<<
>>

Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы).

Эта группа лекарственных средств представлена двумя основ­ными препаратами — холестирамином и колестиполом. Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, а следовательно, не попадают в кровь и лимфу, прямо не влияют на процессы обме­на веществ в организме, не вызывают аллергических реакций, и в этом состоит важнейшая особенность их фармакокинетики.

Главный механизм действия секвестрантов желчных кислот состоит в связывании в просвете кишечника желчных кислот, что приводит к нарушению энтеропеченочной циркуляции по­следних. Прочно связанные с анионообменной смолой желчные кислоты экскретируются с фекалиями. В результате этого сти­мулируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина, что приводит к истощению его запасов в печени. В ответ на это последовательно запускаются следующие компенсаторные ме­ханизмы:

1) увеличивается биосинтез холестерина;

2) на мембранах клеток печени возрастает количество спе­цифических рецепторов, имеющих высокое сродство к ЛПНП;

3) стимулируется скорость катаболизма этих липопротеидов из плазмы;

4) снижается концентрация ЛПНП в плазме.

В результате, несмотря на увеличенную продукцию холе­стерина, его концентрация в крови, а также ЛПНП, вследствие повышения их клиренса из плазмы, уменьшается.

Секвестранты желчных кислот приводят к отчетливому снижению холестерина в крови. В частности, при их длитель­ном применении концентрация общего холестерина уменьша­ется в среднем на 13% и холестерина ЛПНП на 20%, а уровень холестерина ЛПВП повышается на 3-8%, что в конечном итоге приводит к снижению смертности от ИБС на 24% и частоты не­фатальных ИМ на 19%.

Показанием к применению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к настойчиво про­водимым диетическим мероприятиям. Клиническими исследо­ваниями доказано, что длительное применение смол в качестве монотерапии в комбинации с диетой или другими гиполипиде- мическими средствами замедляет прогрессирование атероскле­роза и достоверно снижает смертность от ИБС.

Препараты иногда субъективно плохо переносятся из-за не­приятных органолептических свойств (запах). Побочные эффек­ты проявляются в виде запоров, тошноты, вздутия живота; при длительном приеме возможно возникновение дефицита жирора­створимых витаминов.

Холестирамин (квестран, квестран лайт, холибар и др.) вы­пускается в виде порошка в полиэтиленовых мешочках по 9 г (в картонной упаковке по 6 штук) и в жестяных баночках по 378 г.

Препарат нельзя принимать в виде сухого порошка, а только после растворения в жидкости. Перед началом еды содержимое одного пакета с порошком холестирамина растворяют в воде или соке, либо принимают вместе с сочными фруктами. Начальная доза — один пакет 1-2 раза в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 2-4 пакетов в сутки в два приема. Макси­мальная доза для взрослых — 24 г/сут.

Колестипол (колестид) выпускается в виде гранул в пакетах по 5 г. По своим химико-фармакологическим характеристикам и по эффективности лечебного действия близок к холестирами- ну. Начинают принимать препарат с дозы, содержащейся в па­кете (5 г), 1-2 раза в сутки. Суточную дозу можно постепенно увеличить до максимальной (30 г), которую следует принимать в один-два приема. Перед употреблением порошок колестипола смешивают с апельсиновым или томатным соком, либо с моло­ком и водой, иногда дают вместе с супом, сочными фруктами.

Холестирамин и колестипол после приема внутрь начина­ют действовать через 24-48 ч, продолжительность действия 12-24 ч; пик действия при регулярном приеме препарата дости­гается в течение 1 мес. Полученный гипохолестеринемический эффект сохраняется на протяжении 2-4 нед. после прекращения приема препарата, что фактически требует постоянного приме­нения секвестрантов желчных кислот. При необходимости для усиления влияния на липидный обмен прием холестирамина (колестипола) комбинируют с никотиновой кислотой, фибрата- ми, а также статинами.

Однако справедливости ради необходимо отметить, что в по­следние годы значение секвестрантов желчных кислот как ги- похолестеринемических средств заметно уменьшилось в связи с появлением более эффективных препаратов.

Никотиновая кислота (ниацин) применяется как гиполипи- демический препарат с 1955 г. И если бы не побочные эффекты, она использовалась бы значительно шире. Это обусловлено вы­сокой эффективностью препарата. Никотиновая кислота была первым препаратом, при многолетнем приеме которого была установлена возможность улучшения течения ИБС, снижения общей и сердечно-сосудистой смертности. Количественный ан- гиографический контроль позволил установить, что длительное применение никотиновой кислоты как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами ведет к замедлению развития атеросклероза венечных и пери­ферических артерий. Немаловажен и тот факт, что среди всех гиполипидемических препаратов никотиновая кислота самое дешевое средство.

Никотиновая кислота известна также под названием витамин РР или витамин В3. В малых дозах, проявляя свое действие как витамин, никотиновая кислота не влияет на уровень липидов крови. Суточная потребность в никотиновой кислоте как вита­мине составляет 20 мг, а в качестве гиполипидемического пре­парата ее необходимо применять в дозах 1,5-6,0 г/сут. Поэтому при применении в качестве липиднормализующего препарата она должна рассматриваться не как витамин, а как лекарство, и применяться только по назначению врача.

Первичные точки приложения никотиновой кислоты как ги­полипидемического препарата:

1) ингибирование липопротеидлипазы жировых депо, что ведет к уменьшению поступления свободных жирных кис­лот в печень;

2) ингибирование продукции ЛОНП в печени;

3) снижение скорости метаболизма (разрушения) ЛПВП.

Первые два эффекта ведут к снижению концентрации три­глицеридов и ЛПНП в крови. Замедление метаболизации ЛПВП ведет к повышению их уровня.

С целью снижения частоты побочных эффектов разработа­на пролонгированная лекарственная форма никотиновой кис­лоты на основе восковидной матрицы — эндурацин. Суть этой лекарственной формы заключается в том, что действующее на­чало — никотиновая кислота — методом холодной штамповки соединена с воском растительного происхождения.

Этим дости­гается постепенное, в течение нескольких часов, высвобождение никотиновой кислоты и медленное поступление ее в кровь, что ведет к значительному снижению частоты вынужденных отказов от приема никотиновой кислоты. Частота их при лечении энду- рацином не превышает 5%, а при приеме других лекарственных форм никотиновой кислоты достигает 40%.

Побочные эффекты никотиновой кислоты можно разделить на три категории: желудочно-кишечные — чувство дискомфорта в животе и тошнота, обострение язвенной болезни и хронических заболеваний кишечника; кожные — приливы, покраснение кожи, зуд; метаболические — нарушение функции печени (повышение в крови уровня АсТ, АлТ, щелочной фосфатазы, билирубина), нарушение толерантности к глюкозе, гиперурикемия.

Кожные побочные действия, хотя и встречаются особенно часто, как правило, самостоятельно быстро проходят.

Среди метаболических побочных эффектов наиболее часто наблюдается повышение уровня трансаминаз, которое клини­чески незначимо и не требует отмены препарата. Прекращение лечения необходимо производить только при наличии гипер- ферментемии, в 3 и более раза превышающей верхнюю гра­ницу нормы. Никотиновая кислота может повышать уровень глюкозы в крови натощак на 15-20% и снижать толерантность к ней. Гипергликемия, обусловленная лечением никотиновой кислотой, обратима и проходит вскоре после отмены препарата.

Основным показанием для назначения никотиновой кис­лоты служит умеренная гиперхолестеринемия до 7,8 ммоль/л, гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия и особенно их сочетание. Клинические состояния, позволяющие отдавать предпочтение никотиновой кислоте для лечения дислипидемии, это ИБС в сочетании с перемежающейся хромотой или другими проявлениями периферического атеросклероза, атеросклероза сосудов головного мозга, а также микроангиопатии (за исклю­чением диабетической).

Противопоказания к назначению никотиновой кислоты: яз­венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатит, сахарный диабет, подагра, индивидуальная непереносимость препарата.

Существуют кристаллическая немодифицированная никоти­новая кислота и различные пролонгированные ее формы.

Непролонгированные формы никотиновой кислоты приме­няются в суточной дозе 4-6 г/сут, разделенной на 3-4 приема. При этом часто отмечаются побочные эффекты, что вынуждает пациентов отказаться от приема препарата. Уменьшения частоты побочных эффектов можно достичь путем постепенного (в те­чение 1-2 мес.) повышения дозы препарата, начиная со 100 мг 3 раза в день строго во время еды.

Пролонгированная форма никотиновой кислоты — эндура- цин выпускается в таблетках по 500 мг. В течение первой недели лечения этот препарат назначают по 500 мг (1 таб.) 1 раз в день после еды, в течение второй недели — 1000 мг в день (по 1 таб.

2 раза), начиная с третьей недели — по 1500 мг в день (по 1 таб.

3 раза в день). Через 3 мес. от начала лечения при недостаточном гиполипидемическом эффекте дозу препарата следует довести до 2000 мг в день (по 1 таб. 4 раза в день). Дозу 2000 мг/сут пре­вышать не следует, так как при этом возрастает риск побочных эффектов.

Эндурацин в суточной дозе 1500-2000 мг снижает уровень общего холестерина в крови на 14%, холестерина ЛПНП — на 18%, триглицеридов — на 22% и повышает уровень холестерина ЛПВП на 25%.

При лечении никотиновой кислотой (эндурацином) кроме кли­нического осмотра и наблюдения периодически (1 раз в 3-6 мес.) необходимо контролировать уровень глюкозы, мочевой кислоты, активность трансаминаз крови.

Фибраты используются в клинической практике более 30 лет, и их значение в лечении больных ИБС с наличием дис­липидемии доказано в нескольких рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях (Доборджгинидзе Л.М., Граци­анский Н.А., 2004).

Липидкорригирующий эффект производных фиброевой кис­лоты (фибратов) проявляется главным образом в снижении уров­ня триглицеридов и повышении уровня антиатерогенного холе­стерина ЛПВП. При этом снижение уровня холестерина менее выражено. Следует отметить, что фенофибрат* и ципрофибрат* снижают уровень ЛПНП в большей степени, чем клофибрат, гем- фиброзил* и безафибрат*.

Механизм снижения фибратами уровня триглицеридов обу­словлен двумя факторами: угнетением синтеза ЛПОНП в печени и повышением активности липопротеидлипазы. Снижение уров­ня холестерина ЛПНП объясняется умеренным увеличением активности рецепторов к ним и таким образом увеличением кли­ренса ЛПНП из крови. Кроме того, повышение активности липо­протеидлипазы ведет к увеличению в крови уровня ЛПВП.

Основным показанием к назначению фибратов является по­вышение уровня триглицеридов, особенно в сочетании со сниже­нием уровня холестерина ЛПВП, как с гиперхолестеринемией, так и без нее. Клиническое состояние, делающее предпочти­тельным назначение фибратов для коррекции дислипидемий, это сахарный диабет, поскольку при этом заболевании особенно часто встречается высокая гипертриглицеридемия в сочетании с гипоальфахолестеринемией. Фибраты в такой ситуации более показаны, чем никотиновая кислота, поскольку не повышают уровень глюкозы в крови.

Противопоказания к назначению фибратов: желчнокаменная болезнь, гепатит и беременность, за исключением случаев, когда они назначаются для профилактики панкреатита, обусловленно­го высокой гипертриглицеридемией.

Побочные действия фибратов сводятся к появлению желу­дочно-кишечных расстройств, повышению уровня трансаминаз, возникновению миопатии, лейкопении. Вероятность развития побочных действий повышается в случае сочетания фибратов со статинами или никотиновой кислотой. Однако такое сочетание допускается при выраженной гипертриглицеридемии, когда вы­сок риск развития панкреатита.

В России зарегистрированы и разрешены к применению гем- фиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат.

Гемфиброзил* выпускается в таблетках по 450 и 600 мг или в капсулах по 300 мг. Назначается по 600 мг 2 раза (утром и ве­чером) или однократно 900 мг вечером. Максимальная доза — 1500 мг/сут. Препарат следует принимать за 30 мин до еды, не разжевывая.

Безафибрат* выпускается в таблетках по 200 мг и таблетках пролонгированного действия (ретард) — по 400 мг. Начальная доза — 200 мг 3 раза в сутки. Таблетки ретард назначаются по одному разу в сутки. После достижения необходимого снижения уровня липидов дозу снижают до 200 мг 2 раза в сутки.

Фенофибрат* — микронизированная форма препарата, по­зволяющая принимать его однократно в сутки. Выпускается в капсулах по 200 мг. По сравнению с другими фибратами фе­нофибрат в наибольшей степени снижает уровень ЛПНП. Кроме того, он снижает уровень мочевой кислоты на 30 %, что позволяет отдавать предпочтение этому препарату у больных с гиперурике- мией и подагрой.

Ципрофибрат* — первый пролонгированный фибрат — вы­пускается в капсулах по 100 мг и принимается по 1 капсуле одно­кратно. По своей липиднормализующей эффективности он наи­более близок к фенофибрату.

Статины в настоящее время наиболее широко используются как гиполипидемические препараты. Это связано с тем, что ста­тины оказывают выраженный гипохолестеринемический эффект путем ингибирования эндогенного синтеза холестерина. Дока­зана их безопасность при длительном применении, они хорошо переносятся и их удобно принимать (обычно один раз в день). Многократно подтвержден их клинически значимый антиатеро- генный эффект, показано и снижение смертности от сердечно-со­судистых заболеваний при применении статинов. Они увеличи­вают продолжительность жизни, улучшая при этом ее качество. Результаты метанализа 16 исследований с использованием ста­тинов показали снижение под их влиянием общего холестери­на на 22% и холестерина ЛПНП на 30%, при этом отмечается снижение риска общей смертности на 22 %, от всех сердечно-со­судистых заболеваний на 28%, от инсультов на 29%.

При применении статинов обычно отмечается небольшое снижение уровня триглицеридов на 6-12% и повышение уровня холестерина ЛПВП на 7-8%. Особое место среди статинов зани­мает аторвастатин* в связи с более выраженным влиянием на ли­пидные показатели: снижает уровень общего холестерина на 30- 46%, холестерина ЛПНП на 41-61 %, триглицеридов на 23-45%.

Эти препараты действуют путем конкурентного ингибиро­вания фермента ГМГ-КоА-редуктазы, блокируя тем самым пре­вращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. В результате этого угнетается процесс образования холестерина в печени и кишеч­нике. Для компенсации дефицита холестерина гепатоциты про­дуцируют повышенное число рецепторов к ЛПНП, которые на­чинают захватывать холестерин из крови, что увеличивает его поступление в печень. Вследствие этого происходит снижение уровня холестерина в крови. Несмотря на снижение синтеза хо­лестерина в печени, препараты не нарушают синтеза стероидных и половых гормонов из холестерина. Статины малоэффективны

при лечении пациентов с гомозиготной формой семейной гипер- холестеринемии, при которой полностью отсутствуют рецепторы к ЛПНП. Напротив, при гетерозиготной форме семейной гипер- холестеринемии, при которой имеется лишь уменьшение числа рецепторов, эти препараты высокоэффективны.

Однако ряд клинических эффектов статинов не может быть полностью объяснен только их гиполипидемическим действием. Так, в частности, снижение риска развития острой коронарной смерти и мозговых инсультов происходит раньше, чем суще- ственно снижается уровень липидов плазмы. В исследовании HPS показано, что уменьшение заболеваемости и смертности среди лиц, принимавших симвастатин* (зокор), прямо не зави­село от изменения уровня холестерина ЛПНП плазмы крови. В связи с этим считается, что статины обладают рядом «нели­пидных», плейотропных свойств. Среди последних наиболее из­вестны следующие:

• улучшение функции эндотелия сосудов;

• торможение пролиферации гладкомышечных клеток со­судистой стенки;

• антитромбоцитарное действие (снижение агрегации тром­боцитов);

• повышение фибринолитической активности крови;

• противовоспалительное действие;

• предотвращение остеопороза, переломов костей (стимуля­ция выработки костеобразующего белка).

Плейотропные эффекты статинов начинают проявляться в первые 3-4 мес. и способствуют стабилизации нестабильных атеросклеротических бляшек. Через 2 года под влиянием ста­тинов отмечается прекращение прогрессирования атероматоза коронарных артерий и его частичный регресс, через 4-5 лет на­блюдается реальное снижение общей и кардиальной смертности и числа сердечных осложнений.

В настоящее время нет сомнений, что плейотропные свойства статинов дополняют их основной гиполипидемический эффект, что делает эти препараты исключительно ценными. И все это при сравнительно хорошей переносимости статинов. Поэтому некоторые исследователи начали говорить о начале новой, ста- тиновой эры в кардиологии.

Первый из статинов, внедренный в клиническую практи­ку, — ловастатин* (мевакор), продукт жизнедеятельности грибков. В дальнейшем при введении в структуру препарата дополни­тельных химических групп были получены полусинтетические препараты — симвастатин* (зокор) и правастатин* (правахол). Первым полностью синтетическим статином стал флувастатин* (лескол). Ловастатин и симвастатин — неактивные формы ле­карства, превращаются в активные в процессе метаболизации в организме. Правастатин и флувастатин — изначально актив­ные формы препарата. В целом переносимость статинов наилуч­шая среди всех липиднормализующих препаратов.

В рандомизированных клинических исследованиях показа­но, что длительное (3-5 лет) непрерывное лечение ловастати- ном, симвастином или правастатином замедляет прогрессиро­вание атеросклероза, снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в многоцентровом проспективном исследовании 4S (1994), которое к настоящему времени стало классическим, при длительном лечении симва- статином установлено, что за 5-летий срок среди 4444 больных ИБС с уровнем холестерина (на момент включения в исследо­вание) 5,5-8,0 ммоль/л общая смертность в группе лечившихся составила 8%, а в контрольной (получавшей плацебо) — 12%, смертность от ИБС составила соответственно 5 и 8,5%, часто­та несмертельных серьезных осложнений ИБС равнялась 15,9 и 22,6%. Установлено, что у лечившихся симвастатином в целом риск смерти от ИБС снизился на 42%, а смерти от любых при­чин — на 30%. Примерно такие же результаты получены при использовании и других статинов в таких многоцентровых ис­следованиях, как PROVE-IT, CORONA, HPS и др.

Кроме того, в достаточно сложных исследованиях по коли­чественной оценке динамики состояния пораженных атероскле­розом артерий под влиянием длительного (более 2 лет) лечения ловастатином, симвастатином или правастатином было проде­монстрировано, что у больных, лечившихся этими препаратами, достоверно реже наблюдались случаи прогрессирования атеро­склероза, значительно чаще регистрировалось обратное развитие атеросклеротических бляшек. Это убедительно свидетельствует, что статины через нормализацию липидного обмена оказывают истинное антиатеросклеротическое действие. Лишь 3-4 % боль­ных с гиперхолестеринемей оказываются рефрактерными к дей­ствию статинов.

Все это дало основание говорить, что в настоящее время по­явилась возможность лечить атеросклероз (Аронов Д.Н., 2000), о чем раньше врач мог только мечтать.

Сравнительно редко (в 1-3% случаев) эти препараты вы­зывают преходящее повышение (в 3 раза и более) уровня транс- аминаз (ACT, АЛТ). Гиперферментемия дозозависима и при уменьшении количества принимаемого препарата или его отмене исчезает. Побочное действие статинов, связанное с их влиянием на скелетную мускулатуру, в виде развития миопатии, миалгии и миозитов — наиболее клинически значимое, но, к счастью, ред­ко встречающееся (в 0,2 % случаев). Осложнение проявляется возникновением болей в мышцах и значительным повышением в крови уровня креатинфосфокиназы. Миопатия, как правило, возникает при использовании максимальных доз препаратов.

Риск развития указанных осложнений возрастает при комби­нированной терапии статинами и фибратами или никотиновой кислотой. Дополнительное значение имеют пожилой возраст больных, наличие хронической почечной недостаточности, са­харного диабета, гипотиреоза.

Среди возможных других, хотя и редких побочных действий, следует отметить дерматозы, боли в области печени, бессонницу. Изредка возникают запоры, диарея, метеоризм, тошнота, изжога. В целом же статины можно отнести к хорошо переносимым пре­паратам.

Все статины назначаются однократно в вечернее время, что обусловлено более интенсивным синтезом холестерина в ночное время. Однако максимальные дозы каждого из статинов делятся на два приема — утром и вечером. Привязка к приему пищи не обязательна. Лечение статинами должно проводиться постоянно и непрерывно, так как уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к ис­ходному уровню.

Основным показанием для назначения статинов служит ги- перхолестеринемия любой степени выраженности (за исключе­нием гомозиготной семейной), в том числе сочетающаяся с ги- пертриглицеридемией. Однако при высокой гипертриглицериде- мии монотерапия может быть недостаточной, и в этой ситуации требуется дополнительное назначение других препаратов.

Противопоказания к назначению статинов: активные гепати­ты, беременность и отмечавшаяся ранее индивидуальная непере­носимость любого из статинов.

Симвастатин (зокор, вазилип, симло) выпускается в таблет­ках по 10 и 20 мг. Суточная доза 10-40 мг. Лечение начинают с 10 мг/сут и постепенно дозу поднимают до 20-40 мг/сут. Доза в 20 мг и меньше принимается однократно вечером, а бо, лыная — утром и вечером в равных долях.

Ловастатин (мевакор) выпускается в таблетках по 20 и 40 мг. Суточная доза 20-80 мг. Первоначальная суточная доза 20 мг. При необходимости она увеличивается. Доза 40 мг и меньше принимается однократно вечером. Бо, лыная доза разбивается на 2 приема — утром и вечером.

Флувастатин (лескол) выпускается в капсулах по 20 или 40 мг. Начальная доза 20 мг/сут, максимальная 80 мг/сут (при­нимается в 2 приема).

Правастатин (липостат) выпускается в таблетках по 10 или 20 мг. Начальная доза 10 мг/сут, максимальная 40 мг/сут (при­нимается однократно вечером).

Аторвастатин (липримар). Начальная доза 10 мг, максималь­ная 80 мг (однократно).

Розувастатин* (крестор). Начальная доза 10 мг, максимальная 40 мг (принимается однократно). Считается, что розувастатин обладает наиболее сильным гиполипидемическим действием.

Представление о сравнительной эффективности указанных выше статинов (за исключением розувастатина) дает открытое рандомизированное исследование TREAT-TO-TARGET. Со­гласно протоколу пациенты с факторами риска ИБС получали в течение 12 нед. аторвастатин, симвастатин, ловастатин, флу­вастатин (рис. 7.1).

Как следует из приведенных данных, наилучший эффект наблюдался при применении аторвастатина. При его исполь­зовании в дозе 10 мг/сут, через 12 нед. целевой уровень холе­стерина ЛПНП (3,4 ммоль/л) был достигнут в 71% случаев, а наименее впечатляющие результаты были получены при на-

? Флувастатин 20 мг (п = 82)

В Ловастатин 20 мг (п = 83)

В Симвастатин 10 мг (п = 87)

В Аторвастатин 10 мг {п = 85)

Рис. 7.1. Процент пациентов с факторами риска ИБС, достигших целе­вого уровня холестерина ЛПНП при использовании различных статинов

в течение 12 нед.

значении флувастатина. Симвастатин и ловастатин заняли в э- том отношении 2-е и 3-є места. Более того, через 54 нед. 95% пациентов, получавших аторвастатин, достигли целевого уровня холестерина ЛПНП.

Повышение дозы любого из статинов следует проводить с интервалом в 1 мес., так как за этот период достигается макси­мальный эффект влияния препарата. Иногда с течением времени отмечается незначительное уменьшение гиполипидемического действия статинов, что, по-видимому, обусловлено компенсатор­ным повышением синтеза холестерина.

Главные достоинства статинов — самая высокая гипохоле- стеринемическая активность и очень хорошая переносимость, а основной недостаток —относительно высокая стоимость.

Если говорить о будущем применении статинов, то можно отметить следующие тенденции (Бубнов М.Г., 2007). Во-первых, имеется отчетливое желание перейти от малых и средних доз статинов к высоким, что в целом обещает более выраженный гиполипидемический эффект. Во-вторых, переход к комбини­рованному применению гиполипидемических средств, что по­зволит максимально использовать сильные стороны различных препаратов и добиться максимального улучшения при минимуме побочного действия.

Ингибиторы абсорбции холестерина, Эзетимиб* (Эзетрор) недавно зарегистрирован в России и относится к приципиально новому классу гиполипидемических средств, избирательно бло­кирующих процесс абсорбции холестерина в эпителии тонкого кишечника. В настоящее время препарат зарегистрирован во многих странах в качестве дополнительной терапии к статинам, для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП.

Эзетимиб селективно ингибирует абсорбцию пищевого холе­стерина и холестерина желчи в щеточной кайме ворсинок тонко­го кишечника, что ведет к снижению поступления ХС из кишеч­ника в печень, содержания холестерина в печеночных клетках и повышению клиренса холестерина из плазмы крови.

Эзетимиб назначается в таблетках в дозе 10 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Эзетимиб желательно ком­бинировать со статинами, которые используют в этих случаях в невысоких дозах (10-20 мг). Такая комбинация помогает до­стичь более выраженного гиполипидемического эффекта, чем монотерапия статинами; при этом эффективность комбинации (эзетимиб + 10 мг статина) сопоставима с максимальной дозой одного статина (80 мг).

Эзетимиб хорошо переносится. Прием препарата может со­провождаться повышением сывороточных трансаминаз, особен­но при сочетанном назначении со статинами. Эзетимиб не реко­мендуется применять и сочетать со статинами у больных с содер­жанием печеночных ферментов, в 3 раза превышающим верхние границы нормы, и в остром периоде заболеваний печени.

Полиненасыщенные со-3 жирные кислоты, со-3 ПНЖК в больших дозах (3-4 г/сут) с успехом применяют для лечения дислипидемии.

В настоящее время в России зарегистрирован препарат ома- кор, состоящий из высоконасыщенных и высококонцентрирован­ных со-3 ПНЖК (около 90%). В 1997 г. были опубликованы резуль­таты исследования, свидетельствующие о том, что омакор в дозе 2-4 г/сут снижает уровень триглицеридов на 45% (р < 0,0001). В 1999 г. результаты многоцентрового исследования GISSI — Рге- venzione показали положительное влияние высокоочищенных со-3 ПНЖК на клинические исходы у больных, перенесших ИМ. Результаты свидетельствуют, что применение высокоочищенных со-3 ПНЖК (Омакор) в дозе 1 г/сут в сочетании со стандартной терапией достоверно снижает концентрацию триглицеридов на 46 %, общую смертность на 21 % и риск внезапной смерти на 45 % у постинфарктных пациентов по сравнению с группой контроля.

Для коррекции имеющейся у больного дислипидемии могут быть использованы и другие лекарственные средства: пробукол, гепарин (сулодексид), препараты из чеснока (алликор, аллисат), рыбий жир (эйконол), эссенциальные фосфолипиды (липоста- бил форте, эссенциале форте). Однако эти препараты обладают меньшим липиднормализующим действием, их эффективность не доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями.

В таблице 7.2 представлена схема выбора основных гипо­липидемических препаратов для больных хронической ИБС и у лиц с дислипидемией вообще в зависимости от уровней об­щего холестерина и триглицеридов в крови.

Таблица 7.2

Выбор гиполипидемических препаратов и комбинированная

терапия в зависимости от вида гиперлипопротеидемии

Дислипидемии Препараты первого ряда Препараты второго ряда Комбинации

препаратов

Г иперхолестеринемия Статины Фибраты,

эзетимиб,

эндурацин

Статин + эзетимиб Статин + фибрат1
Комбинированная дис- липидемия (гиперхо­лестеринемия и гипер- триглицеридемия) Статины,

фибраты

Эндурацин Статин + фибрат Статин + эндурацин2 Фибрат + эндурацин3
Г ипертригл ицери демия Фибраты,

эндурацин

Статины Фибрат + статин Фибрат + эндурацин

1 Комбинация статинов с фибратами повышает риск миопатии.

2 Комбинация статинов с эндурацином повышает риск миопатии и пече­ночной недостаточности.

3 Комбинация фибрата и эндурацина может вызвать выраженное наруше­ние функции печени.

Особое внимание в плане лечения дислипидемий должно быть уделено больным, у которых ИБС развилась на фоне са­харного диабета. Средство выбора у этих больных — статины (Панов А. В., Ласковская М. Ю., 2002; Howard В. et al., 2000), которые назначаются совместно с сахароснижающими препара­тами, и в этом случае наблюдается наилучший эффект.

Особенности коррекции нарушений липидного обмена у отдельных групп больных

Пожилые больные (старше 70 лет). В клинической практике нарушения липидного обмена у пожилых больных недооцени­ваются врачами, и они редко назначают адекватную гиполипи- демическую терапию, хотя в этом отношении накоплен доста­точный опыт. Так, многоцентровые клинические исследования (PROSPER, HPS) убедительно доказали эффективность тера­пии статинами для первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений у лиц старше 70 лет. Однако следует отметить, что пожилые пациенты подвержены большему риску возник­новения побочных явлений при приеме гиполипидемических средств. Поэтому нормализацию нарушений липидного обмена у них следует начинать немедикаментозными средствами, уде­лив особое внимание диете, повышению физической активности и коррекции других факторов риска. При безуспешности указан­ных мероприятий в течение 3 мес., начинают медикаментозную терапию. При этом назначают первоначально минимальные дозы и осторожно их увеличивают под контролем (не реже 1 раза в ме­сяц) содержания печеночных ферментов в крови.

Дети и подростки. Лечение нарушений липидного обмена у детей и подростков имеет свои особенности:

• целесообразно оценивать липидный профиль у детей и под­ростков, у родителей которых имеется относительно ран­нее развитие ИБС, а также в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные нарушения липидного об­мена или когда ребенок болен сахарным диабетом;

• не рекомендуется начинать диетотерапию или медикамен­тозное лечение у детей до 2 лет;

• в случаях семейной гиперхолестеринемии и при высоком риске развития ИБС решение о медикаментозной терапии принимается после обследования ребенка в специализиро­ванной клинике с проведением генетического анализа;

• у детей младше 10 лет с семейной гиперхолестеринемией показано регулярное проведение плазмофереза или имму­носорбции ЛПНП в комбинации с приемом статинов.

Женщины до 45-50 лет имеют меньший риск развития ате­росклероза по сравнению с мужчинами, что находит объяснение в свойствах эстрогенов поддерживать концентрацию липидов в пределах оптимальных значений. Однако у молодых женщин, страдающих семейной гиперхолестеринемией или другими забо­леваниями с выраженными нарушениями липидного обмена, ги- полипидемическая терапия необходима. Если женщина страдает сахарным диабетом, польза такой терапии и, в первую очередь, статинами очевидна. В исследовании HPS показано, что приме­нение симвастатина в дозе 40 мг/сут у женщин с сахарным диа­бетом привело к снижению риска развития тяжелых сосудистых осложнений на 26% по сравнению с группой плацебо.

Статины не рекомендуется назначать женщинам, планирую­щим рождение ребенка, и в случае беременности.

В период постменопаузы терапия гиполипидемическими препаратами у женщин не отличается от таковой у мужчин. В частности, в исследовании, проведенном с участием женщин в периоде постменопаузы, получавших розувастатин в стартовой дозе 10 мг, было продемонстрировано по сравнению с плацебо снижение холестерина ЛПНП на 49% и повышение уровня хо­лестерина ЛПВП на 8%.

Метаболический синдром и сахарный диабет всегда про­текают с нарушениями липидного обмена и характеризуются вы­соким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Часто при указанной патологии не наблюдается выраженной гиперхо- лестеринемии, однако молекулы ЛПНП имеют меньший размер, бо, лыную плотность, более высокую склонность к окислению, что в конечном итоге ведет к достаточно активному повреждению интимы артериальных сосудов. Следует отметить, что у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа от­носительно чаще встречается гипертриглицеридемия и низкий уровень ЛПВП.

Выбор гиполипидемических препаратов при указанных па­тологических состояниях зависит от конкретной клинической ситуации. В большинстве случаев показана терапия статинами в силу наличия у них не только гиполипидемического, но и плейо- тропных эффектов. Однако в случаях выраженной гипертригли- церидемии в сочетании с низким уровнем в крови холестерина ЛПВП показано назначение фибратов, которые эффективно снижают содержание триглицеридов и повышают в плазме кон­центрацию холестерина ЛПВП. Адекватный контроль гипергли­кемии, гиперлипопротеинемии, снижение АД до оптимального уровня — основные компоненты терапии для предупреждения возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у больных са­харным диабетом.

Больные артериальной гипертонией. В крупном мно­гоцентровом исследовании ASCOT, посвященном профи­лактике ИБС у больных АГ с нормальным или умеренно по­вышенным содержанием холестерина в крови (6,5 ммоль/л), продемонстрировано уменьшение случаев ИМ и смертности от ИБС на 36% и случаев мозгового инсульта — на 27% в группе пациентов, принимавших 10 мг аторвастатина, по сравнению с группой плацебо. Эти данные, а также результаты других ис­следований дают основание рекомендовать для профилактики сердечно-сосудистых осложнений более широкое назначение статинов больным АГ вообще и с умеренной гиперхолестери­немией в частности.

Острый коронарный синдром. В международных исследо­ваниях убедительно показаны преимущества агрессивной ги- полипидемической терапии (аторвастатин 80 мг/сут) по срав­нению с общепринятой терапией умеренными дозами статинов (10-20 мг) у больных острым коронарным синдромом. Это вы­разилось в улучшении прогноза у этой тяжелой категории боль­ных: снижение частоты коронарной смерти, фатальных и нефа­тальных ИМ, мозговых инсультов и инвазивных вмешательств на коронарных артериях. Учитывая определенные проблемы назначения больших доз статинов в России (высокая стоимость лечения), у всех без исключения больных острым коронарным синдромом рекомендуется определять липидный профиль в те­чение первых дней пребывания в стационаре, и если концентра­ция холестерина ЛПНП будет больше 2,5 ммоль/л (100 мг/дл), больному целесообразно назначить один из статинов. Доза пре­парата в дальнейшем титруется в зависимости от концентрации холестерина ЛПНП в крови и других липидных параметров, что­бы достичь рекомендуемых целевых значений.

Наследственные нарушения липидного обмена. Наиболее распространенные заболевания этой группы: семейная гипер- холестеринемия, полигенная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипопротеидемия, семейная гипертри- глицеридемия. Семейная гиперхолестеринемия характеризуется очень высоким содержанием холестерина в крови, ранним разви­тием и быстрым прогрессированием атеросклероза коронарных артерий. Больные с семейной гиперхолестеринемией нуждаются в постоянной, нередко комбинированной гиполипидемической терапии. Поскольку такая терапия в этих случаях нередко оказы­вается недостаточно эффективной, приходится дополнительно использовать экстракорпоральные методы воздействия на ли­пидный обмен. Важным методом в диагностике семейной гипер- холестеринемии и других наследственных нарушений липидного обмена является генетический анализ, который позволяет до­статочно четко прогнозировать течение заболевания и выбирать рациональную терапию.

Больные с семейной гипертриглицеридемией подвержены не только риску развития заболеваний сердечно-сосудистой сис­темы. У них высока опасность возникновения острого панкреа­тита, поэтому у этих больных необходимо проводить настойчи­вую терапию, нормализующую уровень триглицеридов в крови.

Рефрактерность гиперлипопротеидемии к лекарственной терапии обычно свидетельствует в пользу наследственного ха­рактера заболевания. Во всех сомнительных случаях необходи­мо обследовать ближайших родственников больного: выявление у них различных вариантов дислипидемии говорит в пользу на­следственных, генетически обусловленных нарушений липидно­го обмена. В этих случаях необходимо рекомендовать больному пройти генетическое исследование в специализированной кли­нике.

Данные фундаментальных исследований по фармакологии гиперлипидемий обозначили весьма интересные перспективы в лечении больных с различными нарушениями липидного об­мена. Проходят клинические испытания III фазы нового «супер- статина» — питавастатина. Этот новый статин способен снижать холестерин ЛПНП на 50-65% от исходного уровня. При этом переносимость и безопасность сопоставима с классическими ста- тинами.

Клинические испытания проходят новые препараты из клас­са секвестрантов желчных кислот — колестимид и колесевилам. Эти препараты действуют в просвете кишечника, связывая хо­лестерин, поступающий с пищей. Новые секвестранты лучше переносятся и обладают более выраженным гиполипидемиче- ским эффектом. Существует большое количество растительных производных, способных ингибировать абсорбцию холестерина пищи (сапонины, стеролы, станолы). Большая клиническая пер­спектива у препаратов класса ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина. Эксперименты, проведенные на кроликах, показали, что применение ингибитора такого белка способствует повышению холестерина ЛПВП на 90% и снижению уровней холестерина ЛПНП и триглицеридов на 40-50%.

Отдельное интересное направление в лечении гиперхолесте- ринемий — стимуляция синтеза желчных кислот (т. е. усиление эвакуации холестерина из печени через кишечник). В частности, предпринимаются попытки ингибирования фермента холесте- рин-7-гидроксилазы — ключевого фермента в синтезе желчных кислот.

Таким образом, в лечении гиперлипидемий в последние годы достигнут большой прогресс. Совершен ряд фундамен­тальных открытий, позволивших разработать принципиально новые фармакологические подходы в лечении гиперлипидемий и атеросклероза. Завершенные контролируемые исследования с использованием гиполипидемических средств впервые пока­зали возможность снижения не только сердечно-сосудистой, но и общей смертности. Появляются новые перспективные препа­раты и новые классы препаратов, влияющих на разные звенья липидного обмена. И это внушает уверенность, что возможности врача в лечении, казалось бы, такой неизлечимой патологии, как атеросклероз, в недалеком будущем существенно увеличатся.

В настоящее время стандарты медицинской помощи боль­ным с определенными видами дислипидемий находятся в стадии разработки, но имеется стандарт фармакотерапии при атероскле­розе.

Стандарты фармакотерапии

(Приложение к приказу Министерства здравоохранения и со­циального развития Российской Федерации от 22.11.2004 г. № 239.)

Нозологическая форма: атеросклероз, код по МКБ-10:170. Примечание: ОДД — ориентировочная дневная доза; ЭКД — эквивалентная курсовая доза.

Фармакологические группы:

1. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противо­воспалительные средства:

Диклофенак* (Diclofenac*) ОДД 0,09375 г; ЭКД 16,875 г; Ибупрофен* (Ibuprofen*) ОДД 1,75 г; ЭКД 315,0 г.

2. Антиагреганты:

Тиклопидин* (Ticlopidine*) ОДД 0,25 г; ЭКД 45,0 г; Клопидогрел* (Clopidogrel*) ОДД 0,075 г; ЭКД 13,5 г.

3. Периферические вазодилататоры:

Пентоксифиллин* (Pentoxifylline*) ОДД 0,6 г; ЭКД 108,0 г.

Описание фармакологических свойств лекарственных пре­паратов, входящих в стандарты лечения, представлено в разделе «Справочник по фармакологическим группам и препаратам, ре­комендуемым стандартами медицинской помощи больным с сер­дечно-сосудистыми заболеваниями» (стр. 213).

<< | >>
Источник: B.C. Волков, Г.А. Базанов. ФАРМАКОТЕРАПИЯ И СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. 2010

Еще по теме Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы).:

  1. Нарушения обмена липидов
  2. 24.2. СЕКВЕСТРАНТЫЖЕЛЧНЫХКИСЛОТ
  3. 19.1. Средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов (гиполипидемические средства)
  4. Глава 10БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ КРОВООБРАЩЕНИЯ
  5. Медикаментозный компонент профилактики рецидивов ишемической болезни сердца
  6. Глава 7 ДИСЛИПИДЕМИИ, АТЕРОСКЛЕРОЗ
  7. Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы).
  8. Препараты, влияющие на обмен липидов и липопротеидов и нашедшие применение в профилактике и лечении атеросклероза
  9. Дислипопротеидемии
  10. Гиполипидемические лекарственные средства
  11. ПРИЛОЖЕНИЯ
  12. Приложение 2. Применение ЛС при беременности