденозин-нуклеозид с очень корот­ким периодом полувыведения. Внутривенное вливание аденозина или АТФ считается в настоящее время наиболее адекватным способом купирования пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

Аденозин влияет на электрофизиологические свойства синусового и ат­риовентрикулярного узлов. Связываясь с рецепторами на поверхности кле­ток, он активирует специфические калиевые каналы. Повышение выходя­щего калиевого тока вызывает гиперполяризацию мембранного потенциа­ла и за счет этого снижает спонтанную деполяризацию синусового узла.

Аденозин также ингибирует активность аденилатциклазы, снижает внут­риклеточную концентрацию циклического АМФ, уменьшает входящий пейс- мекерный ток (l_f) и входящий кальциевый ток. В результате происходит за­медление возбуждения синусового узла и снижение проводимости АВузла. Кардиомиоциты желудочков относительно устойчивы к этим эффектам, так как в этих клетках отсутствуют специфические калиевые каналы, реагирую­щие на аденозин.

Преходящая АВ-блокада, индуцированная аденозином, прерывает повтор­ный вход волны возбуждения, в том числе и в АВ узле.

Поскольку время полувыведения аденозина составляет всего 10 с, по­бочные эффекты (головная боль, боли в груди, приливы, бронхоспазм) но­сят преходящий характер. Больным, принимающим метилксантины (кофе­ин, теофиллин), может потребоваться более высокая доза аденозина, по­скольку эти соединения конкурируют с ним за связывание с аденозиновы- ми рецепторами. И наоборот, дипиридамол тормозит деградацию аденози­на и усиливает его эффект.

Аденозин и аденозинтрифосфат (АТФ) при быстром внутривенном введе­нии в дозе 1-2 мл (10-20 мг) в течение 1-5 сек купируют пароксизмальную реципрокную АВ-тахикардию. Купирование приступа происходит сразу (в течение 20-40 с) после введения препарата. Продолжительность действия АТФ не превышает 2 мин. При введении препарата возможна головная боль, ощущение «дурноты» и другие неспецифические неприятные ощущения, которые исчезают в течение 30 с и не требуют проведения каких-либо вра­чебных мероприятий.