Глава 3Медико-биологические проблемы наркологии

ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Одна из важнейших медико-социальных проблем не только в России, но и в других странах — алкогольная и наркотическая зави-симость.

Массовое злоупотребление ПАВ приводит к увеличению числа отравлений, травматизма, насильственных преступлений и т.д. Обращает на себя внимание то. что потребление наркотиков и зло-употребление алкоголем наиболее распространены среди молодёжи, в том числе подростков и детей. Это в свою очередь значительно влияет на формирование личности и её интересов, социального статуса и т.д. Внутривенное употребление наркотиков способствует быстрому распространению вирусных инфекционных заболеваний: СПИДа, гепатитов и др. Большинство больных опийной наркоманией, как правило, умирают в молодом возрасте.

В связи со значимостью данной проблемы в последние 15-20 лет во всех странах проводят большое количество научных исследований в этой области.

В первую очередь необходимо было ответить на вопрос: что такое зависимость от ПАВ? В разных кругах (биологи, клиницисты, психологи, социальные работники и т.д.) существуют разные точки зрения. В 1988 г. Национальный институт медицины Соединённых Штатов Америки провёл Международную конференцию, посвящённую данной проблеме, которая предложила следующее определение: зависимость от ПАВ — заболевание мозга, сходное по своему течению с другими хроническими болезнями и проявляющееся комплексом поведенческих нарушений в результате взаимодействия генетических, биологических, психосоциальных факторов и влияния окружающей среды.

11| и 1М1111.КУ ЮЛЬКИ :\И;ПН1Г ||1Н1)К'ПГ1,| МОЖет оГк'С МСЧИП. рЩроГиЛ'ку >(|и|>ОКТИИИЫХ м«‘I)•!« 11« печения и профилактики какого-либо заболевании, важнейшей ыдачейсти Питт и тучеиио биологических механизмов зависимости от 11ЛИ. 1>иоло| ические М1'1.1ни «мы Полезней зависимости сложный комплекс нарушений функций мозга, |н| ИПП1И.1Х ет структур и нейрохимических систем. Однако и :пом большом коми- щ и) г (ио трый еще не изучен до конца) выделяют изменения в деятельности мозга, хитрые сопаилнют основу формирования всех типов зависимости, включая зани- I ими! п. т НАН, игроманшо. компьютерную зависимость и т.д.

Ми рас стройства дентельности центральной нервной системы (ЦНС) касаются ж-Иромедпаторных процессов мозга, в первую очередь — катехоламиновой нейро мг/шкции. и том числе её дофаминового звена. В данной главе будут рассмотрены ни -I тержненые* механизмы зависимости от ПАВ, составляющие ядро патогенеза

|1НЛ|11)М.1 зависимости.

Проявление влияния наркотиков и алкоголя на организм человека, его жизне- цгничн.ность и функции реализуется в трёх различных вариантах.

Ни первых, наркотики и алкоголь специфически влияют на определённые сис- и’мы п структуры мозга, вызывая, таким образом, развитие синдрома зависимос- ш главного, стержневого синдрома в клинической картине наркологических мНочеШШИЙ.

Но вторых, наркотики и алкоголь обладают токсическим воздействием практи- |п ки па все внутренние органы и системы организма. Следует подчеркнуть, что пип нческое поражение различных органов не связано напрямую с проявлениями

индрома зависимости. В то же время временная нетрудоспособность, инвалиди- 1ШШИ и смертность больных алкоголизмом и наркоманиями (в том числе ранняя) •|,|щг всего обусловлены именно последствиями и осложнениями токсических •ффекгон ПАВ.

Наконец, в-третьих, влияние наркологической патологии у родителей на гкпомстно несомненно.

Как свидетельствуют современные научные факты, нейрофизиологические механизмы развития зависимости от алкоголя и наркотиков реализуются в ство- 'юных и мезолимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается шк называемая система подкрепления, которая участвует в регуляции эмоцио п,1лы1ого состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизического топу- са. поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. Основной пейромедиатор, обеспечивающий функции этой системы, — дофамин. Там также присутствуют серотонин, у-аминомасляная кислота (ГАМК), опиаты. В снос1 время было показано, что если при вживлении в данные «зоны» микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно делает это безостановочно вплоть до полного истощения.

Несомненно, что ПАВ, обладающие наркогенным потенциалом, т.е. способные привести к развитию зависимости, также воздействуют на указанную систему подкрепления, но химическим путём, активируя её и влияя на метаболизм нейро- медииторов.

Но результатам мнотчисиенных исследований, именно влияние алкоголя и наркотиков па нейрохимические процессы мозга основа развития синдрома

шит имштп Мри чтом следует шмпмп.. мш мшгшшое воздействие наркотических препаратов приводит к ;цн функции почти всех нейрохимических систем мозги. Однако далеко не на* и:1 л их нарушений имеют связь с развитием синдрома пнркот’ичсской зависимости.

Воздействие ПАВ на эти отделы мозга приводит к интенсивному выбросу из депо в пресинаптических окончаниях нейромедиаторов группы катехоламинов, в первую очередь дофамина, а следовательно, к значительно более сильному воз-буждению системы подкрепления. Некоторые ПАВ непосредственно активируют дофаминовые структуры лимбической системы. Такое возбуждение нередко сопро-вождают положительно окрашенные эмоциональные переживания. При развитии зависимости ПАВ постоянно возбуждают мотивационные системы мозга, которые обычно возбуждаются такими важными раздражителями, как пища, вода, опасность и друзья. Мозг под воздействием веществ «ложным образом» переключается на реагирование, как будто вещества и связанные с ними раздражители биологически необходимы. После неоднократного воздействия ассоциативная связь ста-новится крепче, вызывая более выраженную поведенческую и нейрохимическую реакцию. Это явление известно как побудительная сенсибилизация, посредством которой ПАВ и связанные с их употреблением раздражители получают всевозрастающую мотивационную и поведенческую значимость.

Свободные катехоламины подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются. Часть свободного медиатора при помощи механизма обратного захвата возвращается в депо пресинаптического окончания (рис. 3-1, 3-2). Повторные приёмы ПАВ приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении «нормального» импульса. Психофизические выражения этого процесса у человека:

•> снижение настроения:

ощущение вялости:

слабость:

переживания скуки, эмоционального дискомфорта;

депрессивные симптомы.

Приём ПАВ на этом фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение ней-ромедиаторов из депо или стимуляцию дофаминовых структур, что временно нормализует деятельность лимбических отделов мозга.

Свободные катехоламины вновь быстро разрушаются. Это приводит к дальнейшему падению их содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и. соответственно, к стремлению вновь использовать наркотик.

Утот ¦«порочный круг» лежит в основе формирования психической зависимости от алкоголя и наркотических препаратов. Описанные механизмы преобладают, ко их сопровождают и другие расстройства нейрохимических процессов, функций мозга и поведения.

При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может развиться дефицит нейромедиаторов, угрожающий жизнедеятельности организма. В качестве механизма компенсации этого явления выступают усиленный синтез катехоламинов и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моно- аминоксидазы и дофамин-Ц-гидроксилазы (ПВН), контролирующей превращение

Синаптическая щель Постсинаптическая

мембрана Рме. 3-1. Нервное окончание и синапс.

со

§

ш

2

ш

2

л

!*

>

§

о.

с

дпфнминп и норндрен.мнш. Таким образом. стимулируемый очередным приемом ИЛИ иыОрог катехоламином и их ускоренное, избыточное разрушение сочетаются с комненситорно ус пленным синтезом этих нейромедиаторов. Происходит формирование ускоренного кругооборота катехоламинов. Теперь при прекращении приёма наркотика, т.е. абстиненции, усиленное высвобождение катехоламинов из депо прекращается, но остаётся ускоренным их синтез. Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом, в мозге) происходит накопление дофамина (рис. 3-3). Именно этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома (АС):

высокой тревожности;

напряжённости;

возбуждения;

о нарушения сна;

о- подъёма артериального давления (АД);

ускорения пульса;

появления других вегетативных расстройств, психотических состояний и т.д.

Рис.

Перечисленные изменения нейрохимических функций мозга — основа формирования физической зависимости от психоактивных препаратов. Описанные процессы происходят прежде всего в мезолимбической дофаминовой системе, включающей покрышку среднего мозга, предлежащее ядро (л. асситЬепз) и некоторые другие структуры мозга. Окончания нейронов, расположенные в указанных областях, находятся в префронтальной коре, принимающей непосредственное участие в организации поведения, регуляции эмоций, памяти и мыслительной деятельности (рис. 3-4).

Уровень дофамина в крови чётко коррелирует с клинической тяжестью АС: превышение его исходных показаний в два раза сочетается с картиной тяжёлого АС. а при превышении в три раза, как правило, развивается острое психотическое состояние — алкогольный делирий.

В динамике ремиссии у больных со сформированной физической зависимостью наблюдают типичные колебания уровня дофамина: в начальном её периоде он несколько повышен, затем, как правило, остаётся ниже нормы. Очевидно, дефицит дофамина в подкрепляющих структурах мозга — основа остающегося патологического влечения к наркотикам и алкоголю и высокой вероятности рецидива заболевания.

Но время ремиссии у больных зафиксированы биохимические корреляты так называемой сухой абстиненции, когда на фоне длительной ремиссии временно

Рт1гопШ1 С0Г{«1Х

N АссптЬепб

\/втга1

Тедтета!

Агеа

Рич. 3-4. Формирование физической зависимости от психоактивных препаратов.

жмвршцаютгя симптомы АС: бессонница, тревога, раздражительность, боли и т.д. И п их случаях обнаружено спонтанное повышение уровня дофамииа в крови, что I оответстнуст нейрохимическим механизмам АС.

Важную роль в реализации действия наркотиков играют и другие биологически 11НТШШЫГ вещества: так называемые эндогенные опиаты пептидной и непентидной природы, участвующие и механизмах боли, эмоциональных и мотивационимх процессах, серотонинергическая и ГАМКергическая нейромедиаторные системы, мшецистокинин и другие нейропептиды.

Однако расстройства деятельности этих систем, как правило, не обнаруживаю ! четкой корреляции с развитием синдрома зависимости, хотя они, несомненно, определяют некоторые симптомы заболевания. Необходимо учитывать тесную функциональную связь всех нейрохимических систем мозга. Изменение деятель* нскти одной из них неизбежно ведёт к расстройству других. Именно поэтому для понимания патогенеза наркологических заболеваний необходимо выделить пер пшшчалыюе. преобладающее звено патологии.

Следует отметить, что нарушения функций мезолимбической системы мозга конечное, решающее звено патогенеза, которое обусловливает основные пропиле нин клинической картины зависимости от ПАВ. Скорее всего, ПАВ воздействую I н,| дофаминовую нейромедиацию не непосредственно, но через другие нейрохими чес кие системы. Как правило, принадлежность лекарственного препарата к опре делённой группе (норадренергической, серотонинергической, ГАМК-ерпгнчкой или др.) определяет только путь входа химического вещества в мозг, за которым следует каскад изменений функций других нейрохимических систем: некоторые н I н их изменений могут стать основой эффекта препарата.

11еобходимо ещё раз подчеркнуть, что практически все вещества с паркогенным потенциалом вызывают описанные выше реакции со стороны катехоламинов при однократном, повторном и длительном введении. При развитии АС урежеш. дофамина повышаете» независимо от принадлежности препарата, вызывающей) швисимость, к той и пи иной химической группе.

Идеитичногп. стержневых механизмов развития зависимости и клинической картины проявлений в динамике различных наркологических заболеваний указывает ка принципиальное единство биологических механизмов всех форм химической зависимости. Общее звено в механизме фармакологического действия ПАВ — влияние на катехоламиновую, в частности, на дофаминовую нейромедиа- цию в «системе подкрепления* мозга, которое обусловливает способность вызывать синдром зависимости. Следует подчеркнуть, что каждое химическое вещество, приём которого приводит к формированию синдрома зависимости, обладает, помимо общего для всех таких веществ действия, своими особыми, частными фармакологическими эффектами. Совокупность этих частных и общих для всех наркотиков эффектов и определяет специфику клинической картины, характерную для той или иной отдельной формы зависимости (рис. 3-5).

Рис. 3-5. Механизмы синдрома зависимости.

Так, например, при опийной наркомании дополнительно значительно изменяются функции эндогенной опиатной системы, что обусловливает развитие болевого синдрома при отнятии наркотика.

При злоупотреблении транквилизаторами оказываются затронутыми бензоди- азепиновые и ГАМК-процессы в ЦНС, что накладывает определённый отпечаток на клиническую картину зависимости и обусловливает возможность развития судорожных состояний при АС.

У других типов зависимости от ПАВ также есть характерные особенности. Изложенное выше позволяет сделать заключение, что основная мишень терапев-тического воздействия при всех типах зависимости от ПАВ — регуляция и нормализация функций мезолимбической дофаминовой системы мозга. Кроме того, каждый тип наркомании требует использования дополнительных лекарственных средств для лечения нарушений, свойственных только данному заболеванию. Ввиду тесной функциональной взаимосвязи всех нейрохимических процессов мозга регуляции функций дофаминовой системы можно достигнуть как непосредственным воздействием на различные звенья и регуляторы дофаминовой нейроме-диации, так и через другие нейромедиаторы и нейромодуляторы.

Основные пути регуляции деятельности дофаминовой системы представлены на рис. 3-6.

Для этого широко используют нейролептики, антидепрессанты, антиконвулъ- санты, транквилизаторы. Постепенно входят п практику блокаторы опиатных рецепторов и нейроиептиды, а также другие средства.

правильности »того подходи пширят многочисленные результаты ьлини КО бноХИМИЧесНИХ ИССЛеДОИЛИИЙ, СПИДСТГЛЬСТНуЮЩИС I) ТОМ. ЧТО клиническое улучшение сопоинии больного ко)))>«*лиру(*т с нормализацией дофаминовой ней роме/шлцип, нгшннсимо от метода. Например, при клиническом испытании серо гонинершческого антидепрессанта флувоксамина было покапано. чти он зффек циню купирует патоло! ичегкое влечение к алкоголю. И процессе лечения было щучено его влияние как на серогонинергическую, гак и ка дофаминовую систему. (Шаталось, что вследствие воздействия па серотониновую систему у больных алко- п»1п1мом происходит нормализация функций дофаминовой нейромедиации. 1*>го пример того, что на дофаминовую нейромедиацию можно подействовать черп лру| иг нейрохимические системы.

При использовании немедикаментозных методов лечения получены аналогичные результаты: при достижении нормализации функций дофаминовой системы т п да наблюдают улучшение клинического состояния больных.

I («пример, так называемая гемосорбция за короткий период очень эффективно выводит из тяжёлого АС. Для гемосорбции используют различные активированные угли. При изучении действия углей выявилось, что использование далеко иг каждою из них улучшает состояние при алкогольном и наркотическом АС. Омылось. состояние улучшалось только при использовании углей, абсорбировавших дофамин, т.е. когда происходила нормализация уровня дофамина в крови. Ь ни же уголь не абсорбировал дофамин, состояние не улучшалось.

Аналогичные результаты лечения больных алкоголизмом получены при акупунктуре. Ныли выделены группа пациентов, у которых состояние под влиянием

ним иглоукалыванием улучшалось, и группа пациентов, у которых улучшения

непроисходило. У больных с улучшением к третьему дню лечения отмечалась нормализация концентрации дофамина в крови. У группы больных без улучшения концентрация дофамина оставалась практически неизменной. К 9-10-м суткам наступала уже спонтанная нормализация.

>ти примеры доказывают, что нарушение функции дофаминовой системы мозга чпкит в основе развития синдрома зависимости и связанного с ним синдрома отнятия.

Таким образом, разработка новых эффективных медикаментозных средств чли лечения зависимости от ПАВ должна идти по пути поиска веществ, регулирующих дофаминовую нейромедиацию в лимбических отделах мозга. Это может Го .т. достигнуто при воздействии на различные нейрохимические системы мозга, Некоторые из таких путей представлены на рис. 3-6.

И 1480-х годах ОЗУ15 была предложена концепция, согласно которой при ш пользовании алкоголя в организме происходит конденсация продукта мета- (шиизма -.уганола-ацетальдегида с избытком свободного дофамина. В результате пбрл'чуются ониатоподобные вещества (тетрагидроизохинолины, папаверолины и др.), влияющие на опиатные рецепторы мозга. Таким образом, пути патогенеза пнкоголизма и опийной наркомании сближаются (рис. 3-7).

Необходимо остановиться на вопросе механизмов взаимодействия депрессии пых состояний и злоупотребления ПАВ.

Как известно, патогенетическая основа различных типов депрессивных гостом ний недостаточность катехоламиновой и серотониновой нейромедиации имен но и мезолимбических структурах мозга. Механизмы этого дефицита могут быть различными:

<• ослабленный синтез нейромедиаторов;

о ус коренное разрушение нейромедиаторов ферментами метаболизма:

-> высокая активность «обратного захвата* нейромедиаторов из синаптического пространства;

<• снижение чунстнлтгльшмти ностсннаптических рецепторов.

ДОФАМИНОВАЯ НЕЙРОМЕДИТАЦИЯ

1 Ферменты 1 Повторный I Циклические захват 1 нуклеотиды Рецепторы

Кальций и калий

Рис. 3-в. Основные возможные пути регуляции деятельности ДА системы.

Алкоголь

Да

Ацетальальдегид

Рис. 3-7. Патогенез алкоголизма и опийной наркомании.

Некоторые из этих нарушений часто сосуществуют в виде гаммы расстройств. Таким образом, нейрохимические расстройства бывают различными, но могут приводить к одному и тому же результату — ослаблению моноаминергических нейромедиаториых процессов в мезолимбических структурах мозга. Это и есть иатогенетическаи основа депрессивных состояний. Пыли выделены депрессии г

м|1симущн темным поражением кмтехоламипоиой или Iсротониноиой нсйроме миинми, >1 миле оОеих систем одновременно.

Ч¦ >(н нно и ничто, что алкоголизм, наркомании и депрессивные состояния част I ч'КМ. 1Н 11(11 С ОДНОЙ (ТороНЫ. ЛИЦЛ С Лёгкими ДенреС( ИИИЫМИ раС<ТроЙСТКЛМИ 1(11Н1/И. 1у«1г л/гкот/н. и наркотики с целью улучшения актинии, что понятно, п<|( о<1Л1>ку ИАН временно компенсируют дефицит катехоламииовой нейроме- /(((«юркой системы. С.другой стропы, алкоголизм и наркомании, как правило, иричч/чп к р.пшггию депрессивных состояний различной тяжести. Для больных г и/могильной к наркотической зависимостью как при употреблении ПАВ, так и при /(/нпеш.ной абстиненции (исключая АС), в том числе и н период терапентической ргмж <ни, характерны низкое содержание катехоламинов в мозге и крови и сниже- ши' чувствительности ностсинаптических дофаминовых рецепторов.

мим образом, при алкоголизме и наркоманиях в мозге происходят нейро- «имичпииг сдвиги, которые, несомненно, могут служить биологической базой формирования депрессивного синдрома. Ведущие клиницисты полагают, что депрессивный синдром входит в структуру патологического влечения к алкоголю и наркотикам, хотя и не всегда осознаётся больными как проявление влечении.

Результаты нейрохимических и клинических исследований свидетельствуют. 'Но депрессивные расстройства при алкоголизме и наркоманиях обусловлены патогенетическими механизмами заболевания и являются одним из проявлений цитологического влечения к алкоголю и наркотикам — главного симптома алко- тш.иой и наркотической зависимости. Следовательно, применение антидепрес- I пикш патогенетический метод лечения зависимости от ПАВ.

И последние годы для лечения опийной наркомании, а также алкоголизма широко используют блокаторы опиатных рецепторов, которые препятствуют

шмыванию опиатного наркотика со специфическими рецепторами (налгрексон и его аналоги). При достаточной дозировке блокатора эффект героина и других опийных наркотиков не проявляется — другими словами, создаётся «химическая блокада* действия наркотического вещества, что при длительном и регулярном применении лекарства приводит к постепенному восстановлению функций ЦЖ' и к редукции патологического влечения к наркотику. Тот факт, что блокаторы опиатных рецепторов оказались эффективными и при алкоголизме, косвенно подтверждает изложенную концепцию ОаУ18.

Как упоминалось выше, благоприятный клинический эффект блокаторов они .иных рецепторов проявляется только при довольно длительном и обязательно регулярном их использовании. В нашей стране был создан препарат - депо нал- трексона (продетоксон*), период активности которого составляет 2.5-3 мес.

Многолетний опыт свидетельствует об индивидуальной чувствительности и реакции на ПАВ (наличие или отсутствие выраженной эйфории, различная врож депиая толерантность к ПАВ, аверсивные реакции на алкоголь и разная степень риска формирования синдрома зависимости).

Проведённые исследования показали, что врождённая предрасположенность к злоупотреблению ПАВ имеет связь с функциональной недостаточностью «системы награды» мозга, в первую очередь с дефицитом дофаминовой нейромедиации, и также с особенностью индивидуальных реакций на эти вещества. У животных, предрасположенных к употреблению ПАВ, выявляют низкую концентрацию дофамина в лимбических структурах мозга, а у больных алкоголизмом и наркоманиями из семей, отягощённых этими заболеваниями, обнаруживают низкий уровень дофамина и его метаболитов в плазме.

Как упоминалось выше, все ПАВ имеют общее звено механизма действия стимуляцию дофаминовых структур «системы награды» мозга, являющуюся результатом лелосред! теплого действия вещества или конечным звеном каскада

нейрохимических нроцеаон. вызванных первичным влиянием ПАН пн другие структуры. Таким образом. ПАВ «компенсируют* н[юждённую недситаточность функций лимбических структур мозга.

Многочисленные факты свидетельствуют о роли генетических механизмов в индивидуальных реакциях на ПАВ и предрасположенности к злоупотреблению алкоголем и наркотиками. Функциональная недостаточность дофаминовой нейромедиации в «системе награды* и. соответственно, особенности чувствительности к ПАН мо1уг быть обусловлены дефектом различных звеньев этой системы: синтеза, рас пада, обратного захвата, числа и чувствительности дофаминовых рецепторов, количества клеток, продуцирующих дофамин, окончаний и т.д. Каждый из этих процессов кодируется специфическими генами.

Очевидно, что у разных больных может быть разный «комплекс* структурно изменённых генов, обусловливающих дефицит дофаминовой нейромедиации в «системе награды» мозга.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма // Вестн. АМН. — 1988. — С. 21 28.

Анохина И.П. Лекции по наркологии. — М., 2001. — С. 13-32.

Анохина И.П.. Векшина Н.Л., Веретинская А.Г. Центральные механизмы предрасполо-женности к зависимости от психоактивных веществ // Журн. невропатол. и психиатр. — т7. Т. 97. № 12. - С. 83-88.

Анохина И.П..Коган Б.М. Нарушения функций дофаминовой системы при алкоголизме// биологические основы алкоголизма. — 1984. — С. 25-33.

Н.Н. Лекции по наркологии. — М., 2001. — С. 6-12.

Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы ми.па. СПб.. 2002.

КпосЬ М.А.. СоМпап Б. ТЬе §епе11С5 оГ акоЬоНзт апй акоЬо1 аЪизе // СиггеШ Р$усЫа1гу КероЛх. 2001. - N 3. -Р. 144-151.

Со1<1х(сш К.2., Уо1ко\у N.0. Оги§ айсНсНоп ап(1 Из ипс1ег1уш8 пеигоЫо1о§ка1 Ьаыз: Ыеигнйпа^п^ еу|ёепсе Гог 1Ье туо1уетеп{ о( 1Ье &оп1а1 соПех // Атег. 1. Р$усЫа1гу. — 2002. — N159. Р. 1642-1652.

КеПеу А.Е., Вегги^е К.С. ТЬе пеигошепсе оГ пашга! гтагск: Ке1еуапсе 1о айсИсГсуе йги§5 //

Мсипка. - 2002. - N 22. - Р. 3306-3311.

Кгапг1егН.К. РЬагтасо1Ьегару оГ акоЬоНзт: %арз т кпо^/Ы^е апй оррогйтШез Гог гг.чеагсЬ // А1соЬо1 апй АкоЬоИт. — 2000. — N 35. — Р. 537-547.

.‘>(гее1оп С., \УНе1ап С. Ыакгехопе, а ге1ар5е ргеуепШп тат(епапсе (теа1тоеп( о( акоЬо1 (1ср(чн)епсе: а теГа-апаП.?15 оГ гапёоппгеё соп(то11е<11па1х // А1соЬо1 апй АкоЬоНэтп. — 2001. — N 35. Р. 537-547.

Тхиап# М.Т. е1 а1. ТЬе Нагуагс! Тилп 5шёу оГ 5иЬх(апсе АЬихе: адЬа! у/е Ьауе кагпех // Нагуагс1 Кеук« оГ Р«усЫа1гу. — 2001. — N 9. — Р. 267-279.

Уо1коуу N.0. е1 а1. 1еуе1 о( Ьгат йорапйпе И2 гесерЮгь ш те(ЬатрЬе(атше аЬихегз // Ашег^. Р.чусЫа1. - 2001. - N 158. - Р. 2015-2021.

К.А. Огив-асНуаНоп оГ Ъгат ге\уа«1 рагЬууаух // Оги§ ап<1 А1соЬо1 Берепскпсе. — 1Ч‘Ж. N51. Р. 13-22.

ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Раскрытие патогенетических механизмов заболевания в совокупности с выявлением специфичных этиологических факторов — непременное условие понимания сущности патологического процесса и выработки адекватного терапевтического воздействии. По современным представлениям, зависимость от ПАВ выступает ключевым признаком наркологического заболевания, стержневым патогенетическим феноменом, нокруг которого формируются прочие проявления заболевании.

| к’ттпп мой точки прения. :шпнсимо11т. нроиилипт я н пиле нлтоиогичргкип» и 'гчгнми к МЛН. имеющего рл шообра тме нроиилении.

Проблему пннисимопи от МЛН изучают довольно давно, однако механизмы, |ич |к>/(( [ним которых ИЛИ вызывают зависимость. а также генетические факторы, ппшющие некоторых людей подверженными зависимости. остаются непонятыми. Д«м I унные способы и пилы лечения недостаточно результативны и остаются мало- »фф|шииными. Дли успешного лечения и предупреждения заболевания необходимо ргшип. основную задачу — найти возможные нейрохимические механизмы нипмпнма ывисимости от алкоголя и генетической предрасположенности к ней.

ишсимогп. от ПАВ формируется у разных больных по-разному, с неодинаковой

«оропт.ю: от быстрого злокачественного течения до столь медленного, что часто фудно пронести чёткую границу между периодом злоупотребления алкоголем и пт I унменнем собственно заболевания. Данные медицинской статистики показыва- |ц|, что лишь у определённой части потребляющих ПАВ развивается зависимость; иными слонами, потребление ПАВ — необходимое, но не достаточное условие и'пникнпнения зависимости. Огромное значение при этом имеют индивидуальные Гиюлогические, а также личностные и социальные особенности больного.

М лнторг(туре широко обсуждают значительную роль наследственных факторов п штнтнезе зависимости от ПАВ, в частности от алкоголя, в виде биологической ирожденной предрасположенности к развитию алкогольной зависимости. Данные классической генетики, в частности результаты семейных исследований и близне- ш тот метода, убедительно показывают, что риск заболевания значительно повышается при наличии в роду больных алкоголизмом: у таких пациентов часто, хотя и не всегда зависимость формируется стремительно и в раннем возрасте. При этом установлено, что закономерности наследования предрасположенности к алкогольной зависимости не носят характера «менделевского* расщепления признаков, что мгпшляет предполагать вероятную полигенную природу заболевания.

Экспериментальный подход выявил факт разделения популяции животных на группы с противоположным отношением к алкоголю в условиях свободного выбора: только часть животных явно предпочитали алкоголь и усиленно потребляли <ч о. Исследования на животных «чистых» линий, селекционный отбор которых нели па основе противоположных реакций на алкоголь, установили значительные врождённые особенности функционирования ряда нейрохимических систем у них животных.

Всё это позволяет говорить о существовании биологической предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ, которая носит врождённый характер и ыкреплена генетически. С биологической точки зрения врождённую предраспо-ложенность понимают как комплекс генетически обусловленных особенностей нейрохимических систем мозга, благодаря которым при злоупотреблении алкоголем состояние алкогольной зависимости развивается очень быстро и протекает злокачественно. Изучение биологических механизмов формирования зависимости от ПАВ на протяжении последних сорока лет убедительно доказало, что функциональные изменения обмена дофамина в мезолимбической системе головного мозга — патогенетическая основа зависимости от алкоголя.

Согласно этой гипотезе, состояние зависимости от алкоголя определяют специ- фические сдвиги метаболизма дофамина, при этом формируется нейрохимический «порочный круг* в структурах дофаминовой мезолимбической системы мозга, поддерживающий стремление больного ко всё новым приёмам алкоголя.

Таким образом, с одной стороны, важный этиологический фактор зависимости от ПАВ — генетически закреплённая, врождённая предрасположенность к развитию зависимости; с другой стороны, нейрохимической основой патогенеза такиеимости считают патологические изменения в структурах дофаминовой мезо- лимбической системы мозга.

Клиничи ними 11|1())|н;н'11И)1М11 врожденной предрасположенности счипнот ран* 1кч' начало и тижглое течение заболевании в сочетании с высокой прогредиент- ностыо. Некоторые классификации иаз1»ш;1К)т такой тии алкоголизма «биологическим* или «истинным» в отличие от «социального» или «приобретённого». Многие из таких больных (но далеко не все) имеют семейную отягощённость алкоголизмом в виде наличия больных этим заболеванием среди кровных родственников. Однако известно, что семейная отягощённость алкоголизмом далеко не всегда предопределяет его развитие.

КЛАССИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА НАРКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Значительную роль наследственности в патогенезе алкоголизма признают многие исследователи, однако клинические характеристики и диагностические критерии «наследственного» алкоголизма остаются невыделенными. В последнее время появились данные о значении наследственных факторов и в развитии наркоманий.

Исследование данного вопроса проводят в клинике наркологических заболеваний тремя основными методами: генеалогическим, близнецовым и исследованием приёмных детей с их биологическими и приёмными родителями. Частный случай метода приёмных детей — изучение полусибсов (братьев и сестёр, имеющих только одного общего биологического родителя), а также больных, рождённых одним родителем, но выросших в его отсутствие, часто воспитанных отчимом.

Тенденция к накоплению алкоголизма в некоторых семьях, т.е. систематически регистрируемый факт наличия заболевания как у представителей ряда поколений одной родословной, так и у нескольких представителей одного поколения (у братьев и сестёр), подтверждена более чем в 100 научных сообщениях. Манфред Ьлейлер ввёл в научный обиход понятие «картина семьи». При алкоголизме для каргины семьи больного характерны множественные повторные случаи аналогич-ного заболевания у родственников. Количество больных или частота заболевания среди отдельных групп родственников сильно различаются в зависимости от метода исследования (личное обследование родственников или сбор сведений о них от других лиц), от дефиниции алкоголизма (узкая, широкая), исходной выборки пробандов (больные стационара с их относительно тяжёлой формой заболевания либо больные, выявленные в общине). Как и при всяком другом мультифактори- альном заболевании, встречают и таких больных алкоголизмом, в семьях которых не удаётся выявить секундарные, т.е. вторичные, повторные случаи аналогичного заболевания.

Н одном из ранних и самых обширных семейных исследований, выполненных к Германии в 1929 г., были изучены семьи 1000 мужчин и 166 женщин, больных алкоголизмом. Заболевание было обнаружено у половины их отцов, у 6% матерей, 30% братьев и 3% сестёр.

11озднее встречали различную частоту алкоголизма у родственников больных, но ни н одном исследовании не было отмечено, чтобы алкоголизм поражал менее 25% отцов и братьев больных алкоголизмом пробандов, что, по мнению исследователей. но меньшей мере в пять раз превышает распространённость этого заболевания в мужской популяции. В одном исследовании были суммированы данные 39 работ, в которых проводилось сравнение частоты алкоголизма у родственников больных алкоголизмом и у родственников больных шизофренией или другими психическими заболеваниями либо у родственников больных соматическими заболеваниями. Окончательному анализу подверглись семьи 6251 пробанда, больших) алкоголизмом, и семьи 4083 здоровых пробандов. Было установлено, что » среднем одна треть больных алкоголизмом любой выборки имеет по меньшей мере одного родителя, также больного алкоголизмом. Кроме того, была обнаружена высокая частота алкоголизма среди сибсоп, т.е. сестёр и братьев больных.

'(.к щ||| .мищи'ипми по тех группах род( Iпенником бощ.ных аттголизмом |1|1г|нн хиди| чппоту алкоголизма у родп пенником больных психическими забо- мт.пктми по мет.шей мере к три раза и к нить раз превосходит частоту алко- нннпмн у родственников больных соматическими заболеваниями. Методически Гктсс < онершеинме исследовании ука змшнот. что доли больных алкоголизмом с

пиющепнмм семейным анамнезом намного больше одной трети и достигает двух циней выборок изученных пробандон. Так, алкоголизм родственников 1 степени рид< тиа отмечали у 57 65% больных; если же. помимо этого, учитывали и случаи лниоголизма родственников И степени родства, то доля отягощенных пробандов ми ф.ктала до 70 78%.

(.ообщали. что существует в среднем 7-кратное превышение риска алкоголизма

род| I пенников больного :>тим заболеванием по сравнению с контролем. В отдель- 1П.1Х же группах родственников, например у матерей больных алкоголизмом мужчин, обнаруживали 20-кратное превышение риска алкоголизма по сравнению с контролем.

('.равнение семей пробандов-мужчин и пробандов-женщин. больных алкоголизмом. показало, что семьи женщин отягощены алкоголизмом несколько чаще, чем

емьи мужчин. Различия в частоте алкоголизма больше выражены у матерей, чем у о) нон; у сибсов различия несущественны. Так, находили, что у больных алкоголизмом женщин 46,7% отцов и 20% матерей также больны этим заболеванием; у больных •шкоголизмом мужчин соответствующая частота была ниже: 33% отцов и 6,7% мате* |н*А были больны алкоголизмом. У пробандов-женщин 50% братьев и 8% сестёр были ыкже больны алкоголизмом, а у пробандов-мужчин — 46% братьев и 5% сестёр.

Изучение семейной отягощённости больных алкоголизмом мужчин и женщин, проведенное в московской популяции, обнаружило сходную тенденцию — более высокую степень отягощённости семей больных алкоголизмом женщин, чем больных алкоголизмом мужчин, если судить по частоте заболевания у родителей. Чистота алкоголизма среди отцов и матерей пробандов-женщин составила 77 и 14%, а пробандов-мужчин — 53 и 11% соответственно. У сибсов алкоголизм штречалси с частотой 19 и 17% у сестёр и 55 и 57% у братьев пробандов-женщин и пробандов-мужчин соответственно.

Ьолее высокая частота алкоголизма среди родственников пробандов-женщин шгласуется с мультифакториальной моделью подверженности алкоголизму, в соответствии с которой семейная отягощённость и генетическая предрасположенность к заболеванию у больных, относящихся к менее поражаемому полу (при алкоголизме женский пол всё ещё остаётся менее поражаемым), выше, чем у больных более поражаемого пола (по частоте заболевания, а не по его тяжести).

Таким образом, данные генеалогических исследований алкоголизма позволяют (делать вывод: существенный фактор риска заболеть алкоголизмом — наличие у индивида отца, матери, брата или сестры больных алкоголизмом. Наличие алкоголизма у более отдалённых родственников также повышает риск, но в меныией степени, чем заболевание родственников I степени родства. Чем выше плотность алкоголизма в семье, т.е. чем больше больных родственников, тем выше риск дли еще не заболевших членов семьи.

1мцё М.Я. Серейский, изучив семейное отягощение у 62 мужчин и 20 женщин, больных наркоманией (зависимость от морфина и кокаина, в 2/3 случаев в ком бинации с алкоголем), отметил частое «алкогольное отягощение» в этих семьях, причём чаще у женщин, чем у мужчин. Автор предложил различать два вида наркомании «генуинную» и «симптоматическую». Он утверждал, что «генуин- пая наркомания в большей степени предопределена эндогенно». М.Я. Серейский ткал: •Наследственность до такой степени пропитана алкоголем, что мы считаем возможным выдвинуть следующую формулировку: без алкоголя в паследственнос- П1 нет генупнноЙ наркомании».

Современные исследовании семей больных наркоманией подтвердили высокую частоту отншщепии алкоголизмом или злоупотреблением алкоголем. Неличины частот резко колеблются. Частота алкоголизма с реди отцов наркоманов составляла с*т Л. I до :П.2%; с реди матерей от 0 до 9,9%; среди братьев — от 6,0 до 11,2%; среди сестер от 0 до 1 ,3%. Превосходит ли эта частота популяционную частоту алкоголизма? По мнению авторов, проводивших эти исследования, в большинстве случаен да.

Важно, что был обнаружен факт семейного накопления этого заболевания в семьях больных, страдающих опийной наркоманией. Частота опийной наркомании среди родственников I степени родства с поправкой на пожизненный риск составила 8,4%, что значительно превосходит тот же показатель в общей популяции, ранный 0,9%.

И гак, если в семьях больных наркоманией систематически накапливаются случаи как алкоголизма, так и той же наркомании, то возникает вопрос о специфичности семейной трансмиссии зависимости от алкоголя и наркотиков. Результаты проведённых исследований свидетельствуют об отсутствии такой специфичности. И семьях наркоманов с зависимостью от разных веществ (опий, кокаин, марихуана, амфетамин, фенциклидин) обнаружено больше сходства, чем различий. Это сходство касается прежде всего высокой частоты алкоголизма как у родственников, гак и у самих наркоманов.

В одном из исследований, изучавших возможную специфичность семейной трансмиссии зависимости от алкоголя и наркотиков, авторы сделали вывод об отсутствии трансмиссии на том основании, что обнаружили довольно высокую частоту как алкоголизма (13% матерей, 42% отцов, 20% братьев, 9% сестёр больных с наркотической зависимостью), так и наркоманий у родственников (3% матерей, 4% отцов, 23% братьев, 12% сестёр).

Вышеприведённые данные позволяют заключить, что наличие алкогольной зависимости у кого-либо в семье повышает риск любых форм зависимости. Внутрисемейное и интраиндивидуальное сочетание различных по веществу форм зависимости свидетельствует скорее о единстве этиологии и, возможно, патогенеза этих патологических состояний.

Близнецовый метод исследования позволяет судить об относительном «вкладе» генетических и средовых факторов в вариабельность изучаемого признака. Нт применяют для изучения алкоголизма, различных режимов потребления алкоголя, отдельных характеристик метаболизма этанола (его фармакокинетики), а также для изучения соотносительной роли наследственности и среды в потреблении табака, кофеина и различных наркотиков.

По результатам четырёх близнецовых исследований, в которых оценивали кон- кордаптность по алкоголизму в монозиготных и дизиготных парах, частота кон- кордантности у монозиготных близнецов варьирует от 26 до 71%, у монозиготных близнецов-женщин — от 0 до 29%. Несмотря на идентичность генотипов монозиготных близнецов, конкордантность по алкоголизму у них далека от 100%. Часто этот результат используют, чтобы подчеркнуть роль средовых факторов в вариа-бельности подверженности алкоголизму. Однако для суждения о соотносительной роли генетических и средовых факторов важнее обратить внимание на отношение кон корда нтности «моночиготные : дизиготные», которое в двух из четырёх исследований на близнецах-мужчинах превышает 2, а ещё в одном — приближается к 2. Превышение конкордантности в монозиготных парах над таковой в дизиготных парах близнецов в два раза свидетельствует о значительной роли генетического фактора в вариабельности подверженности алкоголизму.

В исследовании близнецов-мужчин в Финляндии установлено, что такие признаки, как частота, количество и плотность потребления алкоголя имеют тачимые показатели наследуемости. Значит, эти показатели находятся иод

ИКГШТЩЬНЫМ ГШГТИ'КЧ КИМ МЛИЯПИСМ. УтрЛШ КОПфОМН И СОЦИЛЛЬНЫС ПО(ЛеД(

МИМ у ПЬЮЩИХ обуПЮМЛеПЫ преимущественно влиянием окружающей среды. Лмторы делают мымод о том. что генетическое предрасположение игрист маж иую роль и формировании поведения, связанного с потреблением алкоголя. И австралийской выборке близнецов изучали употребление алкоголя, количес-

мо его и возраст начала его употребления. Обнаружили относительно слабое влияние генетических факторов на потребление алкоголя мужчинами и молодыми женщинами. Ьолее выраженный генетический эффект выявлен в отношении количества потребляемого алкоголя. Что касается возраста начала потреблении, то генетические и общие для обоих членов близнецовой пары средовые факторы обусловливают, начнёт ли индивид из группы высокого риска пить в подростке) мом возрасте.

11оследние близнецовые исследования расширили данный вывод относи тельно употребления и злоупотребления как разрешённых (табак, кофеин), так и запре щепных ПАВ (опиаты, стимуляторы, галлюциногены).

Таким образом, данные близнецовых исследований показывают, что различим между индивидуальными генотипами во многом определяют вариабельность некоторых характеристик употребления и злоупотребления ПАВ, включая табак, кофеин, алкоголь, опиаты, стимуляторы и галлюциногены. Однако следует иметь I» виду генно-средовое взаимодействие, указывающее на неаддитивность эффектов п нон и эффектов среды. Действие одних и тех же генов бывает выражено в раз личной степени при различных условиях среды.

Изучение приёмных детей позволяет надёжно разделить генетические и »редовые факторы, играющие роль в трансмиссии заболевания из поколения н поколение. Метод основан на сравнении двух групп детей (обычно уже взрослых к моменту исследования). Одну из групп составляют пробанды-дети, биологические родители которых больны алкоголизмом. В другую, сравнительную группу входят дети того же возраста и пола, биологические родители которых не зарегистрированы в качестве больных алкоголизмом. Дети обеих групп в раннем возрасте остались без попечения биологических родителей, практически их не знали и выросли в приёмных семьях. Следовательно, генотип детей обеспечили одни родители, биологические, а среду — другие, приёмные родители.

Результаты исследований показали, что дети, рождённые биологическими родителями, больными алкоголизмом, и воспитанные другими родителями, имеют повышенный риск алкоголизма по сравнению с приёмными детьми, рождёнными не больными алкоголизмом родителями. Превышение этого риска выражено величиной относительного риска, который, поданным разных авторов, составляет от 1,3 до 32. Относительный риск означает, что наличие биологического родителя, больного алкоголизмом, повышает риск развития аналогичного заболевании и потомстве от 1,3 раза до 32 раз.

Показатели алкоголизма у сыновей, рождённых от больных алкоголизмом био логических отцов и воспитанных в приёмных семьях, полученные в ходе обсуждп емых исследований, следующие: 18% против 5%, 33% против 1,3%, 61,0% нротии 23,9%, 39% против 13%, соответственно в основной и контрольной группах.

Частота алкоголизма у дочерей при наличии алкоголизма у биологического родителя и воспитании в приёмной семье составила 33,3% против 5,3% н кот рольной группе.

При подразделении обследуемых на подгруппы в зависимости от пола больного родителя (отец, мать) выяснилось, что дочери чаще оказываются больными при наличии алкоголизма у биологической матери, чем в том случае, когда болен биологический отец. Нужно, что в ходе этих исследований не было установлено никакой ассоциации между алкоголизмом приемных, небиологических родителей н нонышеннем частоты алкоголизма у их приёмных детей.

||<им образом, результаты изучении алкоголизма на модели приемных дегей убедительно продемонстрировали ведущую роль генетических факторов. обус- /иш/шианнцих высокую частоту алкоголизма у индинидон, которые унаследовали предрасположенность к :*тому заболеванию. Практически лица, воспитанные и приемных семьях н происходящие от больных алкоголизмом биологических родителе!!, заболевают алкоголизмом с той же частотой, что и лица больных родителей, нопштанные сноими биологическими родителями.

Метод полусибсов также даёт возможность разделять генетические и средо- иыг факторы, влияющие на риск алкоголизма. Главное преимущество этого метода гостит и том. что частота полусибсовых ситуаций среди больных алкоголизмом выше, чем и общей популяции. Это позволяет формировать значительные выборки семей с наличием полусибсов.

Исследование алкоголизма методом полусибсов показало, что риск алкоголизма для полусибсов в большей степени связан с наличием алкоголизма у био- /югического родителя, чем с воспитанием родителем, больным алкоголизмом. Ндинстнснпый постоянный предиктор алкоголизма у полусибсов — наличие биологического родителя, больного алкоголизмом.

Обнаружено, что частота алкоголизма среди полусибсов пробанда составляет ЛЬ 50% при наличии больного родителя и резко снижается (до 8-14%) при здоровых родителях. При сравнении полусибсов, имеющих или не имеющих биологического родителя-алкоголика, частота составила 62 и 20% соответственно.

В то же время многочисленные случаи заболевания алкоголизмом среди лиц, не имеющих больных алкоголизмом родственников, заставляют с осторожностью относиться к суждениям, когда проводят прямую зависимость между наследствен-ной отягощённостью и алкоголизмом или понимают такую отягощённость как безусловную детерминанту непременного развития зависимости от алкоголя.

Особый интерес представляет тип наследования подверженности алкоголизму, анализ которого не выявляет «менделевских» закономерностей. С точки зрения популяционной генетики алкоголизм, как сложный биологический признак, обладает высокой частотой встречаемости в популяции (до 10% для мужчин, до 3-5% для женщин). Это заболевание отличается разнообразием клинических форм, маркирующим возрастом манифестации, значительными половыми и возрастными различиями в популяционной частоте отдельных клинических форм. Кроме того, наблюдают относительно низкий уровень конкордантности среди монозиготных близнецов (менее 60%) и выраженное несоответствие закономерностей наследования классическим менделевским правилам. Совокупность этих свойств даёт возможность отнести подверженность алкоголизму к так называемым «муль- тифакториально наследуемым» признакам. Многие авторы предполагают, что подверженность алкоголизму наследуется по полигенному типу, имея в виду веро-

гное участие нескольких генов или их тандема в формировании высокого риска заболеваемости алкоголизмом.

Липкие упомянутых особенностей алкоголизма как мультифакториального наследственного заболевания заставляет уделять особое внимание индивиду- аш.пому изучению семейной истории пациента: числу больных алкоголизмом родетненникои, выраженности заболевания, а значит, и тяжести течения болезни у пациента. Это возможно только при дифференцированном подходе к формиро- н.шик) экспериментальных групп. Разнообразие клинических форм алкоголизма, вероятно различимых и патогенетически, даёт основание предполагать «поли- геппопь» наследования в более широком смысле, когда близкая клиническая кар гика алкоголизма бывает сформирована особенностями разных генов или их сочетаний, каждое из которых обусловливает клинические нюансы при сохранении единого стержни зависимости от алкоголя.

СЕМЕЙНАЯ ОТЯГОЩЁННОСТЬ ПО АЛКОГОЛИЗМУ

( |'мНЫ,1н отмтщеннопь нрнпшна значительным фактором риски алкоголин- ми. однако дамски не всегда отмгощёппыс губьскты становятся алкоголиками, и, 11||пГн 1|к * г, не все алкоголики имеют положительную семейную отитщеинопь. И общем, по данным ранных исследователей. около 35 40% нациентеж-алкоголиков имени семейную отягощённость. 1^«'/(принимались попытки с пинать особенности | емеПной отшощёнпости пациента, и частности выраженность алкоголизма н ранных поколениях семьи, с предопределённостью распитии алкогольной зависимости. Широкомасштабное исследование 23 тыс. злоупофебляющих алкоголем покапало н.шичие семейной отягощённости у 40%. После ранжироиания выборок по полу и возрасту оказалось, что риск развития алкогольной зависимости был на 45% выше у лиц с алкоголиками во втором или третьем поколении, на 86% выше у лик

шшотллками в первом поколении и на 167% выше с алкоголиками в первом и >по|>ом-третьем поколении. Видно, что риск развития зависимости нарастает при концентрации больных алкоголизмом в первом и втором поколении совместно, г.с п)ш неразрывной генетической цепи заболевания. Например, положительная семейная отягощёпность выявлена в 65% случаев при анализе только родственников первого поколения среди 586 пациентов, что выше на 25%, чем при анализе всех родственников. Для этих пациентов характерны раннее начало болезни, значительная тяжесть течения, значительное разнообразие дополнительных психиатрических заболеваний, в том числе и у биологических родственников. Отягощённость алкоголизмом связывают с отягощённостью психиатрическими заболеваниями.

Семейная отягощённость особенно ярко проявляет себя при анализе риска забо- иевасмости в течение хотя бы 10 лет. При сравнении групп сыновей алкоголиков и здоровых субъектов в течение 10 лет (от 20 до 30 лет) выявлено, что алкоголизм ра шился у 28,6% сыновей алкоголиков и у 10,8% сыновей здоровых субъектов (общее число обследованных - 223 человека), т.е. риск развития алкоголизма более чем двукратно возрастал у субъектов с алкоголизмом в первом поколении.

Интересно, что отягощённые по алкоголизму субъекты не отличаются от неотя- гощёнлмх по психологическим эффектам потребления этанола, частоте потребления и дозам. Небольшое различие выявлено лишь в скорости эйфорического •ффекта этанола у отягощённых алкоголизмом в первом поколении. Аналогичные данные получены при анализе потребления этанола у субъектов с родительским алкоголизмом.

Синтез данных •«наследственного» подхода и клинического анализа позволил выявить определённые закономерности, подтверждаемые многими исследованиями:

для «семейной» формы алкоголизма характерно более раннее, чем при «несемейной», начало; манифестация заболевания приходится на ранний возраст;

течение «семейной* формы более быстрое (высокопрогредиентное) и Долге* тяжёлое по сравнению с «несемейной» формой.

Иными словами, для «семейного» алкоголизма, как для формы болезни с ярко выраженной наследственной компонентой, характерны ранний возраст манифег тации и высокая прогредиентность. Однако так и не удалось доказать прямую свянь между этой формой болезни и собственно семейной отягощённостью алкоголизмом. Особое значение имеет, по-видимому, наличие и среди родственников больного, и у него самого в анамнезе прочих психопатологических черт: гииер активности в детстве, нарушений поведения, депрессивных и прочих психопатологических расстройств. Вероятно, наличие семейной отягощённости алкоголизмом не необходимое условие для развития заболевания. Накопление же и с емейной истории пациента случаев разнообразной психопатологии увеличивает вероятность проявления болезни.

Нажпо понимать суть семейной отягощённости алкоголизмом и её связь с клиникой зависимости от алкоголя. Здесь мы подходим к методологическому аспекту

мнил*» шшшичк'.ш ш'ш.шмынм'кшкиии

определении семейной отнгощепнопи, или поннтию «положительной семейной ис тории». Сравнение результатов многочис ленных работ по этой теме показало, что особое значение имеет способ определении степени семейной отягощённости. Наиболее приемлемым можно считать постепенный отказ от традиционной дихотомии но тину «есть или нет* в пользу понятия «плотности отягощённости». Возможно, наиболее важный источник ошибок при классификации пациентов — тот факт, что дихотомическое разделение по типу наличия или отсутствия отяго- щенности или представление о семейной истории как о монопризнаке порождает многочисленные разночтения, невозможность сравнения результатов, а часто и прямые ошибки при классификации выборок больных. Более верным и адекватно отражающим реальную ситуацию следует признать представление о «плотности» семейной отягощённости или о «степени отягощённости*•. Очевидно, что пациент с одним родственником-алкоголиком в третьем поколении значимо отличается от другого пациента, имеющего четырёх алкоголиков в роду, часто кровных родс-твенников между собой. Показано, что количество родственников-алкоголиков в семье (первое и второе поколение, «плотность алкоголизма*) — наиболее значимый предвестник развития алкоголизма, в том числе раннего.

Отсутствие прямой причинно-следственной связи между семейной отягощён- ностью и развитием алкоголизма можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, методические, вернее, методологические погрешности. Даже относительно большие выборки пациентов, как оказалось, могут содержать ошибочные случаи отнесения пациента к группам как с негативной, так и с позитивной семейной отягощённостью. Наиболее часто применяемые методы сбора информации о семейной истории пациента, такие, как анкетирование, интервью, беседы с родственниками, далеко не всегда отражают реальное положение дел. Способ сбора информации о семейной отягощённости также может изменять общую картину выборки. Во-вторых, важным моментом следует признать выбор клинического критерия или совокупности критериев при оценке заболеваемости родственников пациента. Редкие случаи прямого исследования членов семьи пациента показывают. что как сам пациент, так и родственники, как правило, очень нечётко представляют себе задачу, не признавая наличия зависимости, стоящей за картиной бытового пьянства либо, наоборот, преувеличивая степень заболеваемости в семье.

Анализ нескольких работ по выявлению семейной отягощённости показал, что сами исследователи часто смешивают в одном исследовании такие понятия, как развитая зависимость, пьянство, массивное потребление, либо оперируют такими абстрактными категориями, как наличие признаков зависимости, не уточняя, о каких признаках и о какой степени их выраженности идёт речь.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Обсуждая возможные патогенетические механизмы зависимости от алкоголя и других ПАВ, в настоящее время большинство авторов говорят о несомненной ведущей роли дофаминовой мезолимбической системы, причём это верно практически для всех исследованных ПАВ, включая так называемые лёгкие наркотики (марихуана, галлюциногены), проявления физической зависимости которых обнаруживают редко.

Патофизиологическим субстратом зависимости считают лимбическую систему комплекс центров головного мозга, отвечающий в норме за формирование эмоционального статуса, за возникновение и поддержание физиологических влечений. Лимбическая система - основной элемент «системы подкрепления», которая обеспечивает позитивно-негативное эмоциональное подкрепление поведения с обра тной связью. В состав системы подкрепления входит также участки коры голов- нот мозга, гиноталамическан облас ть н цк'дниЙ мозг, что позволяет обобщённо

шимвшь :»ту синему мезолимбической. (лиги ют, что подкрепляющие системы мозга специализированные щюнодищис пут в КИС, медиаторами и которых служат преимущественно катехоламины, в первую оче|м>дь дофамин и серотонин.

ПАВ обладают «подкрепляющими» свойствами. которые проявляются и акти- нлции системы подкрепления и вызывают стремление к новым и новым приемам. 11одкренляю1дие свойства вещества считают основой, сердцевиной его «наркоген ногти», способности вызывать злоупотребление. Исследования подкрепляющих свойств ПАВ, в которых использовали модели их самовведения и условного предпочтения места их потребления, установили важнейшую роль дофаминовой мезо- лимбической системы как нейронального субстрата наркотического аффекта.

Многочисленные исследования нейрохимических и электрофизиологичес- ких механизмов зависимости от ПАВ убедительно доказывают ведущую роль катехоламиновых, особенно дофаминовой, нейротрансмиттерных систем в этих процессах. Впервые ведущая роль дофаминовой мезолимбической системы в формировании зависимости от алкоголя была показана И.П. Анохиной (1975- 1У7У). Значительные сдвиги в метаболизме катехоламинов, особенно дофамина, выявлены в лимбической системе мозга экспериментальных животных. Результаты исследования уровней дофамина и его метаболитов в плазме крови больных алкоголизмом также обнаружили стойкие, специфичные изменения обмена этого нейромедиатора. Кроме того, некоторые терапевтические схемы, направленные на то, чтобы уменьшить патологическое влечение к алкоголю, ощутимо изменяют показатели обмена дофамина в плазме крови. Всё это обусловило особый интерес к дофамину как к нейромедиатору, активно вовлечённому в нейрохимические механизмы формирования и поддержания зависимости от ПАВ.

Согласно дофаминовой гипотезе патогенеза зависимости от алкоголя, нейрохимическая основа патогенеза формирования зависимости — повышение уровни метаболизма дофамина в структурах мозга, функционально связанных с системой подкрепления. Обобщая, можно говорить о возникновении «порочного круга* метаболизма дофамина в мезолимбической системе подкрепления мозга при злоупотреблении алкоголем. Это новое функциональное состояние дофаминовой системы уже не зависит от приёма ПАВ и обладает способностью к длительному существованию. Вероятно, оно и есть биологическое проявление сформированной зависимости от ПАВ.

Ситуация длительной ремиссии, казалось бы, предполагает угасание этот «порочного* круга, восстановление исходных нейрохимических параметров. Однако частое присутствие в ремиссии весьма заметного влечения к ПАВ, явлений «сухого опьянения», явных эмоциональных сдвигов говорит о продолжающемся существовании дефекта, исключительно стойкого и выраженного.

С биологической точки зрения этот процесс можно описать как результат установления нового метаболического уровня в рамках нейротрансмиттерной системы, не чуждого для организма и удовлетворяющего неким индивидуальным нейрохимическим особенностям, присутствовавшим еще до болезни. Иначе говоря, при отнятии ПАВ не только не происходит угасания патофизиологической! «порочного» круга — напротив, саморегуляция организма направлена на воссоздание этого круга.

До сих пор не удалось выявить механизмы долговременных нарушений нейро- медиаторных систем при зависимости от ПАВ. Сегодня можно говорить о том, что активация дофаминовой системы мозга в состоянии зависимости не сопровождается, как ожидалось, изменениями измеряемой от уЙго или /л \то относительной активности основных ферментных систем. В то же время ферментные системы мополминового метаболизма не могут не затрагиваться при становлении нового уровни функционировании дофиминоной нейромедиаторной системы, который обнаруживают при сформированной зависимости от ПАИ.

Вследствие откры тия опиатных рецепторов пали широко изучать, может ли опи-

.п иан мшиим(кт1. оио1 |н-дова п.( и через эти (м'цсптры. Однако за десятилетия иссле-

! довапнй не было ныивлеио значи тельных изменений ни в количестве, ни в аффин

ности опиатных рецепторов в услониях опиатной зависимости. Изменения уровней эндогенных опиатных пептидов также не могли объяснить важнейших аспектов зависимости от опиатов и толерантности к ним. С другой стороны, было обнаружено,

ч то кокаин и другие наркогенные психостимуляторы при однократном приёме ингибируют обратный захват или стимулируют выброс моноаминов в нейронах мозга.

Исследования последних лет были связаны с повышенным вниманием к пос- трецепторным механизмам. Большинство типов нейромедиаторных рецепторов. представленных в мозге, выполняют свою физиологическую роль посредством сложного каскада внутриклеточных мессенджеров. Это в первую очередь О-белки, соединяющие рецептор с внутриклеточной эффекторной системой. Сама эффекторная система, включающая вторичные мессенджеры, протеинки- назы, протеинфосфатазы и фосфопротеины, а также третичные мессенджеры в виде разнообразных транскрипционных факторов, способных связываться с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и регулирующих процесс транскрипции. обеспечивает передачу эффекта ПАВ на уровень внутриядерных процессов. Регуляция этих внутриклеточных систем опосредует воздействие ПАВ на различные стороны функционирования нейрона, в первую очередь на экспрессию генов. Предполагают, что способность ПАВ влиять на генную экспрессию во многом обусловливает их подкрепляющие эффекты. Тот факт, что многие симптомы и признаки зависимости от ПАВ развиваются постепенно и прогрессивно в ответ на продолжающийся приём наркотика и могут существовать длительное время после его отнятия, приводит к выводу об изменениях в системах долговременной регуляции ферментативных систем, прежде всего к изменению экспрессии каких-либо (возможно, нескольких) генов как к характерной черте зависимости от ПАВ.

О генетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ свидетельствуют и экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями было показано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) в условиях свободного доступа к алкоголю или наркотикам разделяются на три группы: с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя или наркотиков, с низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления и с умеренным потреблением ПАВ.

Путём скрещивания животных с однородным уровнем потребления ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врождённой высокой или низкой мотивацией потребления алкоголя и наркотиков, а также с различной чувствительностью и толерантностью к ПАВ. Эти факты, несомненно, доказывают наличие генетического контроля за склонностью к потреблению ПАВ.

В основу экспериментального подхода к изучению генетики алкогольной зависимости легли исследования двух типов.

Первый, и наиболее ранний подход — моделирование ситуации длительного злоупотребления алкоголем на довольно большой группе животных, после чего тестируют уровень потребления алкоголя в условиях свободного выбора между алкоголем и обычной пищей/водой. Несмотря на значительные различия в методиках отбора животных и сроках принудительного потребления алкоголя, этот подход обладает несомненными практическими достоинствами и позволяет выделить из общей популяции животных группы с высоким и низким потреблением алкоголя, условно обозначаемые как «предпочитающие» и «отвергающие» алкоголь животные. В силу идентичных условий содержания, питания и потребле-ния алкоголя животных, предпочитающих алкоголь воде, считают «условно зависимыми» от этого ПАВ. Предполагают, что именно эта группа животных имеет врожденную предрасположенность к формированию зависимости.

Второй подход, пережинающий бурное разните и настоящее время, состоит н ИС М0Л1.10И.ШИИ ИнбредПЫХ ЛИНИЙ ЖИВОТНЫХ С ИДСНТИЧНЫМ генотипом. и:»нлч;|лык>обладающих определёнными врождёнными характеристиками но отношению к алкоголю. Характеристики мснуг отражать как мотивационные (предпочтение, отвержение, избежание алкоголя), так и физиологические (длительность парко гического сна, «функциональная толерантность») особенности животных. Мирное преимущество этого подхода — интактность инбредных животных по отношении! к алкоголю, что позволяет выявлять собственно врождённые особенности реакции этих животных на алкоголь.

Генетическим аспектам особенностей катехоламиновой нейротранемнгтерпой системы при злоупотреблении алкоголем посвящено несколько работ. Ряд .што ров изучали наследование активности некоторых ферментов метаболизма КЛ и мозге и надпочечниках; делались попытки установить корреляцию уровней К Л у родителей и потомства. В лаборатории психофармакологии ННЦ нарколог ии было выявлено увеличение активности моноаминоксидазы в печени потомства крыс-алкоголиков. Потомство животных, прошедших отбор и выделенных и качестве предпочитающих алкоголь, демонстрирует определённые сдвиги метаболизма КА: снижение уровня дофамина в среднем мозге и повышение этого уровня н гипоталамусе, снижение относительной активности ОВН среднего мозга, а также моноаминокидазы В плазмы крови, снижение активности СОМТ в среднем мозге, её повышение в гипоталамусе.

В инбредных линиях животных генетические факторы, по-видимому, влияют на склонность к злоупотреблению алкоголем, определяя нейрохимическую реакцию на алкоголь, однократно или хронически вводимый в организм. Исследования генетики катехоламиновой системы показали наличие существенных различий м уровне функционирования как всей моноаминергической системы, так и отдельных её звеньев у животных инбредных линий с различным отношением к алкоголю.

Анализ результатов наших многолетних нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от различных ПАВ. В связи с этим, а также с учётом результатов клинико-генеалогических исследований можно думать, что генетические механизмы предрасположенности могут быть также общими.

Эксперименты, проведённые на лабораторных животных, привели к заключению, что одна из основных нейрофизиологических предпосылок высокой мотивации потребления ПАВ — врождённая недостаточная активность «системы награды» (подкрепления) мозга, обусловленная, главным образом, дефицитом дофаминовой нейромедиаторной системы.

Поскольку изменения дофаминовой нейромедиации — центральное звено фор мирования алкогольной и наркотической зависимости, есть основания думать, что именно в этой системе следует искать нейрохимические и генетические механизмы врождённой предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.

С этой целью были проведены исследования, в которых сравнивали огоГн-н ногти кругооборота дофамина и генетической регуляции функций дофаминовой системы у больных алкоголизмом с наследственной предрасположенностью к этому заболеванию (не менее двух кровных родственников больны алкотлш мом, раннее начало алкоголизации, быстрое формирование зависимости и т.д.) и у больных с «социальными» формами алкоголизма (формирование алкогольной зависимости после 35 лет, более лёгкое течение заболевания и т.д.). В качестве контроля использовали крою, здоровых лиц.

Результаты этой части исследований выявили значительные отличия в функциях дофаминовой системы у больных алкоголизмом с наличием или отсутствием наследственной огмгощешюсгп этим заболеванием. В первую очередь обращает 1М ссби нмимппнс шпкос (од1,1>ж;,,',,(' ( иободмош дофамина н сыиороткс крови у больных г наследственной предрасположенностью к алкоголизму, в го время как у больных им благополучных семей отмечалась тенденция к повышению концентрации свободных форм этот нейромедиатора в крови. Низкая концентрация в сыворотке крови свободного дофамина у больных с отягощённостью сопровождалась низким содержанием предшественника дофамина — ДОФА и высоким уровнем продукта метаболизма дофамина — ДОФУК. У этих больных отмечали также тенденцию к снижению уровня свободного норадреналина в сыворотке крови. При изучении конъюгированных форм катехоламинов в сыворотке крови больных алкоголизмом отмечены достоверное снижение уровня норадреналина, одинаковое в обеих группах, и тенденция к снижению концентрации дофамина, более выраженная в группе отягощённых больных. Активность моноаминоксида- зы была значительно снижена в обеих группах обследованных больных.

В период ремиссии более низкая активность РВН выявлена у больных с наследственно отягощённым алкоголизмом, в то время как у больных алкоголизмом. не имеющих родственников, страдающих этим заболеванием, активность этого фермента была на уровне нормы.

Таким образом, наряду с изменениями функций катехоламиновой нейромедиа-торной системы, свойственными всем больным алкоголизмом, были обнаружены нарушения деятельности указанной системы, характерные только для больных с наследственным отягощением этим заболеванием. У всех больных алкоголизмом выявлены изменения в содержании конъюгированных форм КА — низкая концентрация норадреналина и тенденция к снижению уровня дофамина в сыворотке крови. К числу нарушений, свойственных только больным с наследственными формами алкоголизма, относят значительное снижение концентрации свободного дофамина в сыворотке крови, тенденцию к снижению содержания норадреналина, что сопровождается резким снижением коэффициента дофамин/норадрена- лин. низкой концентрацией ДОФА и высоким уровнем ДОФУК. Эти результаты оказались прямо противоположными полученным у больных с благополучной наследственностью, у которых отмечали тенденцию к повышению концентрации свободных форм норадреналина и дофамина в сыворотке крови, высокий уровень ДОФА и низкую концентрацию ДОФУК.

Анализ всей совокупности данных позволяет заключить, что у больных алкоголизмом с семейной отягощённостью этим заболеванием имеется системное нарушение функций дофаминовой системы. В первую очередь, это дефицит свободных форм дофамина, который выполняет нейромедиаторные функции. Вероятная причина такого дефицита — сниженный синтез дофамина и усиленное его дезаминирование (низкая концентрация ДОФА и высокая — ДОФУК). С другой стороны, низкая активность БВН, которую выявляют даже в период ремиссии, свидетельствует о нарушении и других звеньев функционирования дофаминовой системы. Значительное снижение коэффициента дофамин/норадреналин (свободные формы) говорит о дисбалансе в деятельности нейромедиаторных систем. Снижение коэффициента свободный дофамин/конъюгированный дофамин, возможно, свидетельствует о подавлении механизмов высвобождения этого нейро-медиатора.

Соотношение деятельности периферических и центральных нейромедиаторных КА-процессов дискутируется. Однако известно, что в области гипоталамуса периферические КА проникают в мозг. Кроме того, длительная алкогольная интоксикация повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера. В экспериментах на животных неоднократно была показана параллельность изменений КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительной алкоголизации. Таким образом, можно предполагать, что выявленные изменения деятельности дофаминовой системы у больных алкоголизмом с наследственной отягощённостью на

периферии отражают пмрушепим дифамиионоП пейромелшщии и мо пс, примем и мерную очередь и ипмГигитких структурах.

Тот факт, что активность 1)ВН остается значительно сниженной у больных г наследственной отншщенностыо алкоголизмом в период длительной ремиссии, свидетельствует о том, что нарушения КА-нейромедиации у них. скорее нсего, врождённые, генетически детерминированные.

К сожалению, проведение аналогичных исследований у больных с опиатной и другими формами наркомании не представляется возможным, так как эти боль ные, как правило, используют одновременно различные психофармакологические препараты, которые значительно влияют на функции дофаминовой нейромедиа торной системы.

Однако экспериментальные исследования на крысах с различной предрасположенностью к добровольному потреблению опиатов также свидетельствуют о связи высокой мотивации потребления наркотика с низким уровнем активности системы подкрепления мозга и дефицитом дофаминовой нейромедиации в лимбических структурах.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Функциональная недостаточность дофаминовой мезолимбической системы, будучи основой возникновения и развития зависимости от алкоголя, вероятно, следствие нарушения согласованной работы ансамбля генов, которые обеспечивают в норме синхронизированную и результативную дофаминергическую нейромедиацию. Существуют данные о возможной связи полиморфных локусов генов СОМТ, дофаминовых рецепторов (типы БК04, И КО 2), переносчика дофамина (ЭЛТ) с алкоголизмом. Можно предполагать, что близкие нейрофизиологические, нейрохимические и, в конечном счёте, клинические проявления заболевания имеют под собой различные функциональные и структурные особенности генов, повлечённых в регуляцию дофаминергической нейромедиации.

Наиболее оправданным можно считать предположение И.П. Анохиной (2002) о функциональной полигенности зависимости от алкоголя и других ПАВ. 11атофизиологический дефект в виде функциональной «слабости» дофаминерги- чес кой мезолимбической системы мозга может возникать как результат сочетанных с труктурно-функциональных особенностей ряда генов, кодирующих нейрохимические звенья дофаминовой системы.

Более того, вероятно, что индивидуальную клиническую картину зависимого от ПАВ пациента во многом определяют те или иные сочетания структурно-функциональных вариантов дофаминергического ансамбля генов. Имеет место значительная компенсация, физиологические же, а тем более клинические проявления патологического процесса исключительно тонки и проявляются только в условиях значительной нагрузки патогенных факторов. При этом особенности генов, задействованных в патогенезе, в силу крайней консервативности и защищённости генетического аппарата на сегодняшний день могут быть выявлены только при структурном анализе ДНК.

АССОЦИАТИВНЫЙ МЕТОД

Снизь между клиническими проявлениями полигенных заболеваний, каковыми признаны алкоголизм и наркомания, и структурой ДНК пациентов, как правило, изучают с помощью ассоциативного метода. Ассоциативный метод изучения поли генных заболеваний состоит в том, что сравнивают, как часто встречаются те или ииые варианты полиморфизма гена в п>уппах пациентов с диагностированным заболеванием, не имеющих родственных связей между собой, и н группе здоровых лиц. Группы нормированы по полу, возрасту и этнической принадлежности.

Полиморфизм ГС1II П011ИМ.1Ю1 КПК НПЛИЧИГ II ггруктурс ГС1Ш ||,||>|М(>СЛЬНЫХ (П11лнмор(||||1.1х) участком, структура которых различна в популяции и существует н нескольких вариантах. Каждый вариант представлен в этнически однородной популяции с определенной частотой. В популяциях разных этносов и рас различная частота встречаемости вариантов.

Изменение частоты встречаемости варианта в изучаемой группе по сравнению с частотой встречаемости в популяции служит основанием для предположения о том. что данный ген вовлечён в патогенез заболевания.

Современный уровень знаний в молекулярной биологии не позволяет однозначно связать тот или иной вариант полиморфного локуса с тем или иным состоянием гена, в частности с его экспрессией. С другой стороны, практически очевидно, что присутствие структурных особенностей гена так или иначе отражает и функциональные изменения в работе этого гена. Работы по генетике моноген- ных заболеваний показали, сколь велик уровень компенсационных возможностей на уровне регуляции экспрессии генов. Информативность ассоциативного метода довольно высока при соблюдении ряда условий. Во-первых, необходима достаточно большая группа (выборка) как пациентов, так и здоровых лиц для адекватного статистического анализа, что обусловлено применяемыми методами популяционной генетики. Во-вторых, важна чистота отбора пациентов в группы на основе верифицированного диагноза.

Результат ассоциативного исследования — утверждение, что тот или иной вариант полиморфного локуса гена ассоциирован (связан) с тем или иным заболеванием или его клинической формой. Связь бывает как позитивной (нарастание частоты встречаемости варианта в группе больных), так и негативной (уменьшение частоты варианта в группе больных по сравнению с группой здоровых лиц).

Анализ структуры гена подразумевает выявление как отдельных вариантов или аллелей, так и сочетаний аллелей-генотипов. Как правило, полиморфные локусы составлены из повторов той или иной короткой последовательности нуклеотидов (УМТК) либо представляют собой участки ДНК, где происходит замена или вставка нуклеотидов (5ЫР).

Понятие нейротрансмиттерной системы, в частности дофаминовой, объединяет многокомпонентный биохимический комплекс ферментативных систем, вовлечённых в метаболизм нейромедиатора (дофамина), которые обеспечивают специфические биологические эффекты медиатора. При этом особое значение имеют локализация нейромедиаторных (дофаминовых) нейронов, их системная организация в ЦНС, когда в разных ядрах и скоплениях нейронов наблюдают разную же организацию и функционирование внутри- и межнейрональных процессов. В связи с этим те или иные врождённые особенности, зафиксированные на уровне структуры гена, могут по-разному проявляться как в разных нейромедиаторных с истемах, так и внутри одной системы.

Концепция единства структуры и функции в применении к гену проявляется в существовании сложных регуляторных систем, результат работы которых — адек-ватный уровень экспрессии гена в любых условиях. Конечным субъектом регуляции остаётся ген как участок молекулы ДНК, причём необходимое условие для этого в конечном счёте — механическое взаимодействие регуляторных факторов с молекулой ДНК. Следовательно, любые изменения в структуре гена должны приводить к определённым сдвигам уровня экспрессии, возможно, изменять норму реакции гена как результат перенастройки систем регуляции экспрессии.

Наше предположение состоит в том, что существуют врождённые, наследуемые особенности структуры гена, которые определяют как уровень исходной функциональной активности гена, так и характер изменений этой активности в ответ на специфические воздействия. Применительно к зависимости от ПАВ мы предполагаем. что врождённые индивидуальные структурно-функциональные ос обенности сгнои дофаминовой системы мо и .1 могут имен. значение и формировании специфической нейрохимической реакции организма па МЛН. участвовать в стапонлс- пип «порочного» нейрохимического круга зависимости и и конечном счете и формировании каргины болезни, её течении и прогноза.

Фактически, клинические проявления зависимости от ПАВ выступают н качсст- не сверхсложного «мозаичного» фенотипа, определяемого многонариаитным взаимодействием генов, прежде всего дофаминовой нейротрансмигтерной системы. Можно предполагать значительную генотипическую гетерогенность предрасположенности к зависимости от ПАВ, что обусловливает необходимость расширить поиск от одного-двух генов-кандидатов к целостной системе генетических детерминант. В лаборатории молекулярной 1-енетики ННЦ наркологии разработана и р.сшивается концепция генотипического профиля зависимости от ПАВ как от совокупности генотипических детерминант, наиболее полно описывающих состояние зависимости от ПАВ.

Н исследованиях, изучающих врождённую предрасположенность к алкогольной зависимости, используют два основных подхода:

метаболическую гипотезу, предполагающую врождённые изменения акт ивности ферментов, которые метаболизируют этанол: алкогольдегидрогетпы и альдегиддегидрогеиазы печени и мозга;

дофаминовую гипотезу, согласно которой в основе врождённой предрасположенности к алкогольной зависимости лежат генетически закреплённые изменения дофаминовых нейротрансмиттерных систем.

Метаболические гены

»то гены, кодирующие ферменты метаболизма алкоголя. - алкогольдегидроге- на чу и альдегиддегидрогеназу. В генах, кодирующих алкогольдегидрогеназу и аль- дегиддегидрогеназу, имеются генетические полиморфизмы. Различные варианты них генов встречаются с различной частотой в различных этнических популяциях. От ЗИ до 57% мужчин и женщин в Янонии, Корее, Китае, в других популяциях Востока, а также 69% южноамериканских индейцев — носители дефицитной в своей активности альдегиддегидрогеиазы, ответственной за метаболизм низких уровней ацетальдегида - первого токсичного продукта метаболизма алкоголя. Нели индивид гомозиготен по отсутствию активной формы альдегиддегидрогена- :и.1, то принятое им небольшое количество алкоголя может дать так называемую фл.тшинг-реакцию - крайне дискомфортное состояние с покраснением лица, тяжёлыми ощущениями в области сердца и пр. Флашинг-реакция сходна с действием алкогольной провокации при лечении дисульфирамом, который раньше применяли в аверсивной терапии алкоголизма. Это состояние препятствует повторному приёму алкоголя и тем самым защищает носителей «дефицитного* г ена альдегиддегидрогеиазы от развития алкоголизма. Больных алкоголизмом с унаследованным дефицитом активности альдегиддегидрогеиазы-1 встречают редко. Например, в Японии отсутствие альдегиддегидрогеназной активности обнаружено у 4.4 44% индивидов общей популяции или среди здоровых, но только в 2 4% случаев у больных алкоголизмом.

Генотипы, гомозиготные по дефицитной альдегиддегидрогеназе (альдегиддс- гидрогеназе-1-2-2), отмечены у 7 из 256 больных алкоголизмом, а в контрольной группе у 58 из 171 человека среди азиатов из Японии и Тайваня. На основа’ нии вышеприведённых данных сделан вывод о том, что носительство дефицитной но активности альдегиддегидрогеиазы снижает риск алкоголизма в 18 раз. Генетические различия в частоте аллелей алкогольдегидрогеназы и алкогольде- гидрогеназы в восточных популяциях встречаются содружественным образом ~ иными словами, высокая активность алкогольдегидрогеназы может сочетаться с низкой активностью алкогольдегидроггна н.1, что и обеспечивает «аномальный»

М("Г||Г»)/|ини гпншлл к снижает подиержепнопт, алкоголизму. Поэтому гены этих ипритном ферментом и питают протекторными либо называют неппимпмм фактором ри<|<11 .1ЛКОГОЛИ ЗМа.

Частота нос итольстна подобного дефекта алкогольдегидрогеназы в иных популяциях. однако, крайне мала. Среди лиц белой расы практически не встречают носителей низкоакгинной ал ьдегиддегидрогеназы-1-2-2, и, следовательно, у них полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь, не влияет на частоту алкоголизма.

Гены, контролирующие дофаминовую нейротрансмиттврную систему

С точки зрения некоторых исследователей, дофаминовая гипотеза наиболее адекватно объясняет собственно феномен зависимости, тогда как метаболическая гипотеза в основном ориентирована на понятие «толерантности» к алкоголю.

В рамках этой гипотезы биологической основой врождённой предрасположенности к алкогольной зависимости могут служить наследственно закреплённые нейрохимические особенности ЦНС, а именно дофаминовой нейротрансмиттер- ной системы и механизмов её долговременной регуляции. Выявление этих особенностей могло бы объяснить биохимические и клинические проявления феномена зависимости как от алкоголя, так и от других ПАВ.

Врождённая предрасположенность проявляется на уровне генома в виде неких структурных, а следовательно, и функциональных особенностей генов, контролирующих дофаминовую нейромедиацию. Именно эти особенности обеспечивают такой уровень функционирования дофаминовой системы, при котором встреча с алкоголем приводит к быстрому и необратимому развитию зависимости. Представляется вероятным, что до контакта с алкоголем или в состоянии длительной ремиссии после непродолжительного потребления врождённые нейрохимические особенности существуют в состоянии субкомпенсации или неустойчивой компенсации, что позволяет организму нормально функционировать при достаточно стабильных условиях среды.

Далее будет рассмотрен ряд генов дофаминовой системы, вероятно, вовлечённых в этиопатогенез зависимости от ПАВ.

ГЕНЫ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПОВ 2 И 4

Гены дофаминовых рецепторов 2-го (Э1Ш2) и 4-го (01Ш4) типов — два важ-нейших представителя семейства дофаминовых рецепторов, которые активно участвуют в регуляции работы всей дофаминовой системы. БКБ2 считают ауторецептором к дофамину, тон регулирует концентрацию дофамина в синаптической щели и расположен на терминали нейрона, передающего нервный импульс. Описана ведущая роль Б1Ш2 в запуске и регуляции системы обратной связи посредством каскада внутриклеточных мессенджеров всех уровней, включая факторы регуляции транскрипции генов. Показано участие 0К02 в регуляции экспрессии нескольких генов дофаминовой системы, прежде всего ТН — ключевого фермента биосинтеза всего семейства катехоламинов, в первую очередь дофамина.

Дофаминовый рецептор типа 4 (Б1Ш4) — основной акцептор нейронального импульса в дофаминовой нейронтрансмиттерной системе, он расположен на нейроне, принимающем нервный импульс, и опосредует эффекты дофамина как нейромедиатора.

В генетических моделях алкоголизма на животных сниженный уровень дофамина и уменьшение плотности дофаминовых рецепторов (БК02) были обнаружены в мозге животных, предпочитающих алкоголь. Впервые об ассоциации между А1-аллелем в локусе гена ЭКБ2 дофаминового рецептора и алкоголизмом сообщила группа авторов из США. Они изучили роз1 тоПет образцы мозга 70 человек, из которых у 35 был поставлен диагноз алкоголизма при жизни. Ген

IЖ1VI дофаминового рецептора обнаружен у 6‘>% Гют.пых алкоголизмом и только у /О"» ниц, не больных алкоголизмом. Авторы утверждали, что наличие Л1 аЛЛС ми I«-ни дофаминового рецептора 1)К1)2 позволяет правильно классифицировать //"и (шльпых алкоголизмом. а его отсутствие 72% не больных алкоголизмом.

()днаио вскоре выяснилось, что частота аллелей в обсуждаемом гене ]ЗК1)2 сильно колеблется и зависимости от раем. Например, среди лиц белой раем 20% носи- I г ней А ( аллеля, а у индейцев его частота достигает 50%. Из этого следует, что контрольных лиц необходимо подбирать с учётом их этнической принадлежности. Проанализированы результаты девяти исследований, в которых сравнивали частоту АI-аллеля в группах больных и не больных алкоголизмом только из числа ниц белой расы. Частота А1-аллеля на суммарном материале этих работ составила н группе больных алкоголизмом 0,20 (разброс 0,10-0,25; п=467) и 0,17 н группе контроля (0,06 0.24; п=458). Существенных различий не обнаружено. В ряде не следований этого вопроса учитывали тяжесть алкоголизма. При выделении под группы с более тяжёлым алкоголизмом различия в частоте аллелей с контролем дос тигали статистической значимости.

Исследования ассоциации А1-аллеля гена БКБ2 были продолжены с вовлечением в тестируемую группу, помимо больных алкоголизмом, также больших наркоманией. Было показано наличие статистически достоверных различий по чистоте аллелей А1 и В1 между больными и контрольной группой. Интересно, что у больных с наибольшей тяжестью зависимости обнаруживали и самую высокую частоту указанных аллелей, а самую низкую частоту обнаруживали у тех контрольных лиц, которые не употребляли никаких наркотических веществ, включай ипкшшь. Та часть контрольной группы, которая могла включать лиц, употреблян- ших наркотики и алкоголь, или больных алкоголизмом, показала промежуточную частоту распределения аллелей А1/В1.

1>ыл проведён сравнительный анализ частоты аллелей и генотипов по полиморфным локусам Та^ и ЫсО гена Э1Ф2 и локусу УЫТК (48 н.п.) гена БКБ4 между репрезентативными выборками больных с наркологическими заболеваниями мужского пола славянской этнической принадлежности: больные алкоголизмом (252 человека), больные героиновой наркоманией (326 человек) и контрольная группа (141 человек). Также изучались тандемные генотипы сразу по двум локусам полиморфизма одного гена (ОНБ2) и локусам двух генов одновременно. Пациенты

верифицированной психопатологией (шизофрения, депрессивные расстройства, суицидальные попытки) были исключены из исследования.

Мы обнаружили превалирование частоты Таз А1-аллеля в группе «наркомания* (статистически достоверное) и в группе «алкоголизм» (не достигшее достоверного уровня значимости) по сравнению с частотой в группе контроля. Данные литературы по этому вопросу противоречивы. БШЭ2 Тац1 А1-аллель впервые был ассоциирован с тяжёлым алкоголизмом группой В1шп в 1990 г. Многие группы не смогли воспроизвести ранее описанные результаты и сделали вывод, что получен иые данные не подтверждают ассоциирование А1-аллеля Б1Ш2 с алкоголизмом и наркоманиями. В большинстве критических отзывов на эти исследования обрагца ют внимание на потенциальное смешивание, вытекающее из популяционных при месей вследствие несоответствующего выбора контрольных групп, неспособности исключить из контрольных групп больных с зависимостью от ПАВ, адекватно и воспроизводимо оценить степень тяжести заболевания.

По результатам метаанализа многочисленных и противоречивых исследонл ний, всё же показана значительно более высокая частота аллеля ОКБ2Тая А1 у алкоголиков по сравнению с контрольными индивидуумами, а также ассоциация вариантов гена БК02 с другими аддитивными заболеваниями, включая кокаиновую. никотиновую и опийную зависимость. Подтверждено предположение о ОКП2 АI -аллеле как о маркёре высокого риска потребления алкоголя и наркотиков среди детей алкоголиков

Мтюти Тш| А1 .инн'им том 1ЖП2 рецппорн пнтаиила у шщппшш I опийной :»ами имо1 п.ю и амбулаторной мпадоиоиой программе 19,0% по (раинпшм с 4,(»% у контрольных ипдииидуумон, Окм анамнеза прошлых и текущих алкогольных и других наркотических злоупотреблений и без семейного анамнеза алкогольных и наркотических злоупотреблений. Более того, среднее потребление героина в течение года, предшествовавшего началу исследования, было более чем в два раза ныше у пациентов с А1 -. чем у пациентов с А2-аллелем.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают, что возможна вовлеченность РК02 А1-аллеля в формирование зависимости от ПАВ. Возможность существования генетической предрасположенности к зависимости от ПАВ значительно затрудняет формирование контрольной группы. Вероятно, именно наличие н контрольной группе лиц с предрасположенностью, а также сравнительно небольшой размер контрольной группы не позволили выявить достоверные различия в чистоте нстречаемости этого аллеля у больных алкоголизмом. Тем не менее факт одноннирннлснпых изменений по частоте ОКБ2Тад1 А1-аллеля в группах больных может служить веским аргументом в пользу определённой роли этого генети- чи кот нарнннтл н патогенезе зависимости.

А'шшштт'и.имм подтверждением, свидетельствующим об участии А1-аллеля, мплп Г».т. уигничепие частоты генотипа А1/А2, обнаруженное в обеих группах (‘1ЧЧ1.11ЫХ Именно гетерозиготное состояние носителей аллеля А1, по-видимому, ( пи шип ( феноменом зависимости. Это подтверждается тем, что гетерозиготный I гни пт АI А2 оказалсквсоставевыявленноготандемногогенотипа А1/А2; ГЧ1/Ш, час пин нотрого м группах больных более чем в два раза выше, чем в контрольной I руине I'пул 1,1,т.I гаплотипного анализа показали, что частота А1/Ш-гаплотипа ГН.ПП1 ныше у больных алкоголизмом, чем в контрольной группе, что сопоставимо | монучнтыми данными.

Наибольший интерес представляют однонаправленные изменения частоты тандемного генотипа 01Ш2 (Та<]1 + №0) у больных с разными видами зависимости При полном отсутствии различий по аллелям и генотипам 0КБ2 ИсО между кон трольной группой и группами больных были показаны однотипные различия по комбинации этих полиморфных локусов, что, безусловно, подтверждает как единство генетических детерминант зависимости, так и необходимость системного анализа множественных вариантов полиморфизма. Вероятно, полиморфный локус N('0. находящийся в кодирующей области гена, оказывает воздействие на структуру 1)К1)2-рецептора, однако это воздействие проявляет себя только при наличии определённого генотипа по локусу Тац1. Последний лежит вне кодирующей области и может оказывать воздействие как регулятор транскрипции. Интересно, что частота другого генотипа локуса №0. Ы2/Ш, оказалась единственным различием между больными с героиновой наркоманией и алкоголизмом. Можно предполагать различный характер периферического повреждения белка 01Ш2-рецептора при этих видах зависимости.

Было обнаружено снижение частоты кластера аллелей (А2 + АЗ + А8) по локусу ШШ4, 48 УЫТК у больных с разными видами зависимости от ПАВ в отличие от контрольной группы. Частота каждого аллеля невелика, однако рассмотрение кластера аллелей позволяет делать более определённые выводы. Можно предполагать, что варианты сверхкоротких повторов А2 иАЗ или, наоборот, сверхдлин- ный А8 в кодирующей области гена Б1Ш4 могут, вероятно, сдерживать развитие патологических нейрохимических процессов при формировании зависимости, стабилизируя работу рецептора и всей системы дофаминовой нейромедиации. В одной из работ аллели группировались по условной длине повторов, когда БК04 УМ’ГК был разделён на «длинные» (5-7 повторов) и «короткие» (2-4 повтора). Значимый избыток длинных и дефицит коротких аллелей наблюдали в группе героиновых наркоманов. Также было выявлено единообразное превалирование •Ы1 ним кпш Н'|м кчютиион 1ЖП4 (2/7 • 4/4 * 4/5 I 4/7) среди бош.иых папкою- пи (мим, п тероипоной наркоманией. Таким оброним, мен гмь аллельных парилтпн и чпыре аалелн внутри кластера м сравнении с популяционной ЧИСТОТОЙ (II СКоГ)- кнк) распределены так: А4 50% (65 70%). А7 25% (10 15%). А5 12.5% (I Х‘>|>), А2 12.5% (6 9%). Ниден наибольший сдвиг частоты по А5 и А7. а пика -штели частоты А2 и А4 практически не изменились. Можно предполагать, что дгШтнителыю длинные повторы связаны с феноменом зависимости, акороткие, иаироши. характерны для здоровых индивидуумов.

.Ылчителыте сходство изменений частоты аллелей, генотипов и тандемных пчютнмов по изученным полиморфным локусам явное доказательство сущест- шшаннм генетических детерминант, характерных для феномена зависимости. Тот факт, что выявленные детерминанты универсальны для зависимости от разных нидоп ПАВ (алкоголя и героина в данном случае), может свидетельствовать о цикнспетическом характере системы детерминант, вероятно, связанных с генетической предрасположенностью к наркологическим заболеваниям. Не были изучены группы больных с точки зрения семейной отягощённости по алкоголизму, не Гии на рассмотрена синдромология преморбидного состояния. Не проводился анаши динамики и тяжести течения заболеваний. Будущие исследования, возможно, раскроют связь генетических детерминант с теми или иными вариантами течения болезни.

Таким образом, частота аллелей и генотипов полиморфных локусов генов ИКП2 н 1Ж134 в группах больных с зависимостью от ПАВ значительно отличается от ч.ктиты контрольной группы. Выявленные различия однотипны для больных алкоголизмом и опийной наркоманией.

Можно заключить, что зависимость от ПАВ связана, хотя бы частично, с опре-делённой структурой генов дофаминовых рецепторов, что может служить прямым доказательством роли генетических факторов в патогенезе зависимости. Был подтверждён полигенный (участие двух генов) и мультилокусный (тандемный генотип по двум локусам одного гена) характер генетических маркёров зависимости от ПАВ. Также на уровне структуры генов выявлено единство патогенетического механизма зависимости отПАВ, не зависящего от конкретного вида такого вещества. Ассоциирование вариантов генов двух типов дофаминовых рецепторов как с алкоголизмом, так и с героиновой наркоманией вновь подтверждает ключевую роль дофаминовой нейротрансмиттерной системы в формировании зависимости от ПАВ.

Для того, чтобы выявить, какую роль в предрасположенности к алкоголизму и наркоманиям играют нарушения генетической регуляции функций дофаминовой системы, мы использовали тот же подход к отбору больных, что и при нейрохимических исследованиях. Проводилось сравнительное изучение двух групп больных алкоголизмом — с наличием семейной отягощённости этим заболеванием и без отягощённости. Результаты сравнивались с контрольной группой здоровых лиц. Было отмечено, что частота аллеля А1 имела статистически значимые различия при сравнении больных с позитивной семейной историей алкоголизма (25%, р <0,001), но не имела значимых различий при сравнении последней группы со здоровыми индивидами. Различия в частоте аллеля В1 между тремя изучаемыми группами не были статистически значимы. Частота генотипов А1/А1 и В1/В1 была выше у больных алкоголизмом с семейной отягощённостью (20,8% и 12,5% соответственно), чем у больных из благополучных семей (11,1% и 5,6% соответственно).

Аллель Б1Ш4* 7К значительно более часто находили у больных алкоголизмом с позитивной (29,2%), а не с негативной семейной историей (5,6%, р <0,001).

Есть сведения о наличии таких же структурных особенностей генов ЭК02- и 1Ж1Э4-рецепторов и у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также экспериментальные данные об идентичности отклонений функций дофаминовой нгйромгдиаюрной гиптмм у животных Г предрнпюложентнп.ю и потреблению алкоголя или наркотиков. Учи тывая это. можно сделать вывод о том. что биологические механизмы предрасположенности к потреблению различных ПАИ едины, конкретный же их выбор субъектом, очевидно, определяется рядом других обстоятельств. Изложенные факты свидетельствуют также о том. что в предрасположенности к злоупотреблению ПАВ ведущую роль играют индивидуальные структурные и функциональные особенности дофаминовой нейромедиаторной системы.

ГЕИ ДОФАМИНТРАНСПОРТНОГО БЕЛКА

Ген дофаминтранспортного белка (ОАТ) кодирует важный белок-переносчик дофамина, осуществляющий трансмембранный транспорт нейромедиатора из синаптической щели. Любые нарушения функции ОАТ, в первую очередь обусловленные вариантами полиморфизма гена, приводят к изменениям концентрации дофамина в синаптической щели и влияют на характеристики передачи нервного импульса.

Предыдущие исследования выявили ассоциирование между А9-аллелем (девять повторов) гена транспортёра дофамина (ОАТ) и двумя осложнениями алкогольной абстиненции, а именно алкогольным делирием и алкогольными абстинентными припадками. Отмечают, что ОАТ-генотип А9/А9 ассоциирован с ранней опийной наркоманией. Известно, что транспортёр дофамина — основная мишень в мозге, связываемая кокаином и служащая важным сайтом действия амфетамина. Исследовались функциональные варианты гена ОАТ1 у больных с кокаиновой наркоманией и было высказано предположение, что полиморфные локусы гена ОАТ1 могут играть роль в этиологии кокаиновой зависимости. Тем не менее генетические детерминанты этой предрасположенности всё ещё нуждаются в исследовании. Таким образом, логично, что ген транспортёра дофамина (ОАТ1) - ген- кандидат для исследования.

Было изучено распределение относительных частот аллелей и генотипов по полиморфным локусам гена ОАТ (локусы 40 н.п. УЫТК и Мвр1) между репрезентативными выборками больных с наркологическими заболеваниями (алкоголизм и героиновая наркомания) и контрольной группой. Также изучались тандемные генотипы сразу по двум локусам полиморфизма одного гена (ОАТ).

Среди больных алкоголизмом частота аллеля А9 достоверно увеличена по сравнению с контрольной группой (25% против 16,2%), частота генотипа 9/10 по локусу 40 н.п. УЫТК достоверно превалирует по сравнению с контрольной группой (34,2% против 18,7%). Среди больных с героиновой наркоманией выявлены близкие изменения. У больных алкоголизмом и наркоманией выявлено значительное превалирование тандемного генотипа 9/10; С/Т: алкоголизм — 10,1% (р=0,011), наркомания — 17,7% (р=0,001) по сравнению с контрольной группой (2,3%).

Также был исследован полиморфизм гена ОАТ у больных алкоголизмом с семейной отягощённостью и без неё. У больных алкоголизмом с семейной отягощённостью генотип 9/10 представлен в 41,3% случаев (по сравнению с 24,5% в контрольной группе). В то же время уменьшается число генотипов 10/10 до 50%.

В литературе недавно появились сообщения о возможных функциональных особенностях дофаминтранспортного белка у лиц с генотипом 9/10. Методом позитронно-эмиссионной томографии показано, что связывающая способность белка в стриатуме мозга «я то снижена на 22% у лиц с данным генотипом по сравнению с гомозиготами 10/10. Хотя функции тандемных повторов в составе полиморфного участка гена ОАТ мало изучены, предполагают его влияние на процесс трансляции дофаминтранспортного белка.

ГЕН КАТЕХ0Л-0РТ0-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

Фермент катехол-орто-метилтрансфераза (СОМТ) — ключевой модулятор дофаминергической и иорадренергической нейротрансмиссии, обеспечивающий ми1.1ни 1.1 й пуп. мегаболизма дофамина ( обраюнанием метилированных форм нейромеднатора. II гене СОМТ выявлен функциональный полиморфи'м \'и11 ’>НМе1, пинанный ( активностью фермент. И:т<‘гги<>, что активность СОМ I маркирует и пределах популяции: су щепку ют высоко- и пизкоиктииимс формы, мпирме определяются полиморфизмом Ул1 »М<Ч н аминокислотной почнцнн НЖ. 1 *>К (растворимая или мембранно-связанная СОМТ). По мнению некоторых ип медоиателсй. низкоактинный аллель ифает роль в развитии алкоголизма! тпд ним началом у мужчин. При рассмогрепии взаимосвязи между нолиморфн 1мом \'.|| I ‘«КМе! гена СОМТ и предрасположенностью к алкоголизму найдены значимые рашнчин между мужчинами, больными алкоголизмом, и контрольной группой и ||||||еЛ1.пой и генотипной частоте.

Предполагают, что функциональный генетический полиморфизм в г«»ш* СОМ I . ре «ущ.га г которого 3-4-кратное различие в активности фермента СОМТ, может шиит, на этиологию психических заболеваний, включая биполярную депрессию и алкоголизм. Субъекты, которые наследуют аллель, кодирующий вариант СОМТ I низкой активностью, должны иметь относительно низкий уровень инактивации дофамина и. следовательно, иметь большую предрасположенность к развитию алкогольной зависимости. По некоторым данным, полиморфизм гена СОМТ ока •мм.нтся значимой причиной развития алкоголизма с поздним началом заболела пин Предыдущие исследования показали, что алкоголизм типа I возникает чаще у ( уЫ.ектов с низкоактивным СОМТ-генотипом (Ы,) по сравнению с высокоактин •мам (ПН) или гетерозиготным (Ш) генотипами. Сравнивали среднее потребление алкоголя в виде чистого этанола (1 г в неделю) субъектами с ЬЬ-генотипом и I уГн.ектами с ЬН- или НН-генотипами. Как выяснилось, у мужчин с ЬЬ-генотипом I «н% от общего числа) еженедельное потребление алкоголя на 27% превышало аналогичные показатели в двух других генотипных группах (р <0,05). Возможно, полиморфизм гена СОМТ может значимо влиять на потребление алкоголя не пнп.ко у больных алкоголизмом, но и в общей мужской популяции. Отмечают, что гемотип СОМТ не играет важной роли в развитии алкоголизма с ранним началом и с тяжёлым антисоциальным поведением.

Показана также ассоциация между высокоактивным полиморфизмом СОМТ и полннаркоманией в североамериканской популяции. Обнаружено значимое раз ппчш' в аллельной частоте СОМТ между пациентами со спонтанным рецидивом полинаркомании и контрольными индивидуумами. Сравнение частоты вариантов аллеля СОМТ у контрольных добровольцев, которые сообщали о несущественном потреблении аддиктивных веществ, и утех из добровольцев, которые сообщали об устойчивом потреблении нескольких ПАВ, выявило, что индивидуумы-носители высокоактивного варианта СОМТ могут иметь более высокую генетическую пред расположенность к злоупотреблению ПАВ.

Изучение другого полиморфного локуса (-287 А/С) гена СОМТ было про не депо у 268 субъектов с зависимостью от героина и 177 здоровых контрольны* индивидуумов. Слабое, но значимое различие в генотипе -287 А/С полиморфизма гена СОМТ наблюдалось у субъектов с героиновой зависимостью и контрольных субъектов, частота генотипа АА был выше у первой группы. Частота аллели А 2Н7 А/С полиморфизма гена СОМТ была также значительно выше у субъеинт с героиновой зависимостью, чем у контрольных субъектов. Предполагают, что предрасположенность к героиновой зависимости была ассоциирована с -287 А/1; полиморфизмом СОМТ.

Ьыло изучено распределение относительных частот аллелей и генотипом по полиморфному локусу гена СОМТ (Уа1158Ме1) в экзонеЗ гена СОМТ, имеющем дна аллеля: Г (1о^ асгМ(у) и И (ЫрЬ асПуЦу), связываемых с высокой и низкой активностью фермента. Ассоциативное исследование проводили между больны ми с наркологическими заболеваниями (алкоголизм и героиновая наркомания) и контрольной группой. К.ж омзалось, среди больших ллкого/ш 1мом (и 245) поиышема частота иллслн 1. но сришичипо г контролем ([1-2 46) ОК.81% против 52,34%). И грунт1 больных с гсроиноной наркоманией (и 234). шнцмпин. повышена частота аллеля Н но сравнению с контролем (53,85% против 47.67%). Группы больных значимо различаются по частоте аллелей: аллель Ь превалирует в группе ¦«алкоголизм* по сравнению с группой «наркомания» и, соответственно, аллель Н превалирует у больных наркоманией (аллель Ь: 58,81% против 46.15%, аллель Н: 41,19% против 53.85%). Мы выявили, что в группе «алкоголизм» повышена частота генотипа Ь/Ь по сравнению с контролем (34,6% против 25%). В группе «наркомания* изменений частоты не выявлено. Группа «алкоголизм» также отличалась от группы «наркомания» по частоте генотипа 1/Ь: 34,58% против 18,80% (р=0,0001, х2=16,25, <й=1). По-видимому, функциональный полиморфизм гена СОМТ связан с алкоголизмом в большей степени, чем с героиновой наркоманией.

ГЕН ДОФАМИН-Р-ГИДРОКСИЛАЗЫ

Одним из важнейших звеньев дофаминергической нейротрансмиттерной системы служит фермент ОВН (ЕС 1.14.17.1), конвертирующий дофамин в норад- реналин. С одной стороны, уровень системы утилизации дофамина регулирует действующие в нейроне концентрации дофамина и контролирует работу депо нейромедиатора. В то же время ОВН — стартовый фермент цепи синтеза норад- реналина — важнейшего нейромедиатора, обеспечивающего взаимодействие системы подкрепления и нейроэндокринной системы. Многочисленные линии доказательств свидетельствуют, что норадренергическая система осуществляет как прямую, так и косвенную возбуждающую функцию в дофаминовых нейронах среднего мозга.

Активность ОВН измеряют в плазме периферической крови, и многие исследователи связывают её с алкоголизмом, наркоманиями и предрасположенностью к зависимости, а также с типами личности. Активное применение препаратов дисульфирама — ингибитора ОВН в патогенетической терапии алкоголизма обусловливает особый интерес к этому ферменту.

В экспериментах на трансгенных животных, лишённых ОВН путём «выключения» гена фермента, показано отсутствие подкрепляющих эффектов морфина и кокаина. 1п п'1го на культуре клеток нейробластомы хронический этанол повышал уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) ОВН и собственно белка. Острый этанол также повышал уровни мРНК ОВН в надпочечниках мышей.

Таким образом, ген, контролирующий работу ОВН — важного элемента дофаминовой нейротрансмиттерной системы, может служить одним из ключевых в «генном ансамбле» этиопатогенеза зависимости от ПАВ.

Были изучены структуры полиморфных локусов гена ОВЯ у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией в сравнении с контрольной группой. Исследовались два полиморфных локуса: ОВН 444 А->С и ОВН -1021С-»Т (ИСВ1 сШ 5^ Ш: Г517851478, ге 1611115), — находящихся в разных частях гена, один из которых (ОВН -1021С->Т) связывают с изменённой активностью фермента.

При одновременном сравнении всех групп оказалось, что группы достоверно различаются по частоте аллелей локуса ОВН, а также по частоте генотипа ОВН. По частотам аллелей и генотипов локуса ОВН Р различий не выявлено. В то же время группы различались и по частоте тандемного генотипа (ОВН + ОВН Р). Таким образом, показана генотипическая гетерогенность групп больных и контроля, затрагивающая прежде всего локус ОВН. На дальнейшем этапе анализа сравнивали группы по частоте аллелей и генотипам обоих локусов полиморфизма. Кроме 10Г0, изучали частоту тандемных (совместных) генотипов одновременно по двум полиморфным локусам.

Согласно полученным данным, носители аллеля А полиморфного локуса 444 А-»С гена ОВН имеют повышенный риск развития героиновой наркомании

I* Ж I.'/'*), МО мс илкогошмми. Не било обнаружено нргпилнронаним алиели Л у опт,т.и иштголнамом, кии отнимали некоторые исследователи. И го же иреми I пчГпц.ини I. о подобных нзмененинх чаггты у больных с нок/шнпнпО наркома миги I¦<ни.имс алкоголизмом не отличились от контрольной группы также и по 'пн мне гено-1 шиш локуса 1)ВН. I) то же время среди бол1.ных с героиновой парко мини»1*! ныиплгно уменьшение чистоты тмоинготного генотипа С /О, достоверное при (равнении с больными алкоголизмом. Таким образом, можно предположить, ¦но пруктури полиморфного локуса ПИН связана с заболеваемостью наркомами «'(*, п/шч^м среди больных наблюдали накопление аллели А, второй же аллель С можно условно рассматривать как протективный фактор, особенно выраженный у I омомигогпых носителей генотипа С/С.

А пиши второго полиморфного локуса ОВН Р (-1021 С—»Т) также обнаружил имт'чьную гетерогенность алкоголизма и героиновой наркомании: среди боль них алкоголизмом имеется значительный тренд к увеличению частоты аллели I (:<1Нш<но ряду сообщений, Т-аллель ОВН -1021С-»Т-полиморфизма значимо инициирован с низкой активностью ОВН плазмы крови. Следовательно, среди бот,пых алкоголизмом, в отличие от больных наркоманией и контрольной I руины, высока доля индивидуумов с низкой активностью фермента. Известен фпм обнаружения сниженного на 20% уровни относительной активности ОВН у |дпрпных субъектов с выраженной семейной отягощённостью по алкоголизму. |'и 1/шчии на уровне генотипов оказались недостоверны, что согласуется с данными чругнх исследований. В то же время, по многочисленным данным, так и не удалось дом.шь прямой связи между уровнями фермента в плазме и тем или иным вариантом генотипа по локусу ОВН - 1021С—>Т. Данные об обнаруженной тенденции к увеличению активности ОВН плазмы крови у субъектов с полинаркоманией (героин I кокаии) косвенно подтверждают отсутствие различий в частоте у больных с м'рошювой наркоманией и контролем.

Особый интерес представляет анализ различий в частоте тандемных генотипом кчш ОВН. Удалось обнаружить единственный вариант тандемного генотипа (<1/(1'; Т/Т), частота которого достоверно отличалась от контрольной у больных с н роиновой наркоманией, но не у больных алкоголизмом. Ряд исследователей па примере зависимости от кокаина убедительно подтверждают такую возможность.

Как и предполагали, генотип С/С, вероятно, связан с некоей протективной функцией в отношении наркомании. Сочетание этого генотипа с гомозиготным же генотипом Т/Т, предполагающим уменьшенную активность фермента в плазме крови. характерную для больных алкоголизмом, позволяет сделать несколько предположений. Показательно, что наблюдаемая нами генетическая гетерогенность внутри общей группы ¦зависимые» проявилась и на уровне частот тандем шах генотипов. У больных наркоманией статистически значимо высокая частота клипера тандемных генотипов (А/А; Т/Т + С/С; Т/Т): 48,4% в группе «наркома них» и 22,9% в группе «алкоголизм». Вероятно, что наблюдаемая на всех уровних анализа ассоциация алкоголизма с локусом ОВН и наркомании с локусом 1ЖИ I получила подтверждение на уровне тандемных генотипов: у гомозигот по аллелк > I па фоне низкой активности фермента гомозиготность по любому из аллелей локу га ОНИ практически в два раза повышает вероятность заболевания наркоманией, но сравнению с алкоголизмом. Локализация полиморфного локуса ОВН (4*14 А • Ч) и экзоне гена фермента даёт основания предполагать, что результатом замены нуклеотида может быть изменение структуры, а вероятно, и функции белка ПИН.

Иначе говоря, наличие хотя бы одного аллеля Т локуса -1021С-»Т можно (читать необходимым условием развития зависимости от ПАВ, как элемента состояния биологической предрасположенности к зависимости. Функциональное значение этого локуса полиморфизма связывают в основном с его ролью в транскрипции гена и участием и долгосрочной регуляции работы самого фермента.

.. ....чип, что титл 1п уНп>(25200 мМ) н культуре клеток нгМроГнпи шмы пымы- 1шл шшмшгнигуропни транскрипции гена 1>ВН, зависимоеоткпнцспф.щии и нре- мепи. Сочетание же с гомозиготным состоянием локуса 444 А->С. илмгшнощим функцию продукта работы гена, вероятно, становится уже достаточным условием для развития героиновой наркомании. Не исключено, что подобный тандемный генотип окапывает триггерный аффект на механизмы быстрого и злокачественного развития зависимости.

Таким образом, полиморфные локусы гена ОВН, вероятно, ассоциируются с болезнями зависимости. Определённые варианты структуры гена ОВН — важный элемент генотипического профиля биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ, и они играют значительную роль в этиопатогенезе наркологических заболеваний.

ГЕН ТИРОЗИНГИДРОКСИЛАЗЫ

Ключевой фермент биосинтетической цепи дофамина — тирозингидроксилаза (ТН), уровень функционирования которой фактически контролирует нейрохимические процессы в дофаминергических нейронах и структурах мозга. Длительные, постепенно развивающиеся изменения дофаминергической нейропередачи, характерные для состояния зависимости от ПАВ, вероятно, обусловлены действием глубинных механизмов длительной регуляции ТН на уровне экспрессии гена. Было доказано, что особенности транскрипционной системы гена ТН имеют наследственную природу, причём действие ПАВ оказывает неодинаковый эффект на экспрессию гена ТН у животных с различной врождённой реакцией на ПАВ.

Экспериментально доказано, что полиморфный локус гена ТН может регулировать его экспрессию, тем самым изменяя функциональные характеристики работы фермента. Более того, имеется связь между структурой полиморфного локуса и уровнем работы всей катехоламиновой системы, что особенно важно для понимания врождённых особенностей обмена катехоламиновых нейромедиаторов. По некоторым данным, структура локуса связана также с тяжестью течения алкоголизма. Ранее было показано, что у животных врождённая предрасположенность к алкогольной зависимости ассоциируется с высоким уровнем экспрессии гена ТН в дофаминовой мезолимбической системе мозга. Выявлен факт снижения уровня экспрессии гена ТН в мезолимбической дофаминовой системе мозга под воздействием однократной дозы этанола только у «предрасположенных* к зависимости животных до уровня «не предрасположенных». Хроническое потребление алкоголя вызывает снижение уровня экспрессии гена ТН в дофаминергической нейро- трансмиттерной системе мозга, гораздо более выраженное у животных, ставших зависимыми от алкоголя после хронической алкогольной интоксикации.

Большинство изученных ПАВ активно влияет на экспрессию гена ТН, причём наиболее значительные эффекты обнаруживают в дофаминовых системах, связанных с «системой подкрепления». Выявлены эффекты длительного действия морфина на экспрессию гена ТН в покрышке среднего мозга крыс, опосредованную серьёзными изменениями важнейшего транскрипционного фактора СКЕВ. По некоторым данным, зависимость от морфина ассоциируется с долговременными адаптационными изменениями в мозге, которые вовлекают экспрессию генов, прежде всего ТН и белков транспортных систем нейрона, обеспечивающих перенос вновь синтезированных белков из ядра в терминалы. Близкие эффекты выявлены при героиновой зависимости, действии психостимуляторов, седативных средств и каннабиноидов. несмотря на известное представление о том, что марихуана не вызывает привыкания и её не считают наркотиком.

Таким образом, изучение особенностей структуры гена ТН больных алкоголиз-мом имеет большое значение для понимания механизмов развития и поддержания зависимости от ПАВ. Роль гена ТН в патогенезе зависимости от алкоголя остаётся неизученной.

I>м и тучен ныпжонопнморфныЙ локуг ТСЛ1 тетрпнуклсотдний повтор и ширине 1 кчш I II (УМ'К 1111МТ1Ш1).

Результаты гепотмпиромлпин общей группы больных алкоголизмом поникали. I к) частота аллелей, а также показатели гомозиготнопи по локусу НИМ ГН01 гена III н оГнцеЙ группе пациентов и контрольной группе не различалась и соответг шоилла ранее опубликованным показателям частоты для енропейской популяции. Другие исследоилтели сообщают подобные результаты. Наиболее вероятное обь- М1 нение известное представление о значительной клинической, а следовательно, и о патофизиологической гетерогенности алкоголизма.

Важнейшим признаком врождённой предрасположенности к зависимости от алкоголя считают семейную отягощённость пациента по алкоголизму. Сравнение данных генотипированин пациентов из групп «отягощённые» и «неотнгощён- ные* по частоте встречаемости 12 возможных неминорных генотипов по локусу ИПМТН01 гена ТН обнаружило лишь один генотип, частота которого значительно различалась в группах. Генотип 9/10-1 встречался в группе «отягощённые* с чигготй 15% против 5% в группе «неотягощённые*. В контрольной же группе его ¦пи гота составила 11%, что соответствует промежуточному значению между группами больных. Кроме того, обнаружены однонаправленные тенденции к повышению частоты встречаемости генотипов 8/10-1 и 9/10-1 в группе «отягощённые*, I ходные с устойчивым трендом для генотипа 9/10-1.

Важными клиническими признаками врождённой предрасположенности к алкогольной зависимости считают раннее начало заболевания и тяжёлое его течение. 1нал использован объединённый критерий «тяжести течения» как совокупность критериев «прогредиентность» и «возраст манифестации*. Сравнение результант генотипирования пациентов из групп«лёгкое течение» и «тяжёлое течение» и контрольной группы выявило генотип 7/10-1, частота встречаемости которого выше в группе «лёгкое течение» по сравнению с группой «тяжёлое течение* (22% против 7%). В контрольной группе частота генотипа 7/10-1 составила 13%, что ниже частоты в группе «лёгкое течение» и занимает промежуточное положение между показателями групп пациентов. В ходе реверсивного анализа генотипические группы носителей выявленных генотипов сравнивали с прочими пациентами по клиническим характеристикам. При сравнении больных с генотипом 9/10-1 и группы больных с прочими генотипами было обнаружено, что в группе 9/10-1 число больных с высокой степенью семейной отягощённости (более двух кровных родственников, больных алкоголизмом) составило 60% против 14,5% в группе с прочими генотипами. Кроме того, достоверно и резко уменьшилось количество больных с малопрогредиентным течением алкоголизма (6,7% против 49%) и, напротив, достоверно возросло количество больных со среднепрогредиентным течением (47% против 15%). Таким образом, носителей генотипа 9/10-1 характеризует, как правило, наличие выраженной семейной отягощённости по алкоголизму, течение алкоголизма у этих больных чаще среднепрогредиентное, и крайне редко встречают случаи малопрогредиентного течения. Эти данные подтверждаю г связь генотипа 9/10-1 и выраженной семейной отягощённости по алкоголизму С другой стороны, для носителей генотипа 7/10-1 чаще характерно позднее начало алкоголизма, и они реже имеют высокопрогредиентное течение этого заболевании по сравнению с носителями других генотипов. В общем, течение алкоголизма в группе носителей генотипа 7/10-1 оказалось объективно более лёгким по срам нению с остальными больными. Данные реверсивного анализа подтверждают ассоциативную связь генотипа 7/10-1 с тяжестью течения алкоголизма и раскрывают возможные «протекторные* свойства этого генотипа в отношении тяжести алкоголизма.

Показательно, что структурные особенности гена ТН оказались связаны как со степенью семейной отягощенное! и по алкоголизму, так и с клинической оценкой

тпжгпи течении (хян'.ши. При пом ж.пииты цти, |м «пых гетпипои по гену ТИ, << ш 11(1Д|1К'|)ЖД,н"1 иажиую роль иппипы 1мп< и и,и /идоиашш предрасположенное - -П1 к алкоголизму. гак и и формпроиаиин кщпигич ми черт заболевания. Тот факт, что и» результатам реверсивного апали м МГц мш и гелей генотипа 9/10-1 имели иыраженную семейную отягощённость, подгиерждает вероятную вовлечённость именно этого варианта полиморфного локуса гена I II н патогенез зависимости (гг алкоголя у этих пациентов. Сочетание выраженной гемейной отягощённости с довольно прогредиентным течением болезни у этих больных позволяет говорить о возможном вовлечении гена ТН в патогенез «семейного» алкоголизма.

Вполне вероятно, что полиморфные локусы гена ТН могут служить активаторами или супрессорами активности гена в строго определённых нейрохимических системах. В этом случае тот или иной вариант полиморфного локуса выступает как модулятор транскрипции, обеспечивающий специфическую настройку синтеза ТН по индивидуальной схеме, и может быть включён в нейрохимическое звено патогенеза зависимости от алкоголя.

Применительно к зависимости от алкоголя предполагают, что врождённые индивидуальные структурно-функциональные особенности гена ТН могут иметь значение в формировании специфической реакции организма на алкоголь, учас-твовать в становлении «порочного» нейрохимического круга зависимости от алкоголя и в конечном счёте, в формировании картины болезни, её течения и прогноза.

Очередным этапом исследований стало изучение структуры полиморфного локуса гена ТН у больных с героиновой наркоманией в связи с различными вариантами, структурой и степенью семейной отягощённости больных по алкоголизму. Кроме того, сравнивали частоту генотипов по полиморфному локусу гена ТН в клинических группах больных с героиновой наркоманией, имевших полярные проявления признаков, чтобы выявить возможную ассоциацию между определённым генотипом или группами генотипов и клиникой заболевания. Выявляя такие генотипы (групп генотипов), исследователи формировали новые группы из носителей этих генотипов (геиогруппы) для дальнейшего проведения реверсивного анализа.

В результате анализа связи между выявленными геногруппами и характеристиками отягощённости было обнаружено, что возможно объединение геногрупп по принципу связи с отягощённостью. Следующим шагом анализа было сравнение частоты встречаемости каждого генотипа в выделенных объединённых геногруп- нах. Было показано, что некоторые генотипы встречаются только в геногруппах, связанных с отягощённостью; другие встречались в нескольких объединённых геногруппах одновременно и были признаны не связанными с отягощённостью.

Эти данные позволили рассчитать вероятность отягощённости либо неотяго- щённости для каждого отдельного генотипа: выявление у пациента определённого генотипа по полиморфному локусу гена ТН может служить признаком наличия или отсутствия у него отягощённости алкоголизмом с разной вероятностью. Обнаружена связь определённых вариантов локуса с наследственной отягощённостью алкоголизмом, и получен ряд генотипов, которые можно успешно использовать в качестве инструмента генной диагностики, позволяющей выявить отяго-щённость алкоголизмом как существенную составляющую предрасположенности к зависимости от ПАВ.

Возможно также применение полученных данных как одного из средств гепопрофилактики: верификации семейной отягощённости и повода для начала ранней профилактической работы с носителями данных генотипов. При необходимости можно начать и превентивное лечение, что позволит уменьшить количество лиц, приобщающихся к употреблению наркотических средств.

КОНЦЕПЦИЯ ГЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ЗАВИСИМОСТИ ОГ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Кин упоминало! I» нышо, .шншимопь от ИЛИ и индииидунльная нродршполо «гшшпь к злоупотреблению ПАИ, несомненно, имеют полигонную природу. 1\сли |м ынашшпмтми только па дофаминовой иойромодиаторной системе, го н осмоно дефицита со функции и лимбических отделах мозга могут дожить замедленный I пнIо1 дофамина. ускоренное его разрушение, активации обратного захвата дофа мшм. низкам чувствительность и мала» плотность дофаминовых рецепторов, Н1МДСКШ1ТМ1.1Й ответ адепилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каждый из этих принесши регулируется специфическим геном. Таким образом, только па уровне рпулиции функций дофаминовой системы речь может идти о полигонной патологии. Считая, что основное звено предрасположенности к злоупотреблению НАМ дефицит дофаминовой нейромедиации в лимбических отделах мозга. мы итершенно не исключаем при этом роли и других нейрохимических сиптм

оротониновой, ГАМК, опиатной, ферментов метаболизма этанола и других, что пц1‘ больше расширяет вероятность участия других генов.

Таким образом, по нашему мнению, не может существовать единственною мар- хора, шаноляющего диагностировать предрасположенность к злоупотреблению МАИ всегда есть комплекс маркёров, причём состав его может варьирован, у различных субъектов.

Наиболее адекватным и плодотворным подходом следует признать концепцию генотипического профиля зависимости от ПАВ как стержневого синдрома ню бот наркологического заболевания. Генотипический профиль система взаимосвязанных генетических детерминант; совокупность их вариантов наиболее полно характеризует полигенное заболевание. Составляют генотипический профиль его элементы; варианты аллелей, генотипов, тандемных генотипов по юнам, сочетанных генотипов по нескольким генам, вовлечённым в этиопатоге- поз заболевания. Достоверные изменения частоты встречаемости, затрагивающие хотя бы три гена, дают возможность построить минимальный генотипический профиль заболевания.

Изучать этиопатогенез болезней зависимости, в дальнейшем эффективно и оправданно используя генотипическое профилирование, позволяют несколько иоимх подходов:

<' теоретические: оценка клинических проявлений зависимости от ПАВ как сложного фенотипа (фенотипическая гетерогенность), определяемого много- нариантным взаимодействием генов, прежде всего дофаминовой нейротрансмиттерной системы (генотипическая гетерогенность);

экспериментальные: разработка и применение метода частотной кластеризп ции, позволяющего оценить роль аллелей/генотипов/тандемных генотипов по одному гену/сочетанных генотипов по нескольким генам в клинической картине зависимости и выявить генотипический профиль заболевания.

Хорошим примером применения концепции генопрофилирования явмяит и результаты генотипирования больных с разными болезнями зависимости по нескольким генам. Было показано, что частота аллелей и генотипов полиморфных локусов генов ШБ2, ЭКВ4, БАТ в группах больных с зависимостью от ПАИ зип митольно отличаются от частоты в контрольной группе.

!*)ти факты дают возможность построить минимальные генотипические профи ли алкоголизма и героиновой наркомании. Оказалось, что две болезни зависимое ти полностью совпадают по генотипическому профилю, который можно считать гонотипическим профилем зависимости от ПАВ. Элементы генотипического профиля зависимости пклиткуг рецепторное и ауторецепторные звенья, а такжо зисчт синаптического транспорта в дофаминовой системе. Вероятен системный характер различий.

..р.яшпвьияв ВОЗМОЖНОСТИ ганоорафитфмямия

Имгнпти шачительимг примичп ьпг шнмшмтгги гежшрофилиронании. I) чапиогт, можно построить индшшдуилыпаПгенотипический профиль — уникальный вариант генотипического профмим шгмшпынпм у конкретного индивидуум;). При хоти бы 60% 10»»ади1Ш11 пчнтптчпким профилем заболевания есть основание отнести носителя к категории больных, при 15% совпадении можно обоснованно предполагать значительный риск рааннтнн ишнсимосги.

На основе генопрофилирования можно количественно оцепить риск развития зависимости от ПАВ. Точность количественного прогноза напрямую зависит от количества значимых (подтверждённых достоверными статистическими расчётами на репрезентативных выборках) элементов профиля. Кроме изученных элементов ОКО, ОШЭ4, СОМТ, БАТ, ОВН. ТН перспективными можно считать гены адренорецепторов, холецистокинина и холецистокининовых рецепторов, рецепторов серотонина, рецепторов ГАМК, опиатных рецепторов.

Важное направление генопрофилирования — предварительный прогноз тяжести зависимости. Было показано, что генопрофили больных с разной тяжестью течения заболевания значительно различаются.

Возможным и логичным представляется фармакогенетическое профилирова-ние, направленное на построение и изучение генопрофилей ответа на предъявление ПАВ, эффективности фармакотерапии, что в конечном счёте должно позволить дифференцированно подходить к выбору терапевтической тактики.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ В НАРКОЛОГИИ

Существование биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ, закреплённой на генетическом уровне, известно довольно давно и признается многими исследователями. Больных с предрасположенностью относят к категории тяжёлых, часто резистентных к стандартной патогенетической терапии. При этом течение зависимости, как правило, безремиссионное, с быстрым и неблагоприятным исходом.

Выявить признаки биологической предрасположенности к зависимое™ от ПАВ на самом раннем этапе ее развития или до начала заболевания — основная задача медико-генетического консультирования в наркологии.

Лиц с биологической предрасположенностью к наркологическим заболеваниям выявляют для того, чтобы своевременно провести специальные профилактические мероприятия, которые могут включать в себя также превентивную меди-каментозную терапию.

Главная цель консультирования — предупредить консультируемого о степени его индивидуального биологического риска и дать рекомендации по превентивно-кор-рекционным мероприятиям, способствующим полноценной жизнедеятельности.

Поскольку генетические детерминанты и механизмы наследования предрасположенности мало изучены, используют комплексную модель изучения феномена зависимости. С одной стороны, исследуют фенотип консультируемого лица (генеалогические данные, подробное изучение семейной отягощённости по болезням зависимости от ПАВ, клинико-психологические, электрофизиологические и биохимические исследования). С другой стороны, проводят прямое изучение генотипа структуры генов, контролирующих нейротрансмиттерные системы, вовлечённые в патогенез зависимости, прежде всего дофаминовую систему. Необходимое условие — построение индивидуального генотипического профиля консультируемого лица — системы взаимосвязанных генетических детерминант, совокупность которых позволяет количественно оценить степень риска развития зависимости от ПАВ и дать предварительный прогноз тяжести течения. Взаимосвязь элементов генотипического профиля, характерная для лиц с разным уровнем риска, выявлена в групповых исследованиях на репрезентативных выборках.

Комплексное имучеиио фенотипа и гежиипическогп профили конеуш.тиру- смот лици потопнет с ныгокой степенью исроигшк ги оценить риск рнзиитин мнигимости от ПЛИ у консультируемого лицо, ш.шпип. признаки рл.нжмиющейси тиисимогт ни самом раннем .пане, предниритслмт спрогнозировать характер 1еченин заболевании.

Мри выявлении высокого риска консультируемому лицу и его родственникам предлагают комплекс превентивно-коррекционных мероприятий: обнаружим признаки начальной стадии зависимости от ПАВ, рекомендуют амбулаторное печение*.

Показания и противопоказания к применению метода

Показание к медико-генетическому консультированию — желание индивида ныть, насколько вероятно развитие наркологического заболевания у него либо у его родственников, а также желание иметь здоровое потомство.

Противопоказания к медико-генетическому консультированию — психическое шболевание, неспособность консультируемого усвоить разъяснения врача о степени риска заболевания.

Описанные клинические и лабораторные методы не имеют противопоказаний и предназначены для того, чтобы выявить маркёры различной природы, что позволит выяснить степень риска развития зависимости от ПАВ.

Контингент

Основной контингент (до 80%) лиц, обращающихся за консультацией, матери. озабоченные вероятностью возникновения наркологических заболеваний у детей 6-13 лет. Как правило, отцы таких детей имеют проблемы с алкоголем н(или) наркотиками.

Также обращаются будущие матери (до 15%), планирующие беременность, или женщины на разных сроках беременности от мужчин из группы наркологического риска или больных наркологическими заболеваниями.

В редких случаях (менее 5%) обращаются мужчины также с вопросом о возможном влиянии употребления ПАВ (ими или потенциальными матерями) на будущее потомство.

Во всех случаях качество консультации повышается, когда для консультации и молекулярно-генетической диагностики приглашают возможно большее количество кровных родственников консультируемого.

Процедура медико-генетического консультирования в наркологии

Процедура медико-генетического консультирования включает в себя клиническое и лабораторное обследование консультируемого лица и его кровных родственников.

Для проведения указанного обследования предложены следующие методы:

клинико-диагностический;

клинико-генеалогический; с составлением генограммы и диагностического заключения о наличии или отсутствии наркологических и коморбидных рис стройств у родственников консультируемого;

<¦ психофизиологический;

психологический;

электрофизиологический;

биохимический;

молекулярно-генетический.

В качестве маркёров предрасположенности к злоупотреблению ПАВ предложен комплекс клинико-генеалогических, нейрохимических, электрофизиологичес- ких, психофизиологических и генетических показателей. Ввиду полигенности наркологических заболеваний перечисленные показатели могут присутствовать

и ршиичиых комСшшщипх. И спичи ним ним лишжитики итлодспкчшой иред- рас тншжишпс ш и ллоуптргОтчшт ПЛИ пгиПтдпмо наличие шести или Гншч* предложенных показателей, н шм чт не кг мгтт дпух четырех биологических.

Один ш основных моментон ниш у нм мрпнаннн состанление родословной (гемограммы), н которую иключают мим мминмю пшмижпос число поколений, обычно 3 4. Научение всего семейного фона крайне мнжно, поскольку оно позволяет с большой степенью неронтности отнести обследуемую семью к семьям с алкоголизмом с большой плотностью.

С критерием большой плотности алкоголизма в семьях связывают высокий риск для незаболевших членов семьи и более тяжёлые расстройства у заболевших родственников но сравнению с семьями, где только один родственник пробанда болен зависимостью.

Специально разработана таблица расчёта рекуррентного риска зависимости от ПАВ. Рекуррентный риск — вероятность повторного возникновения аналогичного заболевания в данной семье. Основу расчёта рекуррентного риска составляют эмпирические данные, полученные при генеалогических, близнецовых исследованиях, а также других методиках.

Используя таблицу расчёта рекуррентного риска предрасположенности к ПАВ потомков больных алкоголизмом родителей, рассчитывают процент вероятного риска зависимости от ПАВ.

Полигенный характер заболевания и мультифакториальный тип наследования предрасположенности требуют включать в генотипический профиль не менее шести базовых генов:

«• ген фермента синтеза дофамина — ТН;

<> гены ферментов метаболизма дофамина — БВН. СОМТ;

гены дофаминовых рецепторов типов 2 (01Ш2) и 4 (0К04);

ген переносчика дофамина (БАТ).

Генотипирование по дополнительным генам (опиатные рецепторы, а-адрено- рецепторы, рецепторы холецистокинина) даёт возможность серьёзно уточнить оценку риска.

ДНК выделяют из клеток цельной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Для генотипирования (выявления конкретных аллелей и генотипов) изучаемых генов используют метод полимеразной цепной реакции.

По результатам генотипирования строят индивидуальный генотипический профиль консультируемого лица. Сравнение такого профиля с общим, статистическим, генотипическим профилем зависимости от ПАВ даёт возможность оценить генотипический риск развития наркологических заболеваний. Генотипирование по дополнительным генам (опиатные рецепторы, а-адренорецелторы, рецепторы холецистокинина) даёт возможность серьёзно уточнить оценку риска.

Ряд элементов генотипического профиля универсален как для алкоголизма, так и для наркомании, отдельные элементы сообщают специфичность оценке риска. Взвешенная доля каждого элемента соответствует статистическому риску для носителя этого элемента попасть в группу больных. Коэффициент генотипического риска рассчитывают как среднее значение суммы взвешенных долей всех элементов индивидуального генетического профиля.

МАРКЁРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ

На нынешнем этапе в качестве достоверных маркёров, позволяющих диагностировать индивидуальную предрасположенность к зависимости ПАВ в целях медико-генетического консультирования в наркологии, были предложены следующие:

клинические:

¦» наличие двух или более кровных родственников, страдающих алкоголизмом или наркоманиями.

•> ))нмн1'с курение и элоупотребление алкоголем,

<У ( ИНДроМ МИНИМПЛ1.ЦОЙ МОЗГОВОЙ ДИ((|>уМКЦИИ I) ДСТПие,

•> эмоцшншльнам нестабильность, понытеннан возбудимость, склонность к депрепинм.

трудный пубертат с преобладанием черт психического инфантилизма,

О дефицит внимании,

чувство неудовлетворённости, постоянный поиск новизны;

биологические:

о низкая амплитуда или отсутствие волны Р300 и других поздних волн в вызванном слуховом корковом электрическом потенциале,

низкая концентрация в моче и крови дофамина, чему, как правило, сопутствуют низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК,

низкая активность ОВН в плазме крови:

генотипические маркёры (индивидуальный генотипический профиль по шестигенам):

коэффициент генотипического риска более 15%.

Наличие более шести из этих признаков, среди которых должно быть не менее днух-четырёх биологических с обязательным генотипическим, даёт основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении наркологических заболеваний.

Ряд исследований, предлагаемых в качестве этапов медико-генетического консультирования в наркологии, дорогостоящи и могут проводиться только в специализированных лабораториях с современным оборудованием. В связи с этим фактом предлагают сокращённый вариант комплекса маркёров, позволяющий провести консультирование по упрощённой схеме с минимальной потерей точности.

Минимальный комплекс маркёров биологической предрасположенности к зависимости от ПАВ:

клинические:

наличие двух или более кровных родственников, страдающих алкоголиз-мом или наркоманиями (без составления генограммы и таблиц рекуррентного риска),

раннее курение и злоупотребление алкоголем,

синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве.

эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонность к депрессиям.

трудный пубертат с преобладанием черт психического инфантилизма,

дефицит внимания,

чувство неудовлетворённости, постоянный поиск новизны,

биологические:

низкая концентрация в моче и крови дофамина,

низкая активность ОВН в плазме крови,

генотипические маркёры (индивидуальный генотипический профиль по т^м генам: ОКБ2, ОКБ4, СОМТ; используют стандартный протокол полимер.! I ной цепной реакции с генотипированием только 5^-маркёров):

коэффициент генотипического риска более 10%.

Проведение медико-генетического консультирования в наркологии позволит решить задачи профилактики, ранней диагностики и превентивной терапии наркологических заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Анохина И.П.. Иванец П.П.. Шамакина И.Ю. и др. Современные проблемы генетики зависимости от пгихонктнннмх веществ // Наркология. - 2004. — № 6. — С. 76-83.

1)||н'гмн А.», Юры-и 1М>., Хугнутдитмт >К Аннин .кшцниций Ыш! и П((|1А- ноли- морфшми 1л-1ы 1)2 рсцеиторн л<м|шмшш 1 оимМинА илриимииигИ , Жури Нсиронатол. и шнхинтр. 2004. Т. 104. N1» 4. Г.. 4<> 4').

Кибиток А.О., Вогкобосна И. К)., Мот геи И.А ндр Гримшпгльный .имли:1 вариантов полиморфизма генов дофаминовых рецептором ПКШ и 1>К1М у больных < зависимостью от разных видов ПАВ//Наркология. — 2007. №4. С. 31 38.

К|Ыюу А.,'/о$коЬоеуа Е. А$$оаа{юп 8Ш<1у о! Туго&1«е !лу<1гоху1аы* аи<1 Рорапипе гесер4ог Гуре 2 §епе ро1улюгрЫхтх апй Ьего1п айФсИоп \уйЬ а <ат!1у Ыйогу о? акоЬоНхгп // Еигореап Ыеигор5усЬор})агшасо1о2у. — 2005. — Уо1.15 (5ирр1. 2). — Р. 279.

Рге|‘ге М.Т., Ни1г М.Н., Ваи С.Н. ТЬе БВН -102] С/Т ро1утофЫхш 1$ по( а55оаа1ес1 ууКН акоЬоНхт Ьи{ ро$51Ыу \уКЬ раНеий" ехро«иге (я Н(е еуепСх // }. Ыеига!. Ц-апш. — 2005. — Уо1.112(9). - Р. 1269-1274.

Соте$-<1а-5йуа^, Регег-КояасЬ А., <1е М|#ие1 К. е1. а1. Ргепа1а1 ехро$иге ю те1ЬагарЬе1апипе т Ле га(: опй^епу о! 1уго$те Ьу<1гоху1а5е тКЫА ехрге$5юп т техепсерЬаЬс йораттег#к пеигопз// Апп. N. У. Асай. 5а. - 2002. - УЫ. 965. - Р. 68-77.

Ни1сЫ$оп К.Е., МсСеагу ].. 5то1еп А. а1. ТЬе Б1Ф4 УОТЕ ро1утогрЫ$т то<1ега1е$ стауту аЙег акоЬо1 сопзитриоп // НеакЬ РзусЬо!. — 2002. - УЫ. 21(2). - Р. 139-146.

ЮЫгоу А.О., АпокЬта 1.Р. ЕЙес1 оГ аси1е а1соЬо1 айготкГгаНоп оп сегеЬга11уго$те Ьудгоху- 1а$е тККА 1еуе1 № писе \^1гЬ (Шегепс егЬапо! хеоя'гтЧу // Ви11. Ехр. Вт1. Мес). — 2001. — Уо1. 131(1). - Р. 56-59.

Ьау^огё В.К., Уоип^ К.М., ЫоЫе Е.Р. е( а1. ТЬе 0(2)-ёорашше гесерЮг А(1) а!1е1е апй орЪЙ йерепйепсе: а$$ооа1юп улгЪ Ьетот и$е апй гезропзе *о тйЬайопе иеагтеп* // Агоег. ]. Мед. Сепе1. - 2000. - Уо1. 96(5). - Р. 592-598.

Ытовт Р., Ьоге].У., Вот С. е1.а1. ТЬе А9 а11е1е о(1Ье йоратте (гапхроПег ^епе 1псгеахе$ (Ье п$к о{У1хиа1 ЬаПисшаНопз йипп§ акоЬо! \У1{Ьс1гаш11п акоЬо1-<1ереш1епс сготеп // №иго$а. ЬеП. - 2004. - Уо1. 362<2). - Р. 91-94.

МаИау У.5., СоМЬег^ Т.Е., Рега Р. й. а!. Са1есЬо1-0-те1ЬуКгап$%азе Уа1158-ше1 ^епо^уре ап<3 1пд1У1Йиа1 уапаНоп т Ле Ьгат гезропхе 1о атрЬе1атшпе // Ргос. па1. Асад. 5а. II5А. — 2003,Мау 13. - Уо1.100(10). - Р. 6186-6191.

Ме1ош К., В^^иеС МР., Ма11е1 ]. Роя-^епогак ега апй ^епе Шзсоуегу Гог рзусЫаСпс (115- еааез: 1Ьеге 15 а чеу/ аП о? 1Ье 1га<1е? ТЬе ехатрк оГ 1Ье Н11МТН01 писго$аСеШ1е т 1Ье Туго$те Нус1гоху1а5е ^епе // Мо1. ЫеигоЬ)о1. — 2002. — Уо1.26(2-3). — Р. 389-403.

N0(^1 У.. Мапиуа Т.. ЫаЬе$Ыта Т. ТЬе тесЬаП15Ш!; о! тогрЬте йерепйепсе апй й‘5 №(Ь- <1га\уа1 хупйгоше: хшйу т ши1апг писе // №рроп Уакип^аки 2акЫ. — 2001. - Уо1.117(1). — Р. 21-26.

БатосЬоулес КисЬагака-Магиг Сгту^асг А.«. а1. РашЯу-Ьа$е<1 апс! са$е-соп{го1 яийу о! ЭКВ2, ПАТ. 5НТТ. СОМТ $епе$ ро1утогрЬ1$Ш51п а1соЬо1 йерепйепсе Ц Ыеигоха. Ье«. — 2006. - Уо1. 410(1) - Р. 1-5.

5егу О.. ОМйеп УУ., М)ке5 V. е(. а1. ТЬе а55оааМоп Ьейуееп Н)^Ь-асГ|У1(гу СОМТ а!1е1е апб а1соЬо115ш // Ыеиго Епйосппо!. Ье«. — 2006. — Уо1. 27(1-2). — Р. 231-235.

РОЛЬ ЭНДОГЕННОЙ 0ПИ0ИДН0Й СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ НАРКОТИЧЕСКОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

Опиоиды известны в медицине более 5000 лет. Однако лишь сравнительно недавно удалось выяснить некоторые особенности молекулярных механизмов их действия. В 1967 г. МагШ, изучая фармакологическое действие морфина и налорфина, исходя из совпадения центральных эффектов и различия периферических эффектов этих препаратов, впервые предположил существование двух типов рецепторов, опосредующих их анальгетическое действие. В 1973 г. в связи с развитием техники радиорецепторных исследований одновременно такие исследователи. как Рей, Зпуйег, 5»шоп и соавт., Тегешш;, сообщили о радиолигандной идентификации этих рецепторов. Через 2 года Ра$1егпак, Зпуйег на основании дан- ммх никои 1И с пн и.мшнпм р.1 ншчнмх липшдои иоклшли гущптноииние более чем

11/111(11(1 ним 1<Г|1Т|Н)Н (1111.11,III.1Ш1Н ОШПН1Д111.1Х |1е|ПИДО|1. . >» Л ЦСНТрЫ I пя п.шинин

(>1.1>|и шпмлны омиоилными рецепторами.

Открытие опиоидных рецепторов наиболее существенное достижение фар микологии оииоидом :ш последние тысячелетия. которое позволило не только ннмелошгп. пути направленного воздействии наркотических анальгетиком при н*х или иных заболеваниях, но и сделать шаг вперёд н изучении нейрохимических мгхинн «мои мосприитин боли, памяти, поведенческих реакций. За последние годы нчнпилгно большое количество информации, посвящённой выяснении) функций опиоидных рецептором м организме, их лигандам, роли опиоидной системы и |м I мигни различных патологических состояний организма, включая болезни миш и мп( тн: курение, алкоголизм, наркоманию.

Мереи несколько лет после открытия опиоидных рецепторов в организме были ммммлепы эндогенные лиганды опиоидных рецепторов. Они способны с высокой ( тгпеныо сродства связываться с опиоидными рецепторами, модулируя их смойс

мл Яти лиганды участвуют во многих физиологических процессах: в поведепчес них реакциях, аналгезии, стресс-адаптации, иммуномодуляции и др. Совокупность отшндпых рецепторов, их эндогенных лигандов, а также ферментов, расщепляю- тих эндогенные лиганды опиоидных рецепторов, представляет собой эндогенную ониондную систему — одну из основных нейрохимических систем, одно из звеньен общего регуляторного комплекса организма.

ЛИГАНДЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

11ервые лиганды опиоидных рецепторов, которые стали известны исследователям (морфин, норморфин. гидроморфин), имели растительное происхождение. Первый •штагонист опиоидных рецепторов, налоксон, был получен в 1940-е годы.

И 1975 г. в экстрактах мозговой ткани были обнаружены эндогенные лиганды опиоидных рецепторов. Эти лиганды оказались пентапептидами и получили название метионин- и лейцин-энкефалинов (мет- и лей-энкефалины). Одновременно Н'М'ЬешасЬег (1975), используя технику экстракции, применяемую для выделения пептидных гормонов, идентифицировал в гипофизе быка опиоидный пептид, отличающийся от энкефалинов, но также оказывающий стереоспецифическое действие на опиоидные рецепторы. Этот пептид был назван эндорфином.

Н настоящее время обнаружено несколько десятков эндогенных лигандов опиоидных рецепторов, через которые эндогенная опиоидная система опосредует свои ¦ффекты. Установлено, что опиоидные пептиды синтезируются в составе высокомолекулярных предшественников, последующие превращения которых приводят к образованию ряда биологически активных фрагментов, в том числе и опиоидных пептидов. Идентифицированы и наиболее изучены три таких предшественника: проопиомеланокортин, проэнкефалин А и продинорфин (проэнкефалин В). Хоти жолюция генов, кодирующих опиоидные пептиды, неизвестна, можно отметить их некоторое сходство. Проопиомеланокортин и проэнкефалины А и В имени сходные размеры и одинаковое расположение ингронов. Все они содерж.п по шесть цистеиновых остатков, сгруппированных вокруг ЬЬконца (рис. 3-8).

В состав проопиомеланокортина входят аминокислотные последовательное ти |5-липотропина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а-, (3- и у-мел/шо цитггимулирующих гормонов, а-, |3- и у-эндорфинов. Проопиомеланокортин синтезируется в передней и промежуточной долях гипофиза, гипоталамусе, других областях головного мозга и в некоторых периферических тканях, включая или центу, органы пищеварительной системы и лёгкие. В передней доле гипофиза крыг проопиомеланокортин расщепляется на АКТГ и (5-липотропин.

В промежуточной долг гипофиза АКТГ подвергается дальнейшему расщеплению и превращается в и-мелапоцитстимулирующий гормон и кортикотропип

Кроме пеишдмых лшандон оииомдпых рецеитрин и головном мопс, индии •н’чппин», ними- и других орг.пип ЖЧШУШЫХ обнаружены лиганды ошншдпых роцептрои непептпдпой природы, прежде всего морфии и кодеин. Доказано. чти и <)[ч ним 1мс пропс ходит биосшпез .чпдогегшот морфина.

риипителыю недавно описано семейство казоморфиист, которые впервые были выделены и.| молочного ка линового пептона. [Ьказоморфипы преимущес ни нно действуют на органы пищеварительной системы, стимулируя высвоГюж дение инсулина. Другой структурно сходный с [^-казоморфином пептид пашин пнюхрофипом. поскольку :т> фрагмент митохондриального цитохрома [1.

Совершенно иной класс опиоидных пептидов, входящих в состав гемоглобина. ги.|1| назван геморфинами и цитохрофинами. Впервые эти пептиды были получены Ы \'11п) под действием трипсииа; однако в последние годы появились данные, чю ( «•морфины могут образовываться />/ ига.

Помимо выполнения пейромодуляторной функции в мозге, опиоидные пептн /Н.1. выбрасываемые н кровоток (преимущественно гипофизом и надпочечниками), выполняют ряд функций на периферии. Для лигандов опиоидных рецепторов ннрактерно наличие сильной противоболевой активности, позволяющей измени ть ¦моциопалыше отношение к боли. Действие эндогенных лигандов опиоидных рецепторов не ограничено обезболивающими эффектами. В той или иной степени .н отиты опиоидных рецепторов угнетают дыхание, кашлевой центр, оказыва МП снотворное действие, повышают тонус мочевого пузыря и кишечника, мспут им шать тошноту, рвоту. Также опиоидные пептиды обладают стресс-адаптивным и иммуномодулирующим действием.

Интересно отметить, что время жизни эндогенных лигандов опиоидных рецен- горой в крови составляет всего несколько минут. Их разрушение осуществляют шкефалингидролизующие протеазы, которые найдены в ЦНС, печени, почках, крови и т.д. Эти ферменты гетерогенны. Только в плазме крови человека в насто- ищее время установлено существование как минимум семи энкефалингидроли тощих ферментов: пяти аминопептидаз, одной дипептидилкарбокси- и одной днпептидиламинопептидазы, а также не менее трёх эндогенных ингибиторов этих ферментов.

Псе ’.жкефалингидролизующие ферменты формируют общую, суммарную «энке- фалинл.шую» активность и определяют время жизни энкефалинов в плазме крови. Даже небольшое изменение активности энкефалиндеградирующих ферментов может быть существенно для выполнения энкефалинами их регуляторных функций в ЦНС и на периферии. По-видимому, время полуразрушения энкефалинов отражает не только активность ферментов, но и содержание эндогенных инги-биторов энкефалиназ в плазме. Было показано, что энкефалиназная активность пни 1М1.1 крови зависит от нейрохимических механизмов её регуляции, в том числе о1 конституциональных особенностей и возраста.

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Опиоиды — гидрофильные молекулы, которые не проходят через цитоипат магическую мембрану клетки. Молекулярные механизмы действия эндогенны» пигандон опиоидных рецепторов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, локализованными на цитоплазматической мембране. Связынаж >¦ с опиоидными рецепторами, эндогенные лиганды опосредованно изменяю т с одер такие внутриклеточных мессенджеров (посредники), что вызывает модулнккм функции эфферентных клеток.

Доказано, что опиоидные рецепторы — гетерогенная популяция. На основании данных, полученных при изучении связывания различных лигандов опиоидных рецепторов, описано пять типов опиоидных рецепторе»*: 5, р. к, а и г. Однако и настоящее время серьезно рассматривают лишь три типа: 8, р и к. Следует иметь .. пп/|Т. -1П) НИ' 1)1ШОИДИ1.1Г ПГИТИДМ Н ТОЙ ИЛИ ИНОЙ ПГШ'ПН МОГУТ И ЫИМ1>Д<кЙСШ>-

нать с различными типами опиоидных рецепторов. Дли каждого тина оииондных рецепторов описаны наиболее типичные агонисты/антагонисты (тайл. 3-1. 3-2).

Все опиоидные рецепторы имеют типичное строение. Это трансмембраниые белки, которые содержат три экстрацеллюлярные и три интрацеллюлярные петли и семь раз пронизывают цитоплазматическую мембрану (рис. 3-10). Опиоидные рецепторы разных типов различаются аминокислотными последовательностями не более чем на 40%. Опиоидные рецепторы одного и того же типа, выделенные у разных животных, совпадают по аминокислотной последовательности более чем на 90%.

Таблица 3-1. Природные и синтетические лиганды опиоидных рецепторов Лиганды опиоидных рецепторов И 5 К Природные лиганды Эндоморфины Морфин р-Эндорфин Дерморфин Морфицвтин Лей-энкефалин Мет-энкефалин р-Эндорфин Дельторфины 1,2 Динорфин А Динорфин В Синтетические агонисты ОАМСО

Р1.017

8и?ел1апН

Е1ол|1агепе

Мер1агМ РАОЬЕ

РПЕТ

РЗЬЕТ

05ТВ1Ш

ОРОРЕ

[ОА)а2](1е1(огрЫп 1,11 В\Л/ 373и86 $N0 80 ЗЮМ Кетоциклазоцин иб9593 С1997 1С1197067 Селективные антагонисты СТОР

Ма1охопайпе В- ВтаКгехалйпе 1С1174,864 Т1РР

МаНг1П«1о1е

ВМТХ

МаКгМо1е5-

|$сЛюсуапа1е(5-МТ11)

паКпЬеп №г-ЫпаКогр№в

Примечание. ВЛТХ: 7-Ьеп2уПс1епепа]1гехопе. В\У373Ш6:(+-)4-[(а-К)-и-[(25.5К)-4-а11у1-2,5- <йтегу1-1-р1рега21Пу1]-3-Ьу<1гохуЬепгу11]-М,М-(11егу1-Ьепга1шс1е. С1977: (5К)-(5а,7а,8Ь)-(-)-Ы- ше1Ьу1-Ы-(7-[1-руггоН<1ту11-1-оха5р1Го[4,5|с1ес'8-у1)-4-Ьеп2оЛ1гапасе1атйе топоЬуйгосЫогМе. СТОЯ: РРЬе Су$-Туг-ОТУр^у5-ТЬг-Реп-ТЬе-Ш2. ОАМСО: Туг-ОА1а-С1у-[ММеРЬе]-Ш(СН2)2- ОН. ОРОРЕ: [ОРеп2,ОРеп5]епкерЬаНп. 05В1Л.ЕТ: Туг-05ег-(01Ви)-01у-РЬе-1,еи-ТЬг. 1СП74864: Ы-Ы-ШаНуЬТуг'АШ-А(Ь-РЬе-ТКг. 1С1197067: (25)-Ы-[(2Ы-те1Ьу1-3.4-с1кЫогорКепу1асе(аш1- <1о)-3'т«Ьу1Ьи1у1]ругго1ккте ЬуйгосЫогЫе. РЦН.7: [Ы-МеРЬеЗ,ОРго4]тогрЫсер1т. $N0 80: :(+-)4-[(п-К)-а-|(25,5К)-4-а11у1-2,5-й!те(у1-1-р1регаг1пу1]-3-те?1лохуЬепгу11|-К,М-Й!егу1-Ьеп- гатМе. 5ЮМ:7-зр1ГОт(1апу1охутогрЬопе. ЫАЬТКШЕК: па11пгкк>1е ЬегиоГитап. На11пш1о1е:17- сус1о-ргору1тегЬу1-6,7-беЬуйго-4,5-ероху-ЗД4-(31Ьуйгоху-6,7,2.3-1пйо1тофЫпап. Т1РР: Н-Туг-Тк- РЬе-РЬе-ОН. Ш9593:5а,7а,8Ь-(-)-М-гпеЛу1-Ь!-(7-[1-руггоНйту1)-1-охахр]го[4,5]()ес-8-у1)Ьепгепе асеишМе.

Таблица 3-2. Сродство опиоидов к различным классам рецепторов

Типы рецепторов

Лиганд

Эндогенные пептиды Мет-энкефалин ++ +++ Лей-энкефалин ++ +++ Р-Эндорфин +4+ +++ Динорфин А ++ +++ ДИ*Н)|»ФИМ К 4 + н* II Ноошиюмфип + + +++ Экзогенные лиганды

Ммрфим +++ + ( М «иодон +++ :><о(к(1И1( +++ +++ +++ 111 11М11)|)ф||НОЛ +++ 1) * 1141111ПНИ/1 +++ Суфошвнил ++•+ + + Ьуюрфанол +++ 1 гуиронофин -- Налоксон - -- -- Нпшрексон -- - -- Димронорфин -- — |1 Фукялтрексамид - ++ Нашжсоназин - - - Нплорфин + +++ Ппигазсцин ¦н- + Нппбуфин -- ++ ++ Цшмизоцин :|1итн1»ци1а|озацин +++ ++ +++ ++ (№0,488 + +++ +++ 1*11,593 +++ Сщтолин +++ Иор-йиналторфин + +++ НаЛфИНДОЛ - - — - |0 Реп2,0-Реп5]-энкефалин - - - Допыорфин-И + ++ - Примечание. Знаком *+» отмечены агонисты, знаком «-» — антагонисты. Число шшхом и|1шн>|1 циинальио степени выраженности свойств агониста/антагониста.

Аминокислотные остатки, идентичные для ц-, 8- и к-опиоидных рсцнтциж ’ одновременно, показаны на рисунке чёрным цветом, идентичные для ц* и й мнл р- и к-рецепторов — серым цветом. Аминокислотная последовательность торов, не идентичная ни 8-, ни к- рецепторам, показана белым цветом. Зничком *1' обозначены потенциальные участки гликозилирования.

эффекты опиоидных рецепторов модулируются через С-белки. Взаимодейггииг опиоидных агонистов с рецепторами изменяет функции эфферентных клеток :ш сч&г влияния на уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), функции кнльцисных и калиеных кинншн через эти белки (табл. 3-3).

Рис. 3-10. Модель мембранной топографии опиоидных рецепторов.

Таблица 3-3. Сопряжение опиоидных рецепторов с внутриклеточными мессенджерами Внутриклеточный

мессенджер Олиоидный рецептор Тип О-бета Эффект агонистов Аденилатциклаза Б Угнетение К, Ч <*6. Угнетение Кальциевый канал м Угнетение к 5, Угнетение Калиевый канал I», 3, к е,. б0 Стимуляция

Наиболее изучены свойства ц-. 8- и к-опиоидных рецепторов. Показано, что эти рецепторы представляют собой гетерогенную популяцию. Распределение и функ-ции опиоидных рецепторов имеют тканевую специфичность (табл. 3-4).

Т«Ллица 3-4. Локшшицин и функции омытых типов опиоидных жимикороо

Оономи локализация

ЦНС. преимущественно н обонятельной луковица, новой коре, хвостатом и добавочном ядрах, на пресинаптических мембранах Фундальнеи часть желудка: циркулярный слой мышц, мышечно-кишечное сплетение и непосредственно под слизистой оболочкой

Клшки иммунной системы

Наиболее высокая концентрация: хвостатое ядро

Высокая плотность: новая кора, таламус, прилежащее ядро, гиппокамп, амигдала Умеренное число: околоводопроводное серое вещесто, гипоталамус, бледный шар В спинном мозге: на пресинаптических мембранах

8 теле желудка: а подстжгом слое В двенадцатиперстной кишке: в слизистом слое

В подвздошной кишке: в слизистом, под- слизистом слое, в межмышечном и подсли- зистом сплетении Клетки иммунной системы

Кора больших полушарий, чёрная субстанция, ядра ствола мозга Ворсинки плаценты человека Ряд иммунных клеток

Ингибирующее действие на высвобождение ряда нейротрансмигтеров (субстанция Р, кальцигонин рилиэинг-пептид и т.д.)

Аналгезия, интеграция двигательной активносш, регуляция моторики органов лкщвваритвлытсит системы, обоняния, дыхания, когнитивных функ ций, регуляция настроения и эмоций Центральный гипотензивный эффем Регуляция иммунного ответа

Ярко выраженная анальгетическая активность. Угнетение дыхательного центра и повышение его чувствительности к гиперкапнии, угнетение сердечно-сосудистого центра, регуляция пищевого поведения, процессов обучения и памяти, термо-регуляции, синтеза и рилизинга ряда гормонов Участие в процессах нейроиммуномодуляции

Регуляция болевой чувствительности, питьевой и пищевой мотивации

Угнетение высвобождения антидиуретического гормона, дофамина

Участие в процессах терморегуляции и модуляции кардиореспираторных функций Влияние на активность иммуноцитов

Л опиоидные рецепторы

й-()пиоидные рецепторы в мышином уаз йфгепз, где энкефалины сильнее, чем морфин, ингибируют потенциалзависимое высвобождение медиатора в синаптическую щель, впервые в 1977 году охарактеризовал Лод (1огй).

И ЦНС наибольшую концентрацию 5-опиоидных рецепторов наблюдают н отопительной луковице, новой коре, хвостатом и добавочном ядрах. В таламусе, гипоталамусе и стволе мозга концентрация 5-опиоидных рецепторов невели ни. В ЦНС 6- они расположены в основном на пресинаптической мембране. По шей видимости, они оказывают ингибирующее воздействие на высвобождение ряда нейротрансмиттеров (субстанции Р, кальцитонин-рилизинг-пептида и т.д.), Н спинном мозге и симпатическом стволе обнаружено лишь незначительное число Д опиоидных рецепторов.

И фундальной части желудка крысы обнаружены высокие концентрации Л-опиоидных рецепторов, располагающихся в циркулярном слое мышц, мышечно- кишечном сплетении и непосредственно под слизистой оболочкой. В других участ- ких желудка концентрация 5-опиоидных рецепторов не столь велика, а связывание М-пшнигтон происходит в нодслизистом сплетении и слизистой оболочке.

N двенадцатиперстной кишке 5-рецепторы распределены в оснонном в слизистой оболочке, и ворсинках и возле их основании. В мышечном слое связывании Й-шопистон иг обнаружено, ('.ходкое распределение Й-рецоиторов выннлено в

подммдошной кишке крысы; од ни ко у моргкпН <пинки гшммишжн й-нгонистов в подмой миной кишке не происходит.

Периферические й-ониоидные рецепторы нымнлепы и и» клгткал иммунной сисп'мы. По исей видимости, эти рецепто[)ы участвуют в передаче эфферентной информации от нервной системы к иммуноцитам. Тем самым осуществляется цен-тральная регуляция реактивности иммунного ответа.

8-Рецепторы выполняют многие функции (табл. 3-5), участвуя в аналгезии, интеграции двигательной активности, регуляции моторики органов пищеварительной системы, обонянии, дыхании, распознавательных (когнитивных) функциях, в регуляции настроения и эмоций и т.д. Доказано, что 8-рецепторы принимают участие в регуляции тонуса сердечно-сосудистой системы, оказывая центральный гипотензивный эффект. Показано, что активация 8-опиоидных рецепторов может приводить к угнетению дыхания, уменьшать частоту дыхания, преимущественно за счёт удлинения экспираторной фазы. Центральные и периферические 8-рецеп-торы участвуют в ухудшении ряда функций органов пищеварительной системы, влияя на моторику и секрецию кислоты в желудке. Спинномозговые рецепторы способствуют рефляции болевой и противоболевой чувствительности. При введе-нии в спинной мозг 8-агонистов уменьшается болевая чувствительность в ответ на температурные или химические воздействия.

Эффект | Тип рецепторов ^ Эффект агонистов : Эффект антагонистов

Анаягезия

Таблица 3-5. Эффекты опиоидов в моделях на животных Супраспинальная Аналгеэия Спинальная шЛ*. Аналгазия Органы дыхания Угнетение Органы пищеварительного тракта М*. * Угнетение Психические функции к Возбуждение Пищевая мотивация Ц.К.6 Стимуляция Угнетение Седативные эффекты М.к Усиление Диуретические эффекты К, Стимуляция

Синтез гормонов Пролактин Стимуляция Угнетение Гормоны роста М Стимуляция Угнетение

Синтез медиаторов Ацетилхолин 1», Угнетение Дофамин Угнетение

р-Опиоидные рецепторы

Наиболее высока концентрация ц-рецепторов в хвостатом ядре. В высоких концентрациях эти рецепторы представлены в новой коре, таламусе, прилежащем ядре, гиппокампе и миндалевидном теле. В спинном мозге ^.-рецепторы расположены в основном на пресинаптической мембране. Довольно большое число ц-опиоидных рецепторов находится в симпатическом стволе (до 60-70% общего числа опиоидных рецепторов); умеренное их количество найдено в околоводопро- коднеш сером веществе, гипоталамусе, бледном шаре.

В теле желудка ц-рецепторы расположены в подслизистом (мейсснероном) енлетении. У морских свинок ц-связывающие участки обнаружены также в кишеч- 1111 I НИМИ ГОМ (МНГТГНИИ. II ДШЧШДЦаТИНсрП НОЙ КИШКС || аГОНИПЫ шмыншотги н

>111 ни Iим I мое 11ан(>ольшме концентрации р опиоидных |мчцчпорои и ноднадош ниО ктнне, г/1г пи рецепторы нынплммт н сли.шстм, нодслигшстом слое, а также и м1'*м(.и1и"Ш1)м и нодс лимипом сплетении.

((¦.к ниш пецифические р-агонисты обладают ярко выраженной аналыети чпи>)Н аитинноггью, описрс^лусмой р-рецепторами, которые расположены как и хитином, так и н сминпом мозге. Кроме тот, ц-рецепторы опосредуют целый ряд *«*ж>Мших физиологических функций. Они участвуют в процессах дыхания (угне- 10МИГ дыхательного центра и повышение его чувствительности к гиперкапнии), |н')ул)|Ц)ш деятельности сердечно-сосудистой системы за счёт угнетения сердечки их удип'от центра, в регуляции пищевого поведения, процессов обучении и пимкж. ('ерморегулнции. синтеза и высвобождения ряда гормонов.

При хроническом введении ц-агонистов изменяются концентрация и аффин- и)и н. (способность связывать лиганды) ц-опиоидных рецепторов. Если это вещее- та I ярко выраженной агонистической природой, такой эффект можно наблюдать у*г мосле 2 Л введений. Изменение свойств ц-опиоидных рецепторов один иа ж минных механизмов, лежащих в основе развития и формирования опиоидной наркомании.

Опиоидные рецепторы

11анГ>ольшие концентрации к-рецепторов найдены в коре мозга, чёрной субстанции, ндрах ствола мозга. У крыс высокие концентрации к-опиоидных рецепторов иI мечены также в прилежащем ядре. В спинном мозге к симпатической ганглии обнаружены лишь незначительные концентрации к-опиоидных рецепторов.

Опиоидные рецепторы к-типа найдены в ворсинках плаценты человека и не обнаружены у других млекопитающих. Показано, что эти рецепторы участвуют в рну/шции процессов высвобождения ацетилхолина.

к рецепторы выявлены на ряде иммунных клеток. По всей видимости, это нмюрит об участии рецепторов данного типа в иммунных процессах, но функция им пока не ясна.

Голь к-рецепторов заключается в основном в регуляции болевой чувстви- к'пмккти, питьевой и пищевой мотивации. Возможно, что вследствие акти- пипми к-рецепторов угнетается высвобождение антидиуретического гормона, к Опиоидные рецепторы также участвуют в процессах терморегуляции и модуляции сердечно-сосудистой и дыхательных системы. Введение к-агонистов у людей може т приводить к развитию дисфории.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО И ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ОТДЕЛОВ ЭНДОГЕННОЙ ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ

Структура опиоидных рецепторов и опиоидных пептидов в ЦНС и на перифе (ШИ одинакова, однако центральные и периферические функции эндогенной они оидной системы различны благодаря непроницаемости гематоэнцефаличес ко| о барьера для большинства опиоидных пептидов. В связи с этим до сих пор цент ральные и периферические функции исследуются раздельно. С другой стороны, н иитературе есть огромное количество данных о действии экзогенных агонистом и ан тагонистов опиоидных рецепторов, проникающих через гематоэнцефаличсский барьер. Таким образом, большинство изменений, возникающие под их влиянием, вызнано воздействием как на ЦНС, так и на периферию.

Ндиничные работы по исследованию центральных эффектов периферического «ведения опиоидных пептидов или других агонистов или антагонистов опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, давили парадоксальные результаты. Гак, подкожное введение животным конъюгиронан- пых форм |)-:н1Дорфина вызывало усиление пищевого поведения и подавление чувствительности к аналыегическому действию морфина. Отмечалось подавление шишчииформиоМ активности и коре шпы щи,к , которым периферически вводи- чи аналог (I .шдорфина. Аналог ((--.тдорфцна, лишенный ошишдпой активности, при мнутрибркнниином введении усиливал морфиноную аналгезию у мышей и крыс. Фрагмент р-индорфина 1-27, уведённый периферически, подавлял, подобно палоксону, стресс-вызванную аналгезию. Кроме того, введение этанола мышам с57ВЬ/6 вызывало увеличение уровня р-эндорфина в плазме крови и уменьшение в г ипоталамусе.

На протяжении ряда лет мы получали иногда результаты, объяснить которые с общепринятых позиций затруднительно. Так, было обнаружено, что периферическое введение ингибиторов эндопептидаз (антипаина и люпептина) приводило к изменению болевой чувствительности, морфиновой аналгезии, подавляло чувствительность животных к положительно-подкрепляющему действию морфина и угнетало синдром отмены у морфинзависимых крыс. Антипаин и люпептин - небольшие пептидные молекулы, однако есть данные, что через гема- тознцефалический барьер они не проникают.

Внутрибрюшинное введение полипептидного ингибитора пептидаз апротини- на, имеющего большую молекулярную массу, заведомо не проходящего гематоэн- цефалический барьер, также привело к подавлению АС у морфинзависимых крыс. Оказалось, что во время опийного АС в крови крыс увеличивалось содержание р-эндорфина, а апротинин нормализовал его уровень. Объяснить парадоксальный факт того, что уменьшение уровня (5-эндорфина может вызывать подавление синдрома отмены, в то время было невозможно. Позже мы исследовали влияние активной иммунизации животных моноклональными антителами против морфина. В результате у крыс образовывались антиидиотипические антитела против морфина, способные связываться с периферическими, но не центральными опиоидными рецепторами, так как иммуноглобулины (1§) в ЦНС проникнуть не могли. Оказалось, что иммунизированных крыс отличают от нормальных повышенная чувствительность к анальгетическому и пониженная чувствительность к положительно-подкрепляющему действию морфина. Именно эти факты (а также приведённые выше данные научной литературы) привели нас к гипотезе о реци- прокном взаимодействии центрального и периферического звеньев эндогенной опиоидной системы. Другими словами, подавление активности периферического звена вызывает активацию центрального, и наоборот (рис. 3-11).

Гипотеза, представленная схематично на рис. 3-11, показывает, что активация р-опиоидных пептидов только на периферии должна, кроме чисто периферических эффектов, приводить к подавлению активности центральной эндогенной опиоидной системы, что будет выражаться в подавлении анальгетических эффектов и усилении патологического влечения и синдрома отмены у зависимых животных. Напротив, блокада периферических опиоидных рецепторов должна приводить к аналгезии и подавлению признаков зависимости.

Для проверки этой гипотезы были проведены эксперименты по влиянию периферического введения антагонистов р.- и 8-опиоидных рецепторов на болевую чувствительность животных, а также на выраженность синдрома отмены у морфинзависимость крыс. Налоксон, хорошо проникающий через гематоэнце- фалический барьер, не влиял на болевую чувствительность, но резко усиливал синдром отмены, в то время как метилналоксон, не проникающий в ЦНС, вызывал длительную аналгезию и подавлял синдром отмены. Эти факты подтверждают пашу гипотезу, однако для того, чтобы гипотеза могла быть доказанной, необходимо получить результаты экспериментов, касающихся различных функций и состояний эндогенной опиоидной системы, что планируется сделать в ближайшем будущем. Тем не менее предложенная гипотеза может стать основой для создания новых лекарств, как для лечения больных наркотической зависимостью, так и дли купирования болевых состояний, депрессии, тревожности, мотивационных

Ашшонисш (напоксон, нншрексон)

Ашшонистм (ннлоксон, налтрексон)

Активация

Эндогенные агонисты (р-эндорфин) Экзогенные агонисты (морфин, героин, метадон)

Активация

Эндогенные агонисты (Р-эндорфин) Экзогенные агонисты (морфин, героин и д.р.)

Рис. 3-11. Центральные эффекты центрального и периферического воздействия на ц-опиоидныв (ммдепгоры.

расстройств и т.д., причём при отсутствии прямого воздействия на центральные опиоидные рецепторы можно ожидать отсутствия у них аддиктивных свойств, что рмко ограничивает применение центральных агонистов опиоидных рецепторов.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Дня лигандов опиоидных рецепторов характерны наличие сильной противоболевой активности и изменение эмоционального отношения к боли. Действие лигандов опиоидных рецепторов не ограничено обезболивающими эффектами.

той или иной степени агонисты опиоидных рецепторов угнетают дыхание, каш- левой центр, оказывают снотворное действие, повышают тонус мочевого пупыри к кишечника, могут вызвать тошноту, рвоту.

Основное клиническое назначение опиоидов — симптоматическое лечение (юли. Как следует из приведённых выше данных, в качестве протиноболе пых средств предпочтительнее использовать селективные ц-агонисты, поскольку именно они обладают ярко выраженными аиальгетическими свойствами. Однако селективных лигандов, которые бы связывались только с ц-рецепторами и ш< и ш имодействовали с другими типами опиоидных рецепторов, до сих пор не чолуче по. Кроме того, чем сильнее выражены ^-агонистические свойства лиганд»», тем быпрее изменяются свойства р-опиоидных рецепторов и быстрее формируются примыкание и зависимость от лекарственных веществ. Попытки выделить подти- нм ц-рецепторов, которые только бы отвечали за восприятие боли или за привыкание, не оправдали себя.

Однако, несмотря на вероятность привыкания, лиганды р-опиоидных рецепторов используются н черную очередь дли симптоматического лечения раковых и других (юлей при терминальных состояниях, когда никакие другие анальгетики не могут

1лг;|шш иишклИЧПЖШ ПРОЬШ МЫ НАГИIIIIII ИИ

Гн.гп. мгполымжинм. Оиноиди также примотки дин ирсмсдикации, наркоза и симптоматического лечения играконмх ГншгИ, н мерную очередь сердечно-сосудистых.

Оспониая сложность при использоианин ингаидон опиоидных рецепторов для симптоматического лечения боли выбор лекарственного средства. В настоящее время не существует признаков, по которым до применения опиоидов можно было бы предсказать клиническую эффективность того или иного препарата. Основной препарат для лечения боли — морфин. Довольно часто с этой целью используют и кодеин. Героии, активно применявшийся ранее, в настоящее время запрещён к клиническому использованию в большинстве стран, поскольку он очень быстро вызывает привыкание вследствие изменения концентрации р-рецепторов уже после 1-2 введений.

Другая проблема, связанная с назначением наркотических анальгетиков, — выбор между этими препаратами и ненаркотическими анальгетиками. В настоящее время в мировой литературе нет каких-либо объективных исследований, проясняющих вопрос, когда следует применять одни препараты, а когда другие. Между тем хроническое введение опиоидов (иногда уже второе или третье) изменяет концентрацию опиоидных рецепторов. В экспериментах на животных изменение их концентрации наблюдали в первую очередь в областях, ответственных за восприятие боли: в околоводопроводном сером веществе, чёрной субстанции. По-видимому, данный механизм — основа, на которой формируется синдром при-выкания к опиоидам. Поэтому при назначении лигандов опиоидных рецепторов всегда следует определять соотношение пользы и побочных эффектов.

Сравнительно недавно для симптоматического лечения боли было предложено использовать к-агонисты. В экспериментах на животных показаны высокая противоболевая активность этих препаратов и отсутствие привыкания к ним.

Чистые антагонисты опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон ) не обладают анальгетической активностью, но весьма эффективны для успешной борьбы с острыми отравлениями морфином и его аналогами. После 1-2 инъекций этих препаратов улучшается физическое и психическое состояние пациентов.

Предпринимаются попытки использовать антагонисты опиоидных рецепторов для лечения наркотической зависимости. В частности, при одновременном назначении клонидина с налоксоном или налтрексоном у больных с героиновой зависимостью в течение 6 мес описано полное исчезновение всех психосоматических проявлений наркомании.

Несмотря на отдельные публикации об успешном применении антагонистов опиоидных рецепторов для лечения наркотической зависимости и хронических отравлений наркотическими веществами, следует иметь в виду, что при хроническом отравлении морфином или его аналогами налоксон и налтрексон могут оказывать не лечебное действие, а вызывать состояние абстиненции, блокируя опиоидные рецепторы. При формировании устойчивой физической зависимости эти препараты становятся неэффективными, что, вероятно, может быть связано как с изменением в процессе развития наркомании свойств опиоидных рецепторов, так и с изменением процессов выработки их эндогенных лигандов.

Важно отметить, что с опиоидными рецепторами могут взаимодействовать не только классические наркотические анальгетики, но и некоторые другие фармакологические вещества, в частности анестетик кетамин, обезболивающий эффект которого подавляет налоксон.

Ниже мы кратко охарактеризуем основные опиоидные анальгетики, применяемые в клинике (табл. 3-6).

I «Лимца 3*0. Оиюннмп ПИН1НДМ опиоидных (жцпиюром, исмшн.тупмио и кпинико М Сулраснинвлышя аналгезия, менее выраженная эмоциональная оценка боли Эйфория, психическое возбуждение, уменьшение возбудимое! и цен фи терморегуляции, угнетение дыхательного, кашлевого, рвотною центров, возбуждение центров блуждающего и глазодвигательною нервов 1.у|1|Х)ИО[)фМ1| К' Аналгезия, менее выраженная, чем у морфина Привыкание при длительном применении Кпднин М Аналгезия, угнетение активности кашлевого и рвотного центров Развитие зависимости и/или рос1 толерантности, угнетение дыхания, гипотония <1>шнанил (1 в спинном мозге Аналгезия Угнетение дыкания, бронхоспазм, брадикардия Цшмадсш Ц, к. 8 Аналгезия Синдром «отмены», привыкание, тахикардия, гипотония Основной 1ИП опиоидного Намани* р*ц»гпор», ч«р«з который опосредуется ДОЙСТШМ

основное

побочно*

Морфин наиболее часто используют как опиоидный анальгетик. Это стандарт для сравнения обезболивающего эффекта опиоидов. Основные побочные эффекты эйфория, психическое возбуждение.

Морфин угнетает межнейронную передачу имиульсов в центральной части афферентного пути, уменьшает выраженность эмоциональной оценки боли. Уменьшает возбудимость центра терморегуляции, В высоких дозах угнетает дыхательный, кашлевой, рвотный центры, возбуждает блуждающий и глазодвигательный нервы. Основные эффекты морфина опосредованы взаимодействием с ц-опиоидными рецепторами. Продолжительность действия составляет 4-5 ч.

Бупренорфин обладает свойствами и агониста, и антагониста опиоидных рецепторов, практически не связывается с р-опиоидными рецепторами, поэтому не вызывает эйфории. Его предлагают использовать при развитии зависимости от других опиоидов. Однако пристрастие к бупренорфину может развиваться и при недлительном применении. Анальгетические свойства у него менее выражены, чем у морфина.

Кодеин используют как анальгетическое, противокашлевое и противорвотное с редство. Весьма проблематично длительное применение препарата из-за разни тия зависимости и/или роста толерантности.

Буторфанол предназначен для премедикации, терапии болевого синдрома при родах, послеоперационной терапии; обладает свойствами и агониста, и анташлш та опиоидных рецепторов.

Налбуфин сходен по анальгетическим свойствам с морфином, но имеет менее выраженные побочные эффекты. Более медленно, чем морфин, вызывает прииы клипе.

Трамадол взаимодействует с р.-, к-, 5-опиоидными рецепторами, подавляет обра тный захват норадреналина и серотонина. Его используют для терапии гред- ненираженного острого или хронического болевого синдрома, при болезненных терапевтических, диагностических или хирургических вмешательствах.

Тримепоридип синтетический аналог морфина, обладающий более слабым и коротким действием. Он меньше влияет на ЦНС. оказывает слабовыражепное с па.шо/ш ! ичес кое и снотворное действие. Преимущественно препарат используют для терапии острого болевого синдрома.

КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ И ЭК3011ННЫХ ОПИАТОВ

Ониоидиме пептиды, как и жютиш ипедеиние оии.пы, дей» гиуют па рецепторные образовании на мембранах нейронов. В результате жаогеиного введения опиатов изменения в первую очередь наблюдают именно на мембранах нейронов, имеющих опиоидные рецепторы. В дальнейшем через нейрональные сети эти нейроны могут изменять деятельность других клеток нервной системы.

Некоторые изменения, вызванные опиоидными пептидами или экзогенными опиатами, возникают очень быстро, в течение миллисекунд, другие — в течение секунд и минут, а ряд эффектов опиатов сохраняется в течение часов и дней. Некоторые эффекты, вызываемые опиатами, очень похожи на изменения, возни-кающие при формировании памяти. Эти изменения могут сохраняться в течение жизни клетки и всего организма. Указанные влияния иногда приводят к морфоло-гическим изменениям в различных отделах головного мозга.

Быстрые изменения связаны с активацией рецепторов и открытием ионных каналов для проникновения ионов натрия, кальция и хлора в клетки. Проникновение ионов натрия и хлора изменяет поляризацию мембраны, в то время как изменение внутриклеточной концентрации ионов кальция вызывает целый каскад внутриклеточных событий: активирует (}- и у-субчастицы С-белков, калиевые и кальциевые каналы. Активация субчастиц С-белков изменяет функционирование целого ряда внутриклеточных ферментных систем, включая системы, ответственные за фосфорилирование белковых и липидных молекул, что приводит к выделению таких важных мессенджеров, как циклогуанидинмонофосфат и фосфоинозитол.

Изменения в фосфорилировании белков и липидов, вызванные опиатами, могут вызывать множественные эффекты благодаря влиянию на рецепторы мембран головного мозга. Фосфорилирование оказывает выраженное воздействие на функционирование ГАМК, Н-холинорецепторов, глутаматных, дофаминовых, а также р-опиатных рецепторов. Так, фосфорилирование протеинкиназой С ц-рецепторов уменьшает их сродство к действию опиатов.

Изменения процессов фосфорилирования. принимающих участие в механизмах экспрессии и активности транскрипционных факторов, могут обусловливать дли-тельные эффекты опиатов.

ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ НАРКОТИЧЕСКОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Длительное употребление лигандов опиоидных рецепторов, наблюдаемое пре-имущественно при зависимости от опиатов, может существенно изменить свойства опиоидных рецепторов за счёт следующих механизмов:

изменения параметров связывания лигандов опиоидных рецепторов;

разобщения с вторичными мессенджерами;

нарушения генетической регуляции опиоидных рецепторов и эффектов, опосредуемых лигандами этих рецепторов:

•» изменения в функционировании фосфолипидов мембран эффекторных клеток. приводящие к нарушению функционирования опиоидных рецепторов.

Опиоидные рецепторы чрезвычайно лабильны, их параметры связывания лигандов изменяются уже после 1-2 введений экзогенных или эндогенных агонис-тов опиоидных рецепторов. Изменение параметров рецепторного связывания — один из ключевых механизмов в патогенезе наркоманий, поэтому определение числа и сродства опиоидных рецепторов широко используют для диагностики наркотической и алкогольной зависимости или предрасположенности к ней. Существует несколько основных механизмов, регулирующих параметры связыва-ния опиоидных рецепторов:

уменьшение числа рецепторов при введении больших доз лигандов. что уменьшает число мест связывании опиоидов по механизму Номш регуляции;

п 1МГПС11МГ | родима опиоидных рецептором к их мииндам :1,| счет (мнзыманим | ионами металлом (и 1.1>1 н;1Г111.1 нарушении обмена микроэлементом н|>и пир НМППГ1 ной. алкогольной и никотиновой замисимости. приводящие к измене Мит I роде I пн опиоидных рецепторов);

и 1М1И1-ИИ1' содержания гуаиозиитрифосфата н микроокружении оиноиднмх рщпиором, приводящее к изменению их сродства к лигандам; тмгптпг жтрессии мРМК опиоидных рецепторов под влиянием чтиен т.и штатом (доказано, что введение морфина уменьшает содержант1 мI'11К и околомодоиромодном сером веществе);

н мггичпкис дефекты кодиронки опиоидных рецепторов (обсуждаюI нами ¦ни' ичкт, кодирующих р-. 8- и к-опиоидные рецепторы и ответственных ш ри шигис наркомании и алкоголизма).

При развитии наркотической зависимости изменяются не только свойства они пн'ши» рецепторов, но и свойства систем передачи сигнала, причём изменения П1МГЧ.ИЩ уже па у|)овпе С-белков, то есть первичной системы передачи и усилении |н щ шорного сигнала. Мри этом может наблюдаться как разобщение опиоидных рщг-нтрин с ((-белками, так и изменение числа С-белков или их сопряжении г ннинидмыми рецепторами, что в конечном счёте опосредует извращение клсточ

и огт га при с вязывании лигандов опиоидных рецепторов с эфферентными

и из нами К частности, показано, что при формировании опиатной толерантности и ними и мости происходит изменение сопряжения р-, 5- и к- опиоидных рецептором I (()| и (^-белками на С^-белки.

Мри хроническом введении лигандов опиоидных рецепторов отмечают изме шине активности аденилатциклазы, что бывает связано с нарушением передачи |и'11ен горного сигнала через С-белки. В частности, у наркоманов и курильщиком

пинано смещение максимума накопления цАМФ в лимфоцитах под влиянием ’шпшдон опиоидных рецепторов в область более низких концентраций по сранне мню к) здоровыми.

Мощная морфиновая аналгезия повышает активность цАМФ-зависимой проте инкнназы в голубом пятне, миндалине, таламусе. В гиппокампе, мозжечке, черной I уГ'мт.шции. околоводопроводном сером веществе активность фермента не меня ей и Отмечено изменение числа С-белков. Сходный результат был получен при ипгденни героина крысам.

Нарушение функционирования аденилатциклазной системы может приводить к и 'мгнению процессов фосфорилирования белков-мишеней, что нередко обуслопли

и извращение клеточного ответа на уровне ионных каналов, процессов знерго

ч1'п ш'чеиия клетки, метаболизма и катаболизма и других внегеномных эффектом. 11<1 мотри на отсутствие до настоящего времени данных о том, что у здоровых людей | мн п.шание лигандов опиоидных рецепторов может оказывать какое-либо влияние мп геном, при формировании наркотической зависимости описаны генотокгнчгские •ффектм агонистов опиоидных рецепторов, касающиеся как биосинтеза опиоидных рецепторов, так и ферментов, метаболизирующих опиоидные пептиды и другие неИромедиаторы. Под влиянием опиатов наблюдают изменение экспрессии м1‘МК

• Мелкой, ионных каналов, аденилатциклазы и протеинкиназ.

Заметим, что поскольку опиоидные рецепторы — трансмембранпые белки, ю и их функционировании существенную роль играют мембранные липиды. 11ока шио. чп> при острой и хронической интоксикации морфином и тримеперидшшм, при алкогольной и других видах зависимости изменяется активность перекипнно окисления фосфолипидов мембран клеток, других ферментных систем, что может изменять функционирование опиоидных рецепторов.

Мо всей видимости, существенную роль в изменении функционирования шиш идпых рецепторов при формировании зависимости может играть интерфероном ап система, осуществляющая их аллостерическую регуляцию. Моэтому потенциально препараты интерфероном (ПФН) можно использовать для лечения алкоголизма.

1) кашГюлиамс лнпшдон ошюидпмх рецептором принимают учштпс многочис-ленные ферменты. При нарушении ферментативного расщеплении оипоидон происходит более меженное выведение наркотических веществ из орг.шиама, они дольше находятся в б(1лее высоких концентрациях, чем при нормальном функционировании ферментов. Вероятно, нарушение активности ферментов связано с накоплением у наркоманов их эндогенных ингибиторов. Детоксикационная терапия позволяет удалять эти ингибиторы и восстанавливать активность разрушения лигандов опио- идных рецепторов до нормальных величин. Поэтому, когда уменьшается активность ферментов, гидролизизующих опиаты, может наблюдаться быстрое изменение свойств опиоидных рецепторов по механизму ск)Ш1-регуляции.

Показано также изменение уровня аутоантител к белкам мозга при развитии наркотической и алкогольной зависимосги. Характерно, что эти антитела не связываются с опиоидными рецепторами, однако, вероятно, они могут изменять их функционирование. Механизм подобных изменений не изучен.

Доказано, что наблюдаемые под влиянием опиатов изменения в функционировании опиоидных рецепторов зависят от длительности экспрессии их лигандов, использованной дозы, а также от химической природы применяемого лиганда. На особенностях изменений свойств опиоидных рецепторов в ЦНС в зависимости от природы лиганда мы остановимся подробнее.

При опиатной зависимости в первую очередь наблюдают изменения свойств синаптических опиоидных рецепторов: происходит разобщение с С-белками, а через них — с другими внутриклеточными системами проведения и усиления рецепторного сигнала. Отмечают появление аномальных сигнальных путей, через которые опиоидные рецепторы могут регулировать активность генома.

Например, известно, что секреция гормонов окситоцина и вазопрессина (анти- диуретический гормон) происходит одновременно с эндогенными опиоидами, поскольку у них один общий предшественник. В окситоцин- и вазопрессинсодер- жащих нервных терминалах синтезируется продинорфин, а в окситоцинсодер- жащих термина лях ещё и проэнкефалин. Высвобождаясь, эндогенные опиоиды взаимодействуют с к-опиоидными рецепторами, локализованными на нервных окончаниях окситоцин- и вазопрессинсодержащих нейронов, что позволяет регулировать высвобождение окситоцина и вазопрессина. При развитии опиоидной толерантности у крыс описан более сильно выраженный супрессирующий эффект эндогенных опиоидов в ответ на высвобождение гормонов. При постоянном назначении опиатов и формировании зависимости уменьшается плотность ц-опи- оидных рецепторов на окситоцин- и вазопрессинсодержащих нейронах, повышается эффективность передачи рецепторного сигнала на кальциевые каналы.

Показано, что при развитии морфиновой толерантности (но не зависимости) наблюдают уменьшение числа (т-опиоидных рецепторов и С-белков. Одновременно повышается эффективность передачи рецепторного сигнала на аденилатциклазу.

У крыс, которым длительно вводили морфин, обнаружено уменьшение числа д-опиоидных рецепторов и калиевых каналов, сопряжённых с этими рецепторами, в амигдале и лимбической коре; при этом повышалась эффективность передачи рецепторного сигнала через С-белки с рецептора на калиевые каналы; одинаковая доза морфина вызывала активацию менее 30% каналов до и 100% после хроничес-кого введения морфина. У наркоманов, принимавших длительное время морфин, описано снижение плотности р-опиоидных рецепторов в неокортексе, что, види-мо, связано с с!о\уп-регуляцией числа рецепторов. Ключевая роль процесса с1ош1- регуляции числа опиоидных рецепторов доказана в экспериментах на крысах. Описано уменьшение числа р-опиоидных рецепторов при хроническом введении морфина. Аналогичные данные были получены на мышах. Сходные изменения свойств опиоидных рецепторов описаны при развитии зависимости, вызванной ч рамадолом и марихуаной. Показана активация процессов перекисного окислении иод влиянием морфина.

М1 дико ьишкхи'нски! гичн.шммнАмииимии Ю1

11|1И ришпгии кокаиновой занж имосги также наблюдают изменения свойми '.¦м..ПДН1.1» рецепторов. м основном о и к-опиоидные рецепторы. Изменение

пойми п( опиоидных рецептором обнаружено у мышей к опит па хропиче*

<н нмгдгмме кокаина. Аналогичный эксперимент на крысах показал и:1Мепенин

•юрины к опиоидных рецепторов. После десятидневного ннедения кокшпш ни т.шиши I. число к-опноидиых рецепторон у макак-резусов в мезолимбтич кий >>(• ).•) Iи И1 лежите чего изменилось высвобождение дофамина. Отмечают р.п мннн 1ГД.Г1.1ЦШ1, которая снимается при введении налоксона. В настоящее нргмн ¦цч на,'{1.1 к тшиидпых рецептором рассматриваются как потенциальные фармлно ни мчп кие агенты для терапии кокаиновой наркомании.

(ннп.шинппо экзогенных опиатов имеет пептидную природу. Однако и послед миг I оды обнаружены так называемые непептидные опиоиды: производные дофа чипа (ггграгпдроилохинолины) и серотонина (карболины) и др. Было показано, 'ни >Iи опиоиды обладают сродством к опиоидным рецепторам. При экзогенном Н1Н Л1Ч1ИИ непептидных опиоидов наблюдают изменение свойств опиоидных ринптрпн, сходное с опиоидными пептидами, однако эти эффекты развиваются м< лучшее и носят менее выраженный характер.

Отбое значение в развитии алкогольной зависимости имеют генетические ш'фек I ы опиоидных рецепторов. Вероятнее всего, при этом наследуется не алкого- чи 1м, а предрасположенность к нему. Доказано, что есть не менее пяти вариантов ». нпт одного гена д-опиоидного рецептора. Обсуждают связь различных «припиши < фоении экзона и развития алкоголизма. Найдена чёткая взаимосвязь между миниморфизмом генов, кодирующих ц-опиоидные рецепторы, и потенциальным ршком развития алкоголизма. Обнаружена ассоциация между * 118А-аллельным ¦шриаптом строения гена ц-опиоидного рецептора и алкогольной зависимостью.

(1ДН.1КО нет данных, позволяющих утверждать, что полиморфизм А8п40А.чр-домена |1 опиоидного рецептора связан с алкоголизмом и/или с предрасположенное - ||.||> к нему. Кроме того, показано, что при алкоголизме изменяется активность процессов перекисного окисления фосфолипидов мембран.

1.ЖИМ образом, в настоящее время доказано участие эндогенной опиоидной

н<1гмм и патогенезе наркоманий. Обнаружено, что в зависимости от вида парии ического вещества специфически изменяются свойства эндогенной опиоидной IИ1 темы. Потенциально опиоидные рецепторы — мишень для терапевтических но 1ДГЙСТИИЙ при наркотической и алкогольной зависимости. По всей видимости, ршработка новых высокоэффективных средств борьбы с болезнями зависимости 1Ш1ЖП.1 стать достижением медицины XXI века.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

;|.|(1цгн С.Н., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид-мирфшиин.и- ргипггорм. М.: Изд-во МГУ, 1993. — 256 с.

Сергеев II.В.. Шимановский Н.Л.. Петров В.И. Рецепторы. — М.; Волгоград: Семь нпрпи. |Ч'>Ч С. 446 478.

Судаков С.К.. Теребилина Н.Н., Медведева О.Ф., Русакова И.В. и др. Влияние апрптммммн нм содержание бета-эндорфина и субстанции Р в плазме крови у морфинзавнеимы* н|и.п пи нргмн абстиненции // Нейрохимия. — 2000. — Т. 17, № 3. — С. 207-210.

Судаков С.К., Русакова И.В. Влияние иммунизации крыс антиморфиновыми интнтпмми ни чувствительность к морфину и предрасположенность к формированию зависимости . :>Н1 игр. биол. - 2005. - Т. 140, № 11. - С. 535-538.

Судаков И.В.. Русакова С.К.. Тригуб М.Н., Помыткин И.А. Метилналоксон подпилист I индром отмены у морфинэависиммх крыс // Бюл. экспер. биол. — 2007. Т. 143, 5.

I 445 547.

ИцисЫ М. Кесеп! аНуншгк 1и кекчИуе (>р|<>1(1 гесер(ог акопИ.ч аш1 аиСа^тЫ:; // Ме<1. КСУ

«СУ 2004. N 24(2). I*. 1К2 212.

Книг II I:.. Куеньчоп И.. I ицимт |).М. Мо1еси1аг гесокнШоп о! ор1о1(1 гесер1пг ПцсНкЬ //

ААГЧ ,|. 2()()(>. N8(1). 1М'12(. IV/

Кме1|н1 К.М.. НоЬп 1..М. Ми ор1о1<1 пчгсрЩг П'киЫкш иш1 орЫг |г% рмцМугмеч* // ЛАР5 ). 2005. N7(3). 1>.Е587-591,

8игга11 С.К., Аёатз У/.К. С рго1е1п-соир1ес! гесерюг $иис!ига1 тоШх: п-и-уцто ю »Ье ор!ои1 гесерЮге // Сигг. Тор. Ме4. СЬеш. - 2005. - N 5(3). - Р. 315-324.

Уоп 2а$тжг М. ОрюМ гесер1ог гер]1аНоп // №игото!еси1аг М«1. - 2004. - N 5(1). - Р. 51-58.

МШатхТ.М., Ба^ПхЬ М.К., Ш^ог^-Ни^Ьех А., Тау1ог Ь.С., е1 а1. Вгат орю1с1 гесер(ог ЪтФпв т еаг1у аЫтепсе (гот орюМ йерепёепсе // Вгк. X РхусЫаГгу. — 2007. — N 191. — Р. 63-69.

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Психоактивные вещества (ПАВ) относятся к биологическим веществам широкого фармакологического спектра действия. В отличие от большинства психотропных средств, этиловый спирт, к примеру, не является чужеродным организму субстратом, так как он принимает участие в процессах обмена веществ. Он практически беспрепятственно проникает в мозг и обнаруживается там почти в такой же концентрации, как и в крови, что и обусловливает его непосредственное влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Благодаря сходству действия и возможной перекрёстной толерантности ПАВ вызывают очень сложные и неоднозначные комплексные процессы. Именно они приводят к формированию зависимости. Однако для того чтобы зависимость от ПАВ сформировалась, необходимо многократно повторяющееся их влияние на ЦНС. Все ПАВ оказывают как общее неспецифическое воздействие, так и характерное только для конкретного вещес-тва специфическое влияние на структуры мозга. Именно из суммы этих воздействий и строится сложная архитектоника, определяемая как психологическая или физическая зависимость. Специфические механизмы действия на ЦНС опиатов и психостимуляторов представлены на рис. 3-12 и 3-13. Общее свойство ПАВ — способность вызывать положительное подкрепление.

Экзогенные опиаты

АМК N.

# •**-

ГАМК

Вентральная покрышка

Рис. 3-12. Специфическое действие опиатов на ЦНС. В области вентральной покрышки располагаются тела нейронов, содержащих дофамин (ДА), на них оказывает постоянное тормозное воздействие у-аминомасляная кислота (ГАМК), выделяющаяся из терминалей нейронов, её синтезирующих. Выделение ГАМК находится под контролем нейронов, содержащих р-эндорфин. Вследствие его взаимодействия с ц-опиоидными рецепторами на пресинаптичесхих окончаниях ГАМК-нейронов уменьшается выделение ГАМК и, соответственно, снимается тормозное воздействие с дофаминовых нейронов, что вызывает усиление выброса дофамина а прилежащем ядре. Экзогенно введённые опиаты (морфин, героин, метадон) взаимодействуют с опиатными рецепторами вместо р-эндорфина. Дофпминоныи |7й)ф11МИНОНЫЙ фпнепортир ряцоптор

ГДофпмин

11|)вСИНШ1ТИЧвСКИЙ /^О^ч

нейрон ч^аЗ'

2М ©

Амфетамин

1»ии 3-13. Специфическое действие психостимуляторов на ЦНС. Амфетамин и другие психостиму- инм||1ы проникают в пресинаптические окончания дофаминовых нейронов в прилежащем ядре и по- < 'ушшн н нпаикулы, содержащие дофамин. Выделяясь вместе с дофамином, амфетамин блокируе! (иПщу д(к|шминового транспортёра, ответственного за обратный захват дофамина в пресинаптичос- >у«| оПшкль. Это приводит к повышенному содержанию дофамина в синаптической щели.

1чц(‘ н середине 50-х годов прошлого столетия в ЦНС млекопитающих Пыли нГныружепы области, электрическое раздражение которых приводило к ноииле- Н11Н1 ныраженных приятных ощущений и стремлению животных повторит!, стнму- чмиии. Животные с вживлёнными в эти области электродами после минимальною '•Пучении начинали наносить себе электрические стимулы этих областей мозга, т.с. мшеришш самостимуляцию. Как показали соответствующие исследования. зоны и'' ш тинного подкрепления охватывают практически все лимбические структуры. пиПпыс доли коры, латеральный гипоталамус и пути от среднего мозга, моста и нерхних отделов продолговатого мозга.

Структуры, раздражение которых вызывает у животных выраженные реакции шмораздражения, сосредоточены в латеральных отделах заднего гипоталамуса, ' наружи и сверху нисходящей части свода, в области передней спайки и межнож- шшых ядер. Основная локализация положительных эмоциогенных зон /ышымт еп и по ходу медиального переднемозгового пучка и более мелких путей, снизим них с этим пучком или входящих в его состав. Именно в этих областях проходит аксоны нейронов, содержащих катехоламины — дофамин и норадреналип, причСм иыражепность подкрепляющего эффекта при самостимуляции соответствует шип пости :)той иннервации.

Наряду с областями позитивного подкрепления в мозге обнаружены кипа, |ш сражение которых приводит к выраженным отрицательным эмоциональным реакциям животных. При этом животные стремятся никогда не повторить < гиму /шцпю /тих областей и быстро обучаются избегать ситуации, в которой км п.чич щ подобные стимулы. Области отрицательного подкрепления располагают! и пери тчггрикулнрных отделах промежуточного и среднего мозга.

Наиболее отчётливые отрицательные эмоциональные реакции наблюдаюн и при раздражении ядер вокруг III желудочка передне- и заднемедиальных, ппрн и перинентрикулярных, задних и дорсальных ядер гипоталамуса и ретикулярной формации среднего мозга.

Широкое иредстанителытло .шоциогенных структур в мозге, возможно, служи I одной из причин многочисленных противоречивых научных данных о природе •моций и особенно об их химических механизмах. К тому же надо иметь н «иду

1114 М1 ДИКО ЬИОЛШ ИЧКЖШ ПРОШ МЫ НАМШИН ИИ

данные IV!'.Пилона, показнншет, чго и ирыпи мини доминирующих биологических МОТН1ШЦИЙ учпггиуюг ОДНИ И ТС же Пе0|1ОМ<'Д1ЫТО|)Ы II олигопептиды, но в различных интеграционных соотношепнпх.

Вопрос заключается в том, как унизать моленулирные механизмы мотиваций и эмоций с системной реакцией человека и животных на наркотики.

Восходящие активирующие влияния мотивациогенных центров гипоталамуса распространяются на лимбические структуры мозга, определяя формирование субъективного эмоционального компонента соответствующих поведенческих реакций человека и животных. Эмоции позволяют субъектам адекватно оценивать исходные потребности и их удовлетворение. Разрушение лимбических структур приводит у животных к нарушению оценки потребностей и их удовлетворения. При этом наблюдаются неадекватно усиленные или ослабленные формы соответствующего поведения.

В системной организации поведенческих и психических актов мотивации и сопровождающие их эмоциональные ощущения представляют тесно связанные друг с другом процессы. В этих системных процессах мотивации составляют морфофункциональную, физико-химическую основу формирования эмоциональных ощущений. Эмоции, в свою очередь, отражают информационные процессы, разыгрывающиеся в функциональных системах поведенческого и психического уровня.

Метаболические потребности и формирующиеся на их основе мотивации сопровождаются отрицательными эмоциональными ощущениями, позволяющими субъектам быстро оценивать возникшие потребности и строить адекватные формы поведения, ведущие к удовлетворению этих потребностей. Это чувство голода, жажды, страха, а также неприятные эмоциональные ощущения при необходимости достижения ответственных социальных целей.

Удовлетворение потребностей, достижение потребных, полезных для жизнедеятельности приспособительных результатов сопровождаются противоположными по знаку положительными эмоциональными ощущениями.

При рассогласовании достигнутых результатов поведения с потребными усиливается исходная отрицательная эмоция.

Особо следует подчеркнуть, что после неоднократного удовлетворения потребности положительные эмоции включаются в аппарат акцептора результатов действия и начинают активно опережающе предвидеться субъектами, испытывающими соответственные потребности.

Эмоции, таким образом, служат субъективным переживанием живыми существами их потребностей и воздействия факторов внешней среды.

П.К. Анохин рассматривал эмоции в качестве своеобразных «пеленгов» внутреннего состояния, позволяющих уверенно оценивать потребности и действие на организм внешних, особенно подкрепляющих факторов.

В соответствующей научной литературе есть две группы теорий, объясняющих возникновение положительных эмоций.

Теория снижения влечения предполагает, что положительные эмоции возникают при редукции исходных мотиваций и соответствующих им отрицательных эмоций.

Согласно стимульной теории, движущей силой положительных эмоций становятся самостоятельные, отличные от исходных мотиваций структурнофункциональные механизмы.

С позиций теории функциональных систем, мотивации и подкрепления, будучи крайними компонентами системной архитектоники поведенческих актов, взаимо-действуют по голографическому принципу на одних и тех же структурах акцептора результатов действия. При этом не только уменьшается исходная мотивация, но и формируется новое состояние организма. Системный подход объединяет, таким образом, обе вышеизложенные теории подкрепления.

11<кк»ж||IСМ1.М1.Н* (моими подкрепления могут усилить отрицательную смокши

ииитщии пн иромгжугочпых :>т;н1пх достижения приспособительного результат и (и 1т1.им, Н‘ при достижении конечного результата.

I||Н|||*ип'/||.н||||' эмоции подкрепления, так же, как и отрицательные* :>моцнм.

пнрииитднницие мотивации, (формируются но триггерному механизму, дости мм нноген только при удовлетворении исходной доминирующей потреСннн 1м Дш шжеши’ промежуточных результатов усиливает исходную мотивацию Д< ¦¦ инм-ние конечного результата, удовлетворяющего исходную погребши ть. у< I |минг| отрицательную .•моцию мотивации и формирует положительную (монию ¦Vп.*»пи ими 1.1М образом действуют наркотические вещества. Обладай прямым дсй< ткем Н|| метаболизм нейронов мозга, наркотики доводят триггерный механизм •11>/1ир1чннч111И до критической точки формирования положительной змоции.

>мпции определяются деятельностью лимбических структур мозга, объедини ни1|и» отопительный мозг, перегородку, гиппокамп, гипоталамус, амигдалярные и ми. ножную извилину и энториальную кору. В лимбических образованиях мозга обнаружено множество клеточных рецепторов к нейромедиаторам: норадреналину,

гринишну. ацетилхолину, а также к ряду олигопептидов, особенно к опиоидам.

-•мокни играют информационную роль в механизмах поведения и психической ичиг пмннчи человека и животных. Они рассматриваются как эволюционно более /||и'ин1|(| способ информационной оценки живыми существами основных потреб- |им ||-й и их удовлетворения, а также действия на организм различных факторов ммгпмм-й среды. Эмоции формируются на основе отношений живых существ к I поему внутреннему состоянию и окружающей их внешней среде и позволяют информационно оценивать эти воздействия.

Информационную роль в мозге выполняют олигопептиды, широко продуцируемые в лимбико-ретикулярных структурах мозга и в коре больших полушарий. Именно олигопептиды включаются в звенья оценки потребностей и их удежлет- иоренпн.

(ьшгопептиды в ЦНС выступают в роли лигандов, связывающихся с аффинными рецеп торами соответствующих нейронов мозга. Можно думать, что отсутствие I ин 1сй лигандов с рецепторами нейронов лимбических структур мозга порождает •прицательные эмоциональные состояния. Наоборот, при взаимодействии лигандов с с оответствующими рецепторами нейронов лимбических структур мозга фор мнруютг'я положительные эмоциональные реакции.

Имттетически можно предполагать, что при стимуляции мотивациогенных иимбико-ретикулярных центров повышается чувствительность нейронов к лигандам. Одновременно увеличивается секреция лигандов нейронами соответствую щих ст руктур мозга. Объединение лигандов с рецепторами и порождает положи геаьные эмоции.

настоящее время полагают, что положительное подкрепление связано в нер иуи| очередь с активацией р-ониатных рецепторов в вентральной покрышке сред нею мозга и дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре.

Дофаминсодержащие нейроны, тела которых расположены в вентральной мок рьпнке, распространяют свои отростки в область серединного переднего мозга, где млнервнруют прилежащее ядро, вентральную часть бледного шара, фронтальную м поясную извилины коры мозга и другие отделы переднего мозга. Все эти отделы Ц1К: ( вязаны с формированием у животных поведения электрической самостиму 'шипи. Однократное введение ПАВ, таких, как опиаты, кокаин, амфетамин, этанол, никотин и канабиноиды, активирует эти нейроны. Характерно, что этот процесс не шшнетс н специфическим для какого-либо одного вида подкрепления, а наблюди ем я всегда мри достижении любого осознанного индивидуумом результата. Гак, потребление пищи, жидком и. а также половое поведение вызывают вторичную активацию дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре.

11( ш'дс - мин* |1,|:1|)уик,тт структур. щлг^кшщн и -1,1 пеИронон (центральная покрыты). ИХ ЛКПНП.1 II ОКОНЧ.Ч111М1 (( грумур|.1 мрпМПНуТОЧШН'О и переднего мозги), милчптслыт умеш.шати ногприитпг тмтнчпгш.но подкрепляющего действия ПАИ. Эксперименты па животных послужили оинжоМ дли разработки хирургического способа лечения наркоманий, предложенного индийскими учёными. Отмечено, что после двустороннего разрушения поясной и.шилины изменяется выраженность влечения к наркотикам.

Таким образом, психологическая зависимость и патологическое влечение к наркотикам формируются при непосредственном участии эндогенной системы подкрепления. Приятные ощущения и эйфория, возникающие при активации системы подкрепления, заставляют индивидуума активно стремиться к повторным ощущениям.

В результате повторяющегося введения в организм наркотиков возникает физическая зависимость. Сначала она характеризуется толерантностью, когда для положительного подкрепления необходимо введение всё больших доз опиатов. У индивидуумов с высокой толерантностью формируется АС. Состояние абстиненции возникает при уменьшении в организме концентрации опиатов. Толерантность возникает по причине того, что нейроны, имеющие опиоидные рецепторы, становятся менее чувствительными к действию опиатов. Именно поэтому для того, чтобы нейроны вентральной покрышки среднего мозга выделили определённое количество дофамина в прилежащем ядре, необходимо большее количество опиатов.

Существует мнение, что формирование физической зависимости и синдрома отмены связано с изменениями в другой области мозга — голубоватом пятне. Нейроны голубоватого пятна синтезируют норадреналин и распределяют его по другим отделам мозга, обусловливая тем самым общий уровень возбудимости, тонус вегетативных функций. Опиаты, взаимодействуя с опиоидными рецепторами на нейронах голубоватого пятна, подавляют выделение норадреналина из нервных окончаний. В результате этого наблюдаются такие признаки интоксикации опиатами, как сонливость, замедление дыхания, снижение кровяного давления. По мере повторения воздействия опиатов нейроны голубоватого пятна перестраиваются, увеличивая свою активность, в результате чего, несмотря на продолжающуюся стимуляцию опиоидных рецепторов, из нервных окончаний выделяется нормальное количество норадреналина. Во время абстиненции опиаты перестают оказывать подавляющее действие на нейроны голубоватого пятна. Ненормально большое количество выделяющегося норадреналина обусловливает у субъектов раздражительность, тревожность, агрессивность, тремор, диарею и прочие расстройства.

Несомненно участие и других мозговых структур в формировании физической зависимости, толерантности и АС. Отмечено, что нейрофизиологические механизмы формирования опийной зависимости имеют много общего с процессами обучения и долговременной памяти. Именно в этих процессах могут быть задействованы метаболические изменения, происходящие в гиппокампе, миндалине и соответствующих корковых образованиях. Показано, что блокада синтеза белка и мРНК в этих отделах мозга существенно нарушает как процессы обучения и памяти. так и формирование наркотической зависимости.

В ответ на адаптацию опиоидных рецепторов в областях, отвечающих за регуляцию болевых ощущений (большие ядра шва, покрышка, центральное серое вещество, задние рога спинного мозга), возникают толерантность к анальгетическому действию опиатов и болевой компонент синдрома отмены.

Перестройка работы нейронов вентральной покрышки определяет ещё один важный компонент физической зависимости. Уменьшение выброса дофамина н окончаниях нейронов, локализованных в прилежащем ядре, нарушает восприятие

ммчнми'цумпм мпрмллмтго молпжтслгиот подкргплгиим, иоинлнющтн и мри

, Щ.ЦиИНИ Пиши» МЧС! КИХ И СОЦИалЬНЫХ потребностей. Ишникают I нижепие

'Ц.|ИИ"1М'Н.111М1И и депрессии.

1.ц.им 1 .<ч*,1 н 1м. I пс тематическое употребление опиатов изменяет определенные •и н|(.тиг11ч пне процес сы. На основании этого сформулирована модель наркош

И ммш имогги, получившая название «Изменение установленной точки»

но ной модели, опиаты изменяютфизиологические устаноики. генетиче! ни

пир ||1''НЧ11Н.11' дли каждого индивидуума. Существует несколько вариантом дмимпй

ч |н11ируш1| пн том, что нейроны системы подкрепления «установлены» ни

нм'и мгине и]>н положительном подкреплении определённого количепиа дпфа мц1||| и норадреналина, полагают, что опиаты вызывают зависимость, формируй чн|н1'|Н|.||\ круг изменении этой «установленной» точки. Такая модель учнтмпнп

(при действии опиатов) и негативные изменения (при их отсуптнии)

МIп ><>й вариант данной модели описывает другую «установленную» точку мрак I ерш гм к и ауторсцепторов, подавляющих дальнейший выброс дофамина при и наличном возрастании его концентрации в прилежащем ядре. Согласно этой мт|еии. при систематическом употреблении героина увеличивается количество и ичныныек и аффинность ауторецепторов к дофамину. В результате этого требуете н

ипн.пн е количество опиатов, чтобы произошло выделение определённого коли

пт дофамина. Но время отмены опиатов выделение дофамина в прилежащем пирс уменьшается, становясь причиной дисфории и других проявлений АС.

I р«’ I пи иариант модели описывает в качестве «установленной» точки содержа ш« побуждающих аминокислот, в частности глугамата, формирующих актии- |ц» п. нейронов коры головного мозга. Хроническое введение в организм опиатов

пмимает возбудимость корковых нейронов, активируя память о предыдущем и Ш шин вещества и обстановочной афферентации, происходящей в это время.

чи 1.1Ю1. что именно усиленная корковая активность формирует патологическое пчгчптс к опиатам. Действительно, антагонисты возбуждающих аминокислот пинн.шают подавляющее действие на влечение к героину.

И 1ложсч1ное выше позволяет думать о том, что при первичных пробах парко- 1ич11ких веществ активируются механизмы положительного подкрепления, что н мерную очередь проявляется в быстрых рецепторных и метаболических изме- аптик, в основном в системе опиоидов и моноаминов. Возможно, эти изменении н формируют патологическое влечение. Длительное же употребление наркотиков им I минет толерантность и зависимость, что отражается в основном на структурах. I ннданных с формированием долговременной памяти, синтезе белка и РНК, изме неиинх в работе генетического аппарата нервных клеток. При этом перечтраииа юпи рецепторы и изменяется метаболизм нервных клеток. Изменяются меримые I шпн, и формируются новые функциональные системы, результатом деятельное ти которых является введение в организм наркотика, а мотивацией иатологичп кое наркотическое влечение.

Формирование зависимости — это формирование акцептора результатов дей< /ним, где результатом служит положительная эмоция, возникающая при пш имодействии наркотика с рецепторами. Задача — разрушить либо физически (воздействие на соответствующие структуры мозга), либо химически, воздействуй препаратами на нейрохимические механизмы, наркотический акцептор рему ни а юн действия и, таким образом, подавить основной симптом опиатной зависимо!

и патологическое влечение к наркотику.

Сущсчтвует мнение, что первичная мишень действия этанола — клеточная мем Орана. Ютим частично объясняется полиморфизм наносимых им повреждений и иммсч1еиий. Наибольшему воздействию подвергаются клетки с относительно боль шой поверхностью. К таким клеткам относятся иитернейроны, клетки ретикулнр ной формации, микроглии и клетки с большим числом синапсов, как, например, поли< тыптические нейроны щтоциппптпН норы. Смншны клеток из-за своей имсокой проницаемости особенно чунстишч'ш.им к дейпнию алкоголя.

До настоящего времени нет единого мнения о шм, ни какие именно структуры наиболее сильно влияет алкоголь. Опыты на жинотиш шш:шн, что алкоголь в дозе 1 г/кг вызывал начальное увеличение частоты и амплитуды волн спонтанной электроэнцефалограммы в корковых зонах и уменьшение их частоты и амплитуды в среднемозговой ретикулярной формации при всех концентрациях раствора алкоголя. Однако, если концентрации выше, наблюдается выраженное уменьшение частоты и амплитуды волн во всех отведениях при заметной тормозной поведенческой реакции. С другой стороны, при изучении электрической активности корковых, лимбических и тегментальных областей мозга у кошек не найдено существенных изменений в спонтанной электроэнцефалограмме при действии довольно высоких доз алкоголя (1-2 г/кг) по сравнению с контролем.

Исследование избирательной чувствительности разных мозговых зон к алкоголю, например, по характеристикам электрической активности показало, что мнения исследователей расходятся. Некоторые считают, что алкоголь и героин действуют сначала на высшие корковые функции и уж потом на подкорковые; другие, напротив, полагают, что первично алкоголь действует на ретикулярную формацию, а затем на кору; наконец, третьи считают, что в принципе ПАВ оказывают диффузное воздействие на все структуры мозга.

Таким образом, в экспериментальных исследованиях на животных уже давно моделируется алкогольная мотивация, а также изучаются биологические механизмы развития алкогольной зависимости. Однако моделирование таких сложных многофакторных заболеваний, как алкоголизм и наркомания, на животных представляет значительную проблему, поскольку важной причиной формирования и развития этих заболеваний служат факторы социального характера, моделирование которых на животных практически невозможно.

Поэтому изучение особенностей деятельности ЦНС. в частности высших психических функций мозга у больных, страдающих зависимостью от ПАВ, особенно в настоящее время, остаётся актуальным для наркологии. Это важно не только для поиска ответов на такие фундаментальные вопросы, как раскрытие механизмов формирования зависимости, понимание нейрофизиологических процессов, предопределяющих характер развития и тяжести заболевания, но и для решения практических задач, связанных с разработкой способов лечения и проведением профилактических мероприятий.

В последние годы значительно возрос интерес к обследованию подростков, родители которых больны алкоголизмом, в связи с чем возникло новое направление — изучение группы «высокого» и «низкого» риска развития алкоголизма. Это направление называют часто «стратегией высокого риска».

Об отрицательном влиянии алкоголя и алкоголизма родителей на потомство знали ещё в глубокой древности. Основоположник античной медицины Гиппократ указывал, что виновниками эпилепсии, идиотизма и других нервно-психических заболеваний детей являются родители, которые употребляли алкоголь в день зачатия. Это дало основание в Древней Спарте издать закон, запрещающий молодожёнам под страхом тяжкого наказания приём крепких спиртных напитков в день свадьбы. Научная же литература по этим вопросам появилась значительно позже, примерно со второй половины XIX в., и на протяжении всего этого периода появляются работы, обращающие внимание на роль наследственности в развитии алкоголизма.

Родственники первой степени родства у алкоголиков в 5 раз больше рискуют заболеть алкоголизмом. Ещё до недавнего времени существовали две противоположные точки зрения на вопрос о значении генетических факторов при возникновении алкоголизма. Сторонники одной из них полагали, что наследи пенные

||»1мн|н<1 иг имеют существенного значения и формировании заболевания шиш

и 1ммм и что ш г завис и г от средоиого фактора. Другая точки зрении. наоборш.

пт | ни лиг |, что основную роль и формиронании механизмов возникновении (."¦ниш н1 ришт генетические факторы, а среда служит лишь пусконым механи I м>«м < Мпако и последнее время эти полярные точки ярении сблизились, и теперь у*< нппто не отрицает значение наследственности и социальных фактором и |Н1 нннии накоюльной болезни. Среди большого количества направлений и ш I не •мнымннн, касающихся, и частности, генетических аспектов алкоголизма, пинрт н нн шинии высшей нервной деятельности у детей, рождённых от алкоголиком ми прыг I оставляют группу «высокого» риска заболевания алкоголизмом, пани мик м наиболее актуальным, тем более что на современном уровне знаний уже не мы н.пиит сомнения, что и формировании алкоголизма участвуют геистичсчкис фимпры Алкоголь может окалывать прямое повреждающее воздействие пп гене игнч кий аппарат клетки на молекулярном, генном и хромосомном уровне, манить ни * фуктуры и функционирование хромосом.

Л иитгно, что при определённых формах алкоголизма отцов вероятность возникновения его у их сыновей составляет 88%. Дети алкоголиков значительно чаще

I а читаются с трудностями при обучении в школе, а также имеют разнообразные мгпрот'ические нарушения. У них затруднено общение со сверстниками, высок рис к иг 'адаптации во взрослой жизни: для них характерны частые суициды, наличие нрпГшгм и интимной жизни, нестабильность семей. Именно они чаще всего понол- нимп ряды алкоголиков и наркоманов. Французские исследователи проследили

учьГ'у потомства 215 родителей, злоупотреблявших спиртными напитками, ('рели М|*1 детей от этих родителей 16 были мертворождёнными, трое недоношен нмми. 48 плохо физически развитыми и по этой причине нетрудоспособными, •и придали туберкулёзом. 145 — психическими болезнями, 121 умер, не достигнув М лет. При изучении детских церебральных параличей (одной из наиболее 'ншСлмх форм патологии детского возраста) выявлен большой процент алкого чн1мл у родителей.

И пос леднее время появились данные, что также часто имеют наследственную нпстщёниость алкоголизмом больные с опийной наркоманией (49% больных имеют отца, больного алкоголизмом). Обращает на себя внимание то, что потреб чгние наркотиков наиболее характерно для молодёжи, в том числе для подростков и детей. Злоупотребление алкоголем также часто выявляют в детско-подросткомом возрасте. Несомненно, что эти факторы значительно влияют на формиро-вание личности и её интересов, социальный статус. Внутривенное употребление наркотиков способствует быстрому распространению вирусных инфекционных шГшасваний: СПИДа, гепатитов и др. Большинство больных с опийной парко манией, как правило, умирают в молодом возрасте. В этой ситуации необходимо рщрабатынать принципиально новые профилактические меры, гак как существу ницне воспитательно-образовательные подходы, к сожалению, не дают необхоли мых результатов.

Таким образом, склонность к злоупотреблению ПАВ (алкоголем и паркоти нами) наблюдается большей частью среди лиц с наследственным отягощением алкоголизмом и врождёнными отклонениями функций ЦНС. В этом отношении важными считают электрофизиологические исследования.

Литературные данные и проведённые нами исследования показывают, что надежным объективными электрофизиологическими показателями фуикциональ ною состояния головного мозга, наиболее уязвимого при воздействии на организм ПЛИ, служат положительные компоненты вызванных потенциалов коры мозга человека. Они имеют латентный период от 250 до 900 мс.

Обнаружены эти вочны были в 60 е годы прошлого столетия при регистрации вызванных ответов на стимулы, требующие когнитивной оценки. Долгие годы среди поздних мили наиболее популярен Ьми 111Н111Ц1111/1 н районе 300 мс, н связи с чем он и получил название «моими ГК»).. имЬп 1.К1’ (еуеп1 ге1а1сч1 роСепИаЬ). Позднее :пог компонент исследовали м (ю/н.ишм количестве работ, где его регистрировали как ответ ни значимые, требующие внимания стимулы. Часто его трактуют как коррелят процессов, связанных с приемом п переработкой информации (принятие решения; «значимость* стимула; когнитивная оценка стимула).

Очевидная корреляция поздних волн, в частности волны Р300, с высшими корковыми функциями, с когнитивными процессами дала основание считать, что эти волны связаны с деятельностью ассоциативной коры, поэтому было предложено называть волну Р300 «ассоциативным корковым потенциалом». А именно алкоголь поражает в первую очередь ассоциативную кору, богатую полисинапти- ческими связями, поэтому с целью изучения механизмов действия алкоголя регистрация поздних корковых вызванных потенциалов представляется адекватной и перспективной. Как было показано в ряде исследований, алкогольная интоксикация обладает латерализованным действием на кору полушарий мозга, оказывая более выраженное влияние на правое полушарие мозга.

О выраженном угнетении функций правого полушария у больных, употребляющих ПАВ, отчётливо свидетельствуют электрофизиологические исследования. Показано, что при решении сложных зрительно-пространственных задач наблюдаются значительное увеличение скрытого периода регистрируемых в этих условиях поздних компонентов вызванного потенциала коры головного мозга и уменьшение их амплитуды по сравнению со здоровыми людьми. При этом установлено, что в правом полушарии эти явления выражены сильнее, чем в левом. Существует даже так называемая правополушарная гипотеза, акцентирующая положение о более сильном воздействии алкоголя на правое полушарие мозга по сравнению с левым, что нарушает естественную функциональную межполушарную асимметрию, вызывая изменения в работе ЦНС.

В последние годы в литературе появляются работы, показывающие, что изменения волны Р300 вызванного коркового потенциала мозга наблюдаются не только у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией, но также у их детей.

Была выдвинута гипотеза о том, что снижение амплитуды Р300 вызванного ответа предшествует началу хронического злоупотребления ПАВ и может наблюдаться у лиц, принадлежащих к группе риска. Исследователи решили проверить гипотезу на выборке лиц, ранее никогда не употреблявших алкоголь, но попавших в группу риска согласно исследованиям популяционной генетики. Оказалось, что у лиц из семей алкоголиков наблюдалось снижение амплитуды волны Р300. Эти результаты особенно интересны, так как они получены в отсутствие алкогольной интоксикации.

К концу 80-х годов прошлог о столетия детей больных алкоголизмом стали рассматривать как популяцию множественного риска. Получены данные о стержневых механизмах зависимости и предрасположенности. Появились сведения о роли «ранних» генов. Эксперименты на животных выявили повреждающее действие алкоголя на потомство, причём со стороны не только алкоголизированных самок, но и алкоголизированных самцов. Авторы полагают, что хроническое употребление алкоголя может оказывать воздействие на функции генома. Есть данные о том, что длительный приём алкоголя у мужчин вызывает гипогонадизм, импотенцию, уменьшение простаты. У этих больных рождаются дети со сниженной массой тела. Показано, что алкоголь оказывает прямое повреждающее воздействие на генетический аппарат клетки на молекулярном, генном и хромосомном уровне.

Как видно, работ, освещающих данный вопрос, немного, а исследований, которые касаются межполушарного взаимодействия у подростков, имеющих отношение к группе риска, и того меньше.

• 1||Г11И1МН |ичу и.1.111.1 II НеЛОМ. МОЖНО 11,1 ОС НОШ1НИИ ЛЛНИЫХ об уДЛННСННИ ( КрЫ

чип нсрно/ы п уменьшении ш'/ппипыимтшгу/ц.1 типи./1’ 101) в обоих полушарии*

умеренно ТОИОрНТЬ, МП) У Г>()Л 1.ИЫХ, уПОТребЛИЮЩНХ ИАН, II ЗИЛЧИТСЛЫШЙ

шиши ымгдлистс я и ухудшается обработка информации м обоих полушариях

41' И ||

Мириму < ним оказываете и ллтералнзешаппос действие на кору больших иолу ширин Анализ МелИЧИИЫ ОТИСТЛ ПОЗДНСГО ПОЛОЖИТС'ЛЫЮГО компонента Р.ЧОО млпреимущеетиенное угнетение активности правого полушарии, более иырл фншми' у Оольных ( героиновой наркоманией по сравнению с больными алко щ'инмпм Ирм пом происходит инверсии межиолушарных отношений, обычно Н'Инноцлсмых и норме, т.е. можно с достаточной определённостью говорить, что у (инп.мык, употребляющих ИАН. значительно замедлена обработка информации и ((Г.пк* полушариях, пи н правом заме-дление выражено сильнее.

ки ч ню, что величина амплитуды компонента Р.ЧОО связывается с сигнальной шпчимо! 1 |,ю стимула и активацией внимания исследуемого. Вероитн», уменыие миг пой полны у больных, употребляющих ПАВ в у слон них, когда к предьниля

миму.с гнмулу привлекается внимание субъекта (он должен не только различать

1 пмулы, но и считать их количество), объясняется тем. что у больных ухудшается I тн 1/Пит п. к концентрация и устойчивости внимания но сравнению с группой '/шромых исследуемых.

Нос леднпе 20 25 лет дали большое количество работ, посвящённых асимметрии полушарий. Несмотря на противоречивость полученных результатов, вырлба и.нии гс я основная научная база, на основе которой выстраивается представление, мропшоречащее полной специализации левого и правого полушарий мол га чело

.'Экспериментальные неиропсихологические и физиологические исследо- |)|1мни показали, что мозговая функция полноценно осуществляется при тесном и ыимодействии двух полушарий мозга, в процессе которого только определённая

ыдии целостной функции обеспечивается преимущественно одним полушарием. И норме сравнение скрытых периодов поздней положительной волны Р.-500, отио- тмин с левой и правой затылочной области в ответ на предъявление стимула и мотрлллтерлльном для каждого полушария гюля зрения, показало, что в л ралом полушарии корковый ответ формируется раньше, чем в левом. Также показано, ‘но при сенсорном раздражении правого полушария нервные импульсы из него передаются в левое полушарие быстрее, чем в правое при раздражении левого. Неё

оо юнорит о том, что в правом полушарии раньше по времени, чем в левом, орга пн (усгсн вызванный корковый ответ, поэтому передача информации из правого пштмарпи в левое происходит быстрее, чем в обратном направлении. Эти факты подтверждают мнение о строгой временной последовательности этапов корковой обработки информации в правом и левом полушарии. В этом есть определённый функциональный смысл. Для успешного коркового анализа и синтеза семантп чес кик свойств речевого сигнала необходимы предварительные анализ и синкч по физических параметров, что и осуществляется преимущественно в прлном полушарии за счёт более быстрой обработки поступающей информации, а заггм продолжае тся в левом, где уже происходят анализ и синтез.

полным основанием можно считать, что функциональная асимметрия иолу ншрпй явление динамичное, меняющее свой характер в зависимости от текущей корковой деятельности. Поэтому правомерно говори ть не о доминантности отдел г. ного полушария в той или иной деятельности, а о преимущественной его роли и отдельной стадии целостной функции. В зависимости от сигнальной значимости пимула можс-т меняться характер функциональной межполушарной асимметрии. И ос ионе такого изменения может лежать корково-таламокортикальный механизм фокусированного внимании. Возможно, при его участии повышается уровень лмпллцин «творческого» учлеткл одного из полушарий головного мозга.

Кроме теоретической значимости проблем!.I межипмуиырш.и отношений дли понимании нервных механизмов тех или иных психических функций, решение этих вопросов позволяет по-новому подойти к пониманию нейрофизиологической основы психопатологических явлений, таких, как нарушение сознания, мышления, восприятия.

В наших исследованиях были выявлены изменение межполушарных отношений, а также уменьшение активности коры головного мозга как у больных алкоголизмом и их потомства, так и у больных с героиновой наркоманией. В литературе есть немногочисленные указания о латерализованном эффекте хронической алкогольной интоксикации на полушария головного мозга человека, позволившие определить повышенную чувствительность правого полушария к действию алкоголя. У больных алкоголизмом регистрировались вызванные потенциалы; полученные данные интерпретировались как замедление обработки информации в обоих полушариях, ибо поздняя волна значительно больше у здоровых испытуемых, чем у больных, употребляющих ПАВ, у которых описано достоверное снижение величины ответа в анализируемых областях.

Выявленные в нашем исследовании изменения у группы подростков, чьи отцы больны алкоголизмом (рис. 3-14), в условиях привлечения внимания и принятия решения могут быть объяснены тем, что, возможно, уже на этапе формирования личности наблюдается ослабленная способность к концентрации и устойчивости внимания, и это подтвердили психологические исследования. Показано, что в мыслительной, интеллектуальной, мнестической деятельности подростков есть определённые различия между группами детей с высоким и низким риском забо-левания алкоголизмом. Подростки из семей с алкогольной отягощённостью не всегда адекватно оценивают свои интеллектуальные возможности. У них слабая мотивация к учёбе, неудовлетворительная успеваемость, сниженный уровень общения, слабые мнестические способности, неумение концентрировать внимание. Ассоциативные образы и связи носят субъективный характер. Наблюдаются явно выраженная недоверчивость и тревожность.

Впервые получены данные об ухудшении работы правого полушария мозга у детей, не имеющих контактов с алкоголем, но родившихся в семьях с алкогольной отягощённостью. т.е. показано, что у детей, принадлежащих к группе высокого риска заболевания алкоголизмом, наблюдается нарушение межполушарных отношений (рис. 3-15). Впервые описано латерализованное действие героиновой интоксикации на полушария головного мозга человека, о чём свидетельствует преимущественное угнетение корковой активности правого полушария у этих

Рис. 3-14. Вызванный потенциал коры головного мозга (волна РЗОО) в левом (1) и правом (2) полушариях у подростков из групп с низким (I) и высоким (II) риском заболевания алкоголизмом

Пши.ммх, Исходя из проанализированной величины амплитуды волны Р300 И1.1 шинного ответа коры головного мозга установлено сглаживание межполушар- ннй нсимметрии у больных с героиновой наркоманией. Благодаря полученным рмуш.татам можно утверждать, что дальнейшая разработка правополушарной шштмы также чрезвычайно важна при поиске биологических маркёров, позно- ммкнцих выявлять группы риска заболевания алкоголизмом.

Важнейшими составляющими когнитивной и поведенческой деятельности человека являются способность к быстрой и правильной оценке поступающей информации, к правильности выбора, принятия решения, а также избирательного. внимания: оптимальное восприятие значимых сигналов, игнорирование, л иногда и подавление незначимых, порой сходных стимулов, не направленных на пемпюе принятие решения.

11ейрофизиологической основой внимания служат специфические изменения функционального состояния коры и её отдельных областей, проявляющиеся как и переходе на более интенсивный и оперативный режим работы, так и в создании н,1 «том фоне избирательных функциональных констелляций активированных структур, специфичных для данной деятельности.

Результаты ряда исследований показали, что ПАВ (алкоголь, наркотики) или тот на определённые системы и структуры мозга, вызывая развитие пшдрими ижигимости — основного в клинической картине наркологических заболеваний

Предпосылкой развития наркологических заболеваний может быть нарушение познавательной деятельности. Определённые нарушения в мотивационной сфере «нчжкти также сводятся к формированию доминирующей алкогольной н норм» шчсской мотивации.

Мы уже отмечали, что основными параметрами вызванного потенциала служа'! шпептный период и амплитуда исследуемых волн. Различают ранние и поздние компоненты вызванного ответа коры. Для ранних компонентов более характерна корреляция латентных периодов и амплитуды ответа с усилением интенсивности стимула. Часто н работах исследовали ранние компоненты, в то время как убе дительно доказано, что поздние компоненты, в частности волны Р300 и Р(>00,

н.шбшнт адекватно отражают жтаватслын.к' процессы. принты переработки информации и межполушариого взаимодействии в рочеиоК и слухом»» деятельности. Установлено, что они связаны г ассоциативными процессами м нсокортексе, являющимися основой сложных психологических функций, таких как познавательная оценка стимула, принятие решения в условиях различения стимула, оценка его мотивационной и эмоциональной значимости.

Известно, что форма, временные и амплитудные параметры поздних волн зависят не столько от модальности или физической характеристики стимула, сколько от таких процессов, как принятие решения в неопределённой ситуации, когда испытуемый должен «догадаться» о предъявлении полезного сигнала, особенно если «догадка» связана с наградой. Одни считают, что Р300 — волна «завершения задачи», проявления установления субъективной программы, другие рассматривают её как показатель оценки текущей гипотезы по поводу окружающего или коррелят, а может быть, как результат корковой оценки и интерпретации стимула, центральных процессов сознательной оценки его значения.

Тесная зависимость поздних волн от ориентировочной реакции и фокусированного внимания была показана в ряде исследований. При усилении внимания к стимулу, например, когда исследуемый должен считать определённые раздражители и не обращать внимания на другие или же нажимать на кнопку при предъявлении одних стимулов и не реагировать на другие, увеличивается амплитуда поздних компонентов вызванного ответа коры, а именно отрицательной волны с латентным периодом около 200 мс, и положительной волны Р300. Ряд исследователей вообще считают, что волна Р300 служит физиологическим коррелятом или показателем ориентировочной реакции, так как амплитуда Р300 увеличивается прямо пропорционально степени неожиданности предъявления сигнала. Это увеличение особенно выражено во фронтальных областях коры, и оно исчезает при угасании ориентировочной реакции, что служит ещё одним доказательством связи этих двух феноменов.

Показано, что у больных с героиновой наркоманией величина волн Р300 и Р600 практически не меняется ни при низкой, ни при высокой концентрации внимания, но значимо уменьшается величина потенциала анализируемых волн во всех регистрируемых областях головного мозга по сравнению с группой здоровых исследуемых. Такая же картина наблюдается и у подростков с высоким риском (рис. 3-16).

Поздние волны отражают мотивационную, эмоциональную значимость раздражителя, состояние фокусированного внимания и другие когнитивные процессы. В ситуации активированного внимания поздние волны, в частности компоненты Р600, увеличиваются. Существует предположение, что предшествующее ему положительное отклонение (Р500) наиболее выражено в лобно-теменной области, а

1'(.11И и цен || пт ми* | сменной. Оки. ш лш I., мм* пи ш ншы могут отражал, не 1.11111 I нм*." Пропп (1.1 Чюбы проверни. по предположение и ныншп ь, и какой пенсии м I пиком отражает процессы, пропели анаши* амплитуд разных компопен

• >н и рн 1 мнчн 1.1 х I итуациих методом 1 данных компонент, который выявил наличие мн'| ц| ф.жюрои, обусловливающих изменение вызнанного потенциала в пшти ю ии ми имлеш'нными не|>сменп1.1ми: вниманием. вероятностью сигналом, ломим нщп Н иск тродов. Оказалось. что каждый и:* факторов был связан в основном 1 амншиудой какого пибудь одного выделенного компонента. Предположение оГ> н« рщдгммтм происхождении подкрепляет тот факт.что описываемые шиднис 1.ПМ1Ищен 11.1 Г ИК) и 1Ч>()0 пошли в свил, с разными факторами. Анализ поплыл, чю л-и) фак тора, и котором наиболее значим компонент РЗОО. уровень шшм.мпш цщпн'Н н менее с ущественным, чем дли компонента Р600. так как последний 1 им тп I п.шпчнем активною внимания.

| «пт апнос у больных с героиновой наркоманией угнетение корковой активней ш ш.гражамщт м п снижении амплитуд компонентов РЗОО и Р600. свидетсльсшун ч шм, чю в коре головного мозга нарушена обработка поступающей информации Ртученные в пашем исследовании изменения у этой группы больных в ус лови н« привлечении внимании и принятия решения можно объяснить тем. что налицо пониженная способность к концентрации и устойчивости внимания, отставание ранни пи таких важных составляющих поведенческой и когнитивной деитель- |н и 1 и, как фокусированное, дифференцированное внимание, и, как следствие, 1н I пособность к быстрой и правильной оценке поступающего сигнала, к система 1И мцин. обработке и принятию правильного решения.

И шее тш», что изменения, отражающиеся в поздних волнах, не столько сви '.•мы с сенсорными функциями воспринимающих областей коры головного мина, сколько отражают деятельность ассоциативной коры, являются корре ином корковой оценки и интерпретации стимула, его психологической зпа -тмит!. При наблюдаемом увеличении амплитуды потенциала, т.е. облегче пни корковой вызванной активности, описанной при определённых условиях ни иеримент при необходимости оценить психологическую значимость стиму •т. но шикает дополнительная импульсация из лимбических структур мозга. Связь функционального состояния лимбической системы с вызванной электрической «Ц| 1 инпостью была показана в ряде экспериментов на животных.

1.Ш, при электрической стимуляции гиппокампа и амигдалярных ядер увели •ишаетси амплитуда длиннолатентных вторичных вызванных потенциалов коры. П/т раздражении области перегородки амплитуда вызванных потенциалом ар» И'иыюй коры на свет, наоборот, уменьшается, что чрезвычайно важно для обьяс неиня наших результатов. При стимуляции заднего гипоталамуса н зависимости

и интенсивности раздражения описано как облегчение, так и угнетение корковых иск трических ответов.

настоящее время уже имеется достаточно фактов, дающих возможной ь утверждать, что наблюдаемые увеличение и уменьшение величины о:нети па ни пал определённой значимости могут иметь в основе облегчающее и тормт иое влияние из структур лимбической системы. Вместе с тем можно дум.гп., чю нс( пецифическая импульсация, с которой связывается генез поздних компопен юн пытанных потенциалов коры, бывает приурочена к корковым представ тел и 1 н.|м различных функциональных систем.

Гансе мы показали, что хроническая интоксикация при употреблении ИДИ I опровождастсн торможением корковой активности в виде увеличения скрытою периода ответа и уменьшения амплитуды поздних положительных компонентов по сравнению с :*тими же параметрами, зарегистрированными у здоровых иона гусмых. При :>том нарушаются межнолушарные отношения. Величина потенциала была одинаковой в области правого и левого полушария, н отличие от величины ответа, зарегистрированного у здоровых лиц.

Хорошо итгпно, что ныражппмк-и, тнднн» компомппок вызванного потенциала, его амплитуда, н мерную очередь сшсн.иничен с сигнальной значимостью стимула и активацией внимании испытуемого к предъявляемому сигналу. Можно предположит!,, что уменьшение :>той волны у больных алкоголизмом и наркоманией в условиях привлечения внимания субъекта объясняется ослабленной у этих больных способностью к концентрации и устойчивости внимания. Длительная наркотическая интоксикация приводит к развитию зависимости, нейрофизиологический механизм которой базируется в стволовых и лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая система подкрепления. Эта система участвует в регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, поведения человека, его адаптации к окружающему миру. Воздействие алкоголя и наркотиков вызывает интенсивный выброс нейромедиаторов, относящихся к группе катехоламинов, из депо, а следовательно, значительно более сильное возбуждение системы подкрепления, что рождая положительно окрашенные эмоциональные переживания, может быть чрезвычайно важным для решения клинических и реабилитационных вопросов и разработки профилактических мероприятий, включающих медико-биологические методы коррекции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Анохин П.К. Избранные труды. Кибернетика функциональных систем. — М.: Медицина., 1998. - С. 400.

Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина Н.Л. Функциональные особенности дофаминовой нейромедиаторной системы у инбредных линий мышей с высокой и низкой алкогольной и наркотической мотивацией // Вопр. наркологии. — 2003. — № 6. — С. 62-69.

Арзуманов ЮЛ. Психофизиологические основы алкоголизма и наркоманий. — М.: Издатель Гайнуллин, 2001. — С. 220.

Зилов В.Г. Пластичность доминирующей мотивации. Шестые Анохинские чтения. — М., 1995. - С. 11-27.

Судаков С.К., Судаков К.В. Церебральные механизмы опиатной зависимости. Наркология - 2003. - № 1. - С. 38-43.

ВаИеу С.Р., Соппог М. Орюкк: се11и1аг шесЬашша оС Сокгапсе ап<1 рЬузка! йерепёепсе // С.Р. ВаПеу Сигг. Орт. РЬагтасо!. — 2005. — Уо1.5. — N 1. — Р. 60-68.

Оеог^ех Р., Мо1Пе С., А$(оп-|опе$ О. Ыо ейест о( тогрМпе оп уетга! (е^тепса! Йоратте пеигопз г1ипп§ ич'еМгаига! // Р. Оеогдех ^ Ыеигоза. — 2006. — Уо1.26. — N 21. — Р. 5720- 5726.

Ко1сЬоиЬеу В. Еуеп(-ге1а1ес1 рогепНа! шеахигех о{ сопхсютпезу. Шп ециайопз мгЬ (Нгее имкпотк // Рго# Вгат Кез. - 2005. — N 15. — Р. 427-44.

РпесЬпап О. еС а1. ТЬе 1асе ро$Нпге сотропегн апЛ опепНп§ ЬеЬауюиг. 1п: МЫНсИэтрПпагу регьресИуез ш еуеп(-ге1а(ес] Ьгат ро(епНа1 гехеагсЬ // Е(1. О. ОПо. Уу'ахЬ.: 115 Соу. РппГ. ОРГ., 1978. Р. 178- 180.

Меуег^З.. ОиепгегЬ.Р. РхусЬорЬагтасоЬву. Бги^х, сЬе Ьгат, апс! ЬеЬаУюг. — 5апс1ег1апс1, Ма5$асЬизеИ$: Бтаиег АзздоаСез, 1пс. РиЬПяЬегх, 2005.

№5Мег Е.].1-П$юпса1 геу1е»у: пю1еси!аг апс! се11и1аг тесЬапйтз оГ ор!а1е апс] сосаше айШс- Иои // Е.).№5г1егТУепйх РЬагтасо!. 5а. — 2004. — Уо1.25. — N 4. — Р. 210-218.

01(15 ^ Бпуез апс) Кет5огсетепГ$. ВеЬаУюга1 ЗГиШез о^ НурогЫатк Рипсйопз. - Уогк.

1977.

КоеНт О. ег а1. сазе тееГз а^геетепГ: еуепг-ге1агес) роСепйа) еЙеЛх Ъэг тогрЬо1о#у- Ьахей сопЛ:сГ геко1иКоп 1п Ьитап 1ап&иа#е сотргеНегшоп. Ыеигогероп. — 2005. — Уо1.16 (8). — Р. 875-878.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ И НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ

ОДНОЙ ИЗ наиболее частых причин заболеваемости и смертности у больных с алкогольной и наркотической зависимостью считают тяжёлые инфекции; они же.

н шиш очередь, гледгтпие нарушении функций иммунной системы. Особенно пит нм подобные инфекции ног л с перенесенных транм. Ислсдстннс ослаблении иммунитета растет частота возникновении опухолей, ра.шиваютси аутоиммунные ш'мпи'шишн, марушати регенерации тканей. Изучать питон и ие иммунитет у мирмнщгических больных важно дли включении в терапевтические программы мммунокорректорои. н также дли проведении специфической иммунодиагнопи ми

Алкоголь и иммунитет

Иредонпсипе действие злоупотреблении алкоголем на здоровье, включай сим нюмы, обусловленные поражением печени, а также повышение заболеваемости и (Мгрпюсш от инфекционных заболеваний (пневмонии и др.), описано давно 11ричн1Ш последней) феномена иммунодефицит. Это подтверждают многочислен мм1* мимические и экспериментальные исследования. Имеются также достаточные не нон,шин полагать, что возникновение или обострение алкогольного поражении внутренних органон (например, печени) отчасти обусловлено аутоиммунными п|ю- 1Н'| I ими. возникающими при злоупотреблении спиртными напитками.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Щ11 и начале XX века заметили, что больные с алкогольной зависимостью уми • рпип от пневмонии чаще (мужчины — в 3 раза, женщины — в 7 раз), чем опальное щи елеиие. Г1о данным многочисленных клинических исследований, несмотря мн ш пользование антибиотиков, высокий уровень заболеваемости тяжёлыми фирмами бактериальных пневмоний (особенно после травм) сохраняется у них и I ейчас. Самые частые возбудители подобных заболеваний — пневмококки. Дли унизанного контингента характерна высокая частота возникновения нненмоннй (1‘<%) и иных инфекционных осложнений после хирургических операций, что и Iчасти связано с существенным повышением в крови концентрации кортизола и противовоспалительного цитокина — интерлейкина (ИЛ)-Ю. Лица, злоупотреб- ииющие алкоголем, более чувствительны также и к ряду других инфекционных мболеваний (абсцесс лёгкого, эмпиема, спонтанный бактериальный перитонит и мгнпнгит, дифтерия, септицемия и др.).

Сшсис

Генерализации инфекции у лиц с алкогольной зависимостью способствуют обнаруживаемые у них источники бактериального воспаления (болезни мочено нового тракта, перитонит, инфекции желчевыводящих путей). В подобных случи- их и крови чаще всего обнаруживают ЕзсНегкШа соЦ (57%) и МеЫеНа рпсипшпшс (I /%). Смертность при сепсисе достигает 38%. Патогенез повышенной чуистии л'льшити к бактериальным инфекциям лиц, употребляющих алкоголь с пагубны мн последствиями, связан со следующими особенностями:

о г повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишечника к /нппню лисахариду — основному эндотоксину клеточной стенки грамотрицамчп.иых бактерий и со снижением его клиренса печенью;

. 01 резким снижением эндотоксиннейтрализующей активности сыворотки кропи.

И указанных условиях возникает липополисахаридиндуцированный вторичный иммунодефицит, связанный с нарушением синтеза про- и противовоспалительных цитокинов. в частности со снижением выработки ИЛ-12 (полагают, что он играет главную роль в развитии септических осложнений). Повышенный риск возник поигнии пневмоний у больных с алкогольной зависимостью также объясняют уменьшением секреции мрошк палительных цитокинов стимулированными лино- пплт а харидом альпеоанриммн макрофагами.

Туберкулёз

У больных с алкогольной пани* имопыо отмечают высокую (более 16 35%) заболеваемость туберкулёзом. После многолетних наблюдений за лицами, зло-употребляющими спиртными напитками и наркотиками, установлено, что рас-пространённость туберкулёза среди них в 15-200 раз выше, чем в контрольных группах. По данным отечественных исследователей, туберкулёз обнаруживают у больных салкогольной зависимостью чаще (53%), чему лиц, употребляющих спиртные напитки и наркотики (10%) или только наркотики (4%). Злоупотребление алкоголем пагубно влияет на заболеваемость туберкулёзом как из-за сопутствующих неблагоприятных социально-экономических факторов, так и в результате прямого угнетения иммунитета. Например, при исследовании мышей, заражённых МусоЬасТепит 1иЪегси1ож на фоне введения в рацион алкоголя, обнаружили уменьшение их сопротивляемости возбудителю. Это сопровождалось нарушением специфического иммунного ответа СБ4- и СБ8+-Т-лимфоцитов и формированием в лёгких дефектных гранулём.

Вирусные гепатиты

Совершенствование способов диагностики инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С (НВУ и НСУ), подхлестнуло интерес к выяснению их возможной роли в развитии алкогольного цирроза печени. По данным современных исследований групп «чистых алкоголиков», т.е. лиц без факторов риска заражения вирусными гепатитами (употребление наркотиков, гомосексуализм и др.), среди них не отмечено повышения распространённости НВУ, а вот НСУ выявляют приблизительно на 10% чаще, чем в общей популяции. Это обстоятельство может указывать на повышенную восприимчивость лиц, злоупотребляющих алкоголем, к НСУ. По данным зарубежных исследователей, в общей группе больных с алкогольной зависимостью (включающей как «чистых алкоголиков», так и лиц с дополнительными факторами риска) вирусы НВУ или НСУ обнаруживают в 10-50% случаев. Приблизительно у трети больных с алкогольной зависимостью, имеющих клинические признаки заболевания печени, обнаруживают НСУ (почти в 4 раза чаще, чем у пациентов без подобных симптомов). По данным отечественных исследователей, инфицирование НВУ и НСУ больных с алкогольной зависимостью в Санкт- Петербурге и Ленинградской области отмечено в 7 и 14% случаев соответственно. Многие зарубежные исследования показали, что тяжёлое пьянство ускоряет переход хронического гепатита С в цирроз и рак печени (главным образом, в гепа- тоцеллюлярную карциному). Тяжёлым обычно считают пьянство при суточном потреблении спиртных напитков больше 30-50 г в пересчёте на чистый этанол. Иллюстрацией сказанного служат следующие цифры:

в группе инфицированных НСУ потребителей алкоголя в больших дозах у 32% развился цирроз печени, тогда как у лиц, употреблявших алкоголь в меньших дозах, — у 10%;

среди инфицированных НСУ больных циррозом печени не злоупотребляли алкоголем лишь 1,4%.

Среди механизмов повреждающего действия алкоголя на печень при инфици-ровании НСУ выделяют:

усиление его репликации в печени (отмечают более высокую концентрацию РНК-вируса в крови);

<> повышение частоты мутаций вируса с образованием так называемых квазитипов, плохо узнаваемых иммунной системой;

ускорение программируемой смерти (апоптоз) печёночных клеток;

дисфункцию дендритных клеток селезёнки, что проявляется изменением профиля синтезируемых ими иммунорегуляторных белков: повышением секреции ИЛ-ф и -10. снижением фактора некроза опухолей (ФНО)-а. ИФН-у. ИЛ-12 и -6;

¦>VI ЖТСИИС иммунного ОТНСТа (1)4 И С1Ж I ЛИмфоЦИТОИ, играющих первостепенную роль и удалении вируса (что обусловлено, н с вою очередь, дисфункций» дендритных клеток):

/ жировую дистрофию печени (стеатоз);

•> избыточное отложение ионон железа в органах и тканях, прежде всего н печени;

о оксидантный пресс повышение концентрации свободных радикалов кислорода и уменьшение факторов антиоксидантной защиты.

Таким образом, у больных вирусным гепатитом С, одновременно злоупотребляющих алкоголем, происходит сочетанное влияние болезнетворных факторов на развитие поражении печени, связанное прежде всего с патологическими изменениями и иммунной системе.

Инфекция вирусом иммунодефицита человека

Роль алкоголя в распространении ВИЧ-инфекции или в прогрессировании симптомов у лиц, уже заражённых вирусом, — один из важных вопросов, волнующих и настоящее время исследователей во всём мире. Повышенная частота заражении НИМ может быть, конечно, обусловлена более рискованным сексуальным ионе дгнием лиц, злоупотребляющих спиртными напитками. Однако остаются неразрешёнными два других вопроса: повышает ли приём алкоголя восприимчивость к ВИЧ-инфекции в момент заражения и увеличивает ли употребление алкоголя инфицированными лицами риск прогрессирования у них бессимптомной инфекции с формированием СПИДа и глубокого иммунодефицита? Сообщалось об ускоренном размножении ВИЧ в лейкоцитах после того, как доноры клеток кропи употребили алкоголь. При обследовании на протяжении 5 лет группы ВИЧ-инфи-цированных больных, употреблявших наркотики внутривенно, обнаружили, что повреждение различных типов Т-лимфоцитов у много пьющих выражено сильнее, чем у непьющих или малопьющих. Алкоголь нарушает функции СИ4'-Т-лимфоцитов и макрофагов — первичных клеток-мишеней для ВИЧ-инфекции. При инкубации мононуклеарных клеток крови с алкоголем т УНГО отмечено усиление репликации в них ВИЧ, а чувствительность к нему клеток от лиц, злоупотребляющих алкоголем, повышена вследствие его усиленного проникновения в С1Э4'-Т- пимфоциты и макрофаги. В исследованиях последних лет показано, что алкоголь способен усиливать инфицирование лимфоцитов периферической крови и клеток лимфоидной линии человека ВИЧ. т.е. способствовать развитию заболевании «следствие индукции в них синтеза эндогенного (3-эндорфина и усиления экснрес сии мРНК. специфичной для р-опиоидных рецепторов. Указанное заключение подтверждает тот факт, что усиление проявлений ВИЧ-инфекции, вызванное алкоголем или экзогенным Р-эндорфином, предотвращается введением нилтрек гона (специфического антагониста р-опиоидных рецепторов). На модели зар.! женмя макак резусов вирусом иммунодефицита обезьян показано, что вследствие длительного внутрижелудочного введения этанола возрастает вирусная нагрузка, сильнее выражены нарушения обмена веществ, способствующие возникновении! воспалительной реакции в скелетных мышцах. Доказательством того, что а пин голь — фактор, способствующий прогрессированию ВИЧ-1-иифекции мои а. служит тот факт, что введение его инфицированным мышам усиливает ииремит и воспаление в нервной ткани, а также препятствует эффективной .члимшшнин заражённых вирусом макрофагов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ С АУТОИММУННЫМ КОМПОНЕНТОМ Алкогольное поражение печени

(.’ерьёзным осложнением хронического употребления этанола служи т алкоголь мое поражение печени с 1101 ледующим развитием недостаточности органа. При алкогольном гепатите функциональные печёночные тесты указывают на гибель мпток п острый ншцелительный прицеп При мн пнкм п'ичком исследовании печени, помимо некро.ш гепатоцнтии. нмипмкии се инфильтрацию клетками иммунной системы, иногда весьма •итчнтелииуш (I роли иммунной системы н поражении печени у подобных больных синдетелитиуип следующие факты:

состояние пациентов с алкогольным гепати том часто продолжает ухудшаться в течение одной нескольких недель после прекращения приёма спиртных напитков, указывая на то, что патологический процесс в данный период не связан с прямым действием алкоголя;

«¦ если лица, излечившиеся от алкогольного гепатита, снова начинают пить, то у них, как правило, возникают обострения заболевания, причём они протекают тяжелее и развиваются при употреблении меньших, чем раньше, доз спиртного. Эти наблюдения свидетельствуют об аутоиммунном процессе, реагирующем на какой-либо субстрат печени, причём при повторном употреблении алкоголя реакция усиливается. Действительно, цитотоксические антитела к гепатоцитам, выделенным из печени кроликов (последним в течение 7 сут внутрибрюшинно ежедневно вводили этанол в дозе 1 г/кг), обнаруживают практически у 43% больных с различными поражениями печени алкогольного генеза, причём у лиц с жировой дистрофией печени (с фиброзом и без него) подобные антитела выявляют в 39% случаев, с алкогольным гепатитом — в 46%, с алкогольным циррозом печени без токсического гепатита — в 42%. а на его фоне - в 50% случаев. Антитела к антигенам печёночных клеток, выделенных от кроликов, которых подвергают действию этанола, обнаруживают также методом иммунофлюоресценции у 60% больных с алкогольными циррозом и гепатитом. Представленные данные свидетельствуют

о том, что при длительном злоупотреблении спиртными напитками в мембранах гепатоцитов происходят антигенные изменения, запускающие иммунные реакции, которые повреждают орган. В настоящее время не вызывает сомнения, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, иммунологические реакции играют ключевую роль в патогенезе хронической болезни печени: жировой дистрофии, гиалинового некроза и цирроза, причём важное место в повреждении печёночных клеток занимает цитотоксическая активность нейтрофилов и лимфоцитов; её результат - фиброз органа и образование иммунных комплексов с цитотоксической активностью. Немаловажную роль в патогенезе играют также различные хемокины, притягивающие лейкоциты, которые индуцируют фиброз и апоптоз клеток печени. Следует отметить, что тельца Маллори индуцируют клеточные и гуморальные иммунологические реакции, способствующие переходу алкогольного гепатита в цирроз. Хотя приведённые данные не исключают вторичной роли этанолспецифических антител в алкогольном повреждении печени, они свидетельствуют о том, что при продолжающемся употреблении спиртных напитков постепенно увеличивается их синтез, и объясняют прогрессирующее повреждение печени у некоторых пациентов после прекращения их приёма.

Прочие болезни

Злоупотребление алкоголем может также приводить к поражению почек, что проявляется симптомами хронического гломерулонефрита. Патогенез такого поражения может быть связан с накоплением в организме циркулирующих иммунных комплексов, включающих, в частности, ДНК, 1§М и 1#А.

В результате злоупотребления алкоголем может развиться алкогольный панкреатит (в его патогенезе определённую роль играет нарушенный баланс цитокинов).

Чрезмерное употребление спиртных напитков — фактор риска поражения органа зрения. Установлено, что у больных с алкогольной зависимостью весьма часто выявляют нарушения со стороны зрительных нервов и дегенеративные изменения сетчатки. Указанные изменения сопряжены с расстройствами как общего, так и местного иммунитета.

»1у(>пнк1>1ш)1Ы птПщгшш1>Г>учштии иммунной гжтгмы и ра.шитин пчггччп

и. .1|»1|)ИГ1Ш, лртриш ий. тнценых аллергий и других злболенаний у лиц. отупот |ц Г|||ии1п|и.ч алкоголем.

ГМ.11Н0ЙС1ВА КЛЕТОЧНОЮ ИММУНИТЕТА Мимфоциш

НимIIIIII (оплнпая часть иммунноого ответа организма опосредованные н ищими (лимфоцитами) защитные реакции. Об их нарушении при алкогольной мии» «мости свидетельствует тесная снизь, обнаруженная между алкоголизмом и шГнщпшиинми. возникающими при изменении функций Т-лимфоцитон (тубер |‘У1г (, некоторые опухоли). Тимусзависимые Т-лимфоциты отвечают на защиту от микроорганизмов и опухолей, а также взаимодействуют с В-лимфоцитами, вмрн (штмнающими антитела к комплексным белковым антигенам (так называемые

мнпсимые антитела, главным образом 1$С). Иммунокомпетентные клетки нзн имодейстиуют с помощью цитокииов - ИЛ: Т-клеточных факторов роста (ИЛ- 2 и •I), факторов, взаимодействующих с В-клетками (ИЛ-2, -4, -5, -6 и -7); веществ, аминирующих мононуклеарные фагоциты, веществ, убивающих опухоленмг нитки и внутриклеточные микроорганизмы (ИФН).

больных алкоголизмом описаны различные формы нарушения клеточного иммунитета:

снижение кожной реактивности (гиперчувствительность замедленного типа) ни туберкулин* и антигены грибов;

уменьшение при АС количества Т-лимфоцитов. главным образом за счёт Т- хглпоров (СЭ41) при нормальном уровне Т-цитотоксических (СОХ') лимфоцитов (что приводит к уменьшению индекса СВ4*ДЮ8*), тогда как в отсутс твие АС соотношение числа СБ4 - и СБ8'-Т-лимфоцитов нормальное или слегка повышенное, что резко отличает больных алкоголизмом от больных СПИДом (для последнего случая характерно выраженное уменьшение соотношения С04*/С08'); уменьшение количества В-лимфоцитов.

Пролиферативная реакция (реакция бласттрансформации) изолированных лимфоцитов у больных с алкогольной зависимостью при стимуляции различными мигогенами значительно слабее, чем клеток, которые получены у лиц. не злоупот реЬлиющих спиртными напитками. Подобные изменения наблюдают и у пациентом (нм выраженного поражения печени в состоянии алкогольного АС. Следует под черкнуть, что пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены т УНГОпозволяет оценить активность их под влиянием антигенов ш УТУО.По данным отечественных исследователей, наиболее стойкий иммунологический сдвиг у больных, иону пивших в стационар в состоянии алкогольного АС, — уменьшение функцнопа/н. най активности Т-лимфоцитов (С04+ и С08'): его наблюдают в течение 2'1 < у г ' >тмечено изменение пиков активности Т- и В-клеток во времени, что снндсгсль

снует о нарушениях в регуляции их деятельности и взаимодействии и процп I с иммунного ответа. У больных алкогольной зависимостью в ремиссии (прошедшие

танионарное лечение и не употребляющие спиртные напитки в течение Ы)дней) наблюдают восстановление пролиферативной активности В-лимфоцитон, тогда кии активность Т-клеток сохраняется на низком уровне. Поскольку уничтожение к /кии >н клеток, синтезирующих антитела к собственным антигенам организма, одни и I нужнейших функций С08*-Т-лимфоцитов (цитотоксических), их дефицит н период употребления алкоголя чреват опасностью развития аутоиммунных осложнений Дефицит но время алкогольного АС С04'-Т-лимфоцигон (хелперов) ключевых клеток специфического иммунного ответа, индуцирующих выработку многочислен пых цшшижш и регулирующих деятельность опальных зненьен защитной сипе мм, лежит и основе высокого риска формирования инфекционных осложнений.

У Гинн,пых с алкогольной заиисимос п.т (и-1 норнжшии печени выявляют, как правило, нормальней' содержание лнмфощиои в периферической крови, тогда как у лиц с ее поражением обнаруживают различные отклонения, зависящие от стадии и тяжести заболевания:

в поздних стадиях цирроза — лимфопению;

в более ранних стадиях (при алкогольном гепатите) — незначительное уменьшение числа лимфоцитов (через несколько недель после стихания процесса изменения исчезают).

Для расстройств иммунитета при алкогольной зависимости с поражением печени характерно нарушение соотношения числа лимфоцитов различных типов или изменение экспрессии определённых антигенов клеточной поверхности. Установлено, что у таких больных соотношение числа СБ4'-к СБ8*-Т-лимфо- цитам нормальное или слегка повышено, что резко отличает их от больных СПИДом (для последнего случая характерно выраженное снижение соотношения СБ4 /С08 ).

Количество В-лимфоцитов у больных с алкогольной зависимостью без нарушения деятельности печени нормальное или слегка сниженное, тогда как у пациентов с алкогольным поражением органа их число снижено значительно, однако они продуцируют аномально большое количество 1§. Типовой состав В-лимфоцитов также изменяется, хотя указанные сдвиги не столь продолжительны, как у Т-клеток. Функциональные и морфологические сдвиги Т- и В-лимфоцитов — основа для нарушения их взаимодействия. Изложенные выше факты важны для понимания механизмов неадекватной продукции антител и других дефектов иммунной рефляции у больных с алкогольной зависимостью.

Естественные киллеры

У больных с алкогольной зависимостью без поражения печени (при воздержании от приёма этанола более 2 нед) число и функциональная активность естественных киллеров (ЫК-клеток) нормальные. У лиц со стеатозом или у недавно употреблявших алкоголь активность ЫК-клеток может быть повышена, даже несмотря на курение и недостаточное питание (факторы, обычно действующие угнетающе). Уменьшение числа и активности ЫК-клеток отмечают у больных с алкогольным поражением печени - фактор риска возникновения злокачественных опухолей (поскольку в обычных условиях они уничтожают клетки организма, поражённые вирусами или подвергшиеся злокачественному перерождению). Отечественными ис следователями замечено, что цитотоксическая активность ЫК-клеток у больных с алкогольной зависимостью достоверно повышена в острой фазе алкогольного АС и нормализуется в состоянии ремиссии. В экспериментах на крысах, получавших этанол в пище, показано ослабление цитолитической активности ЫК-клеток селезёнки (частично за счёт снижения функциональной активности (3-эндорфино- вых нейронов гипоталамуса). Примечательно, что налтрексон препятствует отмеченному эффекту этанола.

Нейтрофильиые лейкоциты

Нейтрофильные лейкоциты (нейтрофилы) — клетки первой линии защиты от бактерий, реагируют также на неспецифическое повреждение тканей организма. При алкогольном гепатите их количество в крови часто возрастает, а при микроскопическом исследовании печени выявляют её инфильтрацию нейтрофилами. Поскольку они обычно выделяют высокоактивные ферменты, разрушающие окружающие клетки, то повышенный приток нейтрофилов в печень у лиц, злоупотребляющих алкоголем, — один из возможных механизмов её повреждения. В поздних стадиях алкогольной зависимости иногда отмечают значительное снижение1 числа

¦ и-И11и ч|»и >к«и н кропи, неронтпо, вследствие угнетения К)•«'тнпт мозга, тт являет

н поншшитепмтК причиной формирования иммунодефицита.

Мри |1/(КО(ОШ.ИОЙ МИИС ИМОСТИ ОПИСаНЫ и друсис изменении со стороны иейтро

ф||||о||

- I иижсипс миграции и очаг воспаления вследствие ослабления хемотаксиса (причём даже ири отсутствии этанола и кропи); уменьшение способности прилипать к стейкам сосудов;

нпжеингфагоцитарной актинности, а также способности к внутриклеточному уничтожению бактерий.

Неспособность лейкоцитеж прилипать к стенкам капилляров может нарушить ия и 1.1 к од череп стенки сосудов к очагу воспаления, тогда как нарушение фагоцит |>| « способности к внутриклеточному уничтожению бактерий отчасти объясняет шишгииеу таких больных способности локализовать инфекцию, особенно ее пи ты ш.гшана инкапсулированными микроорганизмами. Развитие иммунодефицита мод влиянием алкоголя подтверждено экспериментами на грызунах.

РАССТРОЙСТВА ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

больных с алкогольной зависимостью значительно повышена концентрация 1ц и гыиоротке крови, причём:

1кЛ у больных с алкогольным поражением печени и без него;

ф 1д(! только у лиц с алкогольным гепатитом;

•• 1дМ только при активном алкогольном гепатите.

Кроме того, у больных с алкогольной зависимостью часто обнаруживают оиюжении 1(5^ в тканях, особенно в коже, печени и почках. Принято считать, •но повышение концентрации антител того или иного класса связано с развитием

иецифического иммунитета (как, например, при успешной вакцинации). Однако у больных с алкогольной зависимостью указанный процесс часто сочетается с

клеточным иммунодефицитом. Полагают, что отмеченное повышение в подобных случаях — следствие нарушенной регуляции выработки антител и/или отра- шгние аутоиммунных процессов, поскольку у лиц, постоянно употребляющих ц'шоголь. обнаруживают антитела к ряду собственных тканей и молекул: к антигенам клеток головного мозга и печени, сывороточным белкам (в частности, к альбумину), нейромедиаторам. Следствием повышения уровня аутоантител может быть и1 меченное у больных алкогольной зависимостью возрастание концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Ведущим механизмом нарушения шиминации комплексов антиген-антитело из русла крови у больных с синдромом ыписимости от алкоголя является снижение порога емкости нейтрофилон и :фиг 1*оцитов к иммунным комплексам.

У больных с алкогольной зависимостью обнаружили важную особенность понышение концентрации антител к белкам, изменённым под действием ацетиль дегида (реактогенного продукта превращения этанола в организме). Обнаружены, п частности, антитела к модифицированным таким образом гемоглобину и н/п. буммну. Определение концентрации 1#А к модифицированному ацетальдггидом сывороточному альбумину человека предложено как способ иммунодиагностики хронического злоупотребления алкоголем.

РОЛЬ АЦЕТАЛЬДЕГИДНЫХ КОМПЛЕКСОВ И АНТИТЕЛ К НИМ В ПАТОГЕНЕЗЕ АЛКОГОЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ И ДРУГИХ ОРГАНОВ

И организме расщепление этанола с образованием ацетальдегида происходи! нрн участии алкогальдегидрогеназы и цитохрома Р450. Ацетальдегид образует (табильныг М-.пил-лизиисшые комплексы с различными белками организма (например, с гемоглобином), н том числе* с расположенными ннутриклеточио (цитохромы Р4502К1 и 1’4"»<)ЧЛ). Ислед за употреблением этанола н сыворотке кропи обнаруживают специфические антитела, причём их концентрация напри-

муш маиишт от тяжести поражения печени. Антитела к комплексу ацетальде-

ид цитохром 1’4502Н1 обнаружен».! более чем у 85% больных алкогольным циррозом печени. При помощи I# к комплексам ацетальдегид-белок доказано их появление в печени экспериментальных животных после потребления этанола, а также в культуре гепатоцитов крысы, обработанных алкоголем. С помощью различных методов также показано, что в результате длительного потребления животными этанола образуется комплекс ацетальдегид-белок в цитозоле, микросомах и на плазматической мембране клеток печени. Эксперименты по иммунизации животных подобными соединениями отчасти подтвердили их роль в патогенезе алкогольного гепатита. Морских свинок иммунизировали комплексом ацетальдегид-гемоглобин и одновременно поили этанолом в течение 40 сут. В результате у животных развился некроз печени с инфильтрацией печёночных долек мононуклеарными клетками. В тяжёлых случаях наблюдали образование лимфоидных фолликулов. Отмеченные изменения сопровождались повышением активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, а также концентрации циркулирующих антител к комплексу ацетальдегид-белок. В контрольных экспериментах (иммунизация немодифици- рованпым гемоглобином и комплексом ацетальдегид-белок без введения этанола) наблюдали лишь жировые изменения печени или минимальные воспалительные изменения соответственно.

Проведённые до настоящего времени исследования не объясняют в полной мере патогенез алкогольного поражения печени у людей, однако они чётко показывают, что при определённых условиях иммунологическая реакция против комплексов ацетальдегид-белок может приводить к повреждению органа. Один из возможных механизмов повреждения печени антителами к комплексу ацетальдегид-белок (в частности, с сывороточным альбумином) — их перекрёстное реагирование с комплексами ацетальдегида и фосфатидилэтаноламина, встроенного в фосфолипидный слой поверхностной мембраны гепатоцитов. В дальнейшем комплекс антитело-антиген может привлечь и активировать макрофаги, а также присоединить комплемент, в результате чего последует разрушение клетки. Другой возможный механизм гепатотоксичности может быть связан с антителами к комплексу аце-тальдегида и коллагена (их обнаруживают в сыворотке крови больных гепатитом алкогольной и неалкогольной природы). О роли таких антител в повреждении печени свидетельствует связь их концентрации с выраженностью воспаления и активностью АСТ и гамма-глутамилтрансферазы.

Помимо печени, комплексы ацетальдегид-белок возникают и в сердечной мышце. Среди больных с алкогольной кардиомиопатией антитела к ним обнаружены у 33%, тогда как в контрольной группе (лица с заболеванием сердца неалкогольной природы или здоровые), а также у пациентов с алкогольным поражением печени — лишь у 3%. Указанное различие свидетельствует о роли антител в поражении миокарда. Их наличие в дальнейшем можно использовать для диагностики поражений сердца.

Результаты, полученные в работах с комплексами ацетальдегид-белок и анти-телами к ним, а также выявление у указанных цитотоксичности — большой шаг вперёд, который поможет понять механизмы возникновения аутоиммунных реакций и повреждения тканей под влиянием алкоголя. Они дают вероятное объяснение, почему тяжесть алкогольного гепатита повышается при последующих обострениях, и почему тканевое поражение прогрессирует в течение некоторого времени после того, как приём спиртных напитков прекращён.

НАРУШЕНИЕ БАЛАНСА ЦИТ0КИН0В

Одно из наиболее важных достижений иммунологии последних лет обнаружение многочисленных регуляторных молекул, названных цитокииами. Многие миды указанных белком гекретируют клетки иммунной системы, а изменение их мни ШНИГНИМ 01(1111.111111'Г 111.1)1,1ЖС1||1ое ИЛИИНИС 1М функцию иммунных клеток. Мншп'ии пенными рампами показано. что у Гнип.ных алкоголизмом нарушен гщ>1)1111 ме*ду п/ч) и протиноиог/шигсльпыми цитшипами. Однако характер иI• |)4111•'мIн• шит и г кик от сопутствующего алкогольного цирроза печени или пап цнчншн, пн) к ог еппчннин пицпепта и момент исследования (приём спиртных 1М11ИГИ1Н1 ини воздержание).

Ни /Ы1Ш1.1М шечеппенных ученых, у пациентов, поступивших в стационар о и» шшмш омрого АС, отмочены повышенные концентрации ИЛ-6, -10 и Н и

НП >рщ иг кропи, причем указанные изменения нормализуются в течении кеде ни Лошпшигеш.но обнаружено, что концентрация различных цитокинон н сыворот к с крови изменяется к зависимости от состояния здоровья, например:

•• ирнСм алкоголя здоровыми добровольцами рост ИЛ-8; никпгош.пмй цирроз печени в стадии компенсации — рост ИЛ-6 и уменыие мне И/1 К);

декомпенсиронанный алкогольный цирроз печени — рост ИЛ-6. ФНО-и и 11/1 Н (увеличение его концентрации прямо пропорционально риску смерти). Увеличение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови характерно также и дни хронического панкреатита, при обострении которого отмечалось также повышение концентрации ИЛ-8. Поскольку ФНО-а токсичен для многих клеток принт 1ма (вызывает их программируемую смерть - апоптоз), то его избыточная

трении играет свою роль в повреждении ткани печени и других органов. В экспериментах па мутантных мышах установили, что ИЛ-6 защищает клетки печени от полисной гибели, индуцированной этанолом и ФНО-а, стимулируя синтез проти- шшшнтгнч'ких белков. В результате более поздних исследований, в которых изучи пн I нпнтанный и стимулированный синтез цитокинов культурами моноцитов и )|» |(/(рн(((1.1х клеток, полученных из периферической крови больных алкогольной ними имостью, установили, что:

¦* и культурах клеток, которые получены у лиц без заболевания печени, при-нимавших спиртные напитки, значительно повышается спонтанный синтез проноспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, -6, -12 и ФНО-а);

и культурах активно пьющих лиц с алкогольным циррозом печени синтез (топтанный и стимулированный) указанных веществ резко уменьшен и не изменяется, когда они воздерживаются от приёма этанола.

Нарушение баланса цитокинов играет важную роль в ослаблении иммунной инциты и при бактериальной пневмонии. В экспериментах на мышах, заражёнными МеЬчн’Иарпеитошае, установлено, что этанол изменяет в лёгких концентрацию шинных для иммунной защиты цитокинов:

снижение провоспалительных (ИЛ-12 и ИФН-7);

•> увеличение противовоспалительного (ИЛ-10).

|1И хроническом употреблении алкоголя в ответ на инфекцию К. рпеитоШг и 'ич них также уменьшается синтез ИЛ-17 (недавно открытый цитокин важное

ин |ующее звено между реакциями приобретённого и врождённого иммунитет,

симулирует нейтрофильное воспаление).

Нысказаио предположение, что нарушения иммунитета, наблюдаемые при (тмя олизме, связаны с изменением равновесия между активностью 0)4' Г лим ||и»цитон 1-го и 2-го типа (синтезируют про- и противовоспалительные цитокипы

шттпшчню). Реакции с участием клеток 1-го типа - преимущественно кие сочные, их наиболее сильно стимулируют ИЛ-12 и ИФН-у, тогда как реакции • учш гнем С 1)4’-Т-лимфоцитов 2-го тина в основном опосредованы антителами, их максимально усиливают ИЛ-4, -5 и -10. Сейчас становится всё более очевидным, чю нарушение равновесия между указанными типами СГ)4‘-Т-лимфоцитов приводи! к развитию иммунологического заболевания:

о аутоиммунные состояния часто отмечают избыток реакций с участием клеток типа I;

о иммунодефицит и аллергические рпн фнт иш преобладание реакций клеток типа 2.

АП0ПТ03

Апоитоз один из способов реализации механизмов адаптации организма к воздействию различных стрессориых факторов, включая хроническое употребление алкоголя. В экспериментах на животных установлено, что этанол усиливает апоптическую дегенерацию клеток мозга эмбрионов крыс и печени взрослых особей. В моноцитах здоровых людей после приёма алкоголя обнаруживают признаки апоптической смерти, аналогичные изменения отмечены и в нейронах больных с алкогольной зависимостью. Ускорение программируемой смерти под действием этанола связано, в частности, с повышением концентрации проапоптических факторов (рецептор 1 ФНО-а и Раз-лиганды) в клетках печени, кишечника, сердечной мышцы и др. Алкоголь также вызывает усиление спонтанной программируемой смерти лимфоцитов и нейтрофилов, однако при стихании алкогольного АС происходит активация процессов, контролирующих апоптоз, в результате чего индекс его реализации значительно снижается.

Важную роль иммунных нарушений в развитии алкогольной зависимости подтверждают положительные результаты применения различных иммуномодулирующих препаратов у таких больных, причём у пациентов отмечают не столько улучшение показателей иммунитета, сколько облегчение психопатологического состояния, в частности более быструю редукцию проявлений алкогольного АС и патологического влечения к алкоголю, уменьшение устойчивости к психофармакотерапии.

Наркотики и иммунитет

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПУТСТВУЮЩИЕ ВВЕДЕНИЮ НАРКОТИКОВ И ВОЗНИКАЮЩЕМУ ИММУНОДЕФИЦИТУ И ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИМИ

В последние годы во всём мире возрос интерес к изучению иммунного статуса лиц, употребляющих наркотики, поскольку они - основная группа риска по заболеванию СПИДом. Ниже представлены основные результаты, накопленные к настоящему времени теми, кто изучал влияние наркотических веществ на состояние иммунной системы человека. С учётом структуры употребления наркотиков в нашей стране акцент сделан на описании иммунологических эффектов опиатов.

Статистическими исследованиями установлены достоверные различия в распространённости инфекционных заболеваний между людьми, не употребляющими наркотики и вводящими их внутривенно: во второй группе их встречают намного чаще (в основном — гепатит). Отечественные исследователи установили, что в Санкт-Петербурге и Ленинградской области распространённость вирусных гепатитов В и С среди лиц, употребляющих наркотики внутривенно, составляет 38 и 85% соответственно. По данным зарубежных исследователей, у людей, практикующих внутривенное введение наркотиков (в основном героина), обнаруживают инфицирование вирусами гепатитов:

В — в 73% случаев (у лиц, употребляющих героин более 2 лет);

С - 76-96%;

С - 35%;

А и Б — редко.

Наиболее типичное сопутствующее заболевание у лиц, употребляющих героин, - гепатит, как вирусный (В, С. О. Б), так и токсический — алкогольный или в результате воздействия примесей из наркотических препаратов. С другой стороны, причина 90% случаев инфицирования НСУ — внутривенное введение наркотиков. Вирус гепатита С вызывает у потребителей героина также мембранопролиферативный гломерулонефрит.

Пшгчепо. 'по у лип. употребляющих наркотик», значительно чаще встречают •шюмрлш, дни еминироианную гонококковую им(|*скнию. гуСн-ркулги. I рибкоиыс 1й1|М1Ц'И11ннм (щ ионной возбудитель 1,ши1и1ч ч1Ышт), тогда как абсцессы ( рминоН «к ы/н.ным /рушим пациентов частотой. Среди больных с /г/нниншоН ЫНМ1 НМОП'МО. ОшбеПНО ВВОДЯЩИХ НарКОТИК ПОДКОЖНО. ОНИСапЫ ЗНИДСМИИ р.1Пе ищи бшули зма, не связанного г обширными травмами. Возникновение у шюи иишк’имш инфекций, вызываемых оппортунистическими микроорганизмами,

мидпепы гнует о сопутствующем инфицировании ВИЧ.

ши ребитслеи наркотиков чагго обнаруживают СПИД. Поданным мпонепи чошых ырубежных исследований, распространённость ВИЧ-инфекции и |убер иу<»|' ы I реди лиц. практикующих внутривенное введение наркотиков. Ль"» и I!. I У1% | оотиетстненно (одновременно их обнаружили у 8,9% обследованных), причём главный фактор риска возникновения туберкулёза — предшествовавшее //н/п'мтн' заключение, а риск инфицирования ВИЧ прямо пропорционален сроку унофеблении героина, особенно при длительности свыше 11 лет.

/Ьишые о сос тоянии иммунитета у наркоманов, полученные в середине /0-х ни ыле КО х годов XX века, недостоверные, поскольку они могут характеризовать ¦ффени.1 действия не открытого к тому времени ВИЧ, а не нарушения, вызванные Н1 посредственно приёмом наркотика. Исследования последних лет лишены ущманпого недостатка, поскольку проведение анализа на заражение ВИЧ с тало >>(>» ы тельным при обследовании таких пациентов. Частота инфекций у больных, нинднших героин внутривенно, выше, чем у лиц, использующих другие наркотики. Жи особенность не связана с использованием нестерильных игл. а обусловлена иммунодефицитом.

ГАСС ТРОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

(. начала XX нека исследователи начали накапливать данные об угнетении иммунитета при синдроме зависимости от опиатов. В 1960-1970 гг. опублико- н<||| 1.1 результаты многочисленных наблюдений о том, что потребители опиатов 'он (о страдают оппортунистическими инфекциями и онкологическими заболе- 1ЫНИНМИ. что указывает на угнетение клеточного иммунитета. Позже установили, мн» дли больных с героиновой зависимостью характерно снижение активности I и К-лимфоцитов (её оценку проводили по реакции бласттрансформации под деЩ гнием различных митогенов), причём у обследованных лиц практически никогда не обнаруживали сопутствующих инфекций. Сходные результаты, сии детельс гнующие о сниженной реакции клеток иммунной системы на воздействие 1><( 1/шчных антигенов, получены при постановке кожных проб (тестирование больных с героиновой зависимостью с внутрикожным введением бактериальных, грибковых и протозойных антигенов выявило отсутствие реакции на них у обследованных).

экспериментах т УИГО продемонстрировано прямое влияние опиатов ни нммунокомпетентные клетки. Например, морфин оказывает угнетающее де*и I вис на хемотаксис гранулоцитов и подавляет образование мононуклсарпыми клетками ИФН-у— ключевого цитокина, активирующего макрофаги. Указанные ¦ффекты во многом объясняют снижение устойчивости к инфекциям и опухолям под влиянием морфина. Героин в экспериментах шуйго снижает пролиферацию И лейкоцитов и подавляет выработку ИЛ-2. По данным ряда авторов, общее количество лейкоцитов и число В-лимфоцитов в периферической крони больны* I героиновой зависимостью близко к нормальным значениям. Абсолютное же число Т-лимфоцитои. выявляемых в реакции розеткообразования. значительно уменьшено. Одновременно отмечают рост абсолютного числа нулевых лимфо цигов. Описанные изменения исчезают после введения налоксона, что говорит о присутствии на Т-лнмфоцнтах опиоидных рецепторов.

06 угнетении иммунитета у больных ( герошишой лукисимостмо, не инфици- |ншшшых НИМ. сииднолылиует снижение соотношении числа Си4'Д'.1)К -Г-лимфоцит»» до 1.7 (при нормальном .мнении 2,2). Самый низкий показатель (<1,0) обнаруживают у больных, употреблявших героин дольше 10 лет. Установлено также, что у лиц с героиновой зависимостью при нормальном соотношении С04*ДЛЭ8’ увеличено количество циркулирующих Т-хелперных клеток (указанные изменения выражены сильнее, если срок употребления наркотика дольше). Указанные данные согласуются с результатами исследования, проведённого на мышах с подкожно имплантированными капсулами морфина: у них выявили стойкое повышение соотношения СБ4 у СБ8*-клеток. Отмеченные явления подтверждают, что опиаты повышают чувствительность их потребителей к инфицированию ВИЧ, поскольку увеличение числа Т-хелперных клеток способствует появлению большего количества клеточных мишеней для вируса (так как рецептор, позволяющий вирусу проникать в лимфоциты, — антигенный маркёр СВ4).

К другим признакам иммунодефицита, выявленным у больных с героиновой зависимостью без ВИЧ-инфекции, относят уменьшение активности естественных (МК-клеток) и антителозависимых киллеров. Данные мононуклеарные клетки играют важную роль в противоопухолевой и противовирусной защите. Экспериментально установлено, что сыворотка крови больных с наркотической зависимостью тормозит активность указанных лимфоцитов здоровых людей. Это свидетельствует о присутствии в ней угнетающих субстанций. Однако ИФН-а и ИЛ-2 обладают способностью усиливать сниженную цитотоксичность клеток периферической крови потребителей наркотиков, что открывает новые пути для иммунокоррекции.

До недавнего времени синдром зависимости от опиатов в нашей стране был связан с употреблением, главным образом, кустарно приготовленных препаратов из мака, включая химически обработанные (моноацилированные производные морфина). Иммунный статус таких больных изучен довольно хорошо. Прежде всего обнаруживают выраженный иммунодефицит по Т-клеточному типу. Основные его проявления — уменьшение пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и ослабление цитотоксической активности МК-клеток. С другой стороны, стимулированная активность В-клеток у таких больных повышена. Следует пояснить, что пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены т УНГО рассматривают как эквивалент усиленной их пролиферации т Фо под влиянием антигенов.

В связи с участившимися в России за последние годы случаями употребления героина важно знать состояние иммунитета больных с такой зависимостью. В фазе абстиненции и в фазе постабстиненции достоверных отличий по большинству показателей у таких больных и у здоровых людей нет. Обращают на себя внимание тенденция к росту спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов на протяжении первой недели пребывания больных в стационаре и достоверное снижение стимулированной пролиферативной активности В-лимфоцитов в остром периоде абстиненции. Незначительное ослабление цитотоксической активности МК-клеток (<85% от показателя здоровых) отмечают лишь в самом начале лечения. В то же время для больных, употреблявших кустарно приготовленные опиаты, характерно выраженное угнетение пролиферативной активности Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации. Незначительные изменения в Т-клеточном звене иммунитета у больных с героиновой зависимостью можно, по-видимому, объяснить малым сроком злоупотребления наркотиками и отсутствием у пациентов тяжёлых соматических и инфекционных заболеваний. Пролиферативная активность В-лимфоцитов у таких больных снижена, тогда как у лиц. применявших кустарно приготовленные опиаты, она повышена по сравнению с нормой (вероятная причина данной особенности поликлональная В-клсточннм актива-

ИМИ) 1*И1 М111 Ш1ДГК111И СТИМУЛЯЦИИ 110 1110/111/1 111.1)1111111. V бОЛЬМЫХ, уИПТрсблШШШХ н /тип, I крпп./И пммунидгфищгг досгонсрносснижение пнмулнроманной н|ш- МНферашИНИЙ •1КТИ11ЖК ТИ 1 VI Н ЛНМфоЦИЮН. При ИЗучСНИИ КОЛИЧеП'ИеШШГО и МН'ШШЮ ГОГПШ.1 клеток иммунной СИГП’МЫ методом проточной МИТОМ('Т|)НИ

и* инш.мпишигм мопок/кшал ЫП.1Х и I пите л к антигенам клеточной поверхности у

шиш и обнаружено достоверное уменьшение относительного и абсолют

ною 'ни ип общих Т лимфоцитом (П).Ч'), 1-хелнеров (С1)4') и Т-цитотоксических ‘жмфпциюи (СЛ)Н’). У 50 9.4% больных с героиновой зависимостью вынвлншт метут (I) степень иммунодефицит;! по шкале В.М.Земского и соавт. Волге чем у 10% г><).11.111.1 х обнаруживают более тяжёлую (II) степень иммунодефицита по мнен пым клеткам иммунного ответа Т-хелперам и ключевым клеткам про- ишиииру» ной и противоопухолевой защиты организма — МК-клеткам (необходима обн штельная иммунок(1ррекции). Установлено, что степень недостаточности иммунной системы одинакова у лиц с сопутствующими вирусными гепатитами и Гич них. ')та особенность позволяет предполагать, что механизмы подобных нарушений при зависимости не просто являются следствием инфекционных и| митнений. а непосредственно связаны с действием наркотика.

Неоднократное обследование больных с героиновой зависимостью в стацио- |<|фш.1х условиях позволило установить, что иммунодефицит у них к концу нре- Ги.ншпин и лечебном учреждении (21-28 сут) не ослабевал, а усиливался, раенро- I фининп. как из Т-клеточное звено, так и на компоненты фагоцитарной системы. К нетки фагоцитарной системы обеспечивают не только неспецифическую защипу чрыиизма, но и принимают активное участие в регуляции специфического иммуп- мню отпета, причём важную роль здесь играют моноциты, вырабатывающие 1Ц ПЫЙ ряд цитокинов. индуцирующих работу специфических клеток иммунитета. Наконец, моноциты-макрофаги — основные антигенпредставляющие клетки: они перерабатывают антиген в форму, доступную для Т- и В-лимфоцитов. Дефицит1другого участника фагоцитарной системы организма — нейтрофильных поли- нуклеаров может способствовать генерализации бактериального воспаления и

нижепию устойчивости к условно-патогенной флоре.

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные о влиянии опиатов (морфина и героина) на реакции, опосредованные клетками иммунной системы, и модельных экспериментах на животных и ш VI(го, а также информация о состо- инии клеточного звена иммунитета у лиц, употребляющих подобные наркотики, (иидетельствуют о значительных нарушениях этой формы иммунного ответа, требующих применения иммунокоррегирующей терапии.

РАССТРОЙСТВА ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

В работах конца 60-х - начала 70-х годов XX века появились сообщении об изменениях ряда серологических реакций у больных с наркотической зависимо! п.ю. В частности, обнаружили, что при постановке реакций связывания компле мента (диагностика сифилиса) сыворотки больных с героиновой зависимостью и 20% случаев давали ложноположительные результаты. В дальнейшем установили, что сыворотки таких лиц неспецифически реагируют и в других серологических пчтах. Подобные изменения обычно характерны для аутоиммунных расстрой» I и и инфекционных заболеваний с гипергаммаглобулинемией. Действительно, указан ное состояние типично для лиц, употребляющих героин. По данным зарубежных исследователей, для больных с героиновой зависимостью характерно повышение концентрации 1§М при относительно неизменном уровне антител других классов. Отечественные исследователи отмечают, что у больных с зависимостью от опиатом. употреблявших кустарно приготовленные препараты из мака, повышение к»жцентрации 1$М обнаружено н 76%, 1#С в 41%, 1^А — в 53% случаев. Для гршшения можно отмени ь. что у лиц с зависимостью от гашиша не паблюданп

130 М1 дико кишкиичмжи! мроьшмымлтиинии

попмшшин концентрации сывороточных |ц(| и 1цМ, а рост содержании (цЛ отмечают н У%. Повышение концентрации 1дМ чаще обнаруживают у лиц, длительно и интенсивно употребляющих героин (при использовании кустарно приготовленных опиатов основная причина такого изменения — хроническая антигенная стимуляция различными микробными загрязнениями самодельных препаратов). Увеличение содержания сывороточных 1§М и 1#С не связано с нарушением работы печени, непременное условие для подобного сдвига — внутривенное введение наркотика.

С другой стороны, у 29-36% больных с героиновой зависимостью выявляют повышение в сыворотке крови концентрации ревматоидного фактора. Помимо ревматоидного артрита, данный белок, представляющий собой антитела класса М к различным участкам 1#С, обнаружен при многочисленных заболеваниях (их общая черта — предшествующая иди текущая хроническая антигенная стимуляция). Ревматоидного фактора нет в сыворотке крови больных, применявших химически «чистый» героин как внутривенно, так и в виде курения или интра- назально. Кроме того, после года воздержания от инъекций наркотика у 68% больных с первоначально положительной реакцией на ревматоидный фактор она становилась отрицательной. Указанные факты подтверждают роль внутривенных инъекций «уличного» героина в появлении ревматоидного фактора у потребителей наркотиков. Помимо него, иног да обнаруживают другие аутоантитела (к клеткам гладкой мускулатуры, мозга, лимфоцитам, ядрам, митохондриям, тиреоглобу- лину). часто — с перекрёстной реактивностью. Одновременно с аутоантителами у тех же больных выявляют кожную реакцию гиперчувствительности замедленного типа на мозговые антигены. Распространённость иммунологических феноменов, свидетельствующих об агрессии иммунной системы к мозгу, коррелирует с длительностью злоупотребления героином, усугублением ВИЧ-инфекции и развитием деменции. Полагают, что на начальных этапах развития синдрома зависимости от наркотиков аутоантитела к антигенам мозговой ткани выполняют защитную функцию - нейтрализуют чужеродные клеточные элементы. Однако на более поздних стадиях всё больше заметна негативная сторона реакции — повреждение антителами ткани мозга (тем более что нарушение функциональной целостности гематоэнцефалического барьера, возникающее при употреблении наркотиков, создаёт для этого благоприятные условия). Следует отметить, что прекращение приёма героина ведёт к исчезновению ревматоидного фактора, аутоантител и к снижению концентрации 1&М в сыворотке крови.

В результате проведённого отечественными исследователями изучения больных с героиновой зависимостью в состоянии АС и в течение последующих 3 нед пребывания в стационаре установлено, что у них нет значительных изменений концентрации 1#С, 1дМ и 1§А в сыворотке крови в сравнении со здоровыми людьми, однако повышено содержание циркулирующих иммунных комплексов и антител к морфину. У больных, употреблявших кустарно приготовленные опиаты, наблюдают повышение концентрации 1§М, что отличает их от лиц, употреблявших героин.

У всех пациентов с синдромом зависимости от опиатов увеличено количество циркулирующих иммунных комплексов и антител к морфину, причём концентрация 1^М и циркулирующих иммунных комплексов напрямую положительно коррелирует с количеством подобных антител. Увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов в крови на фоне резкого снижения концентрации свободного комплемента (что также характерно для пациентов с зависимостью от опиатов), безусловно, способствует отложению нерастворимых иммунных комплексов в стенках сосудов, что служит материальным субстратом для поражения внутренних органов и возникновения болезней иммунных комплексов. Описаны случаи возникновения у лиц. употреблявших героин, нефротического синдрома в результате развития пролиферативного гломгрулонефрита, вызнанного отложит-

М1Дикош»мничм:ки1 пгшитшгттии 131

1'М И НОЧСЧИМХ НЛу(>ОЧКНХ иммунных КОМНЛСКС (III (||)>ИЧСМ II ИХ СОПЛНС Преобладает

1рМ. II <Ш1 щ«*/1л клипов (I и Л обнаруживают н следовых количествах). Признаки чнмфомшнщитлрного пюмерулонефрита у лик, употреблявших героин внутри пенно, обнаруживают и при аутопсии (приблизительно и 50% случаен отложении м ниубочнпх состоит ш 1дМ. н их составе часто встречают компонент комплемента | 1<|) (Имечено также, что не но всех случаях поражения почек удаётся обнаружит. .шипела к вирусам гепатита И или С.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНТИТЕЛ К МОРФИНУ,

VI ВОЗМОЖНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОПИЙНОЙ ИИ10КСИКАЦИИ

ПI >111к к о стимулировании синтеза антител к морфину при длительном мне меипи препарата довольно хорошо исследован в экспериментах на животных.

мпоижчю, что эти антитела способны удлинять время полужизни наркотика н 1'|тии и «пижать его концентрацию в мозге, что. вероятно, влечёт ослабление фар- микологического (обезболивающего) действия морфина. С другой стороны, анти н Ч.1 могут служить циркулирующим источником наркотика, тем самым продлевая п к |ффскт и организме. Нейтрализующий эффект противоморфиновых антител имннмсн н экспериментах на обезьянах, обученных внутривенному самовведению 11410111111. Требует отдельного рассмотрения вопрос о способности антител, возни и'Iк>11нIх при иммунизации комплексами морфин-белок, перекрёстно реагировать

шдогенными опиоидными пептидами, поскольку указанное явление важно с фи шпмогической точки зрения. Установлена принципиальная возможность нзаи М1 (действии противоморфиновых антител с подобными молекулами, в результате •мч и поддерживается их дефицит в организме, что препятствует восстановлению нормального взаимодействия пептидов с соответствующими рецепторами. Антитела к наркотику могут стимулировать связывание экзогенного ’Н-морфина опиоидными рецепторами головного мозга.

Доказано, что, морфин, как свободный, гак и конъюгированный с белками,

пт обей вызывать выработку антител. Иммунная зашита тесно сопряжена с ||||(>огой системы цигохрома Р450 печени, ответственной за окисление различных химических соединений (её индивидуальные особенности влияют на скорость превращения того или иного вещества в реакционноспособные промежуточные продукты, необходимые для образования конъюгированных антигенов и ныра- Гннтси специфических антител). Показано, что быстрый метаболизм веществ в ( истсме монооксигеназ печени стимулирует выработку специфических 1р слабее, чем низкая активность этих ферментных систем.

Нынилеиие антител к морфину в сыворотке крови проводят при помощи имму- поферментного анализа (ИФА). Установлено, что в 75% случаев концентрации специфических 1б у больных с опиатной зависимостью (потребители кустарно приготовленных препаратов из мака, включая химически модифицированные их производные) значительно выше, чем у здоровых людей, причём эти отличии характерны только для 1§М. Повышенную концентрацию антител к морфину, кин привило, обнаруживают, если последний его приём произошёл не позднее чем 1,1 М) сут до исследования. Замечено, что чем дольше срок систематического упо греблении наркотика (3-10 лет) и выше устойчивость к препарату, тем больше специфических 18 к нему в сыворотке крови. Таким образом, определение кон центрации антител к морфину можно использовать в качестве диагностического п с та хронического употребления опиатов (в том числе в отдалённые сроки после последнего введения).

МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ОПИАТОВ НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ

И же иериментах ш г Нго н||фект наркотика рассматривают голько как результат «то (пецпфпчсскогп ншдеМ* тип пи иммуиокомпгп'нгпую клетку, о/нм ко но:<дс1и

тмис ш то опосредовано более сложными механизмами, и прежде ш его влиянием н.| 1(1 К!. 11ри угнетении иммунитета происходят изменения во многих нейромедиа- торных системах (в первую очередь эндогенных опиоидных пептидов и дофа- мииергической). Важное звено данного процесса — гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая система. К примеру, инъекции опиатов угнетают высвобождение АКТГ и р-эндорфина, что снижает экскрецию кортизола корой надпочечников и уплощает циркадный ритм. В свою очередь, кортизол (а возможно, АКТГ и р-эндорфин) влияет на иммунную систему посредством прямых и непрямых механизмов. Ниже подробно описаны механизмы специфического воздействия опиатов на иммунные клетки, поскольку они открывают новые возможности для решения ряда теоретических и практических проблем наркологии.

За последние годы накоплено достаточно сведений о существовании на поверхности лимфоцитов млекопитающих рецепторов к нейромедиаторам и нейропептидам. Идентифицированы рецепторы к ряду пептидов (соматостатин, глюкагон, вазоактивный интестинальный, субстанция Р, простагландин Е, АКТГ), а также дофаминовые, мускариновые, р-адренергические, холинергические рецепторы. Радиоизотопные исследования подтвердили предположение о присутствии на клетках иммунной системы тех же основных типов опиоидных рецепторов, что и на нейронах. Меченный тритием (3Н) налоксон в одинаковой степени вытеснялся ин П1Я.Ш с лимфоцитами лигандами опиоидных рецепторов как р.-, так и 6-типа. Доказано, что 6- и к-опиоидные рецепторы иммунных клеток и нейронов обладают одинаковыми или сходными характеристиками, различия обнаружены в

нойстнах рецепторов (Х-типа (на иммуноцитах выявлены избирательно связывающиеся с небелковыми опиоидами щ-рецепторы с низким сродством к морфину, Кл 100 нм). Согласно современным данным, морфин — специфический агонист повсеместно распространённых в организме цг- и обнаруженных только на клетках иммунной системы и микроглии р,-рецепторов. В иммуноцитах обнаружен синтез мРНК 6-, к- и р-опиоидных рецепторов, однако плотность последних на их поверхности значительно выше, что делает клетки особенно уязвимыми к повреждающим эффектам хронического воздействия экзогенных опиатов.

Открыт биохимический механизм острого действия опиатов на мембраны нервных клеток: происходит угнетение активности аденилатциклазы, что ведёт к немедленному снижению концентрации внутриклеточного цАМФ. Прямое следствие данного процесса — снижение активности цАМФ-зависимой протеинкиназы, в результате чего многие белки в клетке остаются нефосфорилированными. Многие исследователи считают, что механизм действия наркотика на клетки иммунной системы схож с вышеописанным (указанное мнение подтверждают опыты т ийго, где налоксоном блокировали влияние опиоидов на концентрацию в них циклических нуклеотидов). При изучении опиоидных рецепторов иммунокомпетентных клеток в условиях хронического воздействия наркотиков обнаружили как изменение их плотности, так и нарушение функций. Представленные данные интересны тем, что они - теоретическая основа для разработки и применения на практике нового методологического подхода к изучению механизмов влияния морфина и других наркотических препаратов на организм. В связи с относительной доступностью лимфоцитов периферической крови они служат удобной моделью, на которой можно прижизненно изучить у людей состояние многих видов рецепторов, включая опиоидные.

НАРУШЕНИЕ БАЛАНСА ЦИТОКИНОВ

Угнетающее действие опиатов на иммунную систему реализуется по нескольким направлениям:

опосредованное опиоидными рецепторами действие на циклазные системы;

изменение баланса цитокинов и количества СЭ4' Т-лимфоцитон 1-го и 2-го типов.

щи,пик п,1 мышах при моделиронании суГ|хр<ти'((ч кот поступлении морфина н м|ннни1М (щ имплантированного под кожу депо с 75 мг вещества) через 24 ч и Ш‘1*м!п1нмлм(мх микрофагах обнаруживают усиление синтеза м1’МК нроиопм ••Ми ниных иитокипон (ИЛ-12 и ФПО-сх), а через 48 ч повышение выработки ммипсп тиующих белков. Описанное действие наркотика устраняют введением ннщрекюми, что свидетельствует о регуляции процесса на уровне классическою н111нч1лпо| о рецептора. Стоит отмстить, что героин оказывает сходное действие.

I) ним 1лх пн животных установлено, что хроническое употребление морфина ¦ та и.итс! угнетающее действие на клеточный иммунитет (аналогичные изменении обнаружены и при синдроме его отмены):

•' пропорционально длительности введения наркотика уменьшается концентра ним ИЛ 2. ИФН-у (синтезируются С1)4-Т-лимфоцитамитипа 1) и повышнет- ( и ИЛ 4 и ИЛ-5 (синтезируются клетками типа 2);

и клпках селезёнки отмечено изменение концентрации мРНК (снижение дли ИII 2 и ИФН-у, повышение для ИЛ-4 и -5);

обнаружено изменение активности промотеров (снижение дли ИФИ-у, воз-растание для ИЛ-4);

иыинлено повышение концентрации соответствующей мРНК и самого белка транскрипционного фактора САТА, усиление связывания его с ДНК.

I (и основании полученных данных выдвинули гипотезу, что при морфинной «г» I ипенции происходит сдвиг дифференцировки СБ4*-Т-лимфоцитов в напран- 'МЧ1ии клеток типа 2. Развитие данного процесса связывают:

со снижением синтеза ИЛ-12 (он способствует созреванию клеток типа 1);

¦> г мобилизацией эндогенных опиоидов, передающих сигнал через соответствующие рецепторы по цАМФ-гиперактивированным путям, что влияет па концентрацию транскрипционного фактора САТА-3.

Положительные результаты применения различных иммуномодулирующих препаратов у больных с опиатной зависимостью подтверждают роль иммунных механизмов в её патогенезе, причём у пациентов наблюдают не только восстановление нарушенных функций иммунной системы, но и улучшение психопа- инни ического состояния (более быстрая редукция проявлений АС, астении и ишимогического влечения к наркотику), отмечено уменьшение устойчивости к 1н ихофармакотерании (в том числе к нейролептикам и антидепрессантам).

СЛИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Акперов Э.К., Репина А.В.. Соколов А.Г. и др. Иммунологические аспекты злоупотреб- М1 мин психотропными веществами. Перспективы применения антагонистов опиоидных рецептором в качестве иммунокорректоров. — СПб., 2006. — 64 с.

Гимн леи Н.П.. Наумова Т. А. Состояние иммунитета у больных алкоголизмом и пир |м1м>иш)1ми: Руководство по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца. — М.: Медприктикн М. /<НI/ Т. I,-С. 94-123.

Ииинона С.А., Бохан Н.А. Запрограммированная клеточная гибель лимфоцитов при алко нншшс // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - № 3. - С. 47 49.

Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/Под ред. А.В. Караулом*.

М Медицинское информационное агентство, 2002. — 651 с.

Наумова Т.А., Панченко Л.Ф.. Пирожков С.В. и др. Нарушения иммунного статут и 1МИШИ1НЯ печени у молодых потребителей героина // Вести. РАМН. — 2003. № V

| I/ 36

Справочник но иммунотерапии для практического врача / Под ред. А.С. Симбирщчш.

I 11Г). Динлог, 2002. 479 с.

1и|м( он» II.С., Белобородова Р..И. Гормональные и иммунологические аспекты нонрежде ним ночек // Тер. арх. 21)04. Т. 75, № 11 . ¦ С. 73-76.

Д|<хини С., СРЬНПН .4., МШеппеуег Р. г! а1. СЬгоп1с е11тш>1 сопшврИоп 1шра1п< се11и1п1 (иннингм'чропке.чика!)!»! ПСУ NN“> |иоП'Никн' 1о (1счн1г1Ис-сс-11 <1у.чГти.( 1<т //Оаь[г()СП1гго1(>цу. /007. Уп1. 132. |*.69Н 70Н

НШУУП 1..А..О>ок КЛ'^епеПх Т.к. г! »1. АгиЦ'апск'Ьгошс а1со1ш1 а1>пм* пих 1мЬн<- йшшшКу// Л!«|1ш11.1(11. 1-:х|). Ко*. 2006. Уо1. 30. - V. 1624 1631.

КскчеМе'пЬиеЬ^, Вагке.* К.Л., Коу 5. МогрЫие ууЦМгцууа! соп(пЬиСе!> (о ТН се11 ШНе1еп(]а[юи Ьу Ыак'шк со1к (ОУУЦГЧ) 1Ье ТЬ2 Мпсаде //_). 1тшипо1. — 2005. — Уо1.175. — Р. 2655-2665.

КгирК$ку Е.М.. 2уагГаи Е.Е.. Уогпоу О.А. е1 а]. Со-тогЫсПСу о! МесНоих апс! асЫкНуе сШеа$е$ т 51. Ре(ег$Ьиг8 апс! Ьепт^гаё Нерон. Киета // Еиг. АсЫкГ. Кез. — 2006. — Уо1.12. — Р. 12-19.

Ьа$о Vа^ие^о ХМ., А1ше1'с1а ^ ег а!. СЬготс а1соЬо1 сопбитрНоп к зкопагеё сЬапрх т (Ье сНзГпЬиНоп, 1тшипорЬепогуре, апй (Ье тЯаттаГогу су{ок!пе зесгеТюп ргоЯ1е сёгсикктв йепйпНс се1к // А1соКо1 СИп. Ехр. Ке$. — 2007. — Уо1. 31. — Р. 846-854.

Ьееуу С.В., Е1Ье5ЬЬезЬу Н.А. 1шшипо1о^у о? акоНоПс Иуег сН5еа$е // СИп. Шег 015. —

- Уо). 9. - Р. 55-66.

Коих А., Сауа!сап(д М.. Магсоз М.А. ег а1.1трас1 о? а!соЬо1 аЬихе т (Ье еНо1о8У апс! хеуепсу оГ соттипИу-асяшгес! рпеишош'а // СЬе$1. — 2006. — Уо1.129. — Р. 1219-1225.

2Ьап8Т..иУ.,НоУ/.2.0п18аЬи$е,тпа1еттит1у апйЬера11ШСу1п15//Кеу. Мей. У1То1. —

- Уо1.16. - Р. 311-327.

3.6. ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

АЛКОГОЛЬ

Алкоголь (ЭТИЛОВЫЙ спирт, этанол, метилкарбинол, винный спирт) — одно- 11томный алифатический спирт; молекулярная масса 46,069; температура кипения 78.49 °С. Его получают ферментацией растительного углеводсодержащего сырья (пищевой спирт), сбраживанием продуктов гидролиза растительных материалов и сульфитиых щёлоков (гидролизный спирт) или гидратацией этилена (синтетический спирт). В пищевой промышленности и медицине используют только пищевой спирт, дополнительно очищенный ректификацией. Этанол — действующий компонент алкогольных напитков. В небольших количествах его содержат и безалкогольные напитки, получаемые брожением:

кефир (0,12-0,2%);

кумыс (1-3%);

квас (0,8-1,2%);

безалкогольное пиво (0,5%).

В медицине этанол используют в качестве антисептика и дезинфицирующего средства, как растворитель, консервант и экстрагент при приготовлении лекарственных средств, как пеногаситель при отёке лёгких и антидот при отравлении этиленгликолем и метиловым спиртом. Алкоголь в нормальных условиях образуется в печени млекопитающих и синтезируется микрофлорой толстого кишечника (содержание в крови >0,01 г/л). Систему ацетат - ацетальдегид - этанол рассматривают как одну из шунтирующих метаболических систем.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Принятый внутрь алкоголь быстро всасывается в верхних отделах желудочно- кишечного тракта, поступает в печень и затем — в системный кровоток. От 5 до .40% поступившего в желудок алкоголя метаболизируется в слизистой оболочке желудка (первичный метаболизм), 60-80% подвергается окислению в печени, незначительная его часть окисляется в других органах и тканях (лёгкие, почки, эндотелий сосудов) и 2-8% выделяется в неизменённом виде с мочой и выдыхаемым воздухом. Окисление этанола, в отличие от окисления большинства других нещеп'в, почти не зависит от его концентрации в крови и идёт с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка).

Скорость окислении этанола после однократного приёма составляет примерно 100 мг/кг в час у мужчин и 85 мг/кг и час у жгпщни. Это различие4 »>Г>угжтл»чт

нм ч и) < иорость окислении алкоголи н гинпигий оболочке желудка и относи к и.миг (одержание моды н организме женщин ниже, Соответственно. биодостум пт п. анып'пяи и «то ош.ннннпцгг дсНстнче у женщиннм»»', чем умужчин.

Ни фармакокинетику алкоголя оказывают влияние различные :ж:1»тпп>и' и ¦нцшеппмг, к том числе генетические (факторы. У значительной части копти ш'ныщ.ммх монголоидом. нсн'И'пдай генотипа АОН1В-2/2, скорость окислении

и ми мыте, чем у европеоидов. Параметры фармакокинетики алкоголя злил

им <п крепости алкогольных напиткон и наличии в них углекислого гала. Гак. иипрммср, при употреблении пика скорости абсорбции, элиминации и пиковые кшшетрннпи алкоголя в крови выше, чем при употреблении водки. Присутствие н желудке пищи замедляет скорость его опорожнения, замедляя тем самым абсорбцию алкоголя а кишечнике и пролонгируя процесс его первичного метаболизма Мс меде т ипе резекции части желудка уменьшается величина первичного метабо он пин алкоголя. Аналогичным образом, у больных хроническим гастритом, а ми же у лице атрофией слизистой желудка и инфицированных НеНсоЬас1ег ру1о/1 уменьшается активность желудочной алкогольдегидрогеназы и ограничиваете!! (корпеть черничного метаболизма алкоголя. Биодоступность алкоголя возрастает иод действием лекарственных средств, подавляющих активность алкогольдегид ршеназм слизистой оболочки желудка, таких как ацетилсалициловая кислота и некоторые антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, обладающие антацидиым леИииием (циметидил, ранитидин, низатидин). Напротив, гормоны щитовидной «пимы оказывают стимулирующее влияние на алкогольдегидрогеназу желудка и печени. При тиреотоксикозе и применении левотироксина натрия (Ь-тирок- <шм) повышается скорость элиминации алкоголя. Сходное действие оказывают препараты цинка и экстракты некоторых растений. В результате длительного, | и* тематического употребления возрастает активность микросомальных фермен юн печени и ускоряется метаболизм этанола, ряда лекарственных соединений и й1 пюбиотиков.

<И1 ХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Механизмы фармакологического и токсического действия алкоголя обусловле мы как прямым, так и опосредованным его влиянием на биологические структуры. Прнмое влияние этилового спирта основано на способности оказывать мембра нот рогпшо, кейробиологическое и конформационное действие и взаимодейстко иш ь с поэтерифицированными жирными кислотами. Окисление этанола в разных органах и тканях происходит при участии алкогольдегидрогеназной и, в меньшей I м'нени. микросомальной и каталазной систем с образованием ацетальдегида, который окисляется до ацетата. Опосредованное влияние определено каскадом метаболических расстройств, возникающих при окислении этанола, а также ток

ическими эффектами ацетальдегида и продуктов его метаболизма.

Мймбранотропиое действие

Молекула этилового спирта химически малоинформативна и не имеет вы* око (<ффииных с пецифических мишеней (рецепторов) в их классическом шшнмшнш Сея ласно мембранотропной гипотезе, действие этанола неспецифично и. но/юбко другим средствам для наркоза алифатического ряда, происходит посредством полирного и неполярного взаимодействия с мембранами. Растворимость п.июли и иоде выше, чем в липидах, поэтому характер и скорость распределения ею и организме определяет прежде всего распределение в водной среде. Этанол проходит через мембраны, главным образом, по градиенту концентрации через каналы. пОеок'чии.нощж' прохождение истов, и в меньшей степени за счёт растворении и липидном слое. Раст ворит ь в воде и частично в липидах мембран клеток и губ клеточных структур, п.ппм! вызывает их флюидиыцию (повышение текучести).

И'лмснскис агрегатного счктоинии м<’мГ||1а» н области ионных каннжж и местах фиксации белковых молекул приводит к нарушению трансмембранного переноса ионов кальции (снижение возбудимости мембран).

В условиях хронического воздействия этанола в мембранах возникают адаптивные изменения:

увеличивается содержание холестерина;

изменяется структура фосфолипидного слоя;

снижается текучесть (повышение ригидности) мебран.

Последнее сопровождается усилением активного трансмембранного транспорта а также стабилизацией внутри- и внеклеточного обмена Са2+. Всё это изменяет режим функционирования фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов и вызывает развитие толерантности к этанолу и другим наркотическим веществам алифатического ряда (феномен перекрёстной толерантности).

Необходимо отметить, что широко распространённое до недавнего времени представление о ведущей роли флюидизирующей способности алкоголя в механизме его острых токсических эффектов как минимум неполное, поскольку нарушения липидного слоя мембран, наблюдаемые при высоких локальных концентрациях этанола (0,1-1,0 М), способны объяснить его анестезирующее действие и отчасти феномен толерантности. Механизмы действия молекулы этилового спирта при концентрации 0,1 М и менее включают, как было установлено в последние годы, се влияние на взаимодействие белков с липидами и на взаимодействие белковых молекул, осуществляются в рамках разнообразных систем рецептор-эффектор, либо на уровне систем, обеспечивающих или модифицирующих функции белков.

Нейробиологическое действие

Наиболее существенные мишени прямого действия этанола в центральной и периферической нервной системе — рецепторные (управляемые лигандами) анион- и катионпроводящие ионные каналы, а также потенциалзависимые кальциевые каналы. Нарушение их функции, а также изменение типов и количества возникают в фармакологически значимом диапазоне концентраций этанола (5-100 мМ или 0,23-4,60 г/л).

Рецепторы у-аминомасляной кислоты

ГАМК — основной тормозной медиатор в ЦНС. Важная особенность ГАМКД- рецепторов — их способность взаимодействовать не только с ГАМК, но и с другими соединениями, аллостерически изменяющими действие медиатора. Благодаря этому ГАМКА-рецепторы — мишени разнообразных модуляторов их функции, относящихся к классу положительных модуляторов этих рецепторов (барбитуратов, бензодиазепинов, нейростероидов, анестетиков и других соединений, обладающих анксиолитической и седативной активностью).

Установлено, что этанол в концентрациях 5-50 мМ может проявлять свойства положительного модулятора ГАМКА-рецептора, потенцируя действие медиатора по захвату ионов хлора. Комбинация рецепторных субъединиц а4р2й оказалась чувствительной к весьма низким концентрациям этанола (1-3 мМ), вызывающим достоверное усиление ГАМК-зависимого потока ионов хлора в клетку. Высокая концентрация рецепторов с такой комбинацией субъединиц обнаружена в гиппокампе крыс.

Если положительные модуляторы ГАМКА-рецепторов, как правило, усиливают выраженность токсических эффектов этилового спирта, то негативные модуляторы оказывают противоположное действие. Подобные соединения (например, имидазобензодиазепин, Ко15-4513) обладают анксиогенной активностью и/или проявляют свойства конвульсантов; формально их относят к обратным агонистам. Эти соединения подавляют поведенческие проявления алкогольной иитокгикации

цк.и и предтирлщлют нлнолиндуциронапное повреждение слизистой желудка, ШНМНО III ш проконвулы лнтных и лнксиогенных свойств их не используют и

«•1*1 пн1 имгре жлмющего средства у человека. Аналогичные свойства присущи и 1НМГНМ1ЫМ производным |1-клрболинл. Некоторые антагонисты I АМКл-реценто- |щ« пг иничнинкшт' существенного влияния на поведение животных, егккобнм П<М1И11|111И1П1. молекулярное и фармакологическое действие и прямых, и обратных И1НН11М1Н1 1пк, имидазобензодиазепин, флумазенил или Ко15-1788 ослабляют цнчниу и судороги при синдроме отмены алкоголя. Флумазенил и |1-карболипо- Н1.Щ лш лгонист /К ‘>М26 способны подавлять индуцированную алкоголем агргс >нн> у »ч нернмешальмых животных.

I '1НИМПОП1.1Г рецепторы

>ш рецепторные ионные каналы основные рецепторы тормозных нейромеди ШЩН1Н и высших отделах головного мозга, стволе головного мозга, спинном мозге и мпшш-Мронах периферической нервной системы. Электрофизиологичес кие им педпнлния показали, что этанол в концентрациях 10-100 мМ дозозависимо уиннпшп функциональный ответ глициновых рецепторов в спинальных ней |||цы< «мбрионов мыши и цыплёнка на действие агонистов. Этанол увеличивает функциональный ответ глициновых рецепторов дофаминергических нейронов ипнрллмюн области покрышки, участвующих в его подкрепляющем действии. Ним 1.НК) также, что этанол усиливает вызванный глицином захват ионов хлора в

инлпгонейросомах головного мозга крысы.

1'гцгпторм 14-метил-О-аспарагиновой кислоты

Гну/.шищн ическая система главная возбуждающая система мозга. Активации ММ |)Д рецепторов (рецепторы М-метил-О-аспарагиновой кислоты) глутаматом и

и пол гон истом (глицин) вызывает открытие канала и перемещение ионов Ыа- и « Г вну трь клетки, а ионов К' — из клетки. Это приводит к деполяризации пост-

инлитической мембраны и вовлечению Са2\ вторичного мессенджера активации

1н плпышх процессов внутри нейронов.

¦Нлнол способен подавлять ЫМОА-индуцированные судороги и гипералгезию у I рызунов. В то же время седативный эффект этанола значительно возрастает мид действием антагонистов ЫМЭА, а неконкурентные антагонисты рецептора щ-Ис гиуют на крыс подобно этиловому спирту. Показано, что точечная мутация и |у(п.едипице ЫК1, уменьшающая её аффинность к глицину, усиливает анксио- иншческое и а гаксическое действие этанола на мышей. Электрофизиологические •и (ледоилния. П[)оведённые на первичных культурах клеток мозга, изолированных |« нршых, срезах и других объектах, показывают, что этанол в концентрациях И» 10(1 мМ — ингибитор функции NМВА-рецепторов. Исследование действия и.шили на рекомбинантные Ы\ША-рецепторы гиппокампа или мозжечка крысы

пндетельствуют о том, что эффективность его в качестве ингибитора этих рецеп трон зависит от состава субъединиц, степени их фосфорилирования, активности 1»/| точных протеинкиназ и фосфатаз.

Альфа-амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота и кии нитшле рецепторы

Функция этих подтипов глутаматных рецепторов также подавлена при он ром воздействии этанола. Показано, что ингибирование каинатных рецепторов члполом зависит от концентрации лиганда, состава субъединиц и их фогфори шроилнин. Существуют данные о непосредственном участии этих рецепторов и поведенческих эффектах этанола, в частности в облегчении процессов запомнил ими при действии низких доз спирта, а также в гипервозбудимости, наблюдаемой при его отмене. Фармакологические исследования подтверждают эти результаты. Нлпример, системное введение клиновой кислоты уменьшает поведенческие про- мнления отмены алкоголя у крыс.

О ротон и и оные рецепторы

Рецепторы серотонина 3-го типа это единственный подтип I гротониновых рецептором, служащий рецепторным ионным каналом. Этанол непосредственно влияет лишь на этот подтип рецепторов серотонина, тогда как другие его подтипы, сопряжённые с С-белком, мо!уг подвергаться вторичному воздействию самого серотонина, выделяющегося в мозге под действием этанола. Непосредственное действие этанола на рецепторы серотонина 3-го типа приводит к увеличению их аффинности к серотонину, что может свидетельствовать об участии этого рецепторного ионного канала в подкрепляющем и/или токсическом действии этанола.

Никотиновые рецепторы ацетилхолина

Основной подтип никотиновых рецепторов ацетилхолина в мозге, представленный комбинацией а4|32, нечувствителен к этанолу. Однако рецепторные ионные каналы, состоящие из субъединиц а3р4, при воздействии этанола в концентрациях 5-100 мМ могут быть как активированы, так и ингибированы, а рецепторы, содержащие субъединицу а,, под влиянием этанола ингибируются. Эта примеры я достаточной степени иллюстрируют важное, но не исключительное значение состава субъединиц рецепторного комплекса в эффектах этанола. Реакция никотиновых рецепторов ацетилхолина с одним и тем же субъединичным составом (например, может быть различной в зависимости от того, фосфорилирован он или нет.

Потенциалзависимые кальциевые каналы

В отличие от потенциалзависимых каналов для N8* и К+, чувствительных, по- нидимому, лишь к высоким, денатурирующим концентрациям этанола, кальциевые каналы — мишень действия спирта в диапазоне фармакологически значимых концентраций. Показано, что этанол в концентрациях 230 мМ блокирует каналы Т- и Ь-типов в культивируемых клетках нейробласгомы, глиомы и гибридных клетках (нейробластома с глиомой). На срезах гиппокампа крысы этанол в концентрациях 25-75 мМ дозозависимо подавляет активность кальциевых каналов Ь-типа, чувствительных к нифедипину. Способность кальциевых каналов этого типа к прямому взаимодействию с этанолом обеспечивает их участие в адаптивных перестройках при хроническом воздействии алкоголя. В головном мозге мышей с физической зависимостью от алкоголя происходит увеличение мест специфического связывания меченых лигандов кальциевых каналов Ь-типа.

Конформационное действие

Этанол обладает способностью непосредственно влиять на конформацию белковых молекул (прежде всего контрактильных белков), нарушая их способность к функционированию. Алкоголь при концентрациях в крови 4,5 г/л и выше снижает максимальную скорость нарастания, амплитуду и продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов. Сходное влияние оказывают и другие спирты (метанол, бутанол. пентанол). Указанный эффект связан преимущественно с подавлением входящего тока кальция, а слабая деполяризация сарколеммальной мембраны обусловлена снижением быстрого входящего тока натрия.

Этерификация жирных кислот

Прямое токсическое действие этанола на митохондрии обусловлено его способностью метаболизироваться в тканях, прежде всего в миокарде, с образованием эфиров жирных кислот. Этанол при участии цитоплазматической эстеразы взаимодействует с длинноцепочными жирными кислотами, в основном с пальмитиновой. олеиновой и линолевой, с образованием их эфиров. Способность эфиров этих кислот удерживаться в связанном с белками состоянии значительно ниже, чем у неэтерифицированных жирных кислот. Последнее обеспечивает их массивное поступление в митохондрии с последующей деэтерификацией. где вновь

М1 дико ттшгч!<:т птт мы >мтт ии 1 за

иП/щ 1ПП1ПШ1.1Г жирны/' кислоты реализуют споО токсический >ффент. Скорость

ниIг 1,1 пмшшых :>фнрон жирных кислот весьма высока (около 40 иМ/г н час), а И. тдерЛиШИС II тканях сердца у лиц. погибших II состоянии порой алкогольной мнник шшцпи. увеличено и :) 4 рала. Механизм токсического действия эфиров «нрнм* кнсмот связан г их способностью ингибировать N3', К'-АТФазу, угнетать имение митохондрий. активировать перекисное окисление лииилон и мембранах ммтюндрий и |>;1:к)Г>|цаг1. окисление и фосфорилирование. Избыточное накопле икс жирных кислот « тканях при алкогольной интоксикации и нарушение их ути пн шипи тканями из-за конкурентного влияния ацетата создаёт дополнительные гпшншриятные условии для их взаимодействия с этанолом.

ИаиОоличвскав двйспив

И( нлючителыю нажная особенность этилового спирта, отличающая его от м|• уI и 1 ПАН, и том числе и от средств для наркоза алифатического ряди, икноО- ш» п. ш,н тупать н качестве пищевого субстрата. Энергетическая ценность этанола пи 11И1М1ИТ 7,1 ккал/г. При систематическом употреблении алкоголя в количеи ни» не иренышаюших 5 10% энергетической ценности пищевого рациона, он уне 'нпшмп' уровень энергопоступлений, способствуя увеличению массы тела. При уширеЬлснии алкоголя в больших количествах (до 50% от общей энергетической Пейтм I и пищеного рациона) уменьшается поступление в организм различных нпщеиых иещестн, н том числе белков, витаминов, микроэлементов и других пут риги пш, что ведёт к развитию парциальной пищевой недостаточности. На фоне |цм т-дней токсические эффекты алкоголя и его метаболитов повышены.

Лип альдегид первый метаболит этанола, он обладает способностью угпе

нI ь дыхательную цепь митохондрий на участке между пиридиннуклеотидами и фн.иншротеидами и вызывать торможение всех окислительно-воестановитель имя процессов и митохондриях, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и нарушению аккумуляции аденозинтрифосфорной кислоты (А'ГФ) н |м-||м(иих окислительного фосфорилирования. Около 90% ацетальдегида подпер- теп я дальнейшему окислению по месту его образования до ацетата при участии митохондриальной и, в меньшей степени, цитоплазматической альдегиддегидро ты пи. И итоге 70 80% поступившего в организм этанола превращается в свободный ацетат. Примерно 25% образованного ацетата утилизируется » печени, около 70% в экстранечёночных тканях, лишь незначительная часть выделяется

мочой. Нагрузка алкоголем закономерно приводит к увеличению уровня ацетата и кропи, а его содержание в крови коррелирует с содержанием этанола. Н печени и периферических тканях ацетат трансформируется в активную форму ацетил-КоА, котрый включается в цикл трикарбоновых кислот, где он участвует и процессе окислительного фосфорилирования, а также используется в процессах биологи -ичкого синтеза. Однако ацетат, образованный из ацетальдегида, включается н обменные процессы за счёт затраты энергии АТФ. В результате происходи т пшчи и-лыши деэнергизация внутримитохондриального матрикса и уменьшаете и фонд I моГюдпого 118-КоА. Дефицит последнего тормозит процессы окисления углеводов и «ирных кислот, поставляющих восстановительные эквиваленты в дыхательную цепь митохондрий, где происходят потребление кислорода и образование Л 1*1» (именно эта А'ГФ используется для всех видов функциональных и синтетичс» них процессов в геиатоцитах).

Нарушение энергетических процессов связано также с повышенным обрн нншнием и условиях алкогольной интоксикации аммиака, который отвлек,и-г оксиглутарат из цикла Кребса. Митохондрии в связи с этим испытывают дефицит и I укпинате наиболее мощном энергетическом источнике среди всех субстратов цикли трикарбоновых кислот И результате метаболизма этанола в печени, проте ыппщп о но дгглдрогешгнюму пути, значительно снижается уровень окисленной и

• • II VI*# > 1Ш' п VIIV! ПП

ПОД1ШМ.1НС II У|»11И*11|> ПОСЧТаНОНЛСПНОЙ формы ПИрИДИНПук ПРОШЛОМ (уменьшается отношение иеиропширонаиного и иротонированного никотииидетшлииуклеоти- да НАД/11АДН) и ослабенают другие окислительно-восстапонительные процессы. осуществляемые при участии НАД (метаболизм углеводов, триглицеридов, жирных кислот и гормонов, процессы биологического синтеза ит.д.); возникает гинерпротонемия. Изменение отношения НАД/НАДН в печени затрагивает и другие клеточные системы и органы. Последнее связано прежде всего с увеличением отношения лактат/пируват и нарастанием концентрации глицерол-3-фосфата. Уменьшение стационарной концентрации пирувата сопровождается угнетением глюконеогенеза из ряда субстратов. Всё это ведёт к истощению запасов гликогена в печени, гипогликемии, развитию метаболического ацидоза и нарушению обмена липидов в печени (накопление триглицеридов). В целом при алкогольной интоксикации развивается состояние, обнаруживающее большое сходство с таковым при гипоксии разного генеза. Как и при гипоксических состояниях, при острой и хронической алкогольной интоксикации возникает каскад вторичных метаболических реакций и расстройств. Например, гиперлактатемия при систематическом злоупотреблении алкоголем — причина задержки в организме мочевой кислоты, развития урикемии, накопления мочевой кислоты в тканях суставов и возникновения приступов подагры.

Нщё одно событие, чреватое рядом патологических последствий, прежде всего («¦компенсированным ацидозом, нарушением обмена одновалентных и двухвалентных ионов и значительным ухудшением общего состояния больных, связано с увеличением в крови уровня кетоновых тел (ацетон, ацетоацетат и р-оксибути- рат). Механизм формирования гиперкетонемии при алкогольной интоксикации связан с повышенным липолизом в жировой ткани, со значительным увеличением уровня свободных жирных кислот в крови (вследствие активации симпатоадрена- лоиой системы) и торможением р-окисления жирных кислот в печени (в результате ингибирующего влияния ацетальдегида на ферменты цикла Кребса). Всё это сопровождает образование избытка ацетил-КоА, деацилирование его с образова-нием ацетоацетата, а также ускоренное восстановление ацетоацетата в (1-оксибути- рат и частичное декарбоксилирование последнего с образованием ацетона.

Конформационное действие ацетальдегида

Ацетальдегид благодаря высокой реакционной способности своей карбонильной группы почти лишён возможности существовать в биологических средах в свободном виде. Его способность к прямому, неферментативному взаимодействию распространяется прежде всего на белки и определяется возможностью вступать в ковалентное взаимодействие с их амино- и сульфгидрильными группами. При этом возникают относительно неустойчивые связи (меркаптополуацеталь, основании Шиффа), которые через непродолжительный промежуток времени становятся необратимыми. Вступая во взаимодействие со структурными и функциональными белками плазмы форменных элементов крови, клеток эндотелия сосудов и других тканей, ацетальдегид нарушает их структурную организацию и функциональную активность. Около 20% поступающего из печени в кровь ацетальдегида связывается белками плазмы. В крови больных алкоголизмом обнаруживают парные соединения ацетальдегида с валином, лизином, гликолизированным лизином, тирозином. Ацетальдегид взаимодействует с белковыми факторами свёртывающей системы крови, нарушая их функциональную активность. Не менее 15% циркулирующего ацетальдегида связано с гемоглобином. Ацетальдегидные адцукты гемоглобина стабильны (полупериод жизни 5,5 сут) и обладают малым сродством к кислороду.

Заслуживают внимания факты, свидетельствующие о взаимодействии ацетальдегида с пептидными гормонами, биогенными аминами и регуляторными нммнонж нотами. Мп шкгфилин, лги шкефалип, |1 шдорфин и друтг сходные щ ипни-) I ин н.пшткн г ацетальдетдом по свободной аминогруппе и образуют «рои (НОДНЫГ С ЦКК/Ш'К'СКоМ структурой гипп имидлзолидона, утрачивая («(НО | шчшфнчп кую «ктишюгп.. Дофамнн и норндренплин, взаимодействуй 4' шмтиль /К1НДИМ, образуют алкллоидонодоГжые соединении тетрагидроизохннодины || (1111.1 (ШИНОЛ И МНИЛШЛЬСОЛИПОЛ), которые, КУК ПрСДЛОЛаГаГТСЯ, причастны к формированию зависимости от алкоголя. Другая группа алкалоидов образуется при и шнмодейстнии ацетальдегида с производными триптофана и тринтамипа. ими икшочнет тетрагидро-|1-карболипы, дигидро-[}-карболины и Ц-карболиим, хитрые широко представлены в природе как компоненты некоторых растений, продуты пиролиза и естественные метаболиты и тканях животных и человека Ни I"единении обладают выраженной фармакологической, прежде всего психо-

Iи ниц »й, активностью (галлюциногенное действие).

с иогобность ацетальдегида к прямому конформационному дейс твию лежи г в ¦к кипе его стимулирующего влияния на процесс высвобождения биогенных ими пни н I надпочечников и нервных терминалей периферического отдела енмпа пшд рен/питой системы, а также гормонов из некоторых желёз внутренней секреции 1.'шгодаря такой способности ацетальдегид, образующийся при острой алкогольной интоксикации и ностинтоксикационном алкогольном синдроме, оказывает мшцное воздействие на функционирование секреторного звена нейрогуморальной и шдокринной систем регуляции, вызывая стрессоподобную активацию симпато- нлрпмлоиой системы и каскад вторичных нарушений в деятельности ряда органов и * и*тем.

Прооксидаитиое действие ацетальдегида

11ач;»льный момент развития окислительного стресса при алкогольной интокси- н.иши, как и при действии других патогенных факторов, — снижение стационарной концентрации активных форм липидных антиоксидантов, прежде всего витамина I:. а также селена и цинка, являющихся компонентами глутатионпероксидазы и (упероксиддисмутазы. Ацетальдегид и образующийся при его окислении ацетат окидывают прямое ингибирующее влияние на активность р-окисления жирных ми лот. Одновременно происходит активация ацил-КоА-оксидазы в пережеи- |(>М|1Х, представляющая собой компенсаторную реакцию в ответ на подавление митохондриального окисления липидов. В итоге скорость митохондриального окисления линидов снижается и активируется шунтирующий метаболический ку п. пероксисомальное окисление жирных кислот, при котором генерируется

1н,п тельное количество супероксидных ионов, запускающих цепную реакцию нергкипюго окисления липидов мембран.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Иоздействие алкоголя на организм человека исключительно многогранно и представляет собой цепь специфических, закономерно сменяющих друг друга и ынисимости от дозы этанола функциональных нарушений в ЦНС. а также и сип г мах нейрогуморальной и нейроэндокринной регуляции.

Лнксиолитическое действие

Лнксиолитическое действие возникает при поступлении в организм малых до.» пшиш (0.2-0.8 г/кг). Характерные проявления:

уменьшение напряжения и тревожности;

о эйфория;

«• повышение коммуникабельности;

улучшение параметров ряда психофизиологических и локомоторных реакций (мобилизация внимания, восприятия, координации движений, устранение тремора и др.).

Лица, у которых анксиолити'кчкое действие алкошли отчепшкп выражено и пролонгировано, более предрасположены к формированию патологической зави-симости.

Возбуждающее и угнетающее действие

Возбуждение возникает у здоровых людей при употреблении алкоголя в дозах 0,5-1,5 г/л. Для него характерны психомоторные и вегетативные реакции. Возбуждение — следствие ослабления процессов центрального торможения, оно лежит в основе феномена агрессивного поведения и повышения либидо. По мере увеличения дозы принятого алкоголя и содержания этанола в крови до концентраций, превышающих 1,5 г/л, развивается процесс угнетения, который распространяется на структуры мозга, контролирующие основные психические процессы, вплоть до развития аналгезии, наркоза и комы.

Сосудорасширяющее действие и влияние на терморегуляцию

Этанол оказывает прямое и опосредованное влияние на сосудистый тонус и периферический кровоток. Проявления вегетативной реакции, возникающей при опьянении лёгкой и средней степени выраженности:

дилатация мелких кровеносных сосудов кожи и подкожной клетчатки;

покраснение лица;

инъекция склер;

повышение температуры кожных покровов;

увеличение теплоотдачи (субъективно воспринимается как ощущение тепла) и снижение температуры тела.

Риск переохлаждения в состоянии алкогольного опьянения резко возрастает.

Стресс-лимитирующее действие

Алкоголь оказывает стресс-лимитирующее (стрессопротективное) действие при употреблении этанола в малых дозах (0.5-1.5 г/кг). Данный эффект в значительной степени сопряжён с анксиолитическим действием этанола, обусловлен его влиянием на ГАМКл-рецегггорную систему и по своим проявлениям сходен с таковым у транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Указанный эффект лежит в основе лимитирующего влияния этанола на стрессорную активацию симпа- тико-адреналовой системы. В условиях психоэмоционального, температурного или иного стресса этанол препятствует увеличению уровней норадреналина и адреналина в крови и предотвращает уменьшение их содержания в надпочечниках. Аналогичным образом этанол препятствует развитию стрессорного ответа коры надпочечников. Вследствие этого алкоголь в указанном выше диапазоне доз ослабляет активацию липаз в миокарде, препятствует развитию гипертензии, гипертрофии сердца и изъязвлению слизистой оболочки желудка при хронических стрессорных воздействиях разной природы.

Стрессорное действие

Обычно возникает при алкогольной интоксикации средней и высокой степени тяжести (при употреблении алкоголя в дозах 2-5 г/кг) и достигает максимальной выраженности в постинтоксикационный период. В основе этого эффекта лежат способность этанола и ацетальдегида оказывать мощное влияние на катехолами- нергические структуры, а также типовая реакция нейроэндокринной системы на интоксикацию. При острой алкогольной интоксикации регистрируют увеличение биосинтеза и высвобождения норадреналина из нервных терминалей, снижение его клиренса, а также увеличение биосинтеза и выброса адреналина из надпочечников. Клинические проявления:

увеличение частоты сердечных сокращений;

увеличение ударного и минутного объёма сердца; повышение АД.

Симпатотропное действие этанола опосредовано в основном ацетальдетдом. который стимулирует высвобождение норадреналина из периферических нейро-

ИНН И аДреНИЛИПа II I НаДИОЧе'ЧНИКеЖ. Ирм НаяИЧИИ .1ЛКОГОЛИ II К|)1ЖИ ШЧаТИИПЫе и|«|н и 11.1 И 11111ЛГДСТНИИ аЛКОГОШ.НОГО « |'|)(ЧЧ'Н II ЗПаЧИТе'ЛЬНОЙ мерс нине'лируюте и | I 'шшггирущчмдсИстннем пчпюла. Однако померс уменьшении конца/ •рации ииип/ш и кропи, и особенно п пектинтежеикационнын период, начинает иомнпирим.т. си» симпатотроппое действие, которое реализуется ростом АД и нар/цниоке ичеч кпми эффектами, лежащими н основе развития феномена по< пш ним ииационного алкогольного повреждении сердца.

Ли шоксидантиое действие

(шипя обладает способностью выступать в качестве «ловушки* ОН радикамии ни оиределмет счо профилактическое влияние при воздействии ионизирующей ралмлцни и способность препятствовать развитию феномена ренерфузиоинот поражении сердца.

Иниинне на нейроэндокринную систему

>пшол угштшт продукцию антидиуретического гормона и стимулирует имело Гмщдгние |||)едсердпого натрийуретического гормона, что ведёт к усилению диуре И1 I >м уменьшает секрецию окситоцина и оказывает прямое угнетающее влиинне нм •пиращеиие миометрия (гоколитическое действие). Алкоголь уменьшает секре кию ичтектерона, при систематическом употреблении может вызывать атрофию мм шкул. уменьшение сперматогенеза, феминизацию, гинекомастию.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта

Мри острой алкогольной интоксикации возникают боли в области желудка и лиаргн. Поли в области желудка обусловлены эрозивно-геморрагическими по иргждечжими слизистой оболочки желудка, особенно двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника. Диарея — следствие быстро возникающего дефицита лактамы и связанного с этим уменьшения толерантности к лактозе, а пионе нарушения всасывания воды и электролитов из тонкого кишечника. При он рой и подострой алкогольной интоксикации нарушаются процессы всасывании фолатов, [)-ксилозы, воды, солей и длинноцепочных жирных кислот в кишечнике. Опраи и подострая интоксикация, возникающая при употреблении пива, уменьшает активность мальтазы и сукразы в кишечнике, несмотря на высокое содержа икс мальтозы в ниве.

Токсическая энцефалопатия

Токсическая энцефалопатия — комплекс психических, мозжечковых, экстра пирамидных и негетососудистых расстройств. В клинической картине нреобла /мю'г различные виды нарушения сознания и психических функций. I) нерпой фазе энцефалопатии возникают психомоторное возбуждение и вегетативные нарушения, по мере развития интоксикации наступает фаза угнетения, пилон, но развитии коматозного состояния. Происходит последовательное вовлечение и процесс торможения сначала высших отделов ЦНС (утрата контроля над е нтуаии ей, нарушение внимания, восприятия, речи, координации движений), а затем подкорковых структур (снижение болевой и температурной чувствительное 1 и. нарушение терморегуляции, тонической функции гладких мышц, непроизвольное1мочеиспускание, рвота с аспирацией рвотных масс, расстройства дыхании, пару нюпис регуляции сосудистого тонуса и сердечной деятельности).

Нарушения водно-электролитного баланса

И начальном периоде развития острой алкогольной интоксикации иозника юг нарушения водно-электролитного баланса в результате многократной рнемы цептралышт генеза (реже1 в результате поражения желудка и поджелудочной же-лезы), что приветит к потере жидкости, электролитов и развитию гипотони ческой дегидратации. Полое1 продолжительная интоксикация приводит к топи четкой стимулянте речииюиой системы, которая при участии ангиепензина II.

ля 1>/<(н г<‘|)(>11;| и катехоламинов вызывает значительную ыдержну ширин и хлора, разните гипокалиемии и гипертензии. Этанол увеличивает :ж(нрецим1 кальция и магнии с мочой и затрудняет их всасывание в кишечнике, что на начальных этапах интоксикации сопровождается уменьшением внутриклеточного депо этих ионов в костной и других тканях организма, а затем приводит к снижению их уровня в плазме крови.

Нарушения кислотно-щелочного равновесия

При употреблении алкоголя возникает метаболический ацидоз, выраженность которого коррелирует с тяжестью интоксикации и постинтоксикационных расстройств. Ацидоз — результат нарастающих метаболических расстройств (гиперпротонемия, гиперкетонемия, гиперлактатемия), а также дефицита бикар-бонат-ионов, покидающих организм с рвотными массами и мочой. Позже нередко возникает дыхательный ацидоз (следствие угнетения дыхательного центра, снижения альвеолярной вентиляции, увеличения «мёртвого пространства» лёгких и аспирации рвотных масс). Наиболее неблагоприятной формой нарушения кислотно-щелочного состава считают метаболический алкалоз, возникающий вследствие потери хлористо-водородной кислоты с рвотными массами и развития резко выраженной гипокалиемии. Метаболический внеклеточный алкалоз при гипокалиемии обусловлен компенсаторным перемещением ионов водорода и натрия внутрь клеток и развитием внутриклеточного ацидоза. Указанное состояние в сочетании с гипокальциемией и гипомагниемией — одна из причин развития генерализованной гипервозбудимости ЦНС (судорожный синдром), а также нарушений возбудимости и сократимости миокарда.

Нарушения дыхания

Нарушение дыхания — доминирующая причина смерти при отравлениях алкоголем. Наиболее часто возникает острая дыхательная недостаточность, вызванная нарушениями функции внешнего дыхания аспирационно-обтурационного характера (западение корня языка, аспирация рвотных масс, носоглоточной слизи, ларинго-, бронхоспазм). Реже встречают так называемую паренхиматозную дыхательную недостаточность, обусловленную развитием шока на фоне респираторного дистресс-синдрома взрослых, отёком лёгких, который возникает на фоне острой почечной недостаточности, и гемодинамическими нарушениями на фоне выраженной дистрофии миокарда или сливной пневмонии. Отёк лёгких возникает вследствие общей гипергидратации организма и обычно сопровождается появлением периферических отёков и отёка головного мозга.

Нарушения кровообращения

Нарушения кровообращения при острой алкогольной интоксикации:

экзотоксический шок;

острая сердечная или сердечно-сосудистая недостаточность;

различные расстройства проводимости и ритма сердца.

Наиболее тяжёлая форма расстройств гемодинамики — экзотоксический (гипо- волемический) шок, обусловленный как абсолютной (потеря жидкости со рвотными массами или поносом), так и относительной гиповолемией, которая развивается вследствие увеличивающейся проницаемости сосудистой стенки и выхода жидкой части крови в межклеточное пространство с последующей вазоконстрик- цией, централизацией кровообращения и гемоконцентрацией. Важную роль в развитии экзотоксического шока и острой сердечной недостаточности играет декомпенсированный метаболический ацидоз. Экзотоксический шок, как правило, сопровождается токсической коагулопатией или синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром). В начальной фазе (гиперкоагуляции) ДВС-синдрома замедляется кровоток, возрастает гемоконцентрация и изменяются реологические свойства крови, что ведёт к появлению микротромбоза. Вторая фаза гипокоагуляции связана с массивным истощающим вовлечением н

пинпнн ичг( кий процесс факторов с нс|пыиающей системы кроин (иротромОии. фибриноген, тромГтцитлрныс факторы VII и VIII), с актмнаиисй фибрнполизп, | иижеиием уроним антитромбшш III и накоплением м крови продуктов деградации фиьринн. 11срничный токсикогенный коллапс разниваетси н мерные чаем ин гош и нации при приёме снерхлетальиых доз алкоголя. Он возникает вследствие ушей* ним денгсльности еосудоднигателыюго центра и проявляется резким иадеиием АД Мтричный токсикогенный коллапс знаменует собой истощение компенс аторны* ко 1мо)Иисктей сердечно-сосудистой системы на фойе гипоксии, снижении норо парного кровотока, шока, эндотоксикоза и прогрессирующих нарушений функции печени, Циркулнто|)ные расстройства часто сопровождают нарушении сердечной лен н'лмюсти, и основе которых лежит возникновение синдрома малого ныГфош, оГ|у» лонленного прямым кардиоденрессинным действием этанола и с низанного с |м пни нем острой токсической дистрофии миокарда.

Гоксическая алкогольная нефропатия

Гоне ическая нефропатия обычно возникает вместе с острой алкогольной тепл юшттией. Наиболее часто поражены клубочки и проксимальные отделы изшпых мпамьцен н результате прямого токсического действия этанола и его метаболитов на почечную паренхиму, нарушений почечного кровотока, гипоксии и повышении имутрипочечного давления. В развёрнутой, олигоанурической стадии поражении ночек регистрируют нарушение всех почечных функций — возникает острая почечная недостаточность. Резкое замедление процесса мочеобразования (вплоть ло анурии) влечёт за собой срыв механизмов поддержания водно-электролитного Гмланга (гипергидратация, гиперкалиемия, гипермагниемия и гипонатриемия). Ипрушеиие азотовыделительной функции на фоне повышения катаболических процесс ов в организме — причина развития уремической интоксикации (тошнота. 1»нпи и заторможенность, вплоть до уремической комы). Для последующей, поли урической стадии острой почечной недостаточности характерны резкое нарас- 111111»* диуреза (5000 мл/сут и более), увеличение экскреции азотистых шлаков и Ги.ктрое развитие гипогидратации, гипокалиемии и гипонатриемии.

Токсическая алкогольная гепатопатия

Мри токсической алкогольной гепатопатии возникают дистрофические и некро шчсские изменении паренхимы печени, снижение её синтетической и детоке нка циоиной функций. Наиболее часто острая алкогольная гепатопатия протекает и форме цитолитического синдрома, под которым понимают нарушение проницае мост клеточных и внутриклеточных мембран гепатоцитов. Клинические ироив щ'нии :>того синдрома:

о ншкшиное увеличение и болезненность печени;

<> иктеричность склер и кожи;

¦; общая интоксикация;

г лихорадка;

¦> печёночная энцефалопатия (в далеко зашедших случаях).

Продукты деструкции паренхимы печени принимают непосродстнгнпос учт тс н формировании эндогенной интоксикации, которая, в свою очередь. нгдС| и нарастанию дегенеративно-дистрофических изменений в печени и других марги «иматозных органах, способствуя развитию осложнений, в том числе инфсицион т.и.

Алкогольная гипогликемия

Л пыншышн гипогликемия обычно возникает у лиц с недостаточным ннмтсем. чаще всего у больных алкоголизмом, а также у здоровых людей, предварительно ннюлинших па протяжении ’М> -72 ч. Этанол индуцирован пая гипогликемии сии шил с угнетением глюкопеогенеза и нарушением ре1улит<>рных (функций тип шламо гипофизарной системы, 1йногликемия нередко возникает у лечиншихеи иигунииом или сульфонурпииами бол|>Н1>1Х сахарным диабетом после приема ими ттп ип'льж) небольших количеств алкоголя. Утапол оОлпдш’Т способностью потенцировать стимулированную глюкозой секрецию инсулина, проиоцируя развитие реактивной гипогликемии. Следует учитывать и то обстоятельство, что на фоне приёма этанола усиливается высвобождение инсулина в ответ на введение аргинина и толбутамида.

Токсические эффекты алкоголя, развивающиеся при его хроническом воздействии, описаны в главе 7 руководства.

Опиаты

Опиатами принято называть экзогенные вещества, физиологические эффекты которых обусловлены их взаимодействием с опиоидными рецепторами, вследствие чего спектр фармакологической активности опиатов во многом сходен с фармакологическими эффектами эндогенных опиоидных пептидов (энкефалинов и эндорфинов). В настоящее время доказано существование трёх типов опиоидных рецепторов (р., 5 и к), широко представленных в нервной системе (как в центральной, так и в периферической), в пищеварительном тракте, миокарде и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Опиаты по источникам получения подразделяют на три основные группы:

природные опиаты — алкалоиды (морфин и кодеин), содержащиеся в маке снотворном (Рарауег 8отп#етт), и омнопон*, который представляет собой смесь из пяти алкалоидов, содержащихся в маке снотворном (морфин, кодеин, папаверин, тебаин и наркотин);

полусинтетические опиаты, полученные путём химической модификации молекулы морфина (этилморфин. героин и др.). К этой группе относят и антагонисты опиоидных рецепторов (налоксон, налтрексон), а также бупре- норфин. представляющий собой смешанный агонист-антагонист опиоидных рецепторов;

синтетические опиаты, полученные путём химического синтеза:

производные пиперидина — тримеперидин (промедол*), фентанил;

<> производные дифенилэтоксиуксусной кислоты — метадон, дименоксадол (эстоцин*);

производные циклогексана (трамадол).

Целью создания синтетических и полусинтетических опиатов было получить сильнодействующее обезболивающее средство, не вызывающее зависимости при его длительном применении. Достигнуть этой цели удалось лишь в отношении анальгетического действия. Производство героина для медицинского применения в настоящее время считают незаконным во многих странах, так как способность вызывать зависимость у героина значительно выше, чем у других наркотических анальгетиков.

Появление новых наркотических анальгетиков сократило применение морфина в медицинской практике, но не сократило его использование в немедицинских целях. В России, как и во всём мире, наиболее часто употребляемые наркотические средства — опий кустарного производства, героин и его самодельные аналоги. В связи с этим основное внимание будет уделено фармакологии и токсикологии морфина, так как героин, попадая в организм, в течение нескольких минут превращается в морфин, который, по мнению ряда авторов, и оказывает биологическое действие.

Опий, представляющий собой высушенный млечный сок незрелых головок снотворного мака (Рартег ЗотпЦегит), содержит, по данным разных авторов, от 20 до 40 алкалоидов, из которых основные — морфин, кодеин, тебаин (представители группы фенантреновых алкалоидов), папаверин и наркотин (представители группы изохинолиновых алкалоидов). Существует восемь подвидов /’. .ЧотпЦсгит,

мщико кишки им||;ки1 пгпыимыилекшииии 147

.|М|, и* которых представляют собой опийную форму (содержание алкалоидов .1» шилнп II» 20% от общей массы) и один полнил (/’. ХопшЦпшп сипЫчНаоп) мш 111111.1)1 форма мики (содержание алкодоидов составляет 12,5% от общей

М||111.1),

I 1е ынрещспный к производству опий, игштный как индийский, содержит не менее Ч.Ч'Й! морфина. ('.одержание кодеина и индийском оиии составляет 0.7 3%. пашина 0,2 1%, наркотина 2 8% и папаверина 0,5 1,3%. Наркотип, ито рий пи (одержанию алкалоид, не относит к группе наркотических алкалоидов, но ин попадает способностью потенцировать действие морфина.

И России легально возделывают только масличную форму Р. ХотпЦешт гши\1чИ( чп1, м которой содержание морфина составляет 0,3-0,5%, папаверина ап 0.05% и кодеина до 0,01%.

Героин подучают путем ацетилироваиия морфина или опия. Конечный продут мой реакции диацетилморфин, содержание которого в героике состанлнег п\ '«)%.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Морфии лучше всасывается при парентеральном введении, чем при приеме внутрь. Нремя достижения максимальной концентрации морфина в плазме крови 1 к к не перорального введения составляет 30 120 мин, а действие наркотика насту пае! через 20 30 мин. При подкожном или внутримышечном введении максималь ную концентрацию морфина в плазме крови можно наблюдать через 7,5 20 мин. к фармакологическое действие начинает развиваться через 15 30 мин. Показано, Ч1п в интервале от 15 мил до 3 ч после подкожного или внутримышечного нигде нин концентрация морфина в плазме крови снижается, но остаётся на довольно им* оком уровне. По-видимому, при подкожном или внутримышечном введении морфина создается депо наркотика, служащее источником его последующего нос гут/сини и кровь. После внутривенного введения морфина пик его концентрации и плазме крови возникает через 2-5 мин. а уже через 10 мин 96 98% наркотики и* чезает из плазмы крови. При внутривенном введении морфина максималь нин концентрация наркотика в цереброспинальной жидкости достигается через I') мин несколько позже, чем в плазме крови, что, по мнению ряда авторов.

>г>у« ломлено относительно плохим проникновением морфина через гемато:»п(с фаиический барьер.

После введения морфин распределяется в паренхиматозных органах (печень, нпчки. селезёнка, лёгкие), мозге, скелетных мышцах и сердце. Большая часть мор финн метаболизируется в печени вследствие наличия в гепатоцитах защитной сис |емы против ксенобиотиков. Основной фермент этой системы цитохром Р Г»1), Незначительное количество морфина метаболизируется в мозге, почках и стенках кишечника. Основные нуги метаболизма морфина — конъюгирование с глюкуро нмиой и серной кислотами с образованием морфин-3-глюкуронида и морфин (>

I /нокуронида, а также морфин-3-сульфата и морфин-6-сульфата.

После парентерального введения до 85-90% вводимой дозы морфина выдели с и н г мочой, при этом 2 12% - в неизменённом виде, 65-70% и виде морфии 4 гтокуропида и морфин-6-глюкуронида, до 10% — в виде морфии-3 'ущ.ф.гы и морфин 6-сульфата. 1% в виде норморфина и 3% — в виде норморфин I лю ь уронила. С желчью выделяется не более 7 10% метаболитов морфина Мргмя иплуныиодения морфина из организма составляет 12-24 ч.

11ериод полураспада героина составляет 3 мин. В крови он быстро гидролинуп ш до <| ()-моноацетилморфипа, а затем до морфина. Оттают, что более высомн икшпнопь героини при оценке на единицу массы (1 мг героини зквииалентен

г»мг морфина) обусловлена дейпнием 6-0 монолцетнлморфнна. К основным мемболитим героини, помимо 6 О моноицетилморфина и морфина, относит

морфин-З-пнокуроиид. В небольших количесгнах обнпружитиит норморфин, норморфин-глюкуронид. морфин-6-глюкуронид, дигидроморфиноп, Л-ацетил-З- глкжуронид и норкодеин.

До 80% введённой дозы героина выделяется с мочой за 24 ч; при этом 50- 60% - в виде морфин-3-глюкуронида. 5-7% — в виде морфина и до 1% — в виде 6-О-моноацетилморфина.

МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Действие морфина в организме происходит вследствие активации д-опиоидных рецепторов, но в его регуляцию вовлечены и два других типа опиоидных рецепторов — 5 и к. Опиоидные рецепторы относят к метаботропному типу рецепторов, возбуждение которых сопровождает изменение метаболических процессов в клетке. При связывании морфина с ^.-опиоидными рецепторами последовательно активируются внутриклеточные, сопряжённые с рецепторным белком и мембраной, С-белок и белок-эффектор (аденилатциклаза, катализирующая образование вторичного посредника — циклического аденозинмонофосфата). С-белок и цАМФ непосредственно или через различные ферменты воздействуют на хемочувс- твительные ионные каналы, изменяя их проницаемость для ионов К+ и Саи, что сказывается на внутриклеточных биохимических процессах и функционировании клетки.

Активация всех трёх типов опиоидных рецепторов инициирует развитие в клетке практически одинаковых процессов:

изменение активности аденилатциклазы и образования цАМФ;

<> активацию калиевых ионных каналов;

ингибирование кальциевых ионных каналов;

«¦ активацию протеинкиназ А и С;

освобождение ионов Са2* из мест внутриклеточного хранения;

активацию индуцируемого митогеном протеинкиназного каскада (МАРК);

изменение высвобождения нейромедиаторов.

Морфин — частичный агонист ц-опиоидных рецепторов, так как он также обладает сродством к 8- и 1с-опиоидным рецепторам, но значительно более низким, чем к ц-опиоидным рецепторам.

В ЦНС д-опиоидные рецепторы обнаруживают в стриатуме, неокортексе, таламусе, прилежащем ядре, гиппокампе, миндалине, гипоталамусе, околоводопровод- ном сером веществе, бледном шаре, ядрах шва и в задних рогах спинного мозга. Самую высокую плотность ц-опиоидных рецепторов регистрируют в стриатуме, а самую низкую — в гипоталамусе. На периферии ц-опиоидные рецепторы обна-руживают в блуждающих нервах и симпатических ганглиях, а также в миокарде и пищеварительном тракте. В сердце плотность д-опиоидных рецепторов особенно высока в сердечном ганглии и параганглиальных клетках. В теле желудка ц-опи- оидные рецепторы локализованы в подслизистом (мейсснеровом) сплетении. Наибольшую концентрацию р-опиоидных рецепторов наблюдают в подвздошной кишке, где они локализуются в слизистом, подслизистом слоях, а также в межмы- шечном и подслизистом сплетениях. В нервной системе д-опиоидные рецепторы локализуются на клеточной мембране сомы нейрона, дендритов и нервного окончания, чаще пресинаптического, чем постсинаптического.

При клонировании р.-опиоидных рецепторов было выявлено три подтипа (ц.,, р3, |х(). Существуют доказательства того, что морфин — селективный агонист опиоидных рецепторов р2- и р3-подтипов. Высокую плотность рг-опиоидных рецепторов регистрируют в хвостатом ядре, в новой коре, таламусе, дополнительном ядре, гиппокампе и амигдале, а щ-опиоидные рецепторы локализуются на иммуноцитах и клетках микроглии.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Морфин сильнодействующий наркотический анальгетик. I) основе шшлыг нпп кию эффекта морфина лежит его способность тормозить болевые импульсы и,| путях их иррадиации по ЦНС. а именно: на интернейронах желатинозной суб I шиции задних ропш спинного мозга, ретикулярной формации ствола, таламуса и норы Г)0Л1.ших полушарий, которые содержат главные болевые центры. Мри ним возникают нарушении интеграции болевых импульсом на уроннс таламичег пик ядер и поступлении Гюлен1.1х импульсов в соматосенсорную кору, а затем и и чимбические отделы коры. Вследствие этого происходят изменения эмоциомаль мой оценки боли и осознанной реакции на боль. Длительность анальгетического •ффекта морфина составляет 4 6 ч. Благодаря его избирательному дейстншо па и*тапочнме нейроны, проводнике болевые импульсы, восприятие звуковых, све мин,IX, тактильных и других раздражений при введении морфина не изменяете)'.

Спектр фармакологической активности морфина, помимо анальгетиче» ко ю действия, включает седативный и снотворный эффекты, угнетение нейтрон дыхания, терморегуляции и кашлевых рефлексов. Выраженную гипотермию наблюдают при введении морфина только в субтоксических и токсических дочлх. И токсических дозах морфин угнетает центр сосудодвигательного нерва, н резуль- чего уменьшается частота сердечных сокращений и АД, уменьшается сердеч мый выброс.

Фармакологический профиль морфина включает и возбуждающее действие, и частности. на пусковые зоны рвотного рефлекса, на центры глазодвигательных и блуждающих нервов. Однако существуют различия в индивидуальной чушчин 11*)",кости к рвотному действию морфина: у некоторых лиц тошнота и рвота возникают после каждого введения морфнна, тогда как у других эти явления вообще не возникают. Отмечено, что морфин вызывает тошноту и рвоту значительно чаще у пациентов, находящихся на амбулаторном лечении, чем у пациентов, соблюдающих постельный режим. При воздействии морфина на центры глазодвигательных нервов возникает возбуждение нервных волокон, иннервирующих сфинктеры 'рачков, что вызывает их сужение (миоз). Резкое сужение зрачков — признак острот отравления морфином. Однако при развитии гипоксии зрачки расширяются.

Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры кишечника, особенно двепадца ' иперстной кишки и толстого кишечника, жёлчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, мочеточников, матки, сокращение сфинктеров и снижение перистальтики кишечника.

Влияние морфина на активность гипоталамо-гипофизарно-надиочечнико- ной оси состоит в увеличении высвобождения антидиуретического гормона из маравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса, пролактина, сома тотропного, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов из аденогипофиза. Клинические исследования показали, что при повышении конце" грации лютеинизирующего гормона в крови у лиц в возрасте 21-37 лет уровень гепостерона при длительном употреблении морфина не увеличивается, но он существенным образом снижается у лиц в возрасте 16-20 лет при отиогчлеш.нп непродолжительном употреблении морфина. При введении морфина в дозах, при которых не регистрируют его анальгетического действия, наблюдают значиче/и. ное уменьшение концентрации лютеинизирующего гормона в крови.

человека однократное введение морфина вызывает снижение уровни АКТГ н кортизола и крови. В отличие от человека, у крыс при однократном введении морфина увеличивается содержание кортикотропин-рилизинг-фактора в пшота мамусе, понышаетги уровень АКТГ в аденогипофизе и крови и из надпочечников ныпшбождяетси до 50% адреналина. По некоторым данным, при однократном введении морфнна пошатается уровень АКТГ в паравентрикулярном ядре гипота памуса крыс. При хрипи ком введении наркотика животным изменения содер жлмнм кортикотропин-рилизшифлкторл к АКТГ незначительны, ни при :»том шижат'я концентрация свободного, физиологически активного кортикосгерона з.ч счет увеличении уровня глобулина, связывающего кортикостероиды.

Существует вероятность, что угнетающие и возбуждающие эффекты морфина опосредованы ц-опиоидными рецепторами, сопряжёнными с различными О-бел- ками. Существует четыре типа С-белков:

С,-белок, ингибирующий активность аденилатциклазы:

«• С0-белок, ингибирующий проводимость кальциевых ионных каналов;

Ок-белок, активирующий проводимость калиевых ионных каналов;

С8-белок, стимулирующий активность аденилатциклазы.

Если (х-опиоидные рецепторы сопряжены с С,-, с Со- или с Ск-белком, то морфин вызывает угнетающее действие. Если же д-опиоидные рецепторы сопряжены с С5-белком, то морфин оказывает возбуждающее действие.

Длительное применение морфина ведёт к развитию толерантности к его ингибирующему действию (например, к анальгетическому эффекту), тогда как стимулирующие эффекты морфина (например, повышение тонуса гладкой мускулатуры) не изменяются. Толерантность к нему может очень быстро достигать большой выраженности: в среднем больные наркоманией могут принимать до 300 мг морфина в сутки.

При введении морфина обычно повышается настроение, возникает ощущение душевного комфорта, положительное восприятие окружающей среды, независимо от реальной действительности. Эйфоризирующий эффект морфина наиболее выражен при его повторном применении, однако некоторые люди отмечают обратное явление — плохое самочувствие и отрицательные эмоции. С эйфоризи- рующим эффектом морфина связывают формирование зависимости от наркотика при его длительном употреблении.

Нейрохимическая основа эйфоризирующего эффекта морфина — активация проводящих путей дофаминсодержащих нейронов вентральной области покрышки среднего мозга в прилежащее ядро и префронтальную кору. В результате этой активации повышается двигательная активность, изменяются мотивация поступков и реакции на стресс. Этот «нейронный ансамбль» — часть «системы подкрепления, или награды». Именно поэтому эйфоризирующее действие морфина рассматривают как положительный подкрепляющий эффект, механизм реализации которого опосредован гиперполяризацией интернейронов, содержащих «тормозную» ГАМК (ГАМК-нейронов), в вентральной области покрышки среднего мозга. К гиперполяризации ГАМК-нейронов приводит взаимодействие морфина с иресинаптическими р-опиоидными рецепторами ГАМК-нейронов. В результате этого уменьшается высвобождение ГАМК и снижается её тормозное влияние на дофаминсодержащие нейроны вентральной области покрышки среднего мозга, вследствие чего возникает выброс дофамина в прилежащее ядро и фронтальную кору. В то же время, по некоторым данным, при введении морфина увеличивается высвобождение возбуждающей глутаминовой кислоты в самом прилежащем ядре, что также способствует выбросу дофамина.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Морфин обладает выраженной токсичностью, под которой понимают нарушение структуры, включая и отдельную клетку, и/или функций различных систем организма. Признаки интоксикации наблюдают уже при дозе морфина в 60 мг; дозы порядка 100 мг могут быть причиной тяжёлых отравлений, а дозу 250 мг указывают как смертельную для человека. На фоне угнетения дыхания возникают I шнжсин, расширение зрачков, сухость слизистых оболочек, снижение АД, замедление ритма сердечных сокращений, гипотермия, ослабление рефлексов. Речь замедляется, становится смазанной, происходит помрачение сознании. Вначале

|ш ШШМП01 сопор, п затем кома. Летальный ш ход мри отравлении морфином оОычно наступает и течение перших 6 ч. и шпшиюм от паралича дыхательного центра.

Па настоящий момент накоплено достаточно данных, позволяющих связывать механизм токсического действия морфина не только со специфическим взаимодействием наркотика с р-опиоидными рецепторами, но и с неспецифическим воздействием па клетку в целом.

Как показали экспериментальные исследования, морфин при однократном и хроническом введении увеличивает образование перекисей липидов в мембранах клеток печени, мозга и сердца крыс. Это способствует снижению вязкости мемП ран, конформационным изменениям встроенных в мембрану белков, изменению жидкокристаллической структуры мембран и увеличению проницаемости мембран для ионов К-, Са2* и Ыа1. Следствием этих изменений могут быть осмотические •ффекты и повреждения мембран с выходом внутриклеточных ферментов, а также полное разрушение мембран и гибель клеток.

Существуют данные, позволяющие связывать гибель клеток с развитием апо п тоза под действием морфина, так как при введении его в высоких дозах в парен химатозных органах обнаруживают клетки с гиперхромными ядрами, а также клетки, в цитоплазме которых присутствуют белки апоптоза.

В опытах т УНГОобнаружено, что при добавлении морфина к культуре клеток глиомы человека происходят повышенное образование оксида азота, уг нетение дыхательной цепи в митохондриях, что может быть причиной повреждения и даже гибели глиальных клеток. Биохимические системы, способные генерирован» оксид азота, помимо глиальных клеток, обнаружены в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и в нейронах. Эти данные представляют интерес для обсуждения механизма проникновения морфина через гематоэнцефалический барьер, который образован астроцитами и эндотелиальными клетками капилляров. По- видимому, морфин, активируя систему оксида азота в этих клетках, нарушает гема тоэнцефалический барьер и таким образом проникает в ЦНС.

Характерные изменения при введении морфина:

хроматолиз;

набухание и вакуолизация цитоплазмы нейронов;

липидная дистрофия и сморщивание цитоплазмы нейронов с последующей гибелью нервных клеток (при длительном введении морфина).

По некоторым данным, при длительном введении увеличивается число полисом и их скоплений в агранулярной эндоплазматической сети нейронов. Подобные изменения возникают не только в соме нейронов, но и в пре- и постсинаптических окончаниях, что приводит к нарушению процессов нейрональной передачи па различных уровнях ЦНС.

Нейротоксическое действие

Пейротоксическое действие морфина при его длительном употреблении, поми мо гибели нейронов, приводит к нарушению памяти (в основном за сч(*т умет, тения концентрации внимания), мышления, к эмоциональным расе тройп вам, выражающимся прежде всего в поведении, которое может быть либо агрессивным (как вербальным, так и физическим), либо тревожно-депрессивным.

Гспатотоксическое действие

Опиаты обладают выраженным генатотоксическим действием вследствие гот. ч то и печени происходит метаболизм большей части вводимого морфина и серо шш. При этом в процессе окисления морфина цитохромом Р450 в микросомнх и морфин-6-дегидрогеиазой в цитозоле происходит потенцирование токсического /(епгпши морфина.

Ннедение морфина н возрастающих концентрациях (от 5 до 50 мг/кг массы гели) в течение 2 кед. приводит к дистрофическим изменениям в паренхиме печени крыс, сопровождающими! шгтНнммм мншнинми н сосудистой системе (расширенные полнокровные мены п мшмшшры) п накоплением липидов в тшчщитих. Наиболее выражены .п и нроцач и 1ы периферии печёночных долек. Дистрофические изменении в паренхиме печени сочетаются с лимфоцитарной инфильтрацией и мелкими очагами воспаления н её строме, в частности, в зоне триад, что можно трактовать как наличие гепатита. Особого внимания заслуживает тот факт, что через 48 ч после отмены морфина деструктивные процессы в печени животных нарастают (явления жировой дистрофии, большое количество гепатоцитов с гиперхромными ядрами, появление очагов некроза).

При однократном и длительном введении морфина увеличивается активность АСТ. аланинаминотрасферазы (АЛТ) и ЛДГ в сыворотке крови крыс, что свидетельствует не только о нарушении липидного и углеводного обмена под действием морфина, но, по-видимому, и о повреждении гепатоцитов.

В эксперименте на животных показано, что увеличение активности АЛТ в сыворотке крови крыс, наблюдаемое при введении морфина в желудочек мозга, полностью блокирует гипофизэктомия, оно также менее выражено на фоне введения резерпина или пропанолола. Эти данные позволяют обсуждать участие гипо- таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы в реализации гепатотоксического действия морфина.

При введении морфина обнаруживают увеличенное содержание малонового альдегида (один из продуктов перикисного окисления липидов) на фоне снижения показателей антиоксидантной защиты (активность супероксиддисмутазы, катала- зы, глутатионпероксидазы и соотношения глутатиона и его окисленной формы) в печени и сыворотке крови мышей. В экспериментах т УНГО показано, что инкубации гепатоцитов крыс с морфином в микромолярных концентрациях приводит к снижению уровня глутатиона в гепатоцитах и гибели клеток. Эти эффекты морфина блокирует налоксон, хотя в большинстве исследований сообщают об отсутствии р-ониоидных рецепторов на гепатоцитах.

Результаты экспериментальных исследований практически полностью подтверждаются при обследовании больных с опийной зависимосгью. Помимо увеличения активности АСТ, АЛТ и ЛДГ в сыворотке крови, у некоторых больных увеличение активности ЛДГ сопровождалось повышением содержания перекисей липидов на фоне снижения основных факторов антиоксидантной защиты (аскорбиновая кислота, 5Н-группы белков, витамин Е) в сыворотке крови.

Таким образом, один их механизмов гепатотоксического действия морфина с вязан с активацией перекисного окисления липидов, которая, по-видимому, происходит не только из-за увеличения скорости генерации свободных радикалов, ко и в результате снижения антиоксидантной защиты.

Наиболее значительное повышение активности АСТ и АЛТ в сыворотке крови регистрируют у больных опийной наркоманией с хроническим вирусным гепатитом С или В. В биоптатах печени этих больных обнаруживают жировую дистрофию, периваскулярный фиброз и лимфоцитарную инфильтрацию.

Распространённость вирусных гепатитов С или В, а также ВИЧ-инфекции среди больных с опийной наркоманией обусловлена не только внутривенным способом «ведения наркотика, но и иммунодефицитом, формирующимся при длительном злоупотреблении опиатами. Помимо вышеназванных инфекций, у этого контингента повышена восприимчивость к острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ), туберкулёзу, пневмонии и др.

Им1мунотоксическое действие

Иммунодефицит, формирующийся у больных с опиатной и героиновой зависи- моет1.ю. выражен в уменьшении количества иммунокомпетентных клеток, а также м нарушении их функциональной активности (снижение пролиферации Т-лимфоцитов и С1твет па Т-клеточные митогены, Т-записимого антителогеиеза. »ю ппиогщ

МК II /М'Н1К. фШ'ОЦИТИрНОЙ ИНТИМНОСТИ ПОЛИМОрфнп ЯДСрНЫХ ЛЕЙКОЦИТОМ И 11014.1- иичше уринмн циркулирующих иммунных комплексом).

Механизм иммунотом ического действии морфина изучен недостаточно. Нехитрые акторы связывают реализацию его иммунотоксического действия I ни шпацией р опиоидных рецептором (скорее всего, р() на клетках иммунной пи гемм II зкепериментнх т уНго добавление морфина и высоких концоптраци- м| к нуш.туре перитонеальных и альвеолярных макрофагом мышей приходит к уш'ничеиию содержания белков апоптоза в цитоплазме макрофагов, снижению ытнчп пы макрофигов и фагоцитарной активности.

Нмеме с тем показано, что при введении 0-Ала2-МеФен4-П|и(ол)5-:>нкефили- ни. мыс окоселективного агониста р^-опиоидных рецепторов, в желудочек мозга ирьи уменьшение фагоцитарной активности макрофагов селезёнки п|юисходит и результате увеличения уроннн оксида азота в этих клетках. В опытах <>/ ч11п>I) Алл' МеФе1гЧ'ли(ол)'-энкефалин не оказывает влияния на уровень оксида н кип п макрофагах селезёнки, что предполагает опосредованность токсического кеНстмия морфина на макрофаги селезёнки активацией центральных р^-опиоид- м 1.1 к рецептором.

•мбриотоксическос действие

Иммунотоксическое действие морфина играет определённую роль в его :>мб- рпотоксическом действии. Употребление морфина в период беременности пт- тГмтует гораздо более тяжёлому протеканию инфекционных заболеваний, а 111)1*1* раннего и позднего токсикоза, что может вызывать поражение ЦНС плода. >мГ|риоток( ическое действие морфина проявляется в нарушении роста плода, нпммшеппой или пониженной (в зависимости от дозы наркотика) возбудимости шшли, повышенном риске тазового предлежания и преждевременных родов.

В период младенчества у детей, рождённых женщинами, которые употребляют морфин, наблюдают снижение массы тела, микроцефалию, высокую заболевае- МН111. вследствие сниженного иммунного статуса, а также повышенный риск мне- ншмоЦ смерти. В раннем дошкольном возрасте у таких детей нередки нарушения ри ингши:

•> ^медленное умственное, двигательное и речевое развитие;

синдром нарушения внимания с гиперактивностью и импульсивностью: расстройства сна;

<• раздражительность;

¦> нарушения зрительного и слухового восприятия.

Кардиотоксическое действие

Морфин оказывает кардиотоксическое действие как при низких, так и при мы! оких дозах. При введении морфина в низких дозах возникают только призна ни вегетативной дисфункции. При увеличении дозы происходят также поражение •«фонарных сосудов (тромбозы и некротический васкулит) и рабдомиолиз мио мфд.|. Н биоптатах миокарда больных с опийной зависимостью часто обнаружи ии»п монопуклеарные инфильтраты, дегенерированные и некротизироминные кнрдиомиоциты.

Один из механизмов образования тромбов, по-видимому, связан с актинами е(Г системы свёртывания крови под действием морфина. Активация происходит и результате угнетения дыхания, так как если морфин вводят одновременно с выполнением искусственного дыхания, то повышения свёртываемости крови не пиГшюдиют.

К наиболее распространённым функциональным нарушениям относит аритмию. Мри введении морфина и низких дозах ускорнетси ритм сокращений сердца, а мри умешпении дозы (до субтомической) замедляется. При нмедении морфина и пни ичс( кнх дозах ни фоне усиливающегося замедления ритма сердечных сокращений мозникают атриальная фибрилляция и атрионептрнкулнрнаи блокада. Яти

эффекты М()|)(|)ии,| блокирует налоксоп, и н эксперименте 11.1жинптмых ещё и перерезка блуждающих нервов, что позволяет связывать возникновение аритмии с активацией ^-опиоидных рецепторов, локализующихся как на блуждающих нервах, так и в их ядрах. Механизм развития аритмии связан с работой нервно- мышечных синапсов, в которых пресинаптическое окончание представлено пост- ганглионарными (в основном парасимпатическими) вегетативными волокнами, а постсинаптическая мембрана — мембраной кардиомиоцитов проводящей системы сердца (узлы сердечного автоматизма). В состав блуждающих нервов входят как ацетилхолиновые, так и норадреналиновые волокна. В связи с этим усиление ритма сердечных сокращений при введении морфина в низких дозах, скорее всего, связано с активацией норадреналиновых волокон и высвобождением норадреиа- лина. При увеличении дозы морфина происходит активация ацетилхолиновых волокон блуждающих нервов. Высвобождаемый в синаптическую щель ацетил- холин связывается с мускариновыми (м-холинергическими) рецепторами на мембране кардиомиоцитов. В качестве вторичных посредников этих рецепторов выступают инозитолтрифосфат и диацилглицерол, которые воздействуют изнутри клетки на мембрану, повышая проводимость хемочувствительных калиевых каналов. В результате в цитоплазме кардимиоцитов увеличивается содержание ионов К\ в постсинаптической мембране возникают потенциал покоя и процесс торможения, что проявляется в снижении ритма сердечных сокращений.

Вместе с тем животные, получавшие морфин в течение длительно! о времени, оказались менее чувствительными к развитию аритмии, что, скорее всего, обусловлено десенситизацией р-опиоидных рецепторов, локализованных на блуждающих нервах.

У 16% больных с опийной зависимостью, использующих внутривенный способ введения, поражение сердечно-сосудистой системы связано с кардиотоксическим действием опиатов и эндокардитом, который возникает вследствие бактериальной {в основном стафилококковой) инфекции. Значительно реже эндокардит вызван грамотрицательными бактериями и грибами. У больных с опийной зависимостью чаще возникает эндокардит правых отделов сердца (трикуспидального клапана и клапана лёгочной артерии).

Нефротоксическое действие

Нефротоксическое действие опиатов связано с повреждением нефронов. При хроническом введении морфина у крыс наблюдают увеличенное содержание креа- тинина и мочевины в крови, а при гистологических исследованиях обнаруживают вакуолизацию эндотелиальных клеток сосудов почечных канальцев. У больных с героиновой зависимостью в ультраструктуре ткани почек часто обнаруживают локальные утолщения базальной мембраны почечных канальцев в виде отложения гомогенного гранулярного электронно-плотного материала.

Одна из наиболее частых причин возникновения почечной недостаточности при употреблении опиатов — некроз клеток почечных канальцев. Механизм развития почечной недостаточности при употреблении опиатов, скорее всего, связан с нарушением фильтрации первичной мочи в результате изменения проницаемости сосудов почечных клубочков, а также с нарушением реабсорбции вследствие некроза клеток почечных канальцев и увеличения высвобождения антидиурети- ческого гормона.

Значительную роль в развитии почечной недостаточности, как и сердечнососудистой системы, играют бактериальные инфекции. Для больных с опиатной зависимостью и вирусным гепатитом С или В характерно развитие мембранопролиферативного гломерулонефрита с исходом в нефросклероз. Известны случаи развития вирусной гломерулопатии с участием вируса гепатита В.

Необходимо отметить, что в развитии сердечной и почечной недостаточности у больных, использующих внутривенное ннедише морфина и героина, определен- иуи) роль Н1'рш*т и рлйдомноли:!, о чом скил^гглытиует унглпчгши* уроним мио| ло гита и акгинности крсатинфосфокиназы и сыворотке кроии :п нх больных.

Поражение дыхательной системы

Токсическое дойн ице опиатов, в частности морфина, на бронхолёгочный пипа |ьп н первую очередь заключается в угнетении дыхания. В терапевтических донах морфин вызывает уменьшение частоты дыхательных движений, что частично компенсирует увеличение и* амплитуды, гак как минутный объём лёгочной нон к)линии снижен незначительно. При повышении дозы морфина до субтоксичес ной уменьшение частоты дыхательных движений нарастает, при этом снижает* и амплитуда одиночных дыханий и минутного объёма лёгочной вентиляции. При введении морфина в токсических дозах дыхание становится очень редким и попер

ч постным, можег развиваться периодическое дыхание Чейна Стокса с последующей его остановкой.

Механизм угнетения дыхания принято связывать со снижением под действием морфина чувствительности центра дыхания к повышению парциального давлении двуокиси кислорода в крови.

Кроме того, морфин вызывает сокращение мускулатуры бронхов, в основном за счёт высвобождения гистамина из тучных клеток соединительной ткани. У больных с опийной наркоманией это действие морфина часто становится основной причиной развития бронхоспазма.

Лёгочная патология при длительном употреблении опиатов, в основном героина, может манифестировать отёком легких, который обычно возникает при передозировке наркотика. В гистологических исследованиях лёгких больных с героиновой зависимостью, умерших от передозировки наркотика, обнаруживают утолщение базальных мембран альвеол за счёт увеличения содержания колла- юна IV и ламинина, а также увеличение числа тучных клеток, содержащих 1#Т: (^‘--позитивные клетки). Аналогичные изменения были выявлены и у больных. « кончавшихся от острой сердечной недостаточности, за исключением роста числа ^-позитивных клеток. Вероятно, одной из причин развития отёка лёгких у боль- мых с героиновой наркоманией может быть и аллергия. К сожалению, данные об .шлергическом действии опиатов практически отсутствуют. В одном исследовании было показано, что у 15% лиц, работающих на производстве по получению мор фи на из опийного мака, были выявлены положительные кожные тесты на морфин, увеличение содержания гистамина и уровня 1§Е в сыворотке крови.

У 20% больных с опийной наркоманией возникают пневмонии и плевриты, обычно в результате множественных эмболий.

Таким образом, длительное злоупотребление опиатами сопровождают функциональные и органические повреждения практически всех внутренних органон »кспериментально-клинические исследования позволили выяснить некоторые механизмы токсического действия самих опиатов. В 40% случаев соматические заболевании — основная причина смерти больных с опийной зависимо* тыо I) связи с этим для оптимизации лечения таких больных необходимо удел/т. большее внимание соматическим заболеваниям, а в терапевтических отделении! учитывать факт употребления больным наркотических средств.

Каннабиноиды

Основное действующее соединение конопли посевной (СаппаЬк $а1ш /..)

Л-9-тотрагидроканнабинол (8-9-се1гаЬус1госаппаЫпо1), один из 66 каниабипоидои, идентифицированных и высушенном растении. Некоторые из каниабипоидои конопли способны превращаться в 8-9-тетрагидроканнабинол при курении высушенного сырья. Вопреки распространённому мнению, каннабиноиды не относит к алкалоидам, гак как и их структуре, расшифрованной в 1964 г., нет азо тистого о< нон,шин

ФОРМЫ И СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ

Каннабис ибщсч1 родовое название марихуаны, препараты которой известны под названиями «гашиш», «марихуана», «анаша», «план», «травка» и др. Наибольшее содержание 5-9-тетрагидроканнабинола и других психоактивных каннабиноидов выявлено в цветках женских растений. Собственно марихуана представляет собой высушенные и измельчённые верхушечные части этих растений. Гашиш — это смола, образованная из засохшего сока наземных частей конопли. Гашишное масло представляет собой масляный экстракт, получаемый из растения в период цветения. Содержание ПАВ в марихуане, приготовленной из селекционных сортов конопли, доходит до 20%, в гашише — до 25%, в гашишном масле оно превышает 60%. Все три продукта применяют при курении, смешивая их с табаком. Препараты конопли иногда принимают внутрь с едой или напитками.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Период полувыведения 5-9-тетрагидроканнабинола составляет 1-7 сут, в среднем 2-5 сут; продукты его метаболизма можно обнаружить в моче в течение

нед после прекращения курения. Биодоступность 5-9-тетрагидроканнабинола при курении зависит от навыков потребителя и составляет 10-20%. Минимальная активная доза чистого 5-9-тетрагидроканнабинола составляет около 5 мг, в одной сигарете может быть до 20 мг этого соединения, значительная часть которого при курении подвергается пиролизу. Обычная доза при хроническом употреблении составляет 1-2 сигареты в день.

МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Первичная мишень действия каннабиноидов — эндогенная каннабиноидная система. Её открытие, как и открытие эндогенной опиоидной системы, стало возможным после установления структуры 5-9-тетрагидроканнабинола, обнаружения мест специфического связывания (рецепторов) этого соединения и выявления эндогенных лигандов этих рецепторов, химически отличных от каннабиноидов. Каннабиноидные рецепторы млекопитающих представлены двумя типами мест связывания — СВ, и СВ2, сопряжёнными с регуляторным С-белком. Рецепторы СВ,, помимо этого, сопряжены с конститутивной МО-синтазой, участвующей в регуляции тонуса кровеносных сосудов. В клетках нервной системы СВ, локализованы преимущественно пресинаптически, на терминалях ГАМКергических, глутаматергических, норадренергических и ацетилхолинергических нейронов, а также клеток, секретирующих кортикотропин-рилизинг-фактор и холецистоки- нин. Активация этих рецепторов приводит к блокаде высвобождения соответствующих медиаторов и нейропептидов.

Эндогенные лиганды каннабиноидных рецепторов (эйкозаноиды) — полине- насыщенные липиды, производные жирных кислот, Ы-арахидонилэтаноламид (анандамид) и 2-арахидонилглицерол, образующиеся из компонентов клеточной мембраны. В отличие от других нейропередатчиков они выделяются в синаптическую щель не из пресинаптического нервного окончания, а из липидного матрикса постсинаптической клетки, ретроградно, навстречу нервному импульсу. Инактивация М-арахидонилэтаноламида и 2-арахидонилглицерола происходит благодаря их захвату в клетки при помощи специфических транспортёров с последующим гидролизом.

Ретроградное высвобождение эйкозаноидов обеспечивает обратную связь между пре- и постсинаптическими элементами; это служит механизмом, лежащим п основе кратковременной синаптической пластичности.

Во всех поведенческих тестах эйкозаноиды воспроизводят действие 5-9-тет- рагидрокаинабинола, но уступают ему по активности и длительности действия и результате быстрой инактивации. Интересно, что один из растительных каппа-

Гшноидон (кииплГшдиол), не снизывающийся с кашшбнпоидпыми рецепторами, оГшпдшт ш.^щжсппой анксиолитичсскмй, нротиносудорожной, нрстптиос нали щи.пой и апттметичегкой активностью. Предполагают, что эти зффекты каина Гшдиолл реализуются на счёт подавления распада эндогенного агониста каппаби иоидных рецепторов М-арахидопилэтаноламида.

Кншшбииоидные рецепторы СН, широко представлены в ЦНС. Это хорошо обь-

111-г многообразие эффектов марихуаны. Её основное психоактивное действие

иГ|у( лонлено влиянием па кору больших полушарий. Ухудшение памяти у людей, употребляющих марихуану, происходит за счёт влияния 8-9-тетрагидрокаппаби' ноли па гиппокамп. Нарушение двигательных функций происходит в результате ни •дейс твия 5-9-тетрагидроканнабинола на двигательные центры. В стволе мозги н н с минном мозге 8-9-тсграгидроканнабинол облегчает боль и подавляет рвотный рефлекс, в гипоталамусе участвует в регуляции аппетита, в миндалине, гиппокампе и поре к регуляции эмоциональных реакций.

Рецепторы СВ, выявлены также в глиальных клетках — астроцитах и олиго- деидроцитах, в периферической нервной системе — в блуждающем нерве и сеи- Iирных нейронах. Они обнаружены в семенниках, надпочечниках, кровенос ных с «к удах. Эти рецепторы, как и их лиганд 1^-арахидонилэтаноламид, существуют не шлько у млекопитающих, но и у других позвоночных (рыбы, амфибии и птицы), и гпкже у беспозвоночных, относящихся к типу иглокожих.

Клпнабиноидные рецепторы СВ2 локализуются преимущественно на лейко- кисах, участвуя в регуляции высвобождения цитокинов и процессов клеточкой миграции.

Подобно большинству соединений, вызывающих психическую зависимость, ниинабиноиды и эндогенные агонисты СВ,-рецепторов активируют дофаминерги- чс< кие нейроны передней области покрышки в среднем мозге, в прилежащем ядре и префронтальной коре.

Ис с ледования последних лет указывают на возможное участие эндоканнабипо идиой системы в формировании алкогольной мотивации. У мышей, получивших (Шг.и сшистСВ^рецептора, соединение 5К141716А (римонабант), или генетичес ки лишенных этих рецепторов, добровольное потребление этанола уменьшается и, мимротив, возрастает под действием агонистов СВ,-рецепторов. Активация :ждо- н.имшбиноидной системы при подавлении ферментов деградации эндоканнаби- иоилон приводит к увеличению добровольного потребления алкоголя, которое можно подавить антагонистом римонабантом.

Введение препаратов 5-9-тетрагидроканнабинола или активация эндогенной н.шмабиноидной системы подавляет моторную функцию желудочно-кишечного грлкта, что неизбежно усиливает первичный метаболизм этанола в желудке и спи «пег его системную токсичность.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Под действием 6-9-тетрагидроканнабинола изменяется сознание, ншшныки умеренная эйфория, расслабленность, а также острые когнитивные и тихими шрмме расстройства. В зависимости от качества использованного сырья .(ффпн выкуривания одной сигареты может длиться от нескольких минут до 2 4ч11ри употреблении гашиша внутрь эффект препарата развивается в течение 2 ч и про должается до 6 ч.

Характерны расширение ассоциативных связей, необычная интенсивность переживаний, приятная лёгкость воображения, ослабление тревоги, рассеяпкосп., дереализации и деперсонализация, неадекватная смешливость, многоречивость, повышенный аппетит. Этим ощущениям могут сопутствовать тревога, иллюзии и шлиюцнннции.лисфорим, с I ктояние паники и паранойяльные состояния, особенно у лиц с семейной огнгои^ннопъш. Когнитивные нарушения выражаются к ослаб -

лешш кратковременной памяти, искажении восприятии времени. Психомоторные А расстройства мшут приводить к ухудшении» двигательных навыков и времени

б реакции. У лиц. выкуривших одну сигарету с марихуаной, наблюдают атаксию,

замедление скорости реакции и ухудшение способности к отслеживанию объектов. Эти показатели нормализуются лишь через 10 ч. Один из немедленных эффектов употребления марихуаны — ухудшение восприятия скорости и точности выполнения движений.

Хроническое применение препаратов каннабиса может нарушить способность к адекватной переработке сложной информации, что негативно влияет на эффективность квалифицированной профессиональной деятельности. Характерные проявления — неспособность к планированию, игнорирование мнения и мотивов окружающих, низкая самокритика, эмоциональная вялость и апатия. По некоторым данным, возникают нарушения долговременной памяти и мышления при хроническом применении 8-9-тетрагидроканнабинола, но это требует дополнительного подтверждения. В отличие от острого, хроническое действие каннаби- поидов уменьшает кровоснабжение и метаболизм в лобных долях мозга, которые обеспечивают когнитивные функции; у толерантных потребителей каннабиноиды усиливают мозговой кровоток.

Препараты 8-9-тетрагидроканнабинола и эндогенные каннабиноиды обладают миорелаксирующим, противосудорожным, гипотермическим, противорвотным и обезболивающим действием, они способны понижать внутриглазное давление при глаукоме. В экспериментах большие дозы 8-9-тетрагидроканнабинола вызывают каталепсию у животных.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Характерные проявления острого токсического действия:

тахикардия;

расширение зрачков;

<> покраснение склер;

сухость во рту и горле.

При высоких дозах возможна ортостатическая гипотония. В редких случаях наблюдают различные виды аритмии, включая синусовую брадикардию, атрио-вентрикулярную блокаду и желудочковую фибрилляцию.

Наиболее частые проявления хронической интоксикации:

дисфория;

ощущение усталости, разбитости;

упорные и интенсивные головные боли (в течение недель).

Характерны также синестопатические ощущения в разных частях тела: тяжесть и сдавливание в груди и голове, чувство жжения и покалывания под кожей. Возникают интенсивная ночная потливость, кашель с мокротой, потеря аппетита, тошнота и диарея, тремор и головокружение. Реже встречают ослабление либидо, снижение иммунитета, боли в спине и преходящие нарушения зрения.

При длительном употреблении каннабиноидов возникает лейкопения, снижается иммунитет, уменьшается продукция тестостерона, задерживаются пубертатное развитие и сперматогенез у мальчиков, месячные у девочек становятся нерегулярными.

По некоторым данным, возрастает риск рождения детей с недостаточной массой тела у матерей, употреблявших марихуану во время беременности. Несмотря на то что дети, рождённые этими женщинами, не отличаются от сверстников но показа гелям интеллекта, в начальных классах у них отмечают рассеянное внимание и другие нарушения поведения.

Психические и поведенческие расстройства, вызванные хроническим употреблением капнабиноидов. подробнее рассмотрены в главе «Клиническая наркологин» настоящего руководства.

Кокаин

Коинпн тршшномый алкалоид, норный им описанных местных анестетиков. Иыдгмгн и IК(>(1 г. II I лисп.си кустарника Нгу1/ноху1ог1соси /... культивируемого и Южной Америке и Юго-Носточпой Азии. (Структура кокаина балован дли синтг пип них местных анестетиков, содержащих гидрофильный четвертичный амин и шдрофобпмй ароматический остаток, которые разделены алкильной цепью.

ФОРМЫ И СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ

Листья коки содержат 0.5 1.5% кокаина и ряд минорных алкалоидов. Паста конн полупродукт в процессе экстракции кокаина из листьев с помощью бен ниш, керосина, перманганата калии, серной кислоты, щелочных осшшаний. Кг •к нильзуют в сухом виде для курения (ингаляции). Кокаина гидрохлорид, получи гмый при экстракции пасты соляной кислотой, содержит до 90% основного вещее ны И нелегальную торговлю поступает разбавленным на 10-30% как «нейтраль нымн» соединениями (борная кислота, сода, углеводы), так и неконтролируемыми ме< шмми анестетиками (лидокаин, прокаин, бензокаин), действие которых ног ребители расценивают как свидетельство чистоты продукта. Обычные примеси н «уличном» кокаине — эфедрин, кофеин, амфетамины, барбитураты. Как правимо, его используют для интраназального и внутривенного введения. «Крэк* опюсительно чистый кокаин-основание, получаемый из пасты или кокаина гидрохлорида при щелочной экстракции с применением диэтилового эфира или при простом смешивании с содой с последующим выпариванием. Название происходи! от английского «сгаск» из-за характерного потрескивания, издаваемого крис I аилами при нагревании. Температура плавления 98 °С. При более высокой темпе- ригуре происходит испарение кокаина-основания без значительного разложения, •по позволяет использовать «крэк» для курения. «Спидбол» — это смесь кокаина

) громком. Используют в основном для внутривенного, реже — для ингаляционною введения. В последние годы для инъекционного введения используют смесь йоюшни с метадоном. Для ингаляционного введения применяют также «спид* (I мш и кокаина с метамфетамином или амфетамином).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Для перорального применения кокаина характерна медленная абсорбции; нииоиля концентрация в крови достигается через 45-60 мин. При этом 60 80% момлнна подвергается биотрансформации в печени в результате первичного мета г»олл:1ма и не попадает в системный кровоток.

При инграназальном применении значительная часть кокаина, вызывающе и) сужение сосудов, задерживается слизистой и не попадает в кровяное русло Действие наркотика наступает через 3-5 мин, достигает максимума через К) .'() мнн и угасает через 45-60 мин. Биодоступность кокаина при инграшшлыюм и нероральном применении составляет 20-30%.

/(ли внутривенного введения кокаина характерны 100% биодостутшсп., (нм I рос, и течение нескольких секунд, наступление эффекта и короткая продолжигеш, шить (20 мин).

Ингаляции «крэка» получили распространение из-за высокой летучести и лино фильности кокаипа-основания, что обеспечивает прямое поступление наркотика и мозг Мри этом биодоступность кокаина не превышает 30-60% вследствие его мистичного пиролиза.

Разовая доза кокаина зависит от применяемого способа его введения и состав шит 40 50 мг иптраназалыш, 30 150 мг внутривенно, 100 500 мг ингаляциоппо. Токсической дозой при пероралмюм введении принято считать 500 мг, летальной более 17.00 мг. Токсичнос ть кокаина убывает н зависимости от способа при - менеппи: ингаляционное внутривенное интраназальное пероралыюе.

Оптнныг метаболиты кокаина, включая продухи.! его миропи м, обнаруживают и моче, слюне и аолосах через 612 ч после однократного употребления наркотика и через 5 21-е сугки при его хроническом применении. При употреблении кокаина беременными наркотик и его метаболиты выявляют в меконии и волосах новорождённых.

При одновременном применении алкоголя и кокаина, что характерно для потребителей этого наркотика, происходит его трансэтерификация в печени при участии карбоксилэстерззы ЬСЕ-1, вследствие чего образуется активный метаболит - кокаэтилен. Период его полувыведения у человека составляет около 2 ч, тогда как период полувыведения кокаина — около 50 мин.

МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Первичные мишени кокаина, обеспечивающие его местноанестезирующее действие, — потенцалзависимые натриевые каналы нервных клеток. Помимо этого, кокаин имеет высокое сродство к транспортёрам дофамина, серотонина и норадреналина. Он служит конкурентным ингибитором их обратного захвата в нервное окончание, что увеличивает содержание соответствующих медиаторов, высвободившихся из синаптических везикул. Помимо способности блокировать транспортёр норадреналина, кокаин облегчает секрецию норадреналина и акти- нирует ключевой фермент его биосинтеза — ТН, вследствие чего также увеличивается содержание норадреналина в синаптической щели. Кокаин потенцирует ответ симпатически иннервированных органов на воздействие норадреналина и в меньшей степени — адреналина.

Положительный подкрепляющий эффект кокаина обусловлен прежде всего его высоким сродством к транспортёрам дофамина, что подтверждается существенной положительной корреляцией между эффективностью кокаина и родственных ему соединений как блокаторов обратного захвата дофамина и их способностью реализовывать положительное подкрепляющее действие в опытах с самовведением у приматов. Подобной закономерности у блокаторов обратного захвата серотонина и норадреналина не выявлено. Вместе с тем ряд поведенческих проявлений острой кокаиновой интоксикации, таких, как тревожное возбуждение, агрессивность, импульсивность и отчасти эйфория, происходит за счёт подавления обратного захвата серотонина. Важно отметить, что серотонин — модулятор активности и других нейромедиаторов, в частности ГАМК, что позволяет понять ингибирующее действие агонистов ГАМК-рецепторов на подкрепляющий эффект кокаина. Основные последствия влияния кокаина на норадренергическую передачу — авер- сивные эффекты, такие, как проявления нервозности, агрессии, подозрительности и нарушения сна.

Кокаин (также как метамфетамин и 3,4-метилендиоксиметамфетамин) — агонист внутриклеточных неопиоидных о^-рецепторов. Эти рецепторы, эндогенные лиганды для которых до сих пор не выявлены, представляют собой мишени для психотомиметиков бензоморфанового ряда (пентазоцин), антипсихотических средств (галоперидол), антидепрессантов (имипрамин, флуоксетин), нейростероидов (прогестерон, прегненолон) и нейропептидов (нейропептид У). Они участвуют и регуляции кальцийзависимых процессов, секреции нейромедиаторов, функции ионных каналов, сердечно-сосудистой, иммунной и пищеварительной систем, вовлечены в обеспечение познавательной деятельности, памяти, восприятия боли и процессов нейропластичности, а также в механизмы развития депрессии, двигательных нарушений и формирования зависимости от ПАВ.

Показано, что острое применение кокаина приводит к активации «ранних генов» сР05 и 7.И 268 и генов таких нейропептидов, как проэнкефалин и цроди- норфин. Кокаин непрямой модулятор опиоидной, гистаминергической и холи- 1К‘р| ичсс кой систем ЦНС.

М1 дико 1.ИОШН и‘и ски! иго!,щ мы нлгкош)! ии 1

ФАГМАИ0И01ИЧ1СККЕ ЭФФЕКТЫ

Д|'1\| ним’ кокаина, к.1к и других наркотических препаратов, но многом опросе ни н н пщерамтнопыо потребители, окружающими условиями, способом инеде- пт/ /((ми» н д/шгпн.шн"п.к» употреблении. Основные психологические функции, на |Н1М1|>|.1г нмншт кокаин, настроение, познавательная способность, сознание н ум! I пенные способности. такие побуждении, как голод, жажда, половое влечение Д. и иинун головного мозга, кокаин вызывает немедленную и интенсивную (Нфпршо, I р.ншммук» с сексуальным оргазмом, которая продолжается несколько •гкунд или минут. Кё соп)ювожлают подъём настроения, возбуждённость, повы-шение 1>(>щей активноети, уверенности в себе и ощущение благополучия. Речь мри 1ТПМ многословная, напористая, бессвязная и напыщенная. При низких дозах ««мнил по шикают усиление либидо, пролонгация эрекции и оргазма, улучшается мыноиненпе заданий. требующих внимания и реакции. Затем возникает состояние, I пчпмющео умеренную эйфорию и тревожное возбуждение, которое продолжает-

н не! нош.ко минут и сменяется затяжным периодом нервозности, тревоги, беспо- ипП11и,(-и агрессивности. длящимся часами. Подозрительность сочетается с гогом-

совершать необдуманные поступки. Анорексия при острой интоксикации

¦тошном по мере его элиминации сменяется повышением аппетита.

II* ихические и поведенческие расстройства, вызванные хроническим употреблением кокаина, рассмотрены в главе «Клиническая наркология» настоящего

И 1Л.1ПИИ.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Ииедепие* кокаина сопровождается дозозависимым увеличением частоты сердечных сокращений и АД, повышенным потоотделением, приливом крови к лицу н шее. непроизвольными сокращениями мышц, снижением судорожного порога, ||1смо|м>м, рвотой, гиперпирексией. задержкой опорожнения кишечника и моченого пузыря, расширением зрачков.

О* ионные проявления хронического действия кокаина, его метаболитов и кока- м и 'КЧ1.1 затрагивают ЦНС и сердечно-сосудистую систему, хотя многие токсичес- и не гффгк гы кокаина зависят от его вазоактивных свойств, реализуемых и а ЦНС, и и периферических органах.

Токсическое действие кокаина на ЦНС выражено в снижении судорожного пирога, вследствие чего судороги — наиболее распространённое неврологическое

о) /тжнение, сопровождаемое геморрагическим или ишемическим инсультом, ишемией спинного мозга, гиперпирексией и комой вследствие угнетения дыхания. ( ущее гненную роль в развитии индуцированных кокаином судорог играют дофаминовые рецепторы (О, и серотониновые рецепторы (5-НТ^), ионотропные I путимитные рецепторы ^МПА и АМРА), рецепторы ГАМК (САВА-А). Менее I ерьезные симптомы интоксикации — тремор, головокружение, головная боль, парестезиии обмороки.

Токсическое воздействие на сердечно-сосудистую систему включает н себя индуцированную кокаином гибель клеток миокарда, вызванную дефицитом кислорода в результате спазма коронарных сосудов, фокальный миокардит, пару шгние сердечного выброса, дилатационную кардиомиопатию, расслоение аорты Характерны также острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз), сопровожда емый осгрой почечной недостаточностью, диссеминированная внутрисосудш тан ксинулонатии. тромбоз коронарных артерий, острая ишемия и инфаркт миокарда. 1начителы1ан передозировка кокаина может нмзывать отрицательный иногрон- М1.Н1 :н|)фек г и выраженную брадикардию. угрожающую летальным исходом. Риск шнмашшй кардиальной гмерш под действием кока:>тилсш на порядок выше, чем мри наличии н нронн одного кокаина. Менее серьёзные симптомы включают ионы шение ЛД, боль и груди, одышку, тахикардию и нрофузпое потоотделение.

Желудочпо кишечные ржчтройгтнл тошнота. боли и жишиг. рнота. Относительно редко но-.шнкают ишемический колит, изъязвлении сли.шаой желудка, ретронеригонеальный фиброз, висцеральный инфаркт, ишемия кишечника и про-бодении желудочно-кишечного тракта.

У потребителей «крика» возникают нарушения системы дыхания, которые выражаются в отечности гортани, хрипоте и кашле с отделяемой чёрной мокротой. Нередки инциденты лёг очных геморрагий, пневмоний, пневмомедиастинитов, пневмоторакса, астмы и отёка лёгких. Хроническое интраназальное употребление кокаина провоцирует возникновение некротических очагов в носовых перегородках.

При употреблении кокаина беременными возрастает риск преждевременных родов, отслойки плаценты, спонтанных абортов и задержки внутриматочного развития плода. Новорождённые могут появляться на свет с уже имеющейся предрасположенностью к кокаину; возможен АС в течение 2 сут с момента рождения.

При употреблении «спидбола» существует опасность отсроченной передозировки. так как наличие героина смягчает проявления острых токсических эффектов кокаина.

Другие психостимуляторы (амфетамин, метамфетамин, метилендиоксиметамфетамин)

Соединения этого ряда, обладающие свойствами психостимуляторов, эмпа- тгеион и галлюциногенов, представлены веществами из группы фенилэтилами- 1кш. К ним относят алкалоид эфедрин, содержащийся в растениях рода эфедры, и несколько десятков синтетических ПАВ, включая амфетамин (фенамин*), метамфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА, «экстази»). Первитин, ;|фед|юн, «спид», «кранк», «лёд» и другие наркотики, кустарно изготавливаемые из препаратов, содержащих эфедрин, являются смесью различных полупродуктов и примесей (уксусная кислота, соли марганца и др.) с метамфетамином. Психостимулирующим действием обладают также метилксантины, к которым относятся алкалоиды ксантина: кофеин, теофиллин, теобромин, параксантинр. Согласно экспертным оценкам, метилксантины — наиболее распространённые наркотики в мире. Тем не менее их употребление в виде пищевых продуктов или медицинских препаратов не представляет серьёзной социальной проблемы и в данной главе не рассматривается.

ФОРМЫ И СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ

Амфетамин и метамфетамин

Амфетамин и метамфетамин-основание представляют собой маслянистые жидкости, нерастворимые в воде. Распространены обычно в форме сульфатов или фосфатов и гидрохлоридов, водорастворимых белых или слегка окрашенных порошков и таблеток с логотипом. Чистота порошкообразного амфетамина — 5- 44%, метамфетамина — 5-80%. Для обоих наркотиков типичны примеси глюкозы и других видов сахара, кофеина, эфедрина, кетамина. Таблетки могут содержать до

мг номинального соединения.

Основные пути введения — пероральный, интраяазальный, реже инфузионный (внутривенный) и внутримышечный. За последнее десятилетие приобрёл распространение ингаляционный путь введения метамфетамина — вдыхание его паров, образующихся при нагревании. При пероральном употреблении дозы могут варьировать от десятков до сотен миллиграммов, в зависимости от чистоты наркотика и толерантности потребителя.

«Экстази*

Таблетки и порошок могут содержать 30-150 мг основного вещества, зачастую с примесями некоторых из десятков известных МДМА-подобных соединений, а также кофеина, кетамина, парацетамола.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Лм<|м*гиммн и мгтимфпамин

Период полунывсдгнин амфетаминов у человека составляет К) 30 ч н записи •к» и* ш до на. структуры (подпития и р11 мочи (при щелочной реакции мочи

корим I. ншмиплции уменьшается). Метамфетамин выводится и:) организма чглпгшм'с, чем амфетамин; помимо этого. в процессе метаболизма он частично прекращается в амфетамин. Амфетамины хороню растворяются в липидах и при фи пт 1н и'нчсских значениях р11 являются слабыми основаниями. Они легко адсор пирунш и к кишечнике, дыхательных путях, носовой полости, мышцах и плаценте. ПШ'иипн концентрация амфетаминов в плазме при ингаляционном применении ¦|1н икнется в сечение нескольких минут, после внутримышечной или внутрииен нпй ищ.екции через .4(1 мин, при пероральном введении — через 2-3 ч. Разовые мч и.1 при различных способах введения составляют 5- 40 мг. Смертельная разомни цн ш амфетамина и метамфетамина около 200 мг. При развитии толерантности у

рчничсских потребителей среднесуточная доза может превышать 1000 мг. Н этих I нуитх ( мергельная доза метамфетамина может достигать 100 мг/кг.

Мг шНплюм амфетаминов включает в себя гидроксилирование и деалкилирона нпг I )дип из активных продуктов метаболизма — галлюциноген /?-гидроксиамф(‘-

1МШ1, недавно обнаруженный в листьях акации Асасш ЪеНапАеп Веп1Н.

•:)хгта:ш»

Период полувыведения МДМ А у человека составляет 6-9 ч. Доза МДМА. и( нош.зуемая, в частности посетителями дискотек, по ряду оценок, составляет I / таблеток за вечер. Эффективная доза для чистого соединения 1-2 мг/кг.

Метаболизм МДМА происходит двумя путями:

•> деметилирование с участием СОМТ и последующим образованием экскрети- русмых глюкуроновых производных или сульфопроизводных;

о деалкилирование и последующее окисление с образованием легковыводимого конъюгата с глицином.

Гстулирует активность СОМТ один из цитохромов Р450 — СУР206, а лекарства, подавляющие его активность, например ритонавир, применяемый при лечении ШП. способны пролонгировать эффект МДМА. Основной метаболит МДМА фармакологически активный 3,4-метилендиоксиметамфетамин.

М1ХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

М( с подобные амфетамину соединения — непрямые агонисты моноаминергн чг« кнх систем, имеющие как общие механизмы действия, так и специфические ш общности, обусловленные конкретной химической структурой.

Амфетамин, метамфетамин, «экстази»

Основные молекулярные мишени действия фенилэтиламинов — транспортеры дофамина, серотонина и норадреналина, локализованные в нейрональной мгмб рииг, а также везикулярные транспортёры моноаминов-2, которые расположены и мембране синаптических везикул, аккумулирующих дофамин, серотонин и порад ргналин.

Первичный механизм действия амфетаминоподобных соединений пере ра( пределение катехоламинов и серотонина из синаптических везикул в цитон пнзму и обратный транспорт этих медиаторов по градиенту концентрации чсрс I транспортёры нейрональной мембраны в синаптическую щель. Помимо этого, амфетамины, как и кокаин, блокируют обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина, а также уменьшают количество транспортёров этих медиатором ка поверхности клетки. Одновременно увеличивается содержание катехоламинов и серотонина в цитоплазме за счёт подавления активности моноаминоксидазы и кратковременного увеличении экспрессии и активности ключевых ферментов их синтеза тирозин- и гриптофаигидроксилазы. В результате амфетамины действуют как эффективный пусковой механизм моноаминергической передачи.

110ГШНШШ11 применение амфгтимимоподобных соединений и< гощнет везикулярные и цитоплазматические ре.н'риы моноаминов. Наблюдают уменьшение активности тирозин- и триптофангидроксилазы.

Метамфетамин и «экстази»

Взаимодействуя с транспортёрами серотонина в тромбоцитах, эти производные амфетамина способны на два порядка увеличивать содержание серотонина в крови. Предполагают, что данный эффект определяет сердечно-сосудистую токсичность метамфетамина и ¦экстази*. Общее для этих наркотиков — их избирательное нейротоксическое действие, обусловленное образованием в процессе метаболизма моноаминов свободных радикалов (реактивные формы кислорода, включая хиноны и полухиноны) и оксида азота. Показано, что при употреблении метамфетамина свободные радикалы разрушают в основном дофаминергические, а при применении «экстази» — серотонинергические нервные окончания.

В отличие от амфетамина, метамфетамин и «экстази» — лиганды внутриклеточных гг,-рецепторов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме (см. главу 6.5). Антагонисты этих рецепторов, как и антисмысловые олигодезоксинуклео- тиды генов ст,-рецепторов, в эксперименте ослабляют локомоторную активацию, нызианиую метамфетамином и «экстази». Предполагают, что взаимодействие с п,-рецепторами обеспечивает долговременные морфологические изменения в головном мозге, индуцированные психостимуляторами.

«Экстази»

Особенность его действия — преимущественное влияние на пресинаптические транспортёры серотонина, тогда как аффинность к транспортёрам дофамина и норадреналина у этого наркотика на порядок ниже. МДМА — агонист серотони- моных рецепторов второго типа и антагонист а2-адренорецепторов. Предполагают, что взаимодействие с серотониновыми рецепторами определяет галлюциногенные эффекты МДМА, а действие на адренорецепторы проявляется в увеличении систолического и диастолического давления. При употреблении МДМА в плазме крови нарастает содержание кортизола, антидиуретического гормона, а также про- лактина и дегидроэпиандростерона, предшественника андрогенов и эстрогенов. При хроническом применении МДМА оказывает непрямое иммуносупрессорное действие.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Амфетамин и метамфетамин

При применении классических психостимуляторов поднимается настроение, повышаются активность, работоспособность, усиливается концентрация внимания. возникают ощущение собственной значимости и силы, эйфория, повышается либидо и уменьшается аппетит. Негативные побочные эффекты при употреблении амфетаминов включают в себя тревогу, бессонницу, агрессивность, паранойяльный бред и галлюцинации. При прекращении употребления амфетаминов возникают эффекты, противоположные прямому действию психостимуляторов, включая усталость, беспокойство, раздражительность, тяжёлую депрессию, неспособность к концентрации внимания.

«Экстази»

Основные эффекты этого препарата — подъём настроения, ощущение прилива сил и энергии, эмпатия (чувство сопричастности другим) и эйфория. Часто наблюдают усиление приятных тактильных ощущений. Предполагают, что ощущение эмоциональной близости и посторгазмической расслабленности при употреблении «экстази» обусловлены повышением уровня пролактина. После приёма внутрь в дозе 75-100 мг действие наркотика наступает через 20-60 мин, достигает максимума через 60 90 мин и продолжается 4 6 ч. При субхроническом применении эти позитивные ощущения могут сменяться депрессией, раздражительностью.

минмг)|,ио/шш'111.>и) шч>ш мм нмчшшии ЮЗ

1ММНЧ1Ч НИМИ Ш.ШИМИ, ргжг :«рИТ('ЛМ1ЫМИ ГИЛЛЮЦИНаЦИНМИ и паранойяльным

П|Н'||11М

ГМСМ1СШ ЭФФЕКТЫ

Амфпямин и мгтамфетимин

и ||м.1с П1К1 ические >ффекты связаны и основном с высвобождением адренали нм н норадреналина ин надпочечников и включают повышение АД. гипертермию, МИ<ущ.|, при > мню, сердечную недостаточность, тремор, колики, тошноту, риоту, ННйргщ, учащенное мочеиспускание. Зрачки расширены, кожные покроим бледные Ийн I нперемпрованние. Возможны головная боль, озноб, потливость. Совместное применение с ониоидами или алкоголем усиливает токсичность амфетамином.

I Ына н I наиболее серьёзных последствий хронического употреблении мегам фишммни пейротоксическое поражение головного мозга. При этом значительно уменьшит я содержание дофамина и ряде структур стриатума, не совпадающее ип Иоппии 1.щин с аналогичными нарушениями при паркинсонизме. Выявлены мн*е морфологические нарушения, проявляющиеся в уменьшении количества |»1>нм> вещества и цингулярной, лимбической и паралимбической коре и и увели чгнии ра шеров (триатума. Исследования с помощью позитронно-эмиссионной |пмн|ри<|)ии выявили стойкое уменьшение содержания транспортёров дофамина ип фронтальной коре, в гтриатуме, коленчатом теле и миндалине. Эти изменения I им и .пшют с ухудшением когнитивных функций и выраженными психиатрически ми нарушениями.

Не сильные исходы у потребителей метамфетамина лишь в 30% случаев связаны

передозировкой наркотика. Более 40% лиц. в крови которых после смерти обнаружен мстамфетамин. погибают а результате убийств, самоубийств и несчастных I мучпев.

•:>к<тп:ш»

(»сгрые проявления интоксикации МДМА — тахикардия, аритмия, гипертензия, милрн.п. сухость во рту, озноб и/или потливость, спутанность сознания, атаксия, ни* сш м, скрежет зубами, учащённое мочеиспускание. В течение первых часов н 1|Г>'подают коагулоиатию, тромбоцитопению, отсроченный лейкоцитоз, гипогли м’мию. ацидоз, лёгочную гиперемию и бессонницу.

о»ионные острые синдромы, связанные с употреблением МДМА, — гипер- нмргксии как следствие мышечного напряжения, приводящая к рабдомиолизу и органным нарушениям, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатин. I еротониновый синдром, гипонатриемия с отёком мозга, проявления печёночной недостаточности, инсульт, тревога и панические атаки.

Серьёзное осложнение — серотониновый синдром, для которого характерно

фгмительное развитие с помрачением сознания, нрофузным потоотделенн ем. тремором, усилением глубоких сухожильных рефлексов и миоклопусом 11ронмпении серотонинового синдрома имеют сходство с острой гипертермией и ормнными нарушениями, наблюдаемыми при употреблении амфетамина, месим фегамини, «экстази», кокаина, определённых антидепрессантов (при сочетании I ингибиторами моноаминоксидазы), а также с молниеносной гиперпиреш ней при злокачественном нейролептическом синдроме. В слабой степени проявлении I еросонипового синдрома наблюдают при применении трамадола, метадона, /(ем тро мето рфа на.

Ншертермию при употреблении МДМА иногда сопровождает гипонатриемия н результате усилен нот потребления жидкости на фоне увеличенного содержанки и крови АДГ, уменьшающего реакцию почек на водную нагрузку. В тяжёлых случаи* :пи типичная водная интоксикация приводит к коме и летальному исходу от оорого отёка мозга. Другими последствиями гипертермии могут быть нарушения функции печени но типу <нтрот холестатнческого гепатита.

Хроническому применению МДМА. помимо основных синдромом, возникающих под влиянием амфетамина и метамфетамина, сопутствуют дисфункцио- налыш-болепой мышечно-лицевой синдром, патологическая стираемость зубов, черепно-лицевая миалгия и. как следствие, апластическая анемия. С хроническим употреблением МДМА связаны ухудшение когнитивных способностей и подавленное настроение, которые могут сохраняться месяцами после прекращения приёма наркотика. Следует отметить, что при всём многообразии токсических эффектов «экстази»-, частота смертельных исходов составляет около 2% от числа госпитализированных с острым отравлением этим наркотиком. Для лиц, впервые использовавших «экстази», риск смертельного исхода, по разным оценкам, составляет от 1:2000 до 1:50 ООО.

Предполагают, что наиболее серьёзное последствие хронического злоупотребления МДМА — нейротоксическое действие на серотонинергические нейроны головного мозга. В настоящее время доказаны также иммуносупрессивные эффекты хронического применения МДМА. Редкое осложнение длительного употребления МДМА — панические атаки (см. главу 6).

Седативные и снотворные средства

КЛАССИФИКАЦИЯ

Бензодиазепины

Производные 1,4-бензодиазепина:

диазепам (седуксен4, реланиум*);

клоназепам;

лоразепам (лорафен*);

медазепам (рудотель*);

нитразепам (радедорм*);

оксазепам (нозепам*);

темазепам (сигнопам*);

феназепам*;

хлордиазепоксид (элениум*, хлозепид*);

флунитразепам.

Производные 2,3-бензодиазепина:

тофизопам (грандаксин*).

Производные триазолобензодиазепина:

алпразолам (ксаиакс*);

триазолам® (сомнетон*).

Небензодиазепииовые средства

Производные пиперазина:

<> гидроксизин (атаракс*).

Производные имидазопиридина:

золпидем (ивадал*);

зопиклон (имован*, релаксон*);

залеплон (анданте) \

Производные циклопирролона (из зарубежных препаратов):

эезопиклон" (лунес-га*')-

Барбитураты

Производные барбитуровой кислоты:

амобарбитал (эстимал*);

пентобарбитал (нембутал*);

фенобарбитал (люминал*);

бензобарбитал (бензонал*);

тиопентал натрия.

ОК< нПуМфМТ Н <4011|К'Ку|К (»|М,Г

г I мирим имномшаи кислота, структурный аналог ГАМК, нынолниет функцию

нрммнкни медиатора к ЦНС. И голониом мозге человека у-гидроксимасли мии ню и*п<1 ирис уте тнует и микромолярных концентрациях; н других органах м п* апи к (сердце, печень, почки) её концентрация в несколько раз выше, что мил г I умилит. па дополнительную метаболическую роль этого соединения. I 1ндрп1<1 има< ляпая кислота легко преодолевает гематоэнцефалический барьер ((¦приемки I от. у гидроксимаслииой кислоты представляет собой белый или жел шитым порошок со слабым специфическим запахом и солёным вкусом, раствори мы»! м моде и спирте. Натриевую соль у-гидроксимасляной кислоты используют и кл'ич те средства для наркоза. антигипоксанта и антиоксиданта.

1>/цнпш.нш прекурсоры у-гидроксимасляной кислоты, как используемые дли •*|н ичцишп.ного синтеза, так и способные превращаться в у-гидроксимаслипую к (и 'и I | у (п гА'о, у-бутиролактон и 1,4-бутандиол. Подобно у-гидроксимаслиной

им* инее, пи соединения эндогенные.

«11СИЫ И СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ

Дня мемедицииского применения седативных и снотворных средств характерно мишпкрагное увеличение рекомендуемых дозировок и/или сочетанное употребление других ПАВ, включая алкоголь.

От мАутират

При употреблении в качестве наркотика у-гидроксимасляную кислоту исполь •учи и пиле раствора, порошка или капсул с порошком. Раствор применяют внутрь (чи< т дозируя крышечками от бутылок с резьбой), внутривенно, реже внутримышечно. Пшн-с 50% потребителей жидкой у-гидроксимасляной кислоты применяют ес не чаще одного раза в неделю, по 2-3 «колпачка» 1-3 раза в сутки. Разовая унимая доза может варьировать (0,5-5,0 г). Сленговые названия - «жидкий ни мш", «бутик», «буратино», «оксик» и т.д. Из-за лёгкости применения в виде 1МНПГКОИ, маскирующих его вкус, и последующей выраженной амнезии одно из примигых на Западе названий у-гидроксимасляной кислоты — «йа1е гаре с1гп#» Омркотик для изнасилования на свидании).

у Иутиролактон и 1,4-бутандиол — технические жидкости, используемые и крупнотоннажных химических производствах. Их применяют в качестве паркоти чг1 нот средства и используют для нелегального изготовления у-гидрокошагля 1м>11 кислоты (в щелочной среде у-бутиролактон легко гидролизуется до у-гидрок-

нмнс липой кислоты).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ьензодиазепины

Ьнодоступность при пероральном введении составляет около 75%. мри апу I римышечиом более 90%. Метаболизируются в печени с участием цитохромон. и ряде случаев — с образованием фармакологически активных производных I» основном выводятся почками в виде глюкуронидов. Период полувынедепин варьирует от 10-15 ч для лоразепама и алпразолама до 50 ч — для нитразенама и миншзепама.

11обензодиазепиновые средства

Обладают высокой биодоступностью (от 70% для золпидема). Периоды полу выведения варьируют от 2 ч для золпидема до 30 ч для гидроксизина.

1>нрАитураты

Характерна высокая биодостуншхть (до 80%). Метаболизируются в печени, криви и головном мозте. Период полувынедения составляет от 10 ч длитиопентала натрии до 1 4 сут для Г»ен тГшрОитала.

ОкгмЛутираг

11(н /к1 приему внутрь максимальная концентрации <Ж( иОутнри т и плазме крови нонникнет череп 40 60 мин. Период полувыведенин состннлиег 20мни; лишь 1% оксибутирата выводится с мочой в неизменённом виде. Экзогенный оксибутират в организме быстро превращается в янтарный полуальдегид и далее — в сукцинат, используемый в цикле Кребса. Через 4-6 ч после применения оксибутирата в моче не определяется.

Прекурсоры оксибутирата

В крови и печени млекопитающих у-бутиролактон легко превращается в оксибутират с участием фермента лактоназы. Превращение 1,4-бутандиола в оксибутират происходит путём последовательного окисления с участием алкогольдегид- рогеназы и альдегиддегидрогеиазы. Ингибиторы данных ферментов, в том числе этиловый спирт, замедляют этот процесс.

МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Основная мишень действия практически всех седативных и снотворных средств — ГАМК-бензодиазепиновая рецепторная система головного мозга.

Рецепторы у-аминомасляной кислоты

В ЦНС млекопитающих выявлено два основных типа ГАМК-рецепторов: 1) ионотропные ГАМКА и ГАМКС и 2) метаботропяые ГАМКв-рецепторы. Активация ионотропных рецепторов ГАМК усиливает транспорт ионов хлора внутрь клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны и торможению нейрональной проводимости. Активация мембранотропных ГАМКВ-рецепторов вызывает увеличение либо пресинаптического транспорта Са2', приводящего к подавлению секреции нейромедиаторов, либо проницаемости нейрональной мембраны для К*, что приводит к её гиперполяризации и торможению нейрональной проводимости. Это подавляет высвобождение ГАМК в тормозных синапсах и глутамата — в возбуждающих синапсах.

Главную роль в развитии патологических нарушений, связанных с тревогой, прахом, паническими атаками, а также в механизме действия седативных и снот- иориых средств играют ГАМКА-рецепторы. Характерная особенность значительной части ГАМК^-рецепторов ЦНС — наличие в их структуре мест специфического связывания различных модуляторов, взаимодействие с которыми изменяет эффективность воздействия ГАМК на ГАМКА-рецепторы.

Бензодиазепиновые рецепторы

Бензодиазепиновые рецепторы представляют собой первичные мишени действия бензодиазепинов и небензодиазепиновых седативных и снотворных средств. Активация бензодиазепиновых рецепторов увеличивает аффинность ГАМК к ГАМКА-рецепторам. Помимо агонистов бензодиазепиновых рецепторов, известны соединения, препятствующие взаимодействию с ними седативных и снотворных средств, антагонисты бензодиазепиновых рецепторов. Наиболее известен из них флумазенил — весьма эффективное средство детоксикации при отравлении седативными препаратами. Обнаружены также и обратные агонисты бензодиа- зепнновых рецепторов, которые не только препятствуют действию седативных и снотворных средств, но обладают прямо противоположными эффектами — анк- сиогенными и конвульсантными. Некоторые из обратных агонистов бензодиазепиновых рецепторов в экспериментах на животных проявляли себя как средства, способные резко уменьшать проявления острой алкогольной интоксикации, однако их использование оказалось бесперспективным из-за высокой токсичности.

Места специфического связывания барбитуратов

Места специфического связывания барбитуратов представляют собой другой тип регуляторных участков ГАМКА-рецеиторон, первичных мишеней действия барбитуратов. В отличие от бензодна.ичшном. барбитураты не влияют ни лффнн- 1)111 М. I ЛМК. II уШ'ПИМИШНОТ ирсмн открытого шпон ни и и Пр0И0ДИМ1НТ1. хлорного и ни и дин Гмчподнинепипоных рецептором. дли мест шинынанин барбиту (ыч'п ч шп пп,1 пГ>1>;тп,1г итпипысудо|к>жнме бирбигурагы.

П|нч НШШТИЧГГКИР рецепторы у-гидрокгимаслниой кислоты

11|МЧ ПИШИ ИМИ КИГ рсцсчггоры т-гидроксимаслипой КИСЛОТЫ. СОПрИЖ(1МНЫе ( и гномом, опюнпаи мишень действии у-гидроксимасляной кислоты. И донах, мшншиошцпх шачителмш превысить физиологическую концентрацию, у-гидрок-

нм," >41111111 кислота служит также агонистом метаботропных ГАМКп-реценторон, и тнмидс^! тние с которыми способно подавлять секрецию дофамина в различных

фумури* головного мозга, н частности в чёрной субстанции.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ниц, п/тупотреблиющих седативными и снотворными средствами, проннлгнин •н цп1Й пн киинкации сходны с таковыми при острой алкогольной интоксикации. фш.м'мыН эффект достижение состояние расторможённости, энергичности и уШ'ргшкнти п себе, к сочетании с подъёмом настроения, уменьшением треноги, ч\1н I на .инны и самокритики. Если интоксикация не вызывает такого эффекта, её

ниц ждатт |)аздражительность, ипохондрия, чувство беспокойства и страха.

при! |упы гиена. Обычные признаки интоксикации — нетвёрдая походка, ненннт- НЙЧ речь, устойчивый горизонтальный нистагм, снижение критики.

При немеднцинском применении у-гидроксимасляной кислоты, как и её нре- куршрон, н дозе около 10 мг/кг наблюдают анксиолитическое и миорелакси- (•уннцсг действие; его мо|уг сопровождать гипотония и последующая амнезия, кр.икпиремсчшое снотворное действие характерно для 20-30 мг/кг, судороги и миму иы и.шает доза 50 мг/кг.

10КСИН1СКИЕ ЭФФЕКТЫ

Ьпмодиаэепины

Ушетакгг дыхательный центр. Основные проявления передозировки поверх- 1ИМ I ног дыхание, цианоз, угнетение основных рефлексов, кома. Летальные дозы мжникратно превышают терапевтические. Особое место среди «клубных нарко- шкнп» нанимает флунитразепам (рогипнол*), для которого характерно быстрое нй1 гуилеиие эффекта, продолжающегося до 12 ч. В высоких дозах и при сочетании I алкоголем рогипнол* вызывает нарушение координации движений, головокружение. помрачение сознания, агрессию и антероградную амнезию. Соматические пт нгдп'ним х|юнической интоксикации не описаны.

Мебгнзодиазепиновые средства

Дли передозировки характерны угнетение нервной системы, сонливость, потери юнынии. (Соматические последствия хронической интоксикации не онислны.

Ьцрбитураты

>1 ионные проявления интоксикации — головная боль, головокружение, гино ргфлсксии, аллергические реакции, угнетение дыхания, бронхоспазм, гипотонии п коматозное состояние. В отличие от бензодиазепинов угрозу для жизни мижп пргдглшлить уже 10-кратное превышение терапевтических доз. Основные прими пении хронической токсичности — нарушение функций печени и почек, тромбоци мщении, анемия, слабость, подавленность, светобоязнь.

Оксибутират и прекурсоры

Для реакций на немедицинское применение у-гидроксимасляной кислоты и нрекургорон характерны расслабленность и умеренная эйфория, при увеличении доны возникают головокружение, гиперсаливации, амнезия. Дальнейшан передозировка, особенно н сочетании с алкоголем, может вызвать брадикардию, гипотермию, угнетение дыхании, рвоту, судороги и кому. у-1^дроксимасляная кислом и особенно её кустарно произведённые препараты наиболее токсичные из «клубных наркотиком», хот м целом это соединения с весьма низкой токсичное-

10 (1.1 > 1,4 ^уымдиол для к|>1.к , мышей и морских снимок пнркнрует пт 1000 до /ООО мг/кг). С.ом;тгиткт' последними хронической интоксикации пс описаны.

Постоянное примечание практически всех седативных и спотиорных средств неизбежно формирует синдром зависимости, рассматриваемый в главе 6 настоящего руководила.

Г аллюциногены

Галлюциногенами принято называть соединения, которые даже в небольших дозах изменяют настроение, восприятие и мышление, не оказывая существенного действия на интеллект, память и ориентировку в пространстве.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По химической структуре:

о- индолалкиламины — ЛСД, ЬШ-диметилтриптамин, алкалоиды психоактивных грибов (псилоцин, псилоцибин);

фенилэтиламины - 2,5-диметоксиметиламфетамин, 3,4-метилендиоксиамфе- тамин, а также алкалоид психоактивных кактусов мескалин.

К галлюциногенам относят и соединения с иной химической структурой — диссоциативные анестетики, арилциклогексамины, фенциклидин*' и кетамин (калип- спл\ к ста л ар*). В качестве галлюциногенов используют не имеющий опиатной лктиниости изомер леворфанола декстрометорфан и холинолитический препарат тригексифенидил (циклодол*).

ФОРМЫ И СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ

ЛСД («кислота», «люся», «промокашка», «сахар» ит.д.) применяют внутрь, прикладывая к нёбу кусочки бумаги, пропитанные препаратом, на кусочке сахара, н также внутримышечно или внутривенно. Действующая доза для человека может котировать от 25 до 500 мкг; экстраполированная на человека Ц)^ составляет I 5 мг/кг. Таблетки Ы,Н-диметилтриптамина («деке») употребляют лишь с инги-биторами моноаминоксидазы, чаще используют ингаляционное или инъекционное введение. Галлюциногенные грибы («поганки»), содержащие псилоцибин, как и сам псилоцибин, применяют внутрь. Наркотические кактусы в виде высушенных кусочков («мескалиновые лепёшки») и мескалин*3 применяют внутрь. Для порошков и таблеток 2,5-диметоксиметиламфетамина и 3,4-метилендиоксиамфе- тамина (Ьоуе Оги&) характерны примеси сахаров, крахмала, стеаратов, диазепама, дифенгидрамина (димедрол*) и метадона. Разовые дозы для 2,5-диметоксиметиламфетамина — 10-20 мг. для 3.4-метилендиоксиамфетамина — 90-150 мг. Фенциклидин*’ («ангельская пыль», «озон») и кетамин («К», «витамин К») применяют инъекционно или интраназально, вдыхая порошок, реже — перорально в виде порошка или таблеток. Фенциклидин*’ и кетамин также вводят ингаляци- онно, при курении в смеси с марихуаной, душицей, петрушкой, табаком. Кетамин часто входит в смеси, содержащие метамфетамин, кокаин, силденафил (виагра*), героин. Обычная разовая доза фенциклидина<“ — 5 мг. Субанестетическая внутривенная доза кетамина, вызывающая эмоциональные нарушения у человека. — 0,5 мг/кг; галлюцинации возникают при внутримышечной инъекции в дозе

4 мг/кг. Декстрометорфан («робо») и тригексифенидил (циклодол*, «цикл») применяют внутрь. Галлюциногенные дозы для декстрометорфана составляют 200-600 мг. Летальная доза — 50-500 мг/кг. Антидот — налоксон (1 мг и более внутривенно). Тригексифенидил (циклодол*) для немедицинского применения используют в дозе 150-200 мг.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При пероральном введении ЛСД быстро всасывается в кровь. Максимальная концентрация в тканях возникает через 10- 20 мин после приёма, причём в ткани

ми и II мгтч’ 1% т иигдгпппгп котпгггни. Период ноаунмигденни Ш !Д соспт- |||ц'I VI ч. Д.Н1П1.1Г о фармакокинетике М.Ы димпинтриитммимм при различных | шм введении отсутствуют. Метаболизм 2,Ь диметкшметиламфетамина и | 4 мпилеидиоксиамфетлмина существенно не отличается пт метаболизма дру- |>м лмфолмшнишдоГшш соединений. Фенциклидин*’. обладающий высокой 111|||н1|||||(1И11сп.к), накапливается и мозге и жировой ткани, высвобождение из й1пп|н.1* может вызывать неожиданные галлюцинации после прекращении ею нет шин. Мегаболизируется и печени. После гидроксилирования и конъюгации

I иншуронпиой кислотой выводится с мочой. Период полувыведения превышает /I) ч Кетамин деметилирусгсн в печени и экскретируется ночками, период пилу мышлении составляет 2.5 3 ч. Накопления кетамина в организме при повторном применении не происходит. Декстрометорфан обладает низкой биодоступноп ью (11%), метабол ими руетси в печени с образованием глюкуронидов, экскретируетси период полувыведенин составляет около 2 ч.

М1ХЛНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Но механизму действия галлюциногены, относящиеся к индолалкиламинам н фгншртиламинам, существенно отличаются от диссоциативных анестетиков, .«(и I рометорфана и холинолитиков.

Пидолалкиламины и фенилэтиламины — агонисты или частичные агонисты ши н ииаптических серотопиновых рецепторов 2-го типа, воздействующих па определённые зоны коры и ствола головного мозга. Сродство этих соединений к рецепторам серотонина 2-го типа прямо пропорционально выраженности их тал нюшшогенных свойств. Активацию рецепторов серотонина 1-го типа сопровожда- п изменение активности ГАМК-, норадреналин- и глутаматергических нейронов. Некоторые соединения этих групп имеют выраженное сродство к пресинаптичес- иим рецепторам серотонина 1-го типа, подавляющим секрецию серотонина и глу- I им»III. Для ЛСД характерно высокое сродство и к другим типам серотониновых рецепторов.

Диссоциативные анестетики фенциклидин*3 и кетамин обладают свойствами неконкурентных ингибиторов ионотропных глутаматных рецепторов Ы-метил-1)-

илрагиповой кислоты и никотиновых рецепторов ацетилхолина. Молекулярные мишени их действия — фенциклидиновые рецепторы, представляющие собой рп улигорные участки ионных каналов рецепторов Г^-метил-О-аспарашновой кис- пчгын никотиновых рецепторов ацетилхолина. Другие мишени действия фенциклидина»' и кетамина представлены неопиоидными внутриклеточными а,-рецеп- трами (см. «Кокаин») и транспортёрами дофамина и норадреналина. В отличие щ фенциклидина*, кетамин не подавляет обратного захвата этих медиаторов, что оОьисняет значительно меньшую выраженность проявлений возбуждения и нгргс-

пижкти при употреблении кетамина по сравнению с фенциклидином»’.

Декстрометорфан сочетает в себе свойства антагониста рецепторов 14-метим I) аспарагиновой кислоты, н-АХР, о,- и с2-рецепторов и ингибитора обритого захвата дофамина. Основные мишени действия тригексифенидила (циклодолл‘) мускариновые рецепторы ацетилхолина.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

эффекты ЛСД при пероральном употреблении возникают в течение 1 ч, доли (тот максимума через 2 ч и исчезают через 10-12 ч. Психические нарушении ощущение нереальности, утрата чувства времени, деперсонализация, нарушения зрительного восприятия и иллюзии, редко возможны истинные галлюцинации. Фантастические видения возможны с закрытыми глазами с пролонгированной I медовой реакцией. Обычны синестезии (например, способность «видеть ароматы» или «слышать циста»), Чмоции чрезвычайно сильны и лабильны, часто и резко изменяются по споем у характеру. Выполнение задач, требующих внимания.

концентрации и мотнмщии, резко ухудшается. При <м инГшенпп де(1< тиия наркотика мшут ншникать паранойяльные мысли, идеи отношении и ш рек инность. Для шм ледейстиия характерны расслабленность и усталость без желания повторить прием наркотика, который ка некоторое время даёт чувство «насыщения*. Память

о событиях, происходивших после приёма ЛСД, сохраняется полностью.

Действие Ы^-диметилтриптамина после инъекционного, интраназального или ингаляционного применения наступает практически мгновенно, сопровождается необычайно яркими, фантастическими галлюцинациями, но продолжается не более 30 мин. В отличие от КЫ-диметилтриптамина, действие 2,5-диметокси- метиламфетамина развивается медленно и продолжается более 24 ч. Мескалинр по галлюциногенному действию на три порядка слабее ЛСД, его эффект продолжается 6-10 ч. Псилоцибин действует на протяжении 2 ч. Фенциклидин** в дозе 50 мкг/кг вызывает чувство отстранённости: характерны конкретное мышление, непредсказуемые реакции на возникающие задачи. Возможно возникновение кататонии, подобной шизофреническому ступору. При увеличении дозы возникают галлюцинации, враждебность или прямая агрессия. Кетамин действует быстро, его эффект продолжается 30-45 мин и сопровождается ощущением пребывания пне собственного тела, зрительными галлюцинациями и фантастическими переживаниями. Наряду с этим обычно возникают спутанность сознания, антероград- нан амнезия и бред.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Острую интоксикацию ЛСД сопровождают головокружение, учащение пульса, иоиышение АД, мидриаз, гиперсаливация. Характерны ощущение жара, потливость, озноб, «гусиная кожа», цианоз кожных покровов, парестезии, слабость, тремор. В некоторых случаях возможны замедление пульса, снижение АД, слезотечение, тошнота, рвота и понос. Курение 1Ч,М-диметилтриптамина вызывает раздражение дыхательных путей, мидриаз, тахикардию, повышение АД, гипертермию. Проявления острой интоксикации при употреблении фенилэтиламинов (2,5-диметоксиметиламфетамина, 3,4-метилендиоксиамфетамина, мескалина»') практически неотличимы от токсических эффектов амфетаминоподобных соединений (см. «Другие психостимуляторы»). При малых дозах фенциклидина*0 (до

мг) возникают учащённое поверхностное дыхание, повышение АД, тахикардия, дискоординация, нистагм. Передозировку могут сопровождать тошнота, нарушение аккомодации, головокружение, гипертермия и рабдомиолиз, судороги и кома. При использовании кетамина возможны тахикардия, тремор, повышение АД, угнетение дыхания, одышка. Употребление декстрометорфана сопровождают тахикардия, повышение АД, гипертермия, перспирация, нарушение аккомодации, появление кожной сыпи и зуда. Этим эффектам могут сопутствовать тошнота, рвота и диарея. При немедицинском применении тригексифенидила (циклодол4) возникают атропииоподобные эффекты: мидриаз, сухость слизистых, атония кишечника и мочевого пузыря, покраснение лица и гипертермия. Передозировка, особенно опасная для детей, приводит к угнетению дыхания и остановке сердца. Специфический антагонист — физостигмин.

Летучие растворители и другие ингалянты

Ингалянты представлены большой группой фармакологически различных соединений, легко переходящих в газообразное состояние или в форму аэрозоля, что обеспечивает их резорбцию через слизистые оболочки рта и дыхательных путей. Злоупотребление летучими соединениями — одна из форм токсикомании. Первыми ингалянтами с известной химической структурой, использованными для изменения психического состояния, были анестетики (хлороформ, этиловый эфир и закись азота).

ИПАСГ.ИФИИАЦИЯ

Мпучиг растворители. жидкое топливо и анестетики:

<• |1ш тиортели. входящие и состав клеев (толуол, гекпш, ацетон, мн иленхло |>и/1(пиншцтепт), :пи/шцгпп, метил.пилкстон, метилбутилкетон);

о другие (трихлор:>тилен. тетрахлорэтилеп, ксилол, хлор- и фторсодержащие угнеш|дороды, фреопы);

•* жидкое топлипо (пропап, бутан, бензин, керосин);

«> мнеггстики: :»фир ди:>тиловый, хлорэтил* (этилхлорид), галотап, энфлурнн

(пит |. азота (м аэрозолях для пищевой промышленности, в сжиженном миде дни увеличения мощности автомобильных двигателей, в смеси с кислоро-дом).

Алкилнитритм:

и юбутилнитрит (бутилнитрит);

и тамилнитрит (амилнигрит);

¦> и юнронилнитрит.

ФОРМЫ И СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ

Идыхшше паров через ткань, пропитанную летучим соединением, из различных ёмкостей, включая прямое вдыхание аэрозолей, аппликация на кожу головы и употребление внутрь. Сленговые названия разнообразны («медуза*, «лунный

••а», «унции* и т.д.) Алкилнитриты («кнопки*, «попперсы*) доступны в смени ииьиых флаконах, допускающих многоразовое использование.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Количественные параметры токсикокинетики перечисленных ингалянтов при |Н1Н1ПЧИЫХ способах их употребления не исследованы.

МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Общий молекулярный механизм действия ряда летучих растворителей и газо иПрмзных анестетиков — способность подавлять ионные каналы, сопряжённые с «осуждающими рецепторами Ы-метил-О-аспарагиновой кислоты и никотиновыми рецепторами ацетилхолина с одновременной активацией тормозных ГАМКа, I лициновых и серотониновых 5-НТ3-рецепторов. Помимо этого, толуол и другие летучие растворители способны нарушать функцию потенциалзависимых кальциевых каналов, взаимодействовать с АТФ-зависимыми ионными каналами и активировать мускариновые рецепторы ацетилхолина.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Первичное действие растворителей, жидкого топлива и закиси азота подобно начальным эффектам алкогольного опьянения или анестезии. Отмечают лёгкое по буждение, легкомысленность, раскованность, импульсивность поведепин. При увеличении дозы ингалянтов нарушается речь, возникают головокружение, дин линии, атаксия и дезориентация. При продолжительном использовании ншм<>* ны разнообразные психосенсорные расстройства и галлюцинации. Применение ллкилнитритов сопровождается чувством парения, ощущением тепла и пулы «кии, усилением тактильной чувствительности и либидо. Для них характерно выражен ное сосудорасширяющее действие и способность расслаблять гладкие мышцы, н том числе мускулатуру сфинктеров. Эффект наступает в течение секунд и продол жастся до 5 мин.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Раздражение слизистых при употреблении ингалянтов приводит к ринорее, носовым кровотечениям, кашлю, гиперсаливации, отёку конъюнктивы. Возможны тошнота, рвота, диареи, с пан ические боли в животе, одышка. Нейротоксические

(И»

тнледгптн ммшечнаи пыбосп., фемор. мо.гжечкоиам тмкти, краниальная

нейрои.тшн. энцефалопатии. периферическая нейропатия. ослабление глуха и зре-

' мин (ири употреблении толуола или трихлоритилена), деменции, паркинсонизм.

Ошонннн причина летального исхода при применении летучих углеводородов и других икгалинто» «ннелаиный ингаляционный смертельный синдром» (шййеп мпШи# <1еа(|| хушЬоше). обусловленный сенситизацией миокарда к действию норадреналина. Смерть наступает в процессе ингаляции или в течение ближай-ших часов. В среднем каждый пятый случай такого исхода наблюдают у подростков, впервые употребивших ингалянт. Наиболее частые причины отсроченных летальных исходов - кардиомиопатия, нейротоксические нарушения функции стволовых структур, апластическая анемия, лейкемия, гепатома, нефрит, нефроз, острый тубулярный некроз, цирроз. Употребление токсичных ингалянтов во время бе|к'менности может вызывать «фетальный синдром, обусловленный растворителями* (^е(а1 зокепГ 5упс1гоше), сравнимый по своим проявлениям с фетальным алкогольным синдромом (см. «Алкоголь»).

Дли реакции на алкилнитриты характерны выраженная гиперемия лица, тахикардии и головная боль. При увеличении дозы возникают цианоз, миастения, тошнота, рвота, гипергидроз, снижение АД и потеря сознания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ымштснко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Колмансон М.Л., Губанов А.И. Острые отравления этанолом и сто суррогатами / Под ред. Ю.Ю. Бонитенко. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. — 224 с.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: Пер. с англ. / Под общ. ред. А.Г. П'лмапа. — М.: Практика, 2006. — 1648 с.

1'ожанем В.В.. Нужный В.П. Первичный метаболизм этанола в желудочно-кишечном факте // Вопр. наркологии. — 2007. — № 5-6. — С. 48-59.

Млленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений: Пер. с .шел. М.: Медицинская литература. 2003. — Т. 2. - 1044 с.

Мескепйет А.Е., Уо1гТ.)„ КШ1е ЕХ. е1 а1. Ие\у шо 1Ье тесЬагпзтп о!' аейоп о{

лшрНеГатшек // Кеу. РНаппасо!. ТохкоГ — 2007. — Уо1. 47. — Р. 681-698.

(¦гееп А.К., МесЬап А.О., ЕШоК^М. е! а). ТЬе рЬагшасо!о§у апй сПшса1 рНагшасо1о§у оГ 3,4-те1Ьу1епе<1юхуте1ЬатрЬе*атте (МДМА, «ес$1азу*>) // РЬагтасо1. Кеу. — 2003. — Уо1. 55. N 3. - Р. 463-508.

(^ипЦон М.5., УататоСо В.К. Саизез ан(1 гапхециепсех оГ те1Ьатр1)е1атте ап<1 МДМА ишп1у // ААР5..1. - 2006. - Уо1. 8(2). - Р. Е337-2347.

8н Т.Р., НауахЫ Т. 1)п<1ег$1ап(1ш§ Ше шо1еси1аг тесЬашзт о5 здрпа-! гесер1оге: 1оууагсЬ а 1|уро|||е.ч15 (1)а1 <н#та-1 гесер1огз аге т(гасе11и1аг ашр1ШегБ Гог $1&па1 1гапз(1ис1юп // Сигг. Мей. ('.Нет. 2003. Уо1.10. N 20. - Р. 2073-2080.

Ьом/1п5оп _|.Н., Ьапёгой^С.. МШтап К.В.. Кик Р. 5иЬ$сапсе АЬизе: А СотргеЬепзте Тех|Ьоок. — 4 Кеу. ей. — ЫрртсоК 'ИНШапк апс! МПктз,2004. — 1200 р.

$н17.ег Э.. Зопйеге М.5., Роикеп ЫЖ е1 а1. МесЬапкгт о( пеигоггапзшШег ге!еа$е Ьу атрНсМаттек: А геу|е\у // Рго§. ЫеигоЫо). — 2005. — Уо1. 75, N 6. — Р. 406-433.

Уег.чГгаеГе А.О. ПеГесГюп Ншех о( Йги§$ оГ аЪихе т Ыоой, иппе, апй ога! ЯиМ // ТЬег. МопИ. - 2004. - Уо1. 26, N 2. - Р. 200-205.

М,чх(гошго1а I).. Агсип Е., Агеяе М. е1 а1. МофЫпе Ьи( &п1апу1 апс! те{Найопе айес(8 шко- с)|ом(1г'|;|| шсшЬгапек ро1епИа1 Ьу текюпр пЛпс охМе ге1еаяе т §1юта се11« // Се11. Мо1. ЫГе 5а. — 2004. Уо1. 61. - Р. 2991-2997.

Л(1П 5., Снш11., 1)окиг N. е1 а]. Шег апс! Мпеу 1охга(у т сЬгошс ихе оркмйз: ехрептепЫ и лад 1тн 1геа1тен1 то(1е1 //Вшзи. — 2005. — Уо1. 30. — Р. 245-252.

/.Ьапц У.Т., 2Ьенк (^.5., Рап 2Ьепя К.Ь. ОхШИуе (1ата§е оГ Ыото1еси1е5 ш шои$е 1К’ег 1ш1и( е<1 Ьу ншгрЫпе апй рго1ес1ей Ьу ап11ох1Йап(5 // Ва51с СИп. РЬатшасо1. Тох1со1. — 2004. — УЫ.95. Р. 53 58.

«1>Ьу К.. 1^а1йеП| К., С Лап! К. е( а1. Аснге Него1п-ге!а1ес1 пеигорагЬу // ]. РепрЬег. №гу. .ЧуМ. 2006. Уо1. 11. - Р. 304-309.