<<
>>

Когда прерывать ВААРТ?

Современный взгляд на перерывы ВААРТ

К. Хоффман, Ф. Малкахи

Пожалуй, в последние годы ни одна тема не вызывала столь жарких споров среди специалистов в облас­ти ВИЧ-инфекции, как перерывы ВААРТ.

Однако при обсуждении преимуществ и недостатков данного подхода зачастую возникает путаница, обусловленная смешением таких разных понятий, как:

■ плановый перерыв в лечении;

■ плановая прерывистая терапия;

■ передышка от лечения;

■ нерегулярный прием препаратов;

■ прекращение лечения.

Причины и цели перерывов в лечении различаются чрезвычайно. Приводя доводы в пользу или против них, следует прежде всего четко представлять, почему их делают:

■ по просьбе пациента;

■ из стремления улучшить соблюдаемость и поддержать больного (отмена «пожизненного приговора»);

■ с целью смягчить отдаленные побочные эффекты;

■ по иммунологическим соображениям;

■ в рамках резервной терапии.

Очень важно понимать, что в большинстве случаев перерывы в лечении происходят без ведома врача. Уже поэтому изучать их роль и последствия важно — как бы мы к ним не относились. Врач, категориче­ски отрицающий возможность перерывов в лечении, оторван от реальности. В данном разделе изложены самые современные сведения о перерывах в лечении. Вся информация касается только хронической ВИЧ-инфекции (о ведении больных в острой фазе ВИЧ-инфекции см. гл. «Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции»).

Как перерывы в лечении влияют на вирусную нагрузку и число лимфоци­тов Сй4?

Через несколько недель после перерыва в лечении вирусная нагрузка почти всегда возрастает, даже если несколько лет до этого она была неопределимой (Бауеу, 1999; СЬип, 2000). Обычно она определяется уже через 10-20 дней (Бауеу, 1999; Натдап, 1999; Оагаа, 1999). Время, за которое вирусная нагрузка плазмы возрастает вдвое, составляет примерно 1,6-2,0 дня.

В других органах и тканях (например, в ЦНС) вирусная нагрузка растет так же быстро (Оагаа, 1999; №итапп, 1999). По-видимому, это справедливо и для спермы, и для влагалищной слизи, поэтому больных следует предупреждать о повышении риска пе­редачи ВИЧ.

Иногда резкий скачок вирусной нагрузки отмечается сразу после перерыва в лечении (Бе 1оп§, 1997; В1гк, 2001). Всего через несколько недель вирусная нагрузка возвращается к исходному уровню, наблю­давшемуся до лечения (На1апо, 2000). Безусловно, источником столь стремительного пополнения чис­ленности ВИЧ служат не латентные вирусы из резервуаров, а некие другие популяции (СЬип, 2000; Но, 2000; !тат1сЫ, 2001).

Иммунологические последствия перерывов в лечении тоже бывают весьма неблагоприятными. Вскоре число лимфоцитов СБ4 становится таким же, каким было до лечения. По данным исследования среди 68 больных, расчетное время возвращения числа лимфоцитов СБ4 к уровню, наблюдавшемуся до начала ВААРТ, составило всего 25 недель (РЫШрк, 2001). У разных больных число лимфоцитов СБ4 сокраща­ется с разной скоростью, иногда на 200-300 мкл-1 за несколько недель. Чем быстрее этот показатель рос на фоне ВААРТ и чем выше он стал, тем быстрее он падает после прекращения приема препаратов (8аЫп, 2001; ТеЪак, 2002). Важную роль играет также минимальное число лимфоцитов СБ4 у данного пациента — чем меньше оно было, тем быстрее оно сокращается (Маддю1о, 2004). Имеет значение и воз­раст пациента: у пожилых вероятность тяжелых последствий для иммунной системы выше. Восполнить потерю в числе лимфоцитов СБ4 столь же быстро обычно не удается. В проспективном контролируемом исследовании были продемонстрированы явные неблагоприятные последствия перерыва в лечении. Че­рез 18 месяцев у больных прерывавших лечение, число лимфоцитов СБ4 было меньше, чем у пациентов с аналогичными данными, но лечившихся непрерывно, в среднем на 120 мкл-1 (1аедег, 2002).

Неблагоприятные последствия: лекарственная устойчивость, ухудшение состояния, СПИД

Лекарственной устойчивости следует ожидать во всех случаях, когда сывороточная концентрация препа­ратов не достаточно высока, чтобы препятствовать репликации вируса, и когда у мутантных штаммов появляются преимущества перед дикими.

Следовательно, риск лекарственной устойчивости особенно велик в период выведения препаратов из организма (сывороточная концентрация препаратов падает, ре­продукция вируса усиливается) и при возобновлении лечения (сывороточная концентрация препаратов растет, но репродукция вируса еще продолжается).

В то же время, вероятность лекарственной устойчивости после однократного перерыва в лечении не все­гда велика. Об этом свидетельствуют данные одного из первых исследований, посвященных изучению перерывов в лечении, — французского исследования СОМЕТ, полученные в 1999 году. У 10 больных во время перерыва в лечении лекарственная устойчивость не развилась и после возобновления терапии ви­русную нагрузку удалось без труда снизить (№итапп, 1999). Тем не менее, пока нельзя с уверенностью сказать, приводят ли подобные перерывы к появлению устойчивых мутантных штаммов. Вполне вероят­но, что такие штаммы в действительности появляются, но им просто требуется время, чтобы получить численное преимущество перед диким штаммом. Математические модели показывают, что, по крайней мере теоретически, этот риск достаточно высок, особенно если вирусная нагрузка за время перерыва ус­пела существенно возрасти (Богтап, 2000; ВопЪоейег, 2000).

Повторные перерывы в лечении, судя по всему, гораздо опаснее. Несколькими исследованиями показано, что они прежде всего чреваты устойчивостью к ННИОТ и ламивудину (Ме1гпег, 2000; Магйпег-Рюайо, 2002; 8сЬ№е1дЬагй1, 2002). Вероятно, особенно высокий риск лекарственной устойчивости влечет плано­вая прерывистая терапия по жесткому графику (АпапетогатсЬ, 2003; БуЬи1, 2003; УегИ, 2003; см. также ниже).

В табл. 10.1. представлен случай из практики: пациент в хорошем состоянии прервал лечение на не­сколько недель. По-видимому, он не раз прерывал и возобновлял ВААРТ, что в конце концов и привело к развитию лекарственной устойчивости.

Таблица 10.1. Развитие лекарственной устойчивости в результате повторных перерывов в лечении: случай из практики*
Дата ВААРТ, примечания Число лимфоцитов Сй4, мкл-1 Вирусная нагрузка, мл-1
Июнь 1997 г. Зидовудин + ламивудин + саквинавир 288 67 000
Октябрь 1999 г. ВААРТ прервана, самочувствие хорошее 540 < 50
Декабрь 1999 г. Выявлен тиреотоксикоз (диффузный токсический зоб) 400 63 000
Январь 2000 г. Зидовудин + ламивудин + невирапин (+ карбимазол) 260 74 000
Февраль 2000 г. Анемия (уровень гемоглобина 7,3 г%) ВААРТ вновь прервана 347 1500
Март 2000 г. Ставудин + ламивудин + невирапин (+ карбимазол)
Апрель 2000 г. Лекарственная устойчивость: мутации К103Ы и М184У 360 2400

*Во время первого перерыва ВААРТ у больного развилось аутоиммунное заболевание щитовидной железы — диф­фузный токсический зоб.
Было назначено лечение, в результате которого при возобновлении ВААРТ развилась тяже­лая анемия, и ВААРТ вновь пришлось прервать. В итоге развилась устойчивость к ННИОТ и ламивудину. Аутоиммун­ные нарушения в связи с перерывом ВААРТ ранее не описывались.

Часто наблюдаемый резкий подъем вирусной нагрузки иногда сопровождается картиной ретровирусного синдрома. Его проявления напоминают острую лихорадочную фазу ВИЧ-инфекции: увеличение лимфо­узлов, лихорадка, слабость и общее недомогание (Со1уеп, 2000; КПЪу, 2000; 2е11ег, 2001). Кроме того, имеются сообщения о развитии тромбоцитопении на фоне перерывов в ВААРТ (АпапетогатсЬ, 2003).

При условии умеренного повреждения иммунной системы риск СПИДа в результате однократного пере­рыва в лечении невелик. По данным швейцарского когортного исследования, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции не возрастает (Тайе, 2002). Мы наблюдали 127 больных, прервавших лечение: через 18 месяцев риск СПИДа у них был таким же, как в контрольной группе из 252 участников с соответствую­щими данными (1аедег, 2002). Следует, однако, отметить, что у большинства наблюдаемых больных чис­ло лимфоцитов СБ4 было достаточно высоким и стабильным. Судя по всему, на фоне глубокого имму­нодефицита риск СПИДа в результате перерыва ВААРТ выше. В небольшом исследовании среди боль­ных с выраженным иммунодефицитом было отмечено несколько случаев СПИД-индикаторных заболе­ваний после перерыва в лечении (Беекк, 2001). К такому же неутешительному выводу пришло исследо­вание СРКС064. В нем участвовали 270 больных, у которых ВИЧ обладал множественной лекарственной устойчивостью, а число лимфоцитов СБ4 в основном было крайне низким (в среднем 144 мкл-1) (Ьате- гепсе, 2003). Путем рандомизации было создано две группы: в экспериментальной больные прерывали лечение перед переходом на резервную терапию, в контрольной лечились непрерывно. За период наблю­дения, который составил почти 12 месяцев, в экспериментальной группе число случаев СПИД- индикаторных заболеваний было гораздо выше, чем в контрольной (17 и 5 соответственно).

Исследова­ние вскоре остановили. Многофакторный анализ показал, что прогноз СПИДа и смерти зависел от двух факторов: перерыв в лечении (относительный риск 2,74; 95% доверительный интервал: 1,25-5,98) и чис­ло лимфоцитов СБ4 в момент прекращения лечения — сокращение показателя на каждые 50 мкл-1 со­провождалось повышением риска на 1,38 (1,11-1,72). Более половины случаев СПИД-индикаторных за­болеваний (в основном это были кандидозный эзофагит и пневмоцистная пневмония) развилось у боль­ных с числом лимфоцитов СБ4 менее 50 мкл-1. Это исследование ясно показало, что СПИД во время длительных, в несколько месяцев, перерывов в лечении прежде всего угрожает больным с глубоким им­мунодефицитом. Таким больным лечение прерывать не следует.

Плановый перерыв в лечении по просьбе пациента либо с целью смяг­чить побочные эффекты

Перерыв в лечении нередко оказывает благотворное психологическое действие (ТиШга, 2001). Многим передышка от постоянного, пожизненного лечения позволяет прийти в себя. Пожелание больного на время остановить терапию следует воспринимать всерьез. Скорее всего, большинство из тех, кто просит прервать лечение, рано или поздно сделают это, так пусть это будет запланировано!

Что можно сказать о побочных эффектах? Гиперлипопротеидемия (повышенный уровень холестерина, триглицеридов) после перерыва достаточно быстро исчезает (На1апо, 2000; 1аедег, 2002). Однако риск сердечно-сосудистых нарушений временная отмена препаратов вряд ли способна снизить — не так зна­чительно сокращается побочное действие.

Лактацидоз и повышение активности печеночных ферментов (уГТ) после отмены препаратов тоже исче­зают (1аедег, 2002). У многих больных вскоре нормализуется общее состояние — проходят утомляемость и слабость. Одно исследование показало, что перерывы в лечении позволяют восстановиться ДНК мито­хондрий (Со1е, 2002). Подвергается ли обратному развитию липодистрофия, пока не ясно. Известно, что после коротких перерывов морфологические изменения остаются (На1апо, 2000).

Нельзя быть уверен­ным, что они исчезнут при длительном перерыве. Мы наблюдаем больного, которому лечение было на­чато во время сероконверсии; через полтора года у него появился бычий горб (отложение жира в области плечевого пояса), который сохраняется по сей день — после четырехлетнего перерыва в лечении.

Плановый перерыв в лечении по иммунологическим соображениям

Пожалуй, нет больного, который был бы столь же знаменит, как лечившийся несколько лет назад в од­ной частной клинике Берлина пациент, мужчина гомосексуальной ориентации. Он начал ВААРТ (дида- нозин + индинавир + гидроксимочевина), когда вирусная нагрузка у него составляла около 80 000 мл-1. Очень скоро она стала неопределимой. Через 176 дней по ряду причин и после двух кратковременных перерывов ВААРТ была прекращена. Поразительно, но даже без антиретровирусных препаратов у этого больного вирусная нагрузка оставалась неопределимой дольше пяти лет. Вирус по-прежнему обнаружи­вался в лимфатических узлах, так что о полном излечении речи нет, однако иммунная система этого больного, известного в кругу специалистов как «берлинский пациент» (икгхедасг, 1999), оказалась спо­собна сдерживать ВИЧ-инфекцию. Что же этому способствовало? Раннее начало лечения? Применение гидроксимочевины? Перерывы в лечении? Честно говоря, даже сегодня ответа не знает никто. Возмож­но, объяснение вовсе иное: вполне вероятно, что на течение болезни повлияли некие, пока не известные, факторы, присущие организму данного пациента, а ВААРТ, перерывы в лечении и гидроксимочевина тут вовсе не при чем. Как бы то ни было, плановые перерывы в лечении активно изучались среди больных с острой ВИЧ-инфекцией (см. гл. «Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции»).

Попытки улучшить специфический иммунный ответ с помощью перерывов в лечении при хронической ВИЧ-инфекции потерпели неудачу. Правдоподобной выглядит так называемая теория «иммунизации из­нутри»: кратковременные скачки вирусной нагрузки могут закреплять специфический иммунный ответ, ослабленный на фоне ВААРТ в результате подавления ВИЧ.

Несколько прошедших в 2000-2001 годах исследований показали, что перерывы в лечении действитель­но могут быть успешными: время до нового повышения вирусной нагрузки продлевалось или скорость роста вирусной нагрузки сокращалась, а показатели специфического иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами СБ4 и СБ8, при этом измеримо улучшались (Нак1еП, 2000; Оагаа, 2001; Ьоп, 2000; Ой12, 1999; Раракаууак, 2000; Кш2, 2003). Следует, однако, отметить, что почти во всех этих исследованиях участвовали 2-6 больных, а контрольная группа отсутствовала. Не было ли желаемое принято за дейст­вительное?

Полноценному испытанию плановые перерывы в лечении были подвергнуты в испано-швейцарском ис­следовании 881ТТ (Охепшк, 2002; Радагй, 2003). На протяжении четырех 10-недельных циклов наблюда­ли 133 пациентов: 8 недель участники получали ВААРТ, а затем на 2 недели ее прерывали. После этого ВААРТ отменяли окончательно. В качестве критерия успеха лечения была принята вирусная нагрузка ниже 5000 мл-1 через 52 недели. Этот результат был зарегистрирован у 21 из 99 участников, правда у 5 из них вирусная нагрузка была низкой и до начала ВААРТ. Важнее другое: ни у одного из 32 больных с ис­ходной вирусной нагрузкой выше 60 000 мл-1 она не стала меньше 5000 мл-1. Это первое крупное иссле­дование среди больных с хронической ВИЧ-инфекцией ясно показало: снизить вирусологическую кон­трольную точку с помощью плановых перерывов в лечении удается лишь в редких случаях, причем в ос­новном при исходно невысокой вирусной нагрузке. Кроме того, при хронической ВИЧ-инфекции, в от­личие от острой, положительный эффект плановых перерывов в лечении на специфический иммунитет маловероятен. Таким образом, исследование 881ТТ окончательно подтвердило: прерывать лечение толь­ко по иммунологическим соображениям не оправдано и опасно.

Плановый перерыв в лечении при множественной лекарственной устой­чивости

При множественной лекарственной устойчивости перерыв в лечении, как правило, способствует посте­пенному росту популяции дикого штамма ВИЧ и восстановлению восприимчивости к лекарственным средствам. В связи с этим исследовать лекарственную устойчивость на фоне перерыва в лечении не сто­ит, поскольку уже через 2 недели после отмены препаратов мутантные штаммы в крови не определяются (Беуегеих, 1999).

Популяция дикого штамма ВИЧ особенно быстро получает преимущество при легком иммунодефиците. На более поздних стадиях болезни и после длительного лечения это происходит медленнее (МШег, 2000; Ьоре!, 2000). Первыми исчезают устойчивые к ИП штаммы, а вот штаммы с устойчивостью к ННИОТ сохраняются дольше всего. По-видимому, мутации устойчивости к ННИОТ наименее вредны для самого ВИЧ (Беекк, 2001; В1гк, 2001). Перерыв в лечении, вероятно, просто позволяет диким штаммам подавить мутантные, а после возобновления лечения мутантные штаммы вновь получают преимущество (Бе1аидегге, 2001). Описано всего несколько случаев явного и полного искоренения штаммов ВИЧ с му­тациями лекарственной устойчивости. Например, имеется сообщение о прервавшем лечение больном из Эрлангена (Германия) (^аИег, 2002), у которого, несмотря на мощную ВААРТ, вирусная нагрузка не снижалась в должной мере. В течение 7 месяцев перерыва в популяции ВИЧ доминирующее положение постепенно приобретал дикий штамм ВИЧ. После возобновления ВААРТ (которая, судя по ранее прове­денным исследованиям лекарственной устойчивости, должна была быть неэффективной) вирусная на­грузка не определяется уже несколько лет.

По крайней мере двумя исследованиями показано, что изменение состава популяции вируса на фоне пе­рерыва в лечении способствует успеху резервной терапии. Франкфуртским когортным исследованием было установлено, что именно этот фактор позволил улучшить результаты резервной терапии (МШег, 2000). По данным исследования О1 ОН А АКТ, у больных, которым резервную терапию назначали после перерыва, ее вирусологический успех сохранялся и через год (Кайата, 2004). В то же время, это наблю­дение противоречит результатам двух других исследований, указывающих на повышение риска СПИДа на фоне перерывов в лечении (Ьатепсе, 2003; Кш2, 2003, см. выше).

Плановая прерывистая терапия по жесткому графику

В первое время после отмены ВААРТ вирусная нагрузка обычно остается очень низкой. К исходному уровню она возвращается примерно через 4, а иногда и через 6 недель. Пока репродукция вируса замед­лена, риск приобретения лекарственной устойчивости, вероятно, невелик (БопЪоейег, 2000). Означает ли это, что сверхкороткие перерывы в лечении позволят сократить воздействие препаратов, стоимость ле­чения и отдаленные побочные эффекты?

Пилотное клиническое испытание плановой прерывистой терапии было проведено Национальным ин­ститутом здоровья. Десяти участникам с хронической ВИЧ-инфекцией, у которых число лимфоцитов СБ4 превышало 300 мкл-1, а вирусная нагрузка была ниже 50 мл-1, была назначена схема ставудин + ла- мивудин + ритонавир + индинавир. На протяжении не менее 44 недель лечение через каждые 7 суток прерывали на 7 суток (метод «7 х 7»). В результате ни вирусная нагрузка, ни концентрация провирусной ДНК не возросли. Число лимфоцитов СБ4 и показатели специфического иммунного ответа не измени­лись — это позволяет предположить, что на иммунную систему сверхкороткие перерывы в лечении не влияют. В то же время, уровни липопротеидов значительно сократились (БуЬи1, 2001). У некоторых уча­стников отмечалось несколько скачков (временных повышений) вирусной нагрузки выше 100 мл-1. Не­давно та же научная группа сообщила о еще одном успешном применении данного подхода у восьми па­циентов, принимавших диданозин + ламивудин + эфавиренз. Семерых участников наблюдают уже доль­ше 60-84 недель (БуЬи1, 2004). Тем не менее, пока невозможно сказать, не возрастет ли в результате та­кого лечения отдаленный риск лекарственной устойчивости. Крупных исследований, посвященных это­му вопросу, до сих пор не было. Важно и то, что в пилотные исследования участников тщательно отби­рали: у всех иммунная система была в хорошем состоянии, а вирусная нагрузка не определялась на про­тяжении нескольких лет. Следовательно, этот метод лечения, вероятно, подходит только для избранных больных. В Таиланде уже получены неблагоприятные результаты использования метода «7 х 7» в рамках исследования в трех группах пациентов (АпапетогатсЬ, 2003). В группе из 36 больных, лечившихся по этому методу, у 19 вскоре была зарегистрирована вирусологическая неудача лечения, и исследование было преждевременно завершено. В качестве основной причины столь плачевного результата авторы указали анамнез лечения НИОТ у большинства участников. Это означает, что при недостаточной эффек­тивности НИОТ плановая прерывистая терапия может быть противопоказана.

Несколько другой метод был выбран в исследовании РОТО: пациенты принимали препараты с поне­дельника по пятницу, а на выходные делали перерыв (метод «5 х 2»), при этом воздействие антиретрови­русных средств сокращалось на 28%. В исследование включали больных, у которых на фоне ВААРТ, в которую входил ИП или эфавиренз, вирусная нагрузка не определялась по крайней мере 3 месяца. Пред­варительные результаты получали через 24 недели лечения: вирусная нагрузка не возросла ни у одного из 17 больных, принимавших эфавиренз, но повысилась у 2 из 9 участников, принимавших ИП (СоЬеп, 2004). Исследователи предположили, что это объясняется более продолжительным периодом полужизни эфавиренза.

Регулярно прерывать лечение на более длительный срок, определенно, не следует. Результаты рандоми­зированного клинического испытания Национального института здоровья, в котором перерывы лечения продолжались месяц или два, удручают (БуЬи1, 2003). В группе плановой прерывистой терапии частота вирусологической неудачи лечения была гораздо выше. Мутации устойчивости развивались прежде все­го к ННИОТ и ламивудину. Исследование было прекращено раньше срока. Устойчивость к ламивудину отмечалась и в испано-швейцарском исследовании 88ГГТ (УегИ, 2003). И вновь стало ясно, что жесткий график лечения всегда хуже подобранного индивидуально. Борьба с таким хитрым врагом, как ВИЧ, требует изворотливости!

Плановая прерывистая терапия на основании числа лимфоцитов Сй4

Тогда как плановая прерывистая терапия по жесткому графику подходит немногим пациентам, другой ее метод представляется более перспективным. Речь идет об индивидуальном подходе в назначении пере­рывов, обычно основанном на числе лимфоцитов СБ4. Иными словами, больным с высоким числом лимфоцитов СБ4 лечение прерывают до тех пор, пока данный показатель не упадет до контрольной точ­ки. Уже многие исследования показали, что это позволяет существенно сократить воздействие препара­тов. В такие исследования в основном включали пациентов с очень хорошим состоянием иммунной сис­темы, но критерии включения и иммунологическая контрольная точка (показание к возобновлению ВА- АРТ) в них несколько отличались. Обзор ряда проспективных исследований приведен в табл. 10.2.

Кому же надо возобновлять ВААРТ? По данным исследования ВА8ТА, прежде всего тем, у кого мини­мальное число лимфоцитов СБ4 до начала ВААРТ было особенно низким (Маддю1о, 2004). Авторы от­мечают, что именно этим пациентам ВААРТ показано как начинать раньше (чтобы поддержать специ­фический иммунитет), так и останавливать позже. К сходным выводам пришли испанские исследователи (Кш2, 2004), которые установили, что перерыв в лечении может быть тем дольше, чем больше было чис­ло лимфоцитов СБ4 и чем ниже была вирусная нагрузка до начала ВААРТ. Скептики замечают, что эти исследования всего лишь показали, что слишком рано начатую ВААРТ и прервать можно раньше и на более длительный срок.

Таблица 10.2. Проспективные исследования плановой прерывистой терапии на основании числа лимфоцитов Сй4 (как правило, создавалась одна контрольная группа, в которой ВААРТ проводилась непрерывно)
Источник N Исходное число лимфоцитов

Сй4, мкл-1

Контрольная точка: число лимфоцитов Сй4 (мкл-1) для возобновле­ния ВААРТ Результат в группе плановой прерывистой терапии
МагсНои, 2003 (Мтйом) 390 > 450 дольше 6 мес < 300 48 нед. наблюдения: ни одному из 80 боль­ных возобновлять ВААРТ не потребовалось
Рш2, 2004 201 > 500 дольше 6 мес < 350 (или вирусная на­грузка > 100 000 мл-1) Средняя продолжительность перерыва 44 нед; у 6% больных — ретровирусный син­дром, 70% возобновили ВААРТ из-за высокой вирусной нагрузки
Маддю!о, 2004 (ВД5ТД) 69 > 800 < 400 Степень сокращения числа лимфоцитов Сй4 выраженно зависит от их минимального чис­ла до начала ВААРТ
ВозсЫ,2004 71 > 500 < 200 У 69% участников перерыв ВААРТ составил 60 нед., прием препаратов сокращен на 71%; лекарственной устойчивости до сих пор не выявлено
Миз51т, 2004 140 > 500 < 350 У 54% больных перерыв все еще продолжа­ется, его длительность в среднем составляет 105 мес.
Могепо, 2003 52 > 600 дольше 6 мес < 350 Через 48 нед. 23 из 25 участников ВААРТ не возобновили

нед. = недели; мес. = месяцы

Результатов самого крупного исследования, посвященного данному методу, еще нет. Это исследование 8МАКТ (ЬПр://Ыу.пе1/1шк.рЬр?Ш=167), в котором рандомизацию должны пройти 6000 пациентов. Крите­рии отбора в него мягче, чем в других исследованиях, а возобновлять ВААРТ планируется относительно поздно — лишь при падении числа лимфоцитов СБ4 ниже 250 мкл-1. Набор участников в этот весьма са­монадеянный проект начался в январе 2002 года, и к июлю 2004 года в него было включено почти 1800 человек. Учитывая столь значительное число участников, первых результатов еще придется подождать. Однако успех исследуемого метода перевернет современные представления о пожизненности ВААРТ. Изучается еще один подход к продлению плановых перерывов ВААРТ — с помощью иммуномодулято­ров, таких как гидроксимочевина (РоИ, 2004) или микофеноловая кислота (Оагаа, 2004). На сегодня это все еще экспериментальные методы, применение которых вне клинических испытаний не оправдано, а польза сомнительна.

Особый случай: прекращение лечения

Могут ли пациенты, которым ВААРТ назначили преждевременно (с точки зрения современных реко­мендаций) временно прекратить лечение? Ответ однозначен: да.

Не только исследования плановой прерывистой терапии на основании числа лимфоцитов СБ4 (см. вы­ше), но и другие данные указывают, что во многих случаях это возможно. В обсервационном исследова­нии Университета Джонса Хопкинса с участием 101 пациента остановить лечение в среднем на 74 неде­ли смогли 67% участников. Срок, на который лечение можно прекратить, тем больше, чем выше было содержание лимфоцитов СБ4 до начала ВААРТ (РашЬ, 2002). По данным еще одного исследования, на динамику показателей во время перерывов в лечении влияли возраст и прирост числа лимфоцитов СБ4 на фоне ВААРТ (ТеЪак, 2002). Пример прекращения ВААРТ приведен в табл. 10.3.

Таблица 10.3. Пример прекращения ВААРТ: преждевременное начало, многократные перерывы и до сих пор удов­летворительное число лимфоцитов СР4*
Дата ВААРТ, примечания Число лимфоцитов Вирусная нагрузка,
ОР4, мкл-1 мл-1

Март 1996 г. Ставудин + ламивудин (частые перерывы) 330 15 000
Март 1997 г. Ставудин + ламивудин + саквинавир (редкие перерывы) 300 < 500
Август 1999 г. Длительный перерыв в лечении (9 недель) 380 < 50
Ноябрь 1999 г. Диданозин + ламивудин + невирапин 491 110
Сентябрь 2000 г. Прекращение лечения 438 < 50
Февраль 2001 г. ВААРТ не проводится 390 250
Июль 2002 г. ВААРТ не проводится 397 1900
Октябрь 2002 г. ВААРТ не проводится 268 800
*Удивляет снижение вирусологической контрольной точки в последние годы. Обусловлено ли оно перерывами в ле­чении?

Примечание. Чтобы исключить ошибку, вирусную нагрузку определяли разными методами. Доля лимфоцитов Сй4 все время остается в пределах 13-15%.

Практические советы по плановым перерывам в лечении

■ Не уговаривайте больных прерывать лечение — оправданность данного шага до сих пор четко не определена!

■ Если ВААРТ эффективна и переносится хорошо, прерывать ее не следует. Перерывы ВААРТ по им­мунологическим соображениям при хронической ВИЧ-инфекции не обоснованы.

■ Уважайте мнение пациента. Расскажите о возможных последствиях перерыва в лечении — клиниче­ских (ретровирусный синдром), иммунологических (сокращение числа лимфоцитов СБ4), вирусоло­гических (развитие лекарственной устойчивости).

■ Обязательно предупредите больного о повышенном риске передачи ВИЧ во время перерыва в лече­нии. Даже если вирусная нагрузка длительно не определялась, без ВААРТ через 4-6 недель она все равно вернется к исходному уровню.

■ Во время перерыва в лечении определять число лимфоцитов СБ4 и вирусную нагрузку следует хотя бы раз в месяц.

■ Риск лекарственной устойчивости, возможно, выше при наличии в схеме ННИОТ. Выбирайте наи­более надежные схемы терапии и помните о периоде полужизни — отменяйте ННИОТ раньше на несколько дней.

■ По-видимому, больные, которым, с точки зрения современных рекомендаций, лечение было назна­чено преждевременно, могут прервать лечение без неблагоприятных последствий.

■ Прерывать ВААРТ при тяжелом иммунодефиците допустимо только в рамках клинических испыта­ний — положительное влияние перерывов на результат резервной терапии не доказано.

■ Проводить исследования на лекарственную устойчивость во время перерыва в лечении бессмыслен­но — определится только дикий штамм вируса.

Литература

1. АпапмогатсИ ^ ЫиезсИ Р, Ье Вгаг М, е! а1. РаИигез оТ опе меек оп, опе меек оТТ ап!1-ге!гоу1га! !Иегар1ез т а гапйот1гей !па!. АЬз!гас! ЬВ4, 2пй !АЗ, 2003, Рапз, Ргапсе.

2. АпапмогатсИ ^ РИапирИак Ы, ЫиезсИ Р, е! а1. Ресигппд !ИготЬосу!орета аззос1а!ей мКИ з!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!юп 1п ра!1еп!з мИИ Н!У тТесЯоп. СИп !пТес! й1з, 2003; 37:723-5. Н!!р://атейео.сот/И!.рНр?1й=12942407

3. Б1гк М, 5уейИет V, ЗоппегЬогд А. КтеЯсз оТ Н!У-1 РЫА апй гез1з!апсе-аззос1а!ей ти!а!юпз аТ!ег сеззаНоп оТ апИге1гоу1га! сотЫпаЯоп !Иегару. АЮ5, 2001, 15: 1359-68. Н!!р://атейео.сот/И!.рНр?1й=11504957

4. ВопИоеТТег 5, РетЫзгемзИ М, ОгЯг ОМ, Мхоп РР. Р1зкз апй ЬепеТИз оТ з!гис!игей апЯге!гоу1га! йгид !Иегару т!еггирЯопз т Н!V-1 т- ТесЯоп. АЮ5, 2000, 14:2313-22. Н!!р://атейео.сот/И!.рНр?1й=11089619

5. ВозсЫ А, ТтеШ С, Ог1о!ап1 Р, е! а1. Сй4+ се!1-соип!-дшйей !геа!теп! т!еггирЯопз т сИготс НМ-тТес!ей раИеп1з мИИ доой гезропзе !о ЫдЫу ас!ме ап!1ге!гоу1га! !Иегару. АЮ5, 2004, 18:2381-9. И!!р://атейео.сот/!1!.рИр?1й=15622314

6. СМип ТМ, йауеу РТ ^, Епде1 й, Ьапе НС, Раис А5. Ре-етегдепсе оТ Н!У аТ!ег з!орр1пд !Мегару. №!иге, 1999, 401:874-5.

7. СМип ТМ, йауеу РТ иг, Оз!гомзк1 М, е! а1. Ре!а!юпзМ1р Ье!мееп рге-ех1зЯпд у1га! гезегуо1гз апй !Ме ге-етегдепсе оТ р!азта У1гет1а аТ- !ег ШзсопЯпиаЯоп оТ НААРТ. №1 Мей, 2000, 6:757-761. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10888923

8. СоМеп С^ Могпз А, Вагпег 5, е! а1. ТМе РОТО з!ийу: а рНо! з!ийу оТ зМог!-сус!е !геа!теп! т!еггир!юп, 1ак1пд апИге1гоу1га! тейюаЯопз Тог Тме йауз оп, !мо йауз оТТ (РОТО), Тог !Мозе мИМ у1га! !оай зирргезз1оп оп еНМег Р1 ог ЕРУ-Ьазей гед1тепз. АЬз!гас! ТиРеВ4575, 151М !п! СопТ А!й5, 2004, Вапдкок.

9. Со^еп Р, Нагппд!оп Рй, 5расМ йН, СоМеп Си, Ноо!оп ТМ. Ре!гоу1га! геЬоипй зупйготе аТ!ег сеззаЯоп оТ зирргеззме АРТ т !Мгее ра- Яеп!з мНМ сМгоп1с Н!У тТесЯоп. Апп !п!егп Мей, 2000, 133:430-4. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=10975960

10. Со!е НС, Вгитте 2Ц Сга1Ь Ки, е! а1. СМапдез т тйосМопйпа! РЫА аз а тагкег оТ пис!еоз1йе !охю1!у 1п Н!У-1пТес!ей раЯеп!з. N Епд1 3 Мей, 2002, 346:811-20. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11893792

11. йауеу РТ иг, ВМа! N, Уойег С, е! а1. Н!У-1 апй Т се11 йупат1сз аТ!ег т!еггир!юп оТ НААРТ т раЯеп!з мИМ а М1з1огу оТ зиз!а1пей у1га! зирргезз1оп. Ргос Nа1I Асай 5Ы Ы5А, 1999, 96:15109-14. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10611346

12. йе иопд Мй, йе Воег Ри, йе Мо!Т Р, е! а!. Тгапз1еп! оуегзМоо! оТ Н!У-1 У1гает1а аТ!ег еаг1у й1зсоп!тиа!юп оТ апИге1гоу1га! !геа!теп!: го1е оТ !агде! се!! ауаИаЬНИу. АЮ5, 1997, 11:Р79-84 М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=9302437

13. йеекз 50, Мпп Т, Ыед!ег Т, е! а!. У1го!од1с апй 1ттипо!од1с сопзедиепсез оТ й1зсопЯпшпд сотЫпаЯоп апИге1гоу1га!-йгид !Мегару т Н!У-1пТес!ей раЯеп!з мНМ йе!ес!аЬ!е У1гет1а. N Епд! и Мей, 2001, 344:472-80. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=11172188

14. йе!аидегге С, Уа!апЯп МА, Моигоих М, е! а!. Ре-оссиггепсе оТ Н!У-1 йгид ти!а!юпз аТ!ег !геа!теп! гечтЯаЯоп ТоНомтд т!еггир!1оп 1п раЯеп!з мИМ тиШр!е !геа!теп! ТаНиге. АЮ5, 2001, 15:2189-91. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11684940

15. йеуегеих НЦ Уои!е М, иоМпзоп МА, Ьоуейау С. Рар1й йесИпе т йе!ес!аЬШ!у оТ Н!У-1 йгид гез1з!апсе ти!а!юпз аТ!ег з!орртд !Мегару. АЮ5, 1999, 13: Р123-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10630517

16. йогтап К5, Кар!ап АН, Ьапде К, 5тзМе1тег и5. Ми!а!юп !акез по уасаНоп: сап з!гис!игей !геа!теп! НеггирЯопз тсгеазе !Ме г1зк оТ йгид-гез1з!ап! Н!У-1? и Ас^и^^ !ттипе йеЯс 5упйг, 2000, 25:398-402. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11141239

17. йуЬи! М, СМип ТМ, Уойег С, е! а!. 5Мог1-сус!е з!гис!игей 1п!егт1!!еп! !геа!теп! оТ сМгоп1с Н!У тТесЯоп мНМ М1дМ!у ас!ме апИге1гоу1га! !Мегару: еТТес!з оп у1го!од1с, 1ттипо!од1с, апй !охю1!у рагате!егз. Ргос Nа1I Асай 5с1 Ы5А, 2001, 98:15161-6. Оригинал статьи: М!!р://ммм.рпаз.огд/сд1/соп!еп!/Ти!!/98/26/15161

18. йуЬи! М, Мез-Кгазке Е, йаисМег М, е! а!. Ьопд-сус!е з!гис!игей т!егт1!!еп! уегзиз сопЯпиоиз НААРТ Тог !Ме !геа!теп! оТ сМгоп1с 1пТес- Иоп мНМ Н!У: еТТес!з оп йгид 1охюйу апй оп 1ттипо!од1с апй у1го!од1с рагате!егз. и !пТес! й1з, 2003; 188:388-96. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=12870120

19. йуЬи! М, №ез-Кгазке Е, йемаг Р, е! а!. А ргооТ-оТ-сопсер! з!ийу оТ зМог1-сус!е 1п1егтШеп1 апИге1гоу1га! 1Мегару мНМ а опсе-йаНу гед1теп оТ йИапозте, !ат1уий1пе, апй еТау1гепг Тог !Ме 1геа!теп! оТ сМгоп1с Н!У тТесйоп. и !пТес! й1з, 2004, 189:1974-82. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=15143462

20. Радагй С, Охепшз А, 0ип1Магй Н, е! а!. А ргозресИуе 1г1а! оТ з!гис!игей 1геа!теп! 1п1еггирИопз 1п Н!У тТесИоп. АгсМ !п!егп Мей, 2003, 163:1220-6. МНр://атейео.сот/!И.рМр?1й=12767960

21. РоИ А, МазегаИ Р, Вагазо!о О, е! а!. 51га!ед1ез !о йесгеазе у1га! !оай геЬоипй, апй ргеуеп! !озз оТ Сй4 апй опзе! оТ гез1з!апсе йиг1пд з!гис!игей 1геа!теп! 1п1еггирИопз. Ап1мг ТМег 2004, 9:123-32. М11р://атейео.сот/!И.рМр?1й=15040544

22. ОагЫа Р, Р!апа М, Агпейо М, е! а!. ЕТТес! оТ тусорМепо!а!е тоТеШ оп 1ттипе гезропзе апй р!азта апй !утрМаИс Иззие у1га! !оай йиг- 1пд апй аТ1ег 1п1еггирИоп оТ М1дМ!у асИуе апИге1гоу1га! 1Мегару Тог раИеп!з мНМ сМгоп1с М1у 1пТесИоп: а гапйот1гей рНо! з!ийу. и А!й5,

2004, 36:823-830. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=15213566

23. 0агс1а Р, Р!апа М, ОгИг ОМ, е! а!. ТМе у1го!од1са! апй ттипоЬдюа! сопзедиепсез оТ з!гис!игей 1геа!теп! т1еггир1юпз 1п сМгоп1с Н!У-1 1пТесИоп. АЮ5, 2001, 15: Р29-40. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=11416735

24. ОагЫа Р, Р!апа М, У1йа! С, е! а!. йупат1сз оТ у1га! !оай геЬоипй апй ттипоЬдюа! сМапдез аТ1ег з!орр1пд еТТесИуе апИге1гоу1га! 1Мегару. А!й5, 1999, 13: Р79-86 МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=10449278

25. Нагг1дап РР, ММа!еу М, Моп!апег и5. Ра!е оТ Н!У-1 РNА геЬоипй ироп з!орртд ап^^^е^^оV^^аI !Мегару. А!й5, 1999, 13: Р59-62. МНр://атейео.сот/!й.рМр?|й=10371167

26. Наз!еН РА, №хоп РР, 5Меп 2, е! а!. 51гопд Н!У-зрес1Т1с СР4+ Т се!! гезропзез 1п а соМог! оТ сМгоп1са!!у 1пТес1ей раИеп!з аге аззос1а!ей мИМ 1п!еггирИопз 1п апИ-Н!У сМето!Мегару. и !пТес! й1з, 2000, 181:1264-72. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=10751137

27. На!апо Н, МШег Кй, Уойег СР, е! а!. Ме^аЬоНс апй ап!Мгороте!г1с сопзе^иепсез оТ 1п!еггирИоп оТ НААРТ. АЮ5, 2000, 14:1935-42. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=10997397

28. На1апо Н, Уоде! 5, Уойег С, е! а!. Рге-НААРТ Н!У Ьигйеп арргох1та!ез роз!-НААРТ V^^аI IеVеIз ТоНомтд 1п1еггирИоп оТ 1Мегару 1п ра- Иеп!з мНМ зиз!а1пей V^^аI зирргеззюп. АЮ5, 2000, 14:1357-63. МНр://атейео.сот/!Н.рМр?1й=10930150

29. Нам!еу-Розз N, МЫза О, Ьит ии, е! а!. ЕТТес! оТ сеззаНоп оТ НААРТ йиг1пд а й1зсогйап! гезропзе: 1тр!1саИопз Тог зсМейи!ей !МегареиИс 1п!еггирИопз. СНп !пТес! й1з, 2001, 33:344-8. МНр://атейео.сот/!И.рМр?1й=11438900

30. Но йй, 2Мапд Ь. Н!У-1 геЬоипй аТ!ег ап^^-^е^^оV^^аI !Мегару. Nа^ Мей, 2000, 6:736-737. МНр://атейео.сот/!И.рМр?1й=11919491

31. 1татюМ| Н, Сгапйа!! КА, Nа^а^а^ап У, е! а!. Н!У !уре 1 диаз1 зрес1ез !Ма! геЬоипй аТ!ег й1зсопИпиаИоп оТ НААРТ аге з1тИаг !о !Ме V^^аI диаз1 зрес1ез ргезеп! ЬеТоге 1пН1аИоп оТ !Мегару. и !пТес! й1з, 2001, 183:36-50. МНр://атейео.сот/Н1.рМр?1й=11106537

32. !горе! и, Мазз1р Р, 5оигу1з С, е! а!. 5М1Т! 1п Н!У гез1з!апсе депо!уре аТ!ег !геа!теп! 1п!еггирИоп апй зМогМегт ап1^V^^аI еТТес! То!!ом1пд а пем западе гед1теп. АЮ5, 2000, 14:2247-55. М!!р://атейео.сот/!1!.рМр?1й=11089612

33. иаедег Н, Мо!Т Е, НоТТтапп С, е! а!. Сй4 й^заЙVап!аде апй ^тр^оVей Ь!оой !1р1йз 1п а !агде соп!го!!ей 18-топ!М !г1а! оТ !геа!теп! 1п!ег- гирИопз (Т!з). АЬз!гас! МеРеВ5880, Х!У !п!егпа!!опа! А!й5 СопТегепсе, 2002, Вагсе!опа, 5ра1п.

34. Ка!!ата С, йоттдиег 5, Ооиг!а1п К, е! а!. ВепеЯ! оТ !геа!теп! 1п!еггирЯоп т Н!У-1пТес!ей раЯеп!з мИМ ти!Яр!е !МегареиЯс ТаНигез: а гапйот1гей соп!го!!ей !г!а! (АNР5 097). АЮ5, 2004, 18:217-26. М!!р://атейео.сот/!1!.рМр?1й=15075539

35. КНЬу иМ, ОоерТег! РА, МШег АР, е! а!. Ресиггепсе оТ !Ме аси!е Н!У зупйготе аТ!ег 1п!еггирЯоп оТ АРТ 1п а раЯеп! мНМ сМготс Н!У 1пТес- Яоп: А сазе герог!. Апп !п!егп Мей, 2000, 133:435-8. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10975961

36. Ьамгепсе и, Мауегз йЬ, Ни!!з1ек КН, е! а!. 5!гис!игей !геа!теп! 1п!еггирЯоп 1п раЯеп!з мНМ ти!Яйгид-гез1з!ап! Н!У. N Епд! и Мей, 2003; 349:837-46. М!!р://атейео.сот/!1!.рМр?1й=12944569

37. из21емюг и, РозепЬегд Е; ПеЬегтап и, е! а!. Соп!го! оТ Н!У йезрИе !Ме й1зсоп!1пиаЯоп оТ ап!^^е!^оV^^аI !Мегару. N Епд! и Мей, 1999, 340:1683-4.

38. Ьоп Р, Ьем1з МО, Хи и, е! а!. Соп!го! оТ 5!У геЬоипй !МгоидМ з!гис!игей !геа!теп! 1п!еггирЯопз йиг1пд еаг!у тТесЯоп. 5с1епсе, 2000, 290:1591-3. М!!р://атейео.сот/!1!.рМр?1й=11090360

39. Ьоп Р, 11з21ем1с2 и. 5!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!1опз Тог !Ме тападетеп! оТ Н!У 1пТесЯоп. иАМА, 2001, 286:2981-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11743839

40. Ьоп Р, Мазега! Р, РоН А, е! а1. 5!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!1опз !о соп!го1 Н!V-1 тТесЯоп. Ьапсе!, 2000, 355:287-8. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=10675080

41. Маддю1о Р, Р1ратоп!1 й, Огед1з О, е! а1. !пйтйиа11гей з!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!1опз: гези1!з оТ а гапйот1гей, соп!го11ей з!ийу (ВА5ТА). АЬз!гас! Н-448, 43гй !СААС, 2003, СЫсадо.

42. Мадд1о!о Р, Р1ратоп!1 й, Огед1з О, Ошпгап О, е! а1. ЕТТес! оТ рго1опдей й1зсоп!тиа!юп оТ зиссеззТи! апЯге!гоу1га1 !Иегару оп Сй4 Т се11з: а соп!го11ей, ргозресЯуе !г!а!. АЮ5, 2004, 18:439-46. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=15090796

43. МагсИои В, МоИпа иМ, Тапдге Р, е! а1. АЫР5 106-М!Ый0М: А ргозрес!ме гапйот1гей, ти!!1сеп!ег !г1а! оТ 1п!егт1!!еп! !Иегару т НМ- тТес!ей ра!1еп!з м1!И зиссеззТи! У1га1 зирргезз1оп ипйег НААРТ. АЬз!гас! 613, 2пй !А5, 2003, Рапз.

44. МагИпег-Рюайо и, Мога!ез-Ьоре!ед1 К, Мпп Т, е! а1. 5е!ес!1оп оТ йгид-гез1з!ап! Н!V-1 ти!ап!з 1п гезропзе !о гереа!ей з!гис!игей !геа!- теп! 1п!еггир!1опз. АЮ5, 2002, 16:895-9. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11919491

45. Ме!гпег Ки, ВопИоеТТег 5, Р1зсИег М, е! а1. йе!ес!1оп оТ т1пог рори1а!юпз оТ йгид-гез1з!ап! у1гизез т ра!1еп!з ипйегдо1пдз!гис!игей !геа!- теп! 1п!еггир!1опз. Ап!тга1 ТИегару, 2000, 7(зирр1 1):573

46. МШег V, 5аЫп С, Нег1одз К, е! а1. V^^оIод^саI апй 1ттипо1одюа1 еТТес!з оТ !геа!теп! т!еггир!юпз 1п Н!V-1 тТес!ей ра!1еп!з м1!И !геа!теп! ТаИиге. АЮ5, 2000, 14:2857-67 И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11153667

47. Могепо 5, Могепо А, Вегпа1йо йе Ошгоз иСЬ, е! а1. А ргозресЯуе, гапйот1гей !г1а1 оТ !геа!теп! й1зсоп!1пиа!1оп аТ!ег 1ттипо1од1с ге­зропзе !о НААРТ. АЬз!гас! 601, 2пй !А5, 2003, Рапз.

48. Мизз1т С, СоггМерп А, ВогдЫ V, е! а1. А ти1!1сеп!ге з!ийу оп Сй4 соип!-ди1йей !геа!теп! 1п!еггир!1опз. АЬз!гас! ТиРеВ4569, XV !п! АЮ5 СопТ, 2004, Вапдкок.

49. Ыеитапп АЫ, ТиЫапа Р, Са№ег V, е! а1. Н!V-1 геЬоипй йиг1пд 1п!еггир!1оп оТ НААРТ Иаз по йе1е!ег1оиз еТТес! оп ге1т!1а!ей !геа!теп!. АЮ5, 1999, 13:677-83. И!!р://атейео.сот/П!.рИр?1й=10397562

50. ОгИг ОМ, №хоп РР, Тгко1а А, е! а1. НМ-1-зрес1Яс ттипе гезропзез т зиЬ]ес!з мИо !етрогагИу соп!а1п у1гиз гер11са!1оп аТ!ег й1зсоп- !1пиа!1оп оТ НААРТ. Л СИп !пуез!, 1999, 140, Р:13-18. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=10491418

51. Охетиз А, Рг1се йА, Оип!Иагй НР, е! а1. 5!1ти1а!1оп оТ НМ-зреЫЯс се11и1аг 1ттип1!у Ьу з!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!1оп ТаИз !о епИапсе

У1га1 соп!го1 1п сИгоп1с Н!V тТесЯоп. Ргос Ыа!1 Асай 5с1 Ы5А, 2002, 99:13747-52. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=12370434

52. Рарразаууаз Е, ОгЯг ОМ, Огозз Р, е! а1. ЕпИапсетеп! оТ НМ !уре 1-зрес1Т1с Сй4 апй Сй8 Т се11 гезропзез т сИготсаНу тТес!ей рег­

зопз аТ!ег !етрогагу !геа!теп! 1п!еггир!1оп. 3 !пТес! й1з, 2000, 182:766-775. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=10950770

53. РапзИ МА, Тагма!ег Р, Ьи М, Ра1пез С, Оа11ап! иЕ. Рго1опдей !геа!теп! 1п!еггир!1оп аТ!ег ттипоЬдю гезропзе !о НААРТ. АЬз!гас! 1439, ХМ !п!егпа!1опа1 АЮ5 СопТегепсе, 2002, Вагсе1опа, 5ра1п.

54. РИИИрз А, Уои1е М, Тугег М, е! а1. Сй4 соип! сИапдез т реор1е 1п!еггир!1пд НААРТ !Иегару аТ!ег а Сй4 соип! тсгеазе. АЬз!гас! 361, 8!И СРО!, 2001, СЫсадо, Ы5А. И!!р://И1у.пе!/1тк.рИр?1й=208

55. Ри1г Ь, Сагсе1ат О, МагЯпег-Рюайо и, е! а1. Н!V йупат1сз апй Т-се11 1ттит!у аТ!ег !Игее з!гис!игей !геа!теп! т!еггирЯопз т сИгоп1с Н!V-1 1пТес!1оп. АЮ5, 2000, 15: Р19-27. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11416734

56. Ршг Ь, Оотег О, йоттдо Р, е! а1. А ти1Ясеп!ег гапйот1гей соп!го11ей с11п1са1 !г1а1 оТ сопЯпиоиз уз. 1п!егт1!!еп! НААРТ дшйей Ьу Сй4+ Т се11 соип!з апй р1азта Н!V РЫА 1еуе1з: !мо-уеаг То11ом-ир. АЬз!гас! ТиРеВ4567, XV !п! АЮ5 СопТ, 2004, Вапдкок.

57. Ршг Ь, Р1Ьега Е, ВопрсИ А, е! а1. Ро1е оТ з!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!1оп ЬеТоге а Яуе-йгид западе апЯге!гоу1га1 гедтеп: !Ие Ре!годепе 5!ийу. Л !пТес! й1з, 2003; 188:977-985. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=14513417

58. 5аЫп А, РИИИрз А, Ризсо и, е! а1. ТИе еТТес! оТ !геа!теп! 1п!еггир!1оп т р!з. м1!И у1го1одю ТаИиге: гези1!з Тгот а ти1Я-соИог1 соНаЬогаЯуе з!ийу. АЬз!гас! 365, 8!И СРО!, 2001, СЫсадо, Ы5А. И!!р://И1у.пе!/Ипк.рИр?1й=209

59. 5сИме1дИагй! В, ОгЯг ОМ, Огап! РМ, е! а1. Етегдепсе оТ йгид-гез1з!ап! НМ-1 уапап!з т ра!1еп!з ипйегдо1пд з!гис!игей !геа!теп! т!ег- гир!1опз. АЮ5, 2002, 16:2342-2344. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=12441810

60. ТаТТе Р, РюкепЬасИ М, Н1гзсИе1 В, е! а1. !трас! оТ оссаз1опа1 зИог! 1п!еггир!1опз оТ НААРТ оп !Ие ргодгезз1оп оТ Н!V 1пТес!1оп: гези1!з Тгот а соИог! з!ийу. АЮ5, 2002, 16:747-55. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11964531

61. ТеЬаз Р, Непгу К, Мопйу К, е! а1. ЕТТес! оТ рго1опдей й1зсоп!1пиа!1оп оТ зиссеззТи1 апЯге!гоу1га1 !Иегару оп Сй4+ Т се11 йесИпе т НМ- тТес!ей ра!1еп!з: 1трНса!юпз Тог 1п!егт1!!еп! !Иегареи!1с з!га!ед1ез. 3 !пТес! й1з, 2002, 186:851-4. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=12198623

62. Ти1йга А, Ритаг СР, Реггег Ми, е! а1. РзусИо1одюа1 1трас! оТ з!гис!игей !геа!теп! т!еггирЯопз т ра!1еп!з м1!И рго1опдей ипйе!ес!аЬ1е Н!V-1 у1га1 1оайз. АЮ5, 2001, 15:1904-6. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11579263

63. Ма1!ег Н, Ьом Р, Наггег Т, е! а1. Ыо еу1йепсе Тог регз1з!епсе оТ ти1!1йгид-гез1з!ап! У1га1 з!га1пз аТ!ег а 7-топ!И !геа!теп! 1п!еггир!1оп т ап Н!V-1-!пТес!ей !пйтйиа1. и АЮ5, 2002; 31:137-46. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=12394791

64. Уег1у 5, Радагй С, Оип!Иагй НР, е! а1. йгид гез1з!апсе ти!а!юпз йиг1пд з!гис!игей !геа!теп! 1п!еггир!1опз. Ап!Мг ТИег, 2003, 8:411-5.

65. 2е11ег V, СИаг1о1з С, йиумег С, е! а1. Рзеийо-рг1тагу 1пТес!1оп зупйготе ТоПомтд й1зсоп!1пиа!1оп оТ апЯге!гоу1га1 !Иегару. АпЯу1г ТИег,

2001, 6:191-3. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11808754

10.

<< | >>
Источник: Маркус Альтфельд. Лечение ВИЧ-инфекции. 2006

Еще по теме Когда прерывать ВААРТ?:

  1. Почему повсюду и в любое время года одинаково ощущается низкая температура, как тогда, когда поднимаются на самые высокие горы, так и тогда, когда спускаются в самые глубокие погреба
  2. О действии магнитов на железо и о явлениях, наблюдаемых, когда кусочки железа помещают вблизи магнита
  3. О вопросе, почему Луна и Солнце кажутся нам большими при восходе или заходе, чем тогда, когда они находятся на некоторой высоте?О трудностях, которые встречаются при попытках объяснения этого явления
  4. Путь к правильному объяснению этого явления: Луна кажется более удаленной от нас тогда, когда она находится у горизонта, чем тогда, когда она высоко в небе
  5. Свет звезд, которые находятся у горизонта, значительно ослаблен, потому что их лучи должны проходить тогда гораздо больший путь в нижних слоях нашей атмосферы, чем тогда, когда звезды находятся вверху. И именно по этой причине мы считаем, что у горизонта они больше удалены от нас и имеют большие размеры, чем тогда, когда они наверху
  6. ГЛАВА 6.КОГДА КОНЧИЛАСЬ РОМАНТИКА
  7. КОГДА ЖИЗНЬ ТЕРЯЕТ СМЫСЛ
  8. ОНА НАСЛАЖДАЕТСЯ ТОЛЬКО ОТТОГО, ЧТО ОН ЕЙ ПРИНАДЛЕЖИТ. ПРИЧЕМТОЛЬКО В ТОМ СЛУЧАЕ, ЕСЛИ ЕЙ ЭТОГО ЗАРАНЕЕ ХОЧ ЕТСЯ. А ХОЧЕТСЯ ЕЙ ЭТОГОВ ОСОБЕННОСТИ ТОГДА, КОГДА ОНА ВИДИТ В НЕМ ДУХОВНОГО ПАРТНЕРА
  9. КОГДА ЧЕЛОВЕК ЧУВСТВУЕТ НЕ ТОЛЬКО СЕБЯ
  10. Когда отпуск прерывается
  11. КОГДА МЕТОД РАБОТАЕТ, А КОГДА НЕТ
  12. Глава 5Ощущения и чувства