<<
>>

Результаты медикаментозного лечения атерогенных дислипопротеидемий

Имеется два принципиально дополняющих друг друга подхода в коррекции ДЛП для того, снизить суммарный риск КБС: оздоровление образа жизни и медикаментозная терапия, нор- w і ющая спектр липопротеидов.

Обычно такую терапию называли гиполипидемической, так как правлена на снижение уровня общего ХС за счет ХС ЛНП и ТГ. В настоящее время, когда до- _ ' антиатерогенное дейст виє ЛВГІ, а точнее - опосредованного ЛВП обратного транспорта ХС,

-ической оценке результатов действия отдельных препаратов, влияющих на спектр лниопро- Ьава специальное внимание уделяется их способности повышать уровень ХС ЛВП.

~мбл. 6.10 суммированы результаты многих опубликованных исследований и даны пределы из- і’й уровней ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ при лечении различными группами препаратов [51,101].

- .а 6.10. Влияние препаратов разных классов на уровень липидов сыворотки крови [51]

"КС препаратов хслнп,% хслвп,% Триглицериды, %
■V От 18 до 55 От+5 до +15 От -7 до 30
. От -5 до -20 От +10 до +20 От -20 до -50
-— свая кислота От -5 до -25 От +15 до +35 От -20 до -50
От -15 до -30 От +3 до +5 Сильно варьируют от + до -

- многих больших плацебоконтролируемых рандомизированных исследованиях доказано, что

• Еше уровня общего ХС за счет ХС ЛНП за несколько лет приводит к снижению частоты основ- инических эпизодов и осложнений КБС. Обзоры таких исследований широко опубликованы гой научной литературе [54, 81, 102—103]. Остановимся лишь на четырех основополагающих пваниях (табл. 6.11).

: всех этих исследованиях было достигнуто выраженное снижение общего ХС и ХС ЛВП: так, еловании 4S уровень общего ХС был снижен на 25%, ХС ЛНП на 35%.

Снижение общей смерт- |'ыло в основном за счет снижения смертности от КБС. Частота рака в группах лечения пла- статинами была одинаковой во всех этих больших длительных исследованиях. То, что для

• сия риска КБ С необходимо снижать уровень общего ХС и ХС ЛНП, доказано как в этих, так согих других исследованиях, однако на вопрос о целесообразной степени снижения ХС ЛНП

= -ся разные точки зрения. В исследованиях WOSCOPS и CARE исследователи пришли к зак- ню. что наиболее оптимально снижать ХС ЛНП на 20%, а дальнейшее снижение дает меньший >чный эффект. Но на этот счет имеется и прямо противоположная точка зрения: чем больше ■ еле ХС ЛНП, тем больше защитный эффект от прогрессирования атеросклероза. В исследова- югрессирования атеросклероза с использованием ангиографии после операции аортокоронар- [>нтирования (Post-CABG, 108), в котором участвовало 1300 мужчин и женщин с ХС ЛНП 5 ммоль/л, пациенты были рандомизированы на 2 группы с агрессивным (40 мг/день ловаста- а дли умеренным (2,5 мг/день ловастатина) лечением (с добавлением колестирамина при необ- эсти). Успех по задержке прогрессирования атеросклероза оказался значительно большим (на гри агрессивном лечении с достижением уровня ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). г рис. 6.6, заимствованном из статьи Barter [109], показано, что имеются тесные взаимоотно- между средним снижением общего ХС, полученным в 7 различных клинических исследо- [ и снижением частоты эпизодов КБС в процентах. В одном из первых подобных исследо- LRS-CPPT (The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) - исследовании еііой коронарной профилактики в системе липидных исследовательских клиник — в качест­ве гиполипидемического воздействия была использована ионообменная смола колестира м. t В исследовании POSCH использована операция кишечного анастомоза. Остальные исследовй- « представлены в таблице 6.11. Анализ пятилетней частоты возникновения новых эпизодов КБ. і исследованиях LRC-CPPT и POSCH [110] показал линейность снижения эпизодов КБС в завися мости от степени снижения холестерина плазмы крови, несмотря на то что это были различны' - следования с различным контингентом обследованных больных и различными используем препаратами.

В среднем оказалось, что снижение уровней ХС на 1% приводит к снижению ри а. КБС на 2-5%.

Таблица 6.11. Базовые исследования, доказавшие снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений КБС и смертностей* [Packard, 1999]

смертности смертности собыпа

4S симваста- Больные КБС: высокий 4444 5,4 J 30% 142% 134—3**.

тин риск, высокий ХС

CARE права- Большинство больных 4159 5,0 1 9 n.s. 124%

статин КБС, различный уро­

вень ХС

Первич- W0S-C0PS Лица с высоким 6595

ная правастатин ХС — высокий риск

КБС

AFCAPS/Tex Лица с низким ХС ЛВП 6605

CAPS

ловастатин

4,9 129% 133%

5.2 n.s. 137%

4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study — Скандинавское исследование выживаемости при применении си»*#

татина [104].

CARE — Cholesterol and Recurrent Events — Холестерин и повторные эпизоды [105].

WOSCOPS-West of Scotland Coronary Prevention Study — Западно-Шотландское исследование no коронарной npo ■ мавших и не принимавших витамины-антиоксиданты. По всей группе в целом лечение симваї

ило сопряжено с 12% снижением общей смертности. 17% снижением сердечно-сосудистой • мости, а также 24% снижением частоты новых эпизодов КБС и 27% снижением мозговых ин-

в. Симвастатин оказал положительное влияние на число коронарных событий при разных да- і .ких уровнях исходного холестерина — ниже 5 ммоль/л и ХС ЛНП — ниже 3 ммоль/л. При- • чг симвастатина на 1/3 снизил число инфарктов миокарда, мозгового инсульта и операций ре- дризации. При этом была продемонстрирована хорошая переносимость симвастатина, риск • - • гии составил 0,01% в год. Не было зарегистрировано влияния симвастатина на онкологичес-

болевания, на госпитализации. В результате анализа данных этого исследования оказалось, 5 лет лечения симвастатином были предупреждены основные сердечно-сосудистые осложне- .00 на каждую 1000 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, у 70 на каждую 1000 больных '.том, инсультом или другими атеросклеротическими заболеваниями. К сожалению, не прояви- аложительного влияния на смертность от ИБС, от всех сердечно-сосудистых заболеваний, от чес ких и респираторных заболеваний в группах, получавших витамины-антиоксиданты, з данным исследования HPS можно сделать заключение, что прием симвастатина в дозе 40 мг положительное влияние на течение заболевания у лиц с высоким риском КБС даже при невы- уровне общего ХС и ХС ЛНП.

Очевидно, имеют большое значение плейотропные эффекты V татина, которые врач должен иметь в виду при назначении гиполипидемической терапии.

отношении оценки значимости повышенного уровня триглицеридов плазмы крови долгое ■ - мнения исследователей были неоднозначными. Это связано с гетерогенностью форм гипер- іцеридемией. Так, высокая гипертриглицеридемия, обусловленная гиперхиломикронемией, тупала в роли фактора риска ИБС [119].

шерлипидемия после приема пищи, так называемая постлрандиальная ГЛП, является атеро- I в основном из-за атерогенных ремнантов (остатков) хиломикронов и ЛОНП [36—38]. Оказа- то на фоне лечения статинами, в частности правастатином, больных КБС постпрандиальная енее выражена и длится более короткое время, нормализуясь к 6-му часу после пищевой на-

I. тогда как без лечения статинами длительность постпрандиальной гипертриглицеридемии нает 6 ч [ 120). Более значительным воздействием по снижению уровня ТГ наряду с активным • пнем ХС ЛНП характеризуется аторвастатин [121] ри исследовании агрессивного гиполипидемического действия аторвастатина (Parke-Davis) 80 г/сут в сравнении с результатами транслюминальной ангиопластики, проведенном на

• льном со стабильной КБС, было показано, что за период 18 месяцев количество осложнений ыло равно или даже на 36% ниже (статистической достоверности не достигнуто) в группе, по­сей аторвастатин (исследование AVERT) [122]. При этом было достигнуто снижение ХС (а 46%, ТГ на 11%, повышение ХС ЛВП на 8%. Большого внимания заслуживают опыт и успе- іменения гиполипидемических препаратов у больных с острым коронарным синдромом, ном слепом рандомизированном исследовании MIRACL [123] ставилась цель уменьшить ?о миокарда путем агрессивного снижения умеренно повышенного уровня холестерина с по-

п аторвастатина в дозе 80 мг/сут. Исследование проведено на 3086 больных с нестабильной арлией или инфарктом миокарда без зубца Q и длилось 16 недель. По сравнению с плацебо іе аторвастатином на 16% снизило общее количество коронарных эпизодов.

Показатели безо- ти лечения острых коронарных больных аторвастатином оказались достаточно хорошими и и более выраженными, чем в других исследованиях с применением статинов. етаанализ 14 проспективных популяционных исследований подтвердил значимость уровня іенного уровня ТГ как независимого фактора риска ИБС [124]. Особая значимость гипертри- іилемии как фактора высокого риска ИБС была выявлена у лиц с нарушенной толерант-

• > к глюкозе и у больных СД 2-го типа [125]. В исследовании прогрессирования атеросклероза їм ангиографии (MARS) было показано, что скорость прогрессирования тяжелых коронарных

• ‘ний (стеноз >50%) зависела от величины отношения ХСЛНП/ХС ЛВП, а прогрессирование ших или умеренных поражений (стеноз < 50%) от содержания в крови липопротеидов, обога- х ТГ [126].

Первые ангиографически документированные данные о том, что снижение уровня липопротеа дов, обогащенных ТГ, независимо от величины ХС ЛНП ведет к снижению развития клинически:-. ■ ангиографических КБС, были получены в рандомизированном исследовании с безафибратом [127J, Во второй половине 80-х годов интенсивно развивались исследования метаболических и клин ческих эффектов применения для лечения дислипидемий производных фиброевой кислоты — ф и ратов как препаратов с наиболее выраженным ТГ-снижающим действием, которое сопровождав • значимым повышением уровня антиатерогенных ЛВП f 128]. Оказалось, что фибраты снижают тм же содержание в плазме крови подфракций ЛНП с мелкими и плотными частицами, которые над • лее подвержены окислению. Под действием фибратов замечено также и снижение уровня в кроя фибриногена, который является также независимым фактором риска ИБС [ 129].

Фибраты рекомендуются как препараты первого выбора у больных с гипертриглицеридеми г [19—20], однако одновременно со снижением ТГ проявляется и действие фибратов по активации pe-j цепторопосредуемого удаления из кровотока ЛНП, вследствие чего снижается уровень и ХС Л 1-іП Снижение общего количества липопротеидов, обогащенных ТГ, уменьшает переход на них эф ров ХС с ЛВП, поэтому уровень ХС ЛВП повышается.

Были проведены два исследования по использованию фибратов первого и второго ноколеї....................

(клофибрат, гемфиброзил) для первичной профилактики ИБС у лиц с гиперхолестеринемией. В К - оперативном исследовании по первичной профилактике ИБС, проведенном в Эдинбурге, Будапеї - и Праге [130], при лечении клофибратом достигнуто снижение на 20% частоты впервые возникг. коронарных эпизодов и на 25% несмертельных инфарктов миокарда. Общая смертность, однако, с » залась более высокой в группе, получавшей клофибрат. В Хельсинском исследовании эффективк • ти первичной профилактики ИБС при лечении гиперлипидемии гемфиброзилом было достигнув снижение коронарной смертности на 26%, хотя по общей смертности не было достоверной разнг_> в группах, получавших гемфиброзил и плацебо [131].

В 90-е годы в Германии проведено исследование влияния фибрата третьего поколения — фе- фибрата — на скорость прогрессии и регрессии небольших стенозов коронарных артерий у болы;:. ИБС с гиперхолестеринемией. Было показано, что под влиянием лечения фенофибратом сниже н ХС ЛНП коррелировало положительно с уменьшением процента стеноза и площади бляшек, а в гр пе с документированной ангиографически регрессией поражения, достигнутой в результате лечеі - фенофибратом, ХС снизился до меньшего уровня, чем в группе с прогрессией повреждения [132] Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, и в первую с — редь КБС у больных сахарным диабетом значительно — в 2—4 раза — выше, чем в общей популяї; » [133,134]. В проспективном исследовании диабета, проведенном в Великобритании (UKPDS), бшш выявлена связь между уровнем глюкозы в крови и риском КБС [135], однако и в преддиабетичесі * состоянии, часто определяемом как метаболический синдром, резко повышен риск развития Кг- Это связано с наличием кластера метаболических факторов риска КБС, сопряженным с инсулине ;г- зистентностью тканей. В состав этого кластера наряду с гипертензией и абдоминальным ожирениеа входят нарушения в системе липопротеидов плазмы крови, а именно гипертриглицеридемия, сниж г- ный уровень ХС ЛВП, умеренно повышенный уровень ХС ЛНП с преобладанием в классе ЛНП ме і ких плотных частиц, обладающих повышенной атерогенностью [136—138]. Входящие в состав мет» болического синдрома нарушения в системе липопротеидов характерны и для больных с СД 2-го ■ па [ 139]. При анал изе результатов больших плацебоконтролируемых программ по исследованию в • яния различных липидснижающих медикаментозных препаратов (статинов и фибратов) на разви ■ и течение КБС было показано, что в подгруппах лиц с СД 2-го типа снижение риска КБС и смерти - КБС выражено не менее, но даже более, чем в общей популяции.

Американская диабетологическая ассоциация рекомендует корригировать дислипидемш больных сахарным диабетом с использованием как методов но оздоровлению образа жизни (да » снижение масса тела, физическая активация, отказ от курения), так и медикаментозных методе ш і тех случаях , когда уровень ХС ЛНП выше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), ХС ЛВП ниже 1,5 ммол (45 мг/дл), ТГ выше 2,3 ммоль/л (200 мг/дл) [140]. Из гиполипидемических медикаментозных пре

эв для снижения ХС ЛНП на первом месте рекомендуются статины, а .«тем фибраты. Для сни- • і уровня ТГ лечение рекомендуется начинать с тщательного контроля гликемии, а среди гипо- демических средств на первом месте называются фибраты. а статины занимают второе место, м указывается на их дозозависимое действие при высоких ТГ. Для повышения уровня ХС В ГГ после принятия мер по коррекции образа жизни рекомендуются фибраты и статины в высоких ЯШ- Использование с этой целью никотиновой кислоты н ее производных при диабете осложнено юобностью ухудшать показатели гликемии. Как видно, фибраты имеют комплексное действие - показатели атерогенных дислипидемии, которые встречаются у больных сахарным диабетом, іедавно завершившееся исследование по вмешательству в развитие атеросклероза при диабете >) было первым специально запланированным исследованием, в котором ставился вопрос, бу-

1 коррекция липидных нарушений у пациентов с СД 2-го типа изменять развитие ангиографи- х проявлений коронарного атеросклероза и риска КБС f 141—143]. Исследование проводили во

их центрах Канады и Европы, оно было двойным слепым плацебоконтролируемым. Период ле- составил от 3 до 5 лет, в среднем 3,2 года. В исследование включены 418 пациентов 40—65 лет, яли рандомизированы с учетом пола, предшествующих коронарных вмешательств на две груп- - 17 пациентов включены в группу, получающую микронизированный фенофибрат 200 мг в день, в фуппу плацебо. Все пациенты имели СД 2-го типа Исходный уровень липидов был одина-

2 группах: общий ХС был около 5,5 ммоль/л (213 мг/дл), ТГ — 2,6 ммоль/л (230 мг/дл), ХС Sul - 3,43 ммоль/л (133 мг/дл), ХС ДВП - около 1 ммоль/л (39 мг/дл). По возрасту, полу и ко-

гву курильщиков группы, получавшие активное лечение и плацебо, не различались. Примерно ольных имели в анамнезе КБС.

[аблюдалось очень мало побочных эффектов лечения без достоверных различий между группой ного лечения и плацебо. В группе, получавшей микронизированный фенофибрат, по сравнению той плацебо наблюдалось значимое снижение уровня общего ХС на 9,8% , ХС ЛНП на 5%, ТГ j. при этом достоверно нарастал ХС ЛВП (па 7%). По ангиографическим конечным точкам во лучаях наблюдалось прогрессирование КБС, но оно было менее выражено в группе, получав- ктивный препарат В группе, получавшей фенофибрат. было выявлено на 40% достоверно мень- ем на плацебо, сужение минимального диаметра просвета сосудов. Доля процента стеноза прог- эование в группе фенофибрата было на 42% достоверно меньше, чем в группе плацебо, цзайн исследования DAIS не был рассчитан на исследование клинических конечных точек здов). При суммировании всех эпизодов КБС (смерть, несмертельный инфаркт миокарда,опе- кые вмешательства на коронарных артериях) оказалось, что в группе, принимавшей фенофиб- х количество на 23% меньше, чем в группе плацебо. Эта цифра была близкой к таковым для 'лш с СД 2-го типа в больших клинических программах с использованием правастатина (CARE, И. гемфиброзила (VA-HIT). Более выраженное снижение количества коронарных эпизодов в і пне больных СД 2-го типа из исследования 4S — 55% очевидно, связано с тем, что в нем обсле- я популяция имела более высокий уровень ХС и состояла из больных КБС 1117]. лх показало исследование DAIS, для липидных нарушений, свойственных СД 2-ю типа, мин­ированный фенофибрат чрезвычайно эффективен в отношение их коррекции, что сопряжено Езсением прогрессирования атеросклеротических поражений коронарных артерий при сахар- пабете.

іффективиость и переносимость микронизированного фенофибрата (1 капсула — 200 мг в сут-

1. словиях повседневной клинической практики была проверена в Германии в программе мони- га 12-недельного применения этого препарата врачами обшей практики и терапевтами [144]. ’. программе участвовали 9884 пациента в возрасте 56,6 ± 11 лет с дислипидемией типов Па, НЬ із классификации Фредриксона. Рекомендовалось включать в программу пациентов с уровнем ■■ :эотке крови ХС ЛНП 160 мг/дл (4.1 ммоль/л) и/или с уровнем ТГ 250 мг/дл (2,8 ммоль/л). >~льшая величина выборки леченных микронизированным фенофибратом пациентов позволи- ■ зести анализ эффективности его действия на уровень липидов в отдельных подгруппах боль- Гах. было обнаружено, что действие по снижению ХС ЛНП тем выражепиес, чем выше исход­ный уровень ХС ЛНІ1: эффект колебался от - 2,8% при ХС Л НИ < 4,1 ммоль/л до - 32,5% при X ЛНП 5,4 ммоль/л. Снижение ТГ составило — 15,0% при их умеренно повышенном исходи» • уровне < 2,8 ммоль/л и достигло — 39,8% при высоком уровне ТГ 2,8 ммоль/л.Среднее знамени ХС ЛВП увеличилось на 13,3% при исходном уровне ХС ЛВП 0,9 ммоль/л. а при низком ХС ЛВП < 0,9 ммоль/л этот показатель увеличился на 45,8% В трактовке эгих данных, свидетельствуйш о более эффективном корригирующем уровень липидов действии микронизированного феиофибр. та при исходно больших их отклонениях от средних величин, нельзя исключить и вклад регресі t средним величинам. Однако важно то, что относительный показатель атерогенности спектра лип ротеидов — отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП — уменьшился в среднем на треть.

При анализе результатов действия фенофибрата на группы с разными типами ГЛП было сдс. но заключение о большем эффекте воздействия при большем отклонении от нормы каждого пок а теля. Так, при Па типе применение микронизированного фенофибрата было сопряжено с наиб шим снижением ХС ЛНП — на 29,2%. При Пв типе ГЛП наиболее выраженным оказалось пові ние ХС ЛВП на 27,6%, было значительным и снижение уровня ТГ - на 33,6%, при IV тине сниж'

ТГ оказалось наиболее выраженным — иа 42.7%. У пациентов с СД 2-го типа и у пациентов с ме-. • лическим синдромом (сочетание СД 2-го типа, дислипидемии, артериальной гипертонии и избы ной массы тела) эффекты микронизированного фенофибрата были практически одинаковыми: і жение ХС ЛНП на 22,5—23,1%, ТГ на 30,1—30,4%, повышение ХС ЛВП на 24—25%. В целом по i Al включенной в исследование популяции микронизироваїшьій фенофнбрат переносился хорошо бочные эффекты были выявлены у 3,8% пациентов и лишь у 0,4% они были расценены как сер ные. Переносимость препарата как очень хорошая и хорошая была оценена у 97,7% больных і Ж удовлетворительная — у 1.6%, а неудовлетворительная - лишь у 0.7% больных.

Поскольку снижение ХС ЛВП имеет самостоятельное и важное значение в определении pi а развития и прогрессирования КБС, была проанализирована способность микронизированного фибрата повышать уровень ХС ЛВП при его разном уровне на большом контингенте 7098 больше [145]. Оказалось, что максимальной была степень повышения ХС ЛВП - на 90,2% при его очень ком исходном уровне менее 0,65 ммоль/л (< 25 мг/дл) В более многочисленных категориях болі с уровнем ХС ЛВГІ менее 0,90 ммоль/л (< 35 мг/дл) и менее 1,03 ммоль/л (< 40 мг/дл) степень ш - шекия ХС ЛВП была очень значительной и составляла 44,3 и 36,1 %. При этом во всех случаях срс арифметическое значение ХС ЛВП достигало критической величины 1 ммоль/л и превышало еп

Результаты проведенных исследований позволили сделать заключение об эффективности *> пользования микронизированного фенофибрата в профилактике прогрессирования ангиоіраф*- ческих и клинических проявлений коронарного атеросклероза у лиц с его высоким риском, обус­ловленным сочетанием нарушений обмета липидов и углеводов 1146|.

Ключевым метаболическим звеном, объединяющим нарушения обмена липидов и углеводоь • И ляется резистентность тканей к инсулину, т.е. сниженная способность тканей по опосредованно! сулином утилизации глюкозы при нормальном или даже повышенном уровне инсулина в крови [14' Это состояние инсулинорезистснтности рассматривается как предшественник инсулиної ■ -И висимого сахарного диабета (ИНСД) и как синдром чрезвычайно высокого риска развития забо.. - т ний, обусловленных атеросклерозом. Чрезвычайно высокая атерогенность синдрома инсулинор* тентности, или, как чаще его сейчас называют метаболического синдрома (МС), обусловлена со1 га нием в нем нескольких мощных факторов риска; дислипидемии, артериальной шпертонии, абд нального ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, что нередко сопровождается и такте усугубляющими атеротромбоз факторами, как повышенный уровень в крови фибриногена, ингиби ра активатора нлазминогена, мочевой кислоты.

Поскольку комплекс факторов, входящих в метаболический синдром, резко — в 3-4 раза - нм вышает риск острых эпизодов и смерти от ИБС, в 2-3 раза - риск мозговою инсульта, в 10-20 ра риск окклюзивных периферических заболеваний артерий [ 148J. а среди населения сочетание отл» ных факторов метаболического синдрома встречается довольно часто [ 149,150), то актуальным і із вопрос о разработке специфической тактики его коррекций.

По данным многочисленных исследований, результаты которых опубликованы в литературе I профиль эффектов микронизированного фенофибрата оптимально соответствует тому, что

тся для коррекции атерогенных отклонений в спектре липопротеидов при МС. Микронизиро- | - It фенофибрат оказывает антиатерогенное действие на основные белки липопротеидов —

>теины: снижает уровень апо-В на 6—30%, ЛП(а) на 7-23% и повышает уровень апо А1 и А2 23%. Фенофибрат снижает повышенный уровень в плазме крови таких компонентов МС, как ноген (на 7-23%) и мочевая кислота (до -30%).

* В различных программах на больших контингентах пациентов, леченных фенофибратом, в том

?го микронизированной формой (151 ], была показана хорошая переносимость препарата. Час- эбочных эффектов не превышала 4%: в половине из этих случаев (2%) наблюдались функци- 1ые нарушения со стороны желудочно-кишечной системы (диспепсии), реже — со стороны їх покровов (0,7%), нервной (0,5%) и костно-мышечной системы (0,2%). Из возможных нару- Ьп биохимических показателей следует обратить внимание на уровни печеночных ферментов: І АЛТ, повышение активности которых обычно невелико и достигает опасного уровня, превы- ?го в 3 и более раза верхнюю границу нормы менее чем у 2% пациентов. Из серьезных побоч- М>ектов были признаны, возможно, связанные с приемом фенофибрата единичные случаи ческих проявлений желчнокаменной болезни, поэтому наличие желчнокаменной болезни, как

• —- явления печеночной и почечной недостаточности считаются противопоказанием к примене-

енофибрата.

В 1998 г. было закончено первое достаточно крупное кооперативное 7-центровое исследование | гра в Москве, 2 — в С.-Петербурге и по одному — в Тюмени и Уфе). Задачей этого исследова-

I к їло изучить проявления действия микронизированного фенофибрата в конкретных условиях

і іенного стиля жизни и питания российских пациентов с гиперлипидемией Па и ПЬ типов, име-

I высокий риск острых эпизодов ИБС Руководителями исследований в каждом из центров бы-

I фессора: Н.А. Грацианский, B.C. Гуревич, А.Д. Денисенко, Л.Б. Лазебник, Л.Н. Мингазетди-

> А Сидоренко, С.В. Шалаев. В исследование было включено 210 пациентов — по 30 человек ■ ом из 7 участвующих центров: 110 мужчин и 100 женщин 30—69 лет. жтерием включения в исследование был уровень общего ХС > 6,47 ммоль/л или ХС ЛНП ммоль/л. В исследование включали как пациентов, имеющих при этом уровень ТГ < 2,26 ід, и они вошли в подгруппу изолированной пшерхолестеринемии (На тип ГЛП, п “ 105), так и ггов с уровнем ТГ > 2,26 ммоль/л, составивших подгруппу комбинироваїшой гиперлипидемии п ГЛП, п - 105).

В исследование не включали пациентов, перенесших в течение последних 6 месяцев инфаркт эда, инсульт, операции на сердце, нестабильную или впервые возникшую стенокардию, имею- аиамнезе язвенную болезнь желудка, гипотиреоидизм, диабет типа 1 (инсулинозависимый), атит, холестаз, нефротический синдром, заболевание печени с увеличением активности нече- к ферментов, почечную недостаточность, хронический алкоголизм, а также беременных или лих матерей, принимающих другие гиполипидемические препараты или антикоагулянты, хме отбора пациентов и получения их согласия на участие в исследовании им были выданы | - 'ндации по правилам соблюдения гиполипидемической диеты. Через 1,5 месяца по данным

\ш іного обследования пациента, у которого не были снижены уровни липидов ниже критери-

I ючения, было начато лечение микронизированным фенофибратом — 1 капсула вечером. Из

; точенных н обследование пациентов 142 страдали стенокардией, 127 имели артериальную ги-

I «по, 71 — инфаркт миокарда в анамнезе, 56 — церебральные эпизоды, 30 - СД 2-го типа. Толь-

I і пациентов имели нормальную массу тела (ИМТ < 25), у остальных выявлены избыточная

і re.ia или ожирение.

е лаборатории, в которых проводили количественное определение уровней липидов (ХС, ТГ, Ш), участвовали в Федеральной системе внешней оценки качества клинических лаборатор- I следований М3 РФ и были положительно сертифицированы Центром внешнего контроля ка-

(руководитель — д.б.н., проф. В.Н. Малахов).

За 1,5 месяца после выдачи рекомендаций по гиполииидемичеекой листе снизились достоа уровень ТГ - в среднем на 7,5% и общего ХС — на 2,5%. На этом фоне при лечении микрониэ ванным фенофибратом в течение 3 мес уровень ТГ снизился в среднем на 42%; уровень общего X на 26%; ХС ЛНП — на 34%, уровень ХС ЛВП повысился на 19%, причем значимые иоложителі изменения уровня липидов были зарегистрированы уже через 1 месяц от начала лечения. В рез тате изменений уровня ХС ЛНІІ и ХС ЛВП отношение ХС ЛНІІ/ХС ЛВ11 снизилось на 43%. а ж отношение в исследовании (PROCAM) в наибольшей степени коррелировало с частотой разві эпизодов КБС. Группа, проходившая лечение, имела довольно высокий уровень общего ХС (7.

0,08 мг/дл после диеты). Пациентов с высокой гиперхолестеринемией ХС > 7.8 ммоль/м было оста п.ные 62% относились к числу лип с умеренной пшерхолестсринсмей (ХС > 6,47 ммоль/л) рез 3 мес лечения уровень ХС ниже 5,16 ммоль/л, который в программе считался нормальным, достигнут в 41% случаев, но в 3% он остался выше 7,8 м.моль/л.

По уровню ТГ пациенты распределялись на 2 равные группы. 50% имели нормальны (< 2.16 ммоль/л), остальные 50% — выше нормы. После 3-месячного лечения микронизирован фенофибратом подавляющее большинство пациентов (88%) имели нормальный уровень ТГ. Ир - типе ГЛП исходный уровень ХС ЛВП был несколько выше (1,23 % 0,04 ммоль/л), чем при ПЬ (1.07 + 0.03 ммоль/л) Но степень повышения ХС ЛВП после З-месячного лечения микрониэ ванным фенофибратом была меньше — 19%. чем при комбинированной гиперлипидемии — 25Я Уровень фибриногена снизился через 3 месяца лечения на 16.9 ± 1,6%, уровень мочевой кисло' на 21,9 ± 1.8%.

Переносимость лечения была хорошей, активность ACT превысила 2 верхних предела не (ВГИ1) в 2 случаях (0.9%), активносі ь АЛТ - в 7 случаях (2,9%). Активность креатинфосфокш (КФК) превысила З ВПН в 3 случаях (0.9%) Эти отклонения были преходящими, прошли самі дополнительных вмешательств и не сопровождались другими клиническими проявлениями.

Профиль метаболического действия микронизированного фенофибрата позволяет активні использовать как эффективное средегво для лечения атерогенных, особенно комбинированных лнпидемнй. Многосторонние эффекты микронизированного фенофибрата дифференцированы ответствуют целям коррекции метаболических нарушений при дислипидемиях. сопряженных с явлениями инсулинорезистентности.

Поскольку по каждому из классов гиполипидемических препаратов имеется громадное чі публикаций в отечественной и зарубежной литературе, остановимся в заключение на характері' ке нового егатина розувагтатина (152-154] и на данных применения новой формы хорошої стного статина — флувастатина (80 мг) (155—156]

Розувастатин является новым синтетическим статином, который гидрофилен, метаболиз ет г участием цитох|юма 3450 ЗА4, как большинство друї их статинов. Розувастатин имеет лов но хштельное время полужизни в плазме — 20 ч, что свидетельствует о значительном временг гибирования ГМГ-КоА-редуктазы, близком к таковому аторвастатина. Надо отметить, что вс нительноч исследовании с аторвагтатином ] 154J в дозе 10 мг розувастатин в дозах 5 и 10 мг в (■ шей степени снижал ХС ЛНП (на 40 и 43% соответственно), чем аторвастатин — 35%. Кроме тоїв розувастатин повышал в большей степени ХС ЛВП — на 12-13%, тогда как аторвастатин — ні лее чем на 8%. Розувастатин (10-40 мг) в комбинации с ниацином (1-2 г) снижает уровень ЛНП на 36—42%, ТГ — на 34—39%, повышает ХС ЛВП на 17—24%, снижает атерогенный ЛП(.г 18-20% ]152].

Профиль безопасности розувастагина близок к другим статинам (153J. В больших пла контролируемых исследованиях было показано, что количество побочных явлений было близкі таковому для плацебо. Клинически значимое повышение АЛТ, превышающее ВГШ в 3 раза, был регистрировано у 0,5% пациентов. Миопатии с повышением КФК выше 10-кратного ВПН были мечены у 0,2% иациетов, котрые получали наивмешую лозу - 80 мг розунастатина. Итак, оси ные параметры безопасности розувастатина близки к остальным широко используемым стати і тоїда как ею дозы 20-80 мг позволяют достичь снижения ХС па 42- 54%.

їй іеч ический статин флувастатин, хорошо известный с начала 90-х годов, в последние 2-3 го- влек внимание исследователей и врачей появлением новой формы флувастатииа. Таблетка [рормы флувастатииа содержит 80 мг флувастатииа, находящегося в гелевом матриксе (на ильной целлюлозной матрице), что обеспечивает медленное 8-часовое высвобождение препа- таблеткн и позволяет повышать однократную дозу до 320 мг, избегая опасных пиковых подъ- шцентрации препарата в плазме крови.

ивлекательность использования обычного препарата флувастатииа в дозах 20.40 мг в день с кением снижения уровня ХС ЛНП 20 и 26% была обусловлена наименьшей опасностью раз- ииопатий и рабдомиолиза. Это связано с тем, что изоформа нигохрома Р450 2С9, через кото- (габолизирует флувастатин, отличается от изоформы ЗА4, через которую катаболизируюг статины, фибраты, никотиновая кислота, циклоспорин и многие другие препараты, что повы- тасность побочных явлений [155, 156].

я флувасгатина, кроме іинолипидемического действия, описан ряд нлейоторонных антиате- ы.\ эффектов: положительное влияние на тромбообразование и фнбринолиз. на воспалитель- нммунологические процессы, антиоксидантные системы, пролиферацию ыадкомышечных

з. друї ие реакции в атеросклертической бляшке [155,157, 158].

г датерогенное действие флувастатииа было продемонстрировано в ангиографическом иссле- :• LCAS |159]. В исследование было включено 429 больных с умеренной гиперхолестерине- .-.окументированным ані иографически коронарным атеросклерозом. За 2,5 года лечения он ^■млппся только на 0,28 мм, т.е. на 72% меньше, тогда как при приеме флувастатииа (40 мг) іе плацебо минимальный диаметр просвета сосуда на месте стеноза уменьшился в большей і* на 0,1 мм При згом достоверно увеличилась перфузия миокарда, реї рессировало иораже- 76% больше, а пациентов с новыми поражениями было на 41% меньше, чем среди лиц, при- си\ плацебо.

ьденция к повышению дозы флувасгатина до 80 мг была поддержана данными иоложитель- :пользования этой дозы флувастатииа в течение 4 лет после операции транслюмпнальной ан- г іікн f 160]. Это профилактическое исследование - вмешательство флувасгат ином (LIPS) - р-'ведено на 1677 пациентах и длилось 4 года. Риск развития серьезных сердечно-сосудистых і ний в группе, получавшей 80 мг флувастатииа. оказался на 22% ниже, чем в группе плацебо, пе больных сахарным диабетом - на 47% ниже. Кривые выживаемости больных без ос лож- ггали расходи гься уже через 1 год лечения. Эти клинические эекты наблюдались при сни- ХС ЛНП — на 27%, ТГ — на 14% и повышении ХС ЛВП — на 22%. Переносимость приема -ашна в дозе 80 мг была хорошей. Значимого повышения активности КК или признаков ми- е наблюдалось.

1 касается мс,ценно высвобождающейся формы флувастатииа XI. в дозе 80 мг, то недавний -и іьньїй анализ, проведенный на 1674 больных, участвующих в трех плацебо контролируе- t тедованиях 1156], показал, что по ппюхолестеринемнческому ж]х]>скту она близка к таково- •-МОЇІ формы флувастатииа в дозе 80 мг и превосходит обычную форму флувасгатина в дозе При лечении флувастатином XL 80 мг уровень ХС ЛНП уменьшался на 36,3%, уровень ХС Ес.тичивался на 8,7-21%, уровень ТГ снижался в большей степени (на 31%) при исходно вы- ГГ (более 7,8 ммоль/л). Лечение флувастатнном XL 80 мг привело к снижению ХС ЛИП/ХС и 38.1%. уровня апо В на 25,3%. Толерантность препарата XL 80 мг была хорошей и не отли- | т таковой флувастатииа40 мг. Таким образом, флувастатин XL80 показал хорошуютолера- I ,■ был ,*]н])ективен при гиполипидемическом лечении.

.• выяснения степени опасности новой формы флувастатииа XL 80 мг в отношении миопатии пения активности фермента КК был проведен анализ нескольких его исследований в сравпе- Гичной формой флувастатииа в дозе 20 и 40 мг, а также плацебо на большом количестве на- г - 8951 человек [ 161]. При продолжительности лечения 48 недель увеличение активности гзышающее в 5 раз ВПП, по частоте не различалось между группами: для флувастатииа XL і о составило 5 на 1720 человек, т е. 0,3%, в группе плацебо зі о і показатель составил 0,9%. Уве-

личения активности КК в 10 раз выше ВПН для флувастатина XL 80 мг не наблюдалось, для о' ного флувастатина в дозе 40 мг оно составило 0,3%, 20 мг — 0,2%, для плацебо — 0,2%. Очень ред» і осложнение в виде миопатии при применении флувастатина, очевидно, можно объяснить выс степенью связывания флувастатина с белками и низкой концентрацией флувастатина в систем • кровотоке при использовании формы замедленного освобождения.

Для выяснения безопасности, толерантности и фармакокинетики новой формы флуваста медленного высвобождения в дозе 80,160,320 и 640 мг в день было проведено специальное плаї: контролируемое исследование [162]. Была показана безопасность и хорошая толерантность к флу* вастатину XL в дозах 80,160 и 320 мг.

В задачи исследования не входило изучение гиполипидемической активности флувастатин. X. в используемых дозах, однако можно заметить, что уровень ХС ЛНП снижался на 36—59%, уро ТГ — на 14—29% дозозависимо.

Таким образом, можно заключить, что семейство эффективных липиднормализующих я антв- атеросклеротических препаратов - статинов — продолжает пополняться новыми препаратам или препаратами улучшенной формы, большей безопасности, которые, несомненно, найдут сват место в профилактике и лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Приведенные в главе данные убедительно показывают, что в сложных процессах обмена (сг за, метаболических превращений и катаболизма) липидов и липопротеидов плазмы крови им< - целый ряд звеньев и ряд компонентов, влияющих на многие гуморальные и клеточные мехами ■ развития атеросклероза и его клинических осложнений. Поэтому диагностика отклонений в п метрах содержания, физико-химических характеристик и белково-липидного состава лииопро дов плазмы крови позволяет установить степень и основные факторы их атерогенноети н напра а на них корригирующие немедикаментозные и медикаментозные средства. Последнее десяти.п XX в. характеризовалось прорывом в достижении успехов лечения атеросклеротических забо.і ний именно благодаря применению шполипидемических препаратов. Однако резервы воздейс ? на липидный обмен еще не исчерпаны и область липиднормализующих средств вошла в XXI в. с выми данными и хорошими перспективами дальнейшего ее развития и применения для профг тики и лечения заболеваний, связанных с атеросклерозом в контингентах высокого риска даж - выраженной гиперлипидемии.

Литература

1. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.— ПИТЕР — СПб. — 505.

2. Beisigel U. Lipoprotein metabolism //EurJieartJ.- 1998.-V19 (Suppl A).-P. A 20—A23.

3. Wtllnow ТЕ., ShengZ., Ishibashi Setal. Inhibition of hepatic remnant uptake by gene transfer of a receptor antes mst.//Science.— 1994.-V364.-P.1471-1474.

4. Mahley R.W, Rail S.C.Type III Hyperlipoproteinemia (dysbeta-lipopmteinemia) the role of apoltpoprotein E in r~ mal and abnormal lipoprotein metabolism //The Metabolic Basts of Inherited Disease.— London: Me Grow HC 1989.-P. 1195-1213.

5. BrunzellJ Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of the chylomicronemia syndrome. // The Metat> - Basis of Inherited Disease — London: Me Grow Hill.— 1989.—P. 1165— 1180

6. Karpe F., Steiner G, Uffelmatm R. et al. Postprandial lipoproteins and progression of coronary atherosclersr //Atherosclerosis. - 1994-V. 106.-P.83-97.

7. Brown MS, Goldstein JL A receptormediated pathway for cholesterol homeostasis.-Science. — 1986 — V. 232.-P.34—

8. Sternberg D, Parthasarathy 5, Carew N.E et al. Modifications of low-density - lipoprotein that increase its ath~ genicity //N.EnglJMed. -1989 - V 320 -P.915-923.

9. Hobbs H., Brown MS, Goldstem J.L Molecular genetics of the LDL receptor gene in familal hyperchclesterolrr. mutadon.//Human Mutation.-1992.-V. 1.-P.445-446.

10. TallAK., An overview of reverse cholesterol transport. //Eur.Heart J.-1998.— V.19. —PA:31 —A35-

11. Fielding CJ., Fielding P.E., Molecular physiology of reverse cholesterol transport. //J.Lipid Res.-1995.-V3’:

P211-228.

С Acton S., Rigom A., Landschulz К.Т. et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein ■ tor//Science - 19%-V 271 -P 518-520

mp A S.. Erickson SJC., U'eng IV. et al. Ajm Al is required for cholesterol ester accumulation in steriodogenic cells I for normal adrenal steroid production. //J Clin.Invest.-1996 -V97 -PJ2660-2671.

■can G, Cullen P., Schulte H The Munster heart study (PROCAM)//Eur Heart J —1998.— V. 19 (Suppl. A) —P. - .11.

esM Stability and unstability: two faces of coronary atherosclerosis //Circulation —1966.—V. 94. —P. 2013—

2020.

< Libb / P., Geng YJ, AiJCawa M et al. Macrophages and atherosclerotic plaque stability. //Curr. Opinlipidol — 1991 —V.7 —P.330—335

/ P., Ai.Kawa M New insights in plaque stabilisation by lipid loitering. //Drugs.—1998.—SuppH.—P 9-13. man MJ.,Guerin М., Bruckert E. Atherogenic, dense low-density lipoproteins. Pathophysiology and new thera- peurc approaches //E Heart J —1998 —V19 (suppl A) —P. 24—30.

mtion of coronary heart disease in clinical practice.Recommendations of the second Joint Task Force of pean and other Societis on Coronary Prevention. //Eur HeartJ.—1998 — V 19—P. 1434-1503. nary heart disease, reducmd the risk The scientific background for primary and secondary prevention of corv- wy heart disease. A worldwide view IntemAlherosclerosis Society. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.- 1998.-V.8.- 1—271.

tea Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение Европейских рекомендаций 1994 к Российским условиям) //Кардиология.— 1996.—N 3 — -53

rsson КМ.. Wilson PWF., Odell PM. et al. An updated coronary nsk proftle-a statement for health professian- t rculation - 1991 -V.83 -P356-362

void W.T., Levy RJ., Fredrickson D S Estimation of the calculation of LDL cholesterol in plasma without use of reparative ultracentrifuge //Clin Ckem.-1972. — V.18.-P.499-502.

Expert committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Report of the Expert Committee on hagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.//Diabetes Care.- 1997.—V. 20.—P.1183—1190.

8 Sheri M.S., Krauss R M, Lingren F.T., Forte T.M. Heteroheneity of serum low density lipoproteins in normal human cts. //Jlipid Res. -1981- V. 22.—P.236—244

ss RM. Burke DJ. Identification of multiple subclasses of plasma low density lipoproteins in normal ms //J.Lipid Res. -1982.—V 23 (N°1).-P 97-104 . pfer MJ., Krauss RM. MaJ el al. A prospective study of triglyceride level, LDL particle diameter, and nsk of ardial infarction. //JAmMedAssoc. -1996. -V276. -P.882-888

- irche B., Fchemof A., Moorjant S etal Small, dense LDL particles as a predictor for the risk of ischemic heart se in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study //Circulation. — 1997.— V.95.—P.69—75. %erS, Bruckert E„ Chapman M Dense low density lipoprotein subspecies with diminished oxidative resistance mtnante in combined hi/perhpidaemta. //J Lipid Res.—1993— V34.—P 295—308

.• S. G. Parthasarthy S. When are low-density lipoproteins atherogenic? //WestJMed- 1994.-V. 160.-P.153-164. rko HR, Krauss RM Coronary artery disease regression. Convincing evidence for the benefit of aggressive rotem management.//Circulation 1994.-V 90 -P. 1056-1069

mof A , Lamarche B„ Prud homme D et al. The dense LDL phenotypeiassociations with plasma lipoprotein lev- sceralobesity andhypennsuhnemia m men //Diabetes Care.—1996—V 19.—P.629—637. n MA.. KingM.C., Vranuan KM. et al. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic markerfor coro- * тагу heart disease nsk. //Circulation - 1990 - V.82.-P.495-506.

- nix I., Couillard C., Pascot A. et al The small, dense LDL phenotype as a correlate of postprandial hperma in men. '/Atherosclerosis.-2000 - V.153.-P.423-432.

KCB, Cooper MB., Ling RLE et al Fasting and postprandial determinants for the occurance of small dense LDL es in non-insulm-dependent diabetic patients with and without hypertriglyceridemia:the involument of insulin >rsorspecies and insulin resistance.//Atherosclerosis.— 1995.- V 113.-P.273-287. rsmit D.B. Atherogenesis: a postprandial phenomenon //Circulation.— 1979 —V60.—P.473—485.

'lard C., Bergeron N.. Prud homme D et al. Postprandial triglyceride response in visceral obesity in men. abetes - 1998.-V.47-P 953-960.

• - e F„ Foruvall P., Olwecrona T. et al. Composition of human LDL: effects of post prandial triglycende-rich roteins, lipoprotein lipase, hepatic lipase and cholesteryl ester transfer protein. //Atherosclerosis. — 1993. — Г *’ -РЗЗ-49.

39. Patsch J.R, Prasad S., Gotta AM. et al. HDL2: relationship of the plasma levels of this lipoprotein subspecies Л composition, to the magnttude of postprandial lipemia and to the actunties of lipoprotein lipase and hepatic lip 30(5) —Р. 155-123

65 Оганов Р.Г., Киселева Н.Г., Поздняков Ю.М. Десять шагов к здоровому питанию-методическое пособи• - врачей семейной и общей практики. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья — М.— 2002.— №1 -\ С. 30-36

М Гая Poppel G. on behalf pf the TRANSFAIR Study Group Intake of tram faily acids in Western Europe: the TRANS­FER Study //Lancet. 1998. -P 351-1099.

і.orgeril М., Renaud S., Mamelle N et al. Mediterranean alpha-hnolemc acid-rich diet in secondaty prevention of CHD. //Lancet.-1994. V.343.-P. 1454-1459.

ml Burr ML., Fehily AM, Gilbert JF. et al. Effects of changes m fat, ftsch and fibre intakes on death and myocardial re •rction diet and re-infarction trial (DART)//Lancet-1989 —P.757- 761. t? \es!< A., Powtes JW. Fruit and Vegetables, and cardiovascular disease: a retnett.//hit J.Epidemiol — 1997.-V 26.- -13.

nberg D, Parthasarathy S, Carets' T E et al Beyong cholesterol Modifications of low-density, hpoprotein that •tase its atherogenicity. //N.EnglJMed. - 1989.-V. 320.-P 915—924.

: ola JM., VirtamoJ, Ripatn S et al. Randomised tried of - tocopherol and - carotene supplements on incidence ■lajor coronary events m men with previous myocardial infarction //Lancet —1997,— V. 349 —P.1715—1720.

. hens N.G., Parsous A., Schofield P.M et al. Randomised controlled trial of vitamin E m patients with coronary ehs east: Cambritge Heart Antioxidaru Study (CHAOS)//Lancet - 1996. - V 347. P 781-786.

■ rt Protection Study Collaborative Group MRC-BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supple- tanon in 20 536 high-nsk individuals, a randomised placebo-controlled trial. //Lancet.-2002.-V. 360,- -33

Л R B., Rastoff S.S.. Verma R etal. Randomised controlled trial of a cardioprotective het in patients with a recent e myocardial infarction-results of one year follow-up. //Br MedJ.-1992. V304 P.1015 1019. і . bens P., Feskens E, Rasanen L. et al. Dietary pattern of 20 year mortality in elderly men m Finland, Italy and Netherlands. Longitudinal cohon Study. //Br. MedJ.-1997.—V.315.—P.13-17.

m E B., Klarsky A , Grobee D et al. Review of moderate alcohol cvnsumtion and reduced risk of CHD is the effect due to beer, wine, or spirits? //Br. MedJ - 1996-V312 -P.731-736

•nJ.T., Bondy SJ„ Sempos C.T. et al. Alcohol consumption and coronary keart disease morbidity and mortality, mj Epidemiol.-1997- V. 146.-P495-501.

in of joint Working Gmup of the Royal Colleges of Physictam, Psychiatrists and General I'ractmnners. Alcohol emd heart in perspective Royal College of Physicians of London. -London, 1995.

el P., Cehun М., Pomeroy S. et al. Cholesterol lowering effect of plant sterol esters and non-esterified stanol in marine, butter and low-fat food. //EurJ CIin.Nutr.-2001.—V. 55 (12) -P.1084-1090. і AM., Mok II Y., Lees R S. et al. Plant sterols as cholesterol lowering agents: clinical trials in patients with hyper-

•sterolemia and study of sterol balance //Atherosclerosis — 1977 — V 28.—P.325—338.

■ чое PS., Киселева H.C. Растительные стеролы и етанол: ношен перспективы в профилактике ИБС (по ■ ериалам Eur.Heart J ,1999.1 Suppl С.) Тер. арх.-2001.-№ 73(1).-С.33-38

шанский НА Гиполипидемические средства. //Кардиология — 1994 -N3--C 49-69 ista S., Fem N, Amaboldi L et al. Pleiotropic effects of statins m atherosclerosis and diabetes //Diabetes Cun’ -2000 -V23 (Suppl2) - B72-B78

a U„ Shimpo М., Ohki R el al. fluvastatm inhibits matrix metalloproteinase-1 experssion in human vascular vhetialcells.//Hypertension.- 2000-V36 -P325-329.

Istein J.L, Brown MS. Regulation of the mevalonatepathway. //Nature —1990.— V. 343 —P 425—430 \gnon J. Pleiotropic effects, facts and fiction Abstr. Xllth Intern. Symp, on Atherosclerosis. June 2000. kholm -2000

mson R.S., Tangney C.C. Antiatherotrombotic properties of statins Implications for cardiovascular event reduc- | mm. / JAmerMed Assoc. -1998.-V279.-P.1643-1650.

I hian Sang R H, Levenson J, Megnten J L etal. Platelet cytosolic Ca +2 and membrane dynamics in patients with

ary hypercholesterolemia-effects of pravastatin Anenoscler. //Tromb.Vasc Biol.- 1995.-V. 15 —P.759—764 I onjans K„ Staeles В, AuwexJ. Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in mediating the

nsof fibrates and fatty acids on gene experssion, //J.Lipid.Res -1996.-V 37 -P.907-925 |« . kartJ.C.. Brewer H.B., Leitersdorf E. Consesus for use of fibrates m the treatment of dyshpopmtememia and

nary heart disease //AmerJ.Cardiol.-1998 -V.81.-P. 912-916.

I ies B„ Vu-Dac N.. Kosykh et.al. Fibrates downregulate apolipoprotem C-UI expression independent of induction

leroxisomal acyl coenzyme A oxidase: a potential mechanism for the hypolipidemic action of fibrates. Clin.lnvest -1995 - V.95 -P 705- 712.

' nn М., Bruckert E., Dolphin P. et. al. Fenofibrate reduces cholesterot ester transfer from HDL to VLDL and nor-

ses the atherogenic dense LDL particle in combined hyperlipidemia. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1996. - -P 763- 772

93. Johansson J„ Carlson LA. The effect of ntcoamc acid treatment on high density lipoprotein particle size subclass u- els m hyperlipidaemic subjects. //Atherosclerosis. -1990. - V.83. —P.207-216.

94. Turley S.D. Dietary cholesterol and the mechanisms of cholesterol absorbtion //EurJieart J Supplements.-199- V.1 (Suppl S).-S29-S35.

95. Van Heek М., France СТ., Compton D.S. el al In vivo metabolism - based discovery of a SCH 58 235, in the rat sl. rhesus monkey through the identification on the active metabolites of SCH 48 461.//J.Pharmacol Exp. Ther. -199~ V283.-P.157-163.

96. Knopp R H., Bays H.. Manion С V. et al. Effect of ezeiimibe on serum concentrations of lipid soluble vitamins £ 72 nd annual Meeting, May 2001 Glasgon, Scotland, abstract.

97. Bocan T.M., Krause B.R., Rosebury W.S. et al. The ACATinhibitor avasimibe reduces macrophages and matrix nr alloprotemase experssion in atherosclerotic lesions of hypercholesterolemic rabbits//Arterioscler. Thromb. Vasc.Bix - 2000 — V20.—P.70—79.

98. Rodriques A., Bachoric P.S., Wee S3 Novel affects of the acyl-coenzyme A. Cholesterol асуItransferase inhbc- 58—035 on foam cell development in primary human monocyte derived macrophages. //Arteries..- Thromb.Vasc.Biol. - 1999.-V. 19.-P.2199-2206.

99. Bocan T M„ Krause R3., Rosebury W.5. et al. The combined effect of inhibiting both ACAT and HMG—CoA recu tase may directive induce atherosclerotic lesion regression. //Atherosclerosis — 2002— V.157 —P 97—105.

100. Thompson G.R., Naoumova R.P. Novel lipid-regulating drugs.//Expert Opin Invest Drugs.— 2000—V. 9—P261— 2628.

101 Gotto A.M, Jr.Lipid-regulatmg drugs and LDL apheresis. // Gotto A M Jr., Pownall HJ eds. Manual of £r- Desorders.-BaltimoreMJ).-Williams and Wilkins, 1992.-P292-323.

102 Сусеков A.B, Кухарчук B.B Лескол в современной клинической практике//Клин.фармак. и тер. - 200' Ns4.- Приложение.- С 1-9.

103 Сусеков .4 В., Забарева М.Ю., Кухарчук В.В. Heart Protection Study - Исследование защиты сердца (по Mart риалам симпозиума) //Клин, фармак и тер.— 2002— N 1.—Р.71—74

104. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients ztl CHD: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S),//Lancet.- 1994 - V344 (8934).-P. 1383-1389.

105- Sacks P.M., Pefeffer MA., Moyl et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarctio- r patients with average cholesterol level //N.EngfJ.Med. -1996.- V335.-P. 1001-1009.

106. West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Group Influence of pravastatin and plasma lipids on clus._ events in the West Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) circulation.— 1998—V97 (15) —P.1440—U'

107. Downs J.R., Clearfield M, Weis S. at al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin m men a-- women with average cholesterol levels: results of AFC A PS/TexCAPS- Air.Force/Texas Coronary atherosclerjz. Prevention Study.//JAm Med Assoc.-1998.-V279(20).-P 1615-1622

108 Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators The effect of aggressive lovering of LDK-cholesterol levels c=- low-dose anttcoagulation of obstructive changes m Saphenous vein coronary-artery bypass grafts//N.EngfJ.Mec -

1997.-V336.-P.153-162.

109 Barter PJ. Treating to target with statins. //Atherosclerosis Supplements 1.- 2000.-P. 21-25.

110. Law M.R., Wall NJ, Thomson S.G By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentrazz- lower risk of ischaemic heart disease. //Br. MedJ. -1994 - V308.-P367-373.

111 Levi R.l, Brenstke J., Epstein SE etal The influence of changes m lipid values induced by cholestyramine Type. Coronary Intervention Study,//Circulation.— 1984.-V.622 —P325—337.

112. Blankenhom D.H., Azen S3., Kramsch D.K. et al The MARS Research Group. Coronary angiographic changes in. lovastatin therapy. Die Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) //Ann.Intem Med.—1993 —V. 1" № 10.-P.969 - 976.

113. MAAS investigators J-ffeet of simvastatin on coronary atheroma: the multicentre anti-atheroma Study (MAAS) Lancet - 1994. - V344.-P 633-638

114. Ericsson C. G.. Hamslen A., Nillson J et al. Angiographic assesment of effect of bezafibrate on progression of cc~. nary artery disease in young male postinfarction patients, //Lancet. -1996 - V 347, N 9005.—P.849—853.

115. Juketa J.W., Bruschke V.G., van Baven RJ. et al Effects at lipid loitering by pravastatin on progression and regn~ sion of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated Serum Cholesterol level (Tr- Regression Growthstatm Study (REGRESS)//Circulation.-1995 -V91 —P. 2528—25400

116. HerdJ.A.,Ballantine C.M., Farmer]A. Effect of fluvastatm on coronary atherosclerosis in patients with mild to mu. erate cholesterol elevation (Lipoprotein and coronary atherosclerosis Study (LCAS) //Am,J. Cardiol.-1997.-V.8C - P 278-286.

frier SM„ Alexander CM., Cook TJ., et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with com- 4cr. heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels, subgroup analysis in the Scandinavian Simvastatin >alStudy.//Arch Intern. Med.-1999.- V.159.-P2661-2667.

He Protection Study Collaborative Group MRC-BHFHeart Protection Study of Cholesterol lowering with shnras-

set n 20 536 high-nsk individuals a randomised placebo-controlled trial. //Lancet. - 2002. - V. 360.-P. 7-22.

in P., De GermesJ.L., Foubert L., et al. Premature atherosclerosis in patients with familial chylomicronemia roused by mutations in the lipoprotein lipase gene. //N. Engl J. Med. — 1996.— V. 335 —P. 848—854.

C ieaM Г., Аронов Д M, Перова И В. и др. Правастатин в коррекции атерогенной экзогенно-индуцирован- «а. ктпрандиалъной гиперлипидемии.//Кардиология,—2002.-№ 42( 1).-С.27—32. гк mi S, Bon B.G., Campbell L.M. Efficacy and Safety of atorvastatm compared to pravastatin in patients with

• 'holesterolemia. //Atherosclerosis.— 1997.—V.130.—P.191—197.

02 Pkt B. Waters D„ Brown W.V. et al. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary en . disease //New EngfJMed-1999 -V341 -P.70-76

So іrtz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute try syndromes. The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial //JA MA —2001 —V 285 —P.1711—

1 1718.

• >isonJ.E., Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of higft- dei у lipoprotein cholesterol level a meta-analyses of population based prospective studies.//J Cardiovasc Risk.—

- V.3.- P. 213-219.

mne A., Eschwege E., Cambien F„ et al. Hypertriglyceridemia as a risk factor of coronary heart disease mortal-

• subjects with impaired glucose tolerance or diabetes. Results from the 11 -yearfollow-up of the Pans Prospective Study.//Diabetologia -1989 - V.32-P.300-304.

Mi He . : H.N., Mack WJ.. Azen SI. et al. Triglyceride and cholesterol-rich lipoproteins have differential effect on mu noderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled tnal of atin.//Circulation.- 1994,- V. 90.-P. 42-49

on С G„ Hamsten Д., Nilsson J., et al. Angiographic assessment of effects of betafibrate on progression of com­ma- irtery disease in young male postmfarction patients //Lancet. — 1996,— V. 347.— P. 849—853.

ШВ Satori С R. Franceschini G. Effects of fibrates on serum lipids and atherosclerosis. //Pharmacol. Ther. -1988 .-

- P. 167-191

u.non,J., Fibrates. a review of impotant issues and recent findings. //Can,J. Cardiol. - 1994 - V. 10.- P.61B-

r 71B.

•nttee of Pnnctpal Investigators a cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using it 'ate.//Br.HeartJ.-1978.- V.40.- P.1069-1118.

Fn МН., Elo 0., Haapa K„ et al Helsinki Heart Study, primary-prevention trial with gemfibmzil in muldle-aged me nth dyslipidemta. Safety m treatment, changes in risk factors and incidence of comnary heart disease. //N.Engl JMed-1987.- V. 317.- P. 1237-1245

Ш2 Ви v T, Hahmann H.W., HellwigN etal Effectsof fenofibrate on angiogmphically examined comnary atkemscle- ms nd left ventricular function in hypercholestemlemie patients. //Atherosclemsis.- 1993.- V. 98.- P. 127-138. Ha "er S.M., Lehto S., Ronnenaa Т., et al Mortality fmm comnary heart disease in subjects with type 2 diabetes and ’ diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. //N. EnglJ Med.—1998 — V. 339 - P 229—

I 234

’ berg K„ Yusuf S., Gerstein HC., et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angi- ind mm-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic ■ omes) Registry.//Circulation.-2000.- V. 102.- P. 1014-1019. mlM AdlerA.l.Neil HA etal Association of gfycaemia with macmvascular and micrawascular complication of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. //ВАЦ. —2000.- V.321.- P.405-412.

(■Б Ha ■ ner SM., Mykkanen L„ Festa A., et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic nsk factors dui nsuhn-sensitive prediabetic subjects: implications far preventing comnary heart disease during the prediabetic sa //Circulation.-2000.- V 101.- P. 975-980.

-■ ndy S.M, Small LDL, athemgenic dyshpidemia, and the metabolic syndrome//Circulation —1997 — V. 95 — P

p f—4.

■i xhe B„ Tchemof A., Mauriege P. et al. Fasting insulin and apohpopmtein В levels and LDL particle size as risk factors for ischemic heart disease. //JA.MA.—1998,— V. 279 — P.1955—1961.

ngold K.R.,Gnmfeld C.,Pang M. et al LDL subclass phenotypes and tngfyceride metabolism in non-msuhn- '.dent diabetes.//Arterioscler Thmmb. —1992. — V 12,- P. 1496-1502.

140. American Diabetes Association Management of dylstpiderma m adults with diabetes. //Diabetes Care.— 200' - V. 24.-Supl. 1.- S 58-561.

141 Me Laughhn PR, Gladstone P The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS): quantitative согочг- angiographic analysis of coronary artery atherosclerosis //Catheter Cardiavasc Diagn.-1998.— V. 44 — P. 24і- 256.

142. Steiner G. Coronary artery disease in diabetes: results of the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAI //Drug Benefit Trends. —2001. - V.13.-Suppl A.-S15-S21.

14). Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate an progression of coronary anc- disease in type 2 diabetes:a randomised study //Lancet.—2001.— V. 357 — P. 905—910.

144. Kirchgassler K.U., Schmitz H., Bach G. Effectivenes and tolerability of 12-week treatment with micromzed fens.' brate 200 mg m a drug-monitoring programme involving 9884 patients with dyslipidaemia. //ClinHrug Invest -

1998. - V.15.- P.197-204.

145 Poulter N. The impact of micromzed fenofibrate on lipid subfractions and on reaching HDL-target levels in 7098 ttents with dyslipidaemia //Bnt.J.Cardtol.—1999 — V.6 — P 682—685.

146. HaffrterSM. Reexamining the risks of coronary artery disease.//Drug Benefit Trends.—2001— V. 13. SupUA — 5'- S14.

147 Reaven G.M, A syndrome of resistance to insulin uptake (Syndrome X): Definition and implications. //Cardioics Rusk Factors.-1993.- V.3.- P2-11.

148 Donahue R P., Orchard J. Hyperinsulincmia and insulin resistense associations with cardiovascular risk factors cr- dusease. //Cardwvasc..Risk Factors - 1993 — V.I.— P. 12—18.

149. Mckeigue P.M. Epidemiology of the insulin resistance syndrome in South Asians and Europeans. //Cardiavasc he Factors -1993 - V3 - P.27-35

150. Liu J., Treoisan М., Menotti A., Syndrome X: prevalence in a large population-based stuz. //NutrMenfb CardiovascDis -1977.—V. 7. -P. 70— 75.

151 Adkins J С. Fauhls D Micronised fenofibrate A review of its pharmacodynamic properties and clinical efficar. г the management of dyslipidaemia.//Dmgs.—1997.- Oct.,V. 54(4).— P. 615-633.

152 Davidson MII. Rosuvastatm. a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidaemia. Ext*- Omn.lnvest.Drugs.—2002.— V. 11(1) —P. 125.

153. Shepherd J., Hunmg)iake D., Hams S. et al. A review of the Safety profile of rosuvastatin in a international Phz. Il/lll clinical tnal programe (abstract) lntem.Symp.on Drug Affecting Lipid Metabolism (Dalm) Nye (9- September200t).

154. Davidson М., Ma P., Stein E. et al. ZD4522 is superior to atorvastatin in decreasing LDL cholesterol and increase. HDL cholesterol in patients with Type Ha or fib hypercholesterolemia. //JAm.Coll.canhol.—2001.—V 37 (Six~ A).- 292 A, abstr. 1261 — 175.

155. Corsini A. Fluvastatm. Effects beyond cholesterol lowering//f.Cardiovasc. Pharmacol. Therapent.-2000.—V. 5(3 - P 161-175

156. Ballanlme C.M., Pazzuccom F., Pinto X. et al. Efficacy and tolerability of fluvastatin extended-release delivery s~ tern: a pooled analysis.//Clinicat.Therapentics - 2001.—V. 23 (2) -P. 177—192.

157. Hussein 0., Rosenblat М., Schelezmgeret al. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated altered platelet Hind composition and drug binding to the platelets. //Br.J.CHn. Pharmacology.- 1997.- V.4Z P.77—83

158. Yeonhardi W., Kurltschiee T„ MeissnerD. et al. Effects of fluvastatin therapy on lipids, antioxidants, oxidations LDL and trace metaks//EurJ.clinJ>harmacology.- 1997.-V. 53.-P.65-69.

159 Heard J.A., Ballantine C.M, FarmerJ A. etal Effects of fluvastatm in coronary atherosclerosis in patients with rzz. to moderati cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis Study (LCAS). //AmJ.Cardic. - 1997. - V.80. - P378-286,

160 Sessuys PWJC., Feyter P. Macaya С et al. (LIPS) Fluvastatin for prevention of Cardial events following Success . first percutaneoscoronary intervention. A Randomized Controlled Thai. //JA.MA.-2002.-V. 287 (24).—P32ll- 3220.

161. Benghazi R„ Bortolim M,Jia Y. et al. Frequency of creatin kinase elevation during treatment with fluvastatin. /, .-sr J. Cardiol. -2002. - V.89.-P.231 -233.

162 Sabia H. Prasad P, Smith HT et al. Safety tolerability and pharmacokinetics of an extended -release formulanr of fluvastatin administered once daily to patients with primary hypercholesterolemia. //J Cardiovasc.Pkarmaca. - 2001.-V.37.-P.502-511.

<< | >>
Источник: Оганов Р.Г. Болезни сердца: Руководство для врачей. 2006

Еще по теме Результаты медикаментозного лечения атерогенных дислипопротеидемий:

  1. Г лава 29 Лечебное питание при болезнях сердечно- сосудистой системы
  2. Нарушения обмена липидов
  3. ПОРФИРИИ
  4. Контрацептивные гормоны и гормональная заместительная терапия после менопаузы
  5. Диагностические параметры атерогенных нарушений в системе липопротеидов и их метаболические основы
  6. Атерогенные свойства малых плотных частиц липидов низкой плотности
  7. Механизмы действия
  8. Результаты медикаментозного лечения атерогенных дислипопротеидемий
  9. ПОБОЧНОЕ ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ КРОВИ