Лечение психотропными препаратами

Основная цель назначения психотропных препаратов заключается в норма­лизации имеющихся у больных алкоголизмом эмоционально-волевых рас­стройств, в коррекции поведения и подавлении первичного патологического влечения к алкоголю.

2) транквилизаторы, или анксиолитики; 3) тимостабилизаторы; 4) антидеп­рессанты; 5) психостимуляторы; 6) ноотропы; 7) психодизлептики (табл. 20).

Из приведенной таблицы можно видеть, что нейролептики, транквилизато­ры и седативные средства оказывают на центральную нервную систему деп- рессантное (подавляющее) действие, тимостабилизаторы — модулирующее, а антидепрессанты, психостимуляторы и ноотропы — активирующее действие.

системы в широкой медицинской практике не применяются. Ниже более под-] робно анализируются отдельные группы психотропных препаратов. |

Нейролептики представляют собой обширную группу современных психотроп*! ных препаратов, которые занимают ведущее место в фармакотерапии больных пси-’’ хическими заболеваниями. Название происходит от греческих корней пеигоп —А «жила, волокно, нерв»; «нейрон»; «имеющий отношение к нервной системе»,' 1ер(оа — «мягкий, нежный», т.е. вещества, мягко действующие на нервную систему.п По определению, нейролептики — это класс психотропных средств, обладающих способностью купировать психомоторное возбуждение различного гене за и ослаб­лять расстройства восприятия, мышления и социального поведения при психозах-1’ Нейролептики открыты в 1952 году, когда группе французских исследова-' телей (Лабори, Гюгенар, Шерпантье) удалось с успехом применить синтези­

рованный как антиаллергический препарат ларгактил (аминазин) для купиро­вания психомоторного возбуждения у больных шизофренией.

В клинической фармакологии чаще используют классификацию нейролеп­тиков по химическому строению, в психиатрической практике — по их кли­ническому применению.

Классификация нейролептиков (антипсихотических средств)

А. По химической структуре

1. Производные фенотиазина

1.1. С алифатическим радикалом Аминазин (хлорпромазин)

Левомепромазин (тизерцин)

Алимемазин (терален, метилпромазин)

1.2. С пиперазиновым радикалом Этаперазин (хлорпиперазин)

Трифтазин (трифлуперазин)

Мажептил (тиопроперазин)

Фторфеназин (модитен)

Фторфеназин деканоат (модитен-депо)

1.3. С пиперидиновым радикалом Перициазин (неулептил)

Тиоридазин (меллерил)

Пипотиазин (пипортил)

2. Производные бутирофенона Галоперидол Дроперидол

Трифлуперидол (триседил)

3. Производные дифенилбутилпиперидина Пимозид (орап)

Флуспирилен (имап)

Пенфлуридол (семап)

4. Другие Хлорпротиксен (трускал)

Сульпирид (эглонил)

Клозапин (азалептин, лепонекс)

Б. Клиническая классификация

1- Седативные нейролептики Дроперидол Аминазин Левомепромазин Клозапин (азалептин)

Хлорпротиксен Перициазин (неулептил)

Алимемазин (терален)

2. Антипсихотические нейролептики

Мажептил |

Пипотиазин 1

Трифлуперидол (триседил)

Галоперидол

Фторфеназин

Трифтазин

Этаперазин

{Примечание. Препараты расположены по мере убывания выраженности их, основного эффекта.)

На основании своеобразия спектров психотропного действия и общепри­нятых доктрин современной психофармакологии нейролептики разделяют на три группы. В первую группу входят нейролептики с преимущественно мощ­ным антипсихотическим действием. Эта группа включает в себя производные бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол), пиперазиновые производные фенотиазина (трифлуперазин, тиопроперазин, фторфеназин), производные;* дифенилбутилпиперидина (пимозид, флуспирилен, пенфлюридол), произвол-? ные тиоксантена (флупентиксол, клопентиксол).

Ко второй группе относятся нейролептики с преимущественно сильным, седативным и с умеренным антипсихотическим действием. В эту группу вхо-! дят: алифатические производные фенотиазина (аминазин, левомепромазин) и) алкалоиды раувольфии (резерпин). 1

В третью группу помещены нейролептики со смешанным спектром дей-' ствия, и она включает в себя разнородные по клинической структуре классы; препаратов: пиперидиновые производные фенотиазина (тиоридазин, пери-! циазин), алифатические производные тиоксантена (хлорпротиксен), произ-* водные дибензодиазепина (клозапин), производные сульфамоилбензамида? (сульпирид), некоторые производные индола (карбидин). Психотропное дей-; ствие препаратов этой группы характеризуется кр0Ме антипсихотического еще и стимулирующим, антидепрессивным, антиагрессивным и другими эффектами в различных сочетаниях. В то же время Типичное для других ней-' ролептиков седативное действие, а также нейротропНое действие на экстра- • пирамидную систему либо слабо выражены, либо отсутствуют. Поэтому эти I препараты называются атипичными нейролептиками. Для лечения психопа- I тологических проявлений у больных алкоголизмом Наиболее часто использу-1 ются следующие атипичные нейролептики: меллерил (тиоридазин, сонапакс) 1 50-200 мг/сут, неулептил (перициазин) 5—30 мг/суТ) терален (алимемазин) 10-50 мг/сут, хлорпротиксен (труксал) 15-60 мг/сут, карбидин 25-150 мг/сут, > тиаприд (тиапридал) 100-300 мг/сут. ^

Основными объектами воздействия психотропных средств депрессантной направленности являются лимбическая система мозга, гиппокамп, гипотала­мус, ретикулярная формация мозгового ствола. Нейрохимически у нейролеп­тиков можно выделить несколько направлений активности:

• блокада постсинаптических рецепторов дофамина, а-адренорецепторов, М-холинорецепторов, Н,-рецепторов гистамина в мозгу и на периферии;

• торможение высвобождения медиаторов в синаптическую щель и захвата их пресинаптическим окончанием, активация моноаминоксидазы (МАО), ка- техол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и ацетилхолинэстеразы;

• активация обмена медиаторов за счет усиления продукции ключевых фер­ментов их синтеза (тирозингидроксилазы, триптофангидроксилазы, холин- ацетилтрансферазы) при блокированных постсинаптических рецепторах;

• повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к действию медиатора (дофамин и др.) за счет длительной блокады его рецепторов.

Нейролептики оказывают несколько видов фармакологической активности:

1) нейролептический эффект, который проявляется вялостью, апатией, пси­хической заторможенностью, сонливостью, ослаблением побуждений, иници­ативы, потерей интереса к окружающему, резкой двигательной заторможен­ностью, устранением психомоторного возбуждения;

2) антипсихотический эффект, проявляющийся устранением стойких измене­ний личности и асоциальное™ черт поведения, галлюцинаций, бреда, усилением (растормаживанием) побуждений и инициативы, интереса к окружающему, экст- рапирамидными двигательными расстройствами по типу паркинсонизма, нарас­тающими по ходу терапии;

3) вегетотропный эффект, проявляющийся угнетением разнообразных ве­гетативных реакций, включая противорвотное и противоикотное действие, ги­потермию, снижение артериального давления вплоть до коллапса, устранение пилороспазма;

4) миорелаксирующий эффект, проявляющийся снижением мышечного тонуса и моторной активности;

5) способность потенцировать действие средств для наркоза, аналгетиков, снотворных, что используется для премедикации и проведения оперативных вмешательств.

В основе нейролептического действия нейролептиков лежат блокада а-ад- ренорецепторов, М-холинорецепторов и рецепторов гистамина. Антипсихо­тический эффект обусловлен в основном блокадой рецепторов дофамина и серотонина. Вегетотропное действие препаратов связано с обоими видами воз­действия нейролептиков на вышеуказанные типы рецепторов: если это сни­жение артериального давления, речь идет об а-адреноблокирующем действии, если противорвотное — о дофаминолитическом действии, если о снятии пи­лороспазма — о М-холинолитической активности.

Клиническое деление нейролептиков на седативные и антипсихотические обус­ловлено выраженностью седативного либо антипсихотического эффекта. Такое Деление весьма важно для нужд практического здравоохранения, поскольку психо­тические расстройства могут протекать как в форме психомоторного возбуждения, так и в форме подавленности.

возбуждением, беспокойством, агрессивностью (например, при шизофрении, ма­ниакальном возбуждении, острых алкогольных психозах), требует назначения ней­ролептиков из группы седативных. Если же у пациента отмечаются галлюцинации, бред, асоциальные нарушения поведения, целесообразно назначение антипсихо­тических нейролептиков. В эту группу можно отнести и атипичные нейролептики (клозапин, сульпирид, пимозид, тиаприд), у которых сохраняется высокая анти­психотическая активность при умеренном подавлении функций центральной не­рвной системы. После их приема у больных уменьшаются симптомы тревоги, стра­ха, улучшаются настроение, контакт с другими людьми. Используют нейролептики с растормаживающим, стимулирующим действием у больных с вялотекущей ши- I зофренией, апатоабулическим синдромом, кататоническими состояниями. I

Показания к применению ;

1. В психиатрической клинике: \

• разные формы шизофрении, маниакально-депрессивного психоза в мани- |

акальной фазе, нарушения психики при органических поражениях мозга, эпи- | лепсии; |

• обострения эндогенных психозов с галлюцинациями, бредом, агрессивно- |

стью; |

• острые психические расстройства в форме психомоторного возбуждения различной природы, реактивные состояния с преобладанием аффективных состояний, тревоги, страха, беспокойства;

• состояние делирия и абстинентный синдром.

В общем виде назначение нейролептиков осуществляют по следующей схе- ; ме: в остром периоде — нейролептики седативной группы, после ликвидации острых явлений — переход на антипсихотические нейролептики, в фазе ре­миссии — поддерживающая терапия нейролептиками продленного действия ! (деканоатами, стеаратами). Продолжительность лечения — от нескольких ме- I сяцев до 2—3 лет. ]

2. В терапевтической, неврологической клинике: I

• вегетоневрозы при ишемической болезни сердца, язвенной болезни же- ] лудка, в климактерическом периоде, дискинезии невротической природы (фре- ■ нолон, галоперидол, меллерил, триседил), гипертонические кризы с явления­ми энцефалопатии (дроперидол, аминазин, тизерцин);

• тошнота и рвота различной природы, икота (пимозид, галоперидол, дро­перидол, торекан, этаперазин), за исключением рвоты у беременных из-за возможного тератогенного действия;

• травматический шок и ожоговый шок (нейролептики с а-адренолитичес- кой активностью для улучшения микроциркуляции, например аминазин, ти­зерцин в малых дозах);

• проведение нейролептаналгезии как метода хирургического обезболива­ния (дроперидол + фентанил), потенцирование аналгезии при тяжелых ожо­гах, иноперабельных опухолях (дроперидол, аминазин).

Выбор препарата определяется психическим состоянием и характером забо­левания. Некоторые примеры выбора нейролептиков представлены в табл. 21.

Побочные эффекты и осложнения зависят от принадлежности препарата к той или иной химической группе. Наиболее часты:

I) экстрапирамидные расстройства. Проявляются у 25—40% пациентов в Форме ранних дискинезий, акатизий, лекарственного паркинсонизма и по­здних дискинезий. Наиболее типичен нейролептический паркинсонизм, свя­занный с дофаминоблокирующим действием нейролептиков. Не встречается Или встречается редко при лечении атипичными нейролептиками (клозапи- Ном, сульпиридом, пимозидом, тиапридом). Лечат центральными М-холино-

литиками (циклодол, паркопан, амедин и др.). Не поддается лечению актива­торами рецепторов дофамина, такими как леводопа, бромокриптин;

2) нарушения сердечно-сосудистой системы. Проявляются в форме наруше­ний частоты сердечных сокращений (тахикардия, реже брадикардия), арит­мий, снижения артериального давления вплоть до коллапса (аминазин, тизер- цин, клозапин, меллерил, хлорпротиксен);

3) гепатотоксическое действие. Чаще всего встречается при лечении произ­водными фенотиазина, возникает желтуха вследствие холестаза из-за парали­ча внутрипеченочных желчных ходов;

4) аллергические реакции (зуд, сыпь, экзема на лице, руках);

5) офтальмологические осложнения (помутнение роговицы или хрусталика). Встречаются у 20—30% вследствие избыточной пигментации;

6) нарушения гемопоэза в форме агранулоцитоза и гемолитической анемии. Характерны для производных фенотиазина, клозапина;

7) злокачественный нейролептический синдром возникает редко, сопровожда­ется подъемом температуры до 41 °С, резким нарушением функций печени и смертью в течение 3—4 дней.

Атипичные нейролептики. К ним относят производные дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс), производные бензамида — сульпирид (эгло- нил), тиаприд (тиапридал), султоприд (топрал), ремоксиприд, некоторые про­изводные дифенилбутилпиперидина — пимозид (орап) и некоторые другие. Атипичными их называют потому, что при длительном применении они не вызывают типичных двигательных гиперкинезов, прежде всего лекарственно­го паркинсонизма. Долгое время считалось, что гиперкинезы представляют собой одно из обязательных проявлений фармакологического действия ней­ролептиков. Атипичные нейролептики, по оценкам многих психиатров, в бу­дущем могут вытеснить классические антипсихотические препараты при ле­чении больных шизофренией. Большинство атипичных нейролептиков не уступает классическим по устранению продуктивной психотической симпто­матики и превосходят последние по коррекции дефицитарных (негативных) расстройств. Имеет значение и тот факт, что большинство атипичных нейро­лептиков значительно реже вызывает побочные экстрапирамидные эффекты либо не вызывает их вообще.

Появлению атипичных нейролептиков, действие которых связывают в ос­новном с антидофаминергическими свойствами, предшествовали активное изу­чение дофаминергической передачи в головном мозге, начатое в 1960-х годах, а также широкое распространение так называемой дофаминовой гипотезы шизофрении. В пользу этой концепции свидетельствует ряд фактов. Во-пер­вых, показано, что большинство нейролептиков блокирует постсинаптичес- кие 02-рецепторы дофамина в мозгу. Их действие разворачивается в основ­ном в структурах мезокортиколимбической системы мозга. Во-вторых, препараты, повышающие дофаминергическую активность, например леводо­па (предшественник синтеза дофамина), производные амфетамина (вещества, способствующие высвобождению дофамина) или поямые агонисты рецепто­ров дофамина типа апоморфина, вызывают обострение течения шизофрении или ее манифестацию. В-третьих, в мозгу пациентов, леченных нейролептика­ми, с помощью позитронной эмиссионной томографии выявлено большее ко­личество активных рецепторов дофамина (повышенная плотность рецепто­ров). Аналогичные данные получены и при посмертном исследовании мозга больных шизофренией. И, наконец, последнее. Лечение нейролептиками боль­ных шизофренией изменяет (ускоряет) обмен дофамина в мозгу, что проявля­ется повышением содержания его метаболита гомованилиновой кислоты в спин­номозговой жидкости, плазме крови и моче. Однако эти данные не полностью объясняют действие нейролептиков при шизофрении. Более того, многие ати­пичные нейролептики действуют не только на дофаминовые, но и на серото- ниновые рецепторы 5-НТ2-подтипа. При этом не всегда наблюдается прямая корреляция между антипсихотической активностью препаратов и их способ­ностью блокировать рецепторы дофамина. Классические нейролептики зна­чительно активнее атипичных в отношении блокады 02-рецепторов (напри­мер, производные бутирофенона более чем в 50 раз). В то же время показано, что атипичные нейролептики активнее связываются в Э,- и Оэ-подтипами рецепторов дофамина.

Дофаминергическая система мозга представляет собой специализирован­ную систему нейронов, которая имеет довольно четкие очертания и локали­зацию. Она включает мезо-кортико-лимбический (охватывает черную суб­станцию, структуры лимбической системы и неокортекс), нигро-стриатный (черная субстанция, хвостатое ядро, бледный шар), туберо-инфундибуляр- ный (аркуатное ядро, перивентрикулярные ядра, гипоталамус, задняя доля гипофиза), медуллярно-перивентрикулярный (моторное ядро блуждающего нерва), инцерто-гипоталамический (связи внутри гипоталамуса и с латераль­ными ядрами перегородки) пучки. Значение отдельных ее компонентов вы­яснено не полностью. Так, мезо-кортико-лимбическая система контролиру­ет эмоциональное поведение, нигро-стриатная участвует в координации произвольных движений, туберо-инфундибулярная регулирует секрецию про- лактина, медуллярно-перивентрикулярная обеспечивает некоторые компо­ненты пищевого поведения. Роль инцерто-гипоталамической системы еще не определена.

Рецепторы дофамина химически неоднородны. Выделяют два семейства Дофаминовых рецепторов — О! и 02. В О ^семейство включены и Оз- подтипы рецепторов. Действие через эти рецепторы опосредовано активаци­ей аденилатциклазы и повышением внутриклеточного уровня циклического АМФ. 0,-рецепторы дофамина локализованы в основном в бледном шаре, прилегающем ядре и обонятельном бугорке, 05-рецепторы — в гиппокампе и гипоталамусе. Терапевтическая активность нейролептиков в значительной степени коррелирует с их сродством к О,-рецепторам. Активация рецепто­ров 02-семейства ф2, 03 и 04) приводит к угнетению аденилатциклазы и снижению внутриклеточного содержания циклического АМФ. 02-рецептор расположен пре- и постсинаптически на нейронах хвостатого ядра, перего-

родки, прилегающего ядра и обонятельного бугорка; — в коре лобных долей, продолговатом и среднем мозгу; 04 — во фронтальной коре, минда­лине, гиппокампе, гипоталамусе, среднем мозгу; этих рецепторов мало в ба­зальных ганглиях. Все рецепторы дофамина состоят из семи трансмембран­ных доменов и связаны с О-белком. Активация В2-рецепторов прямыми и непрямыми агонистами приводит к повышению двигательной активности и появлению стереотипии у экспериментальных животных, а у больных ши­зофренией — к обострению течения болезни. Нейролептики избирательно блокируют 02-рецепторы, при этом их сродство к данным рецепторам высо-' ко коррелирует с антипсихотической активностью и появлением экстрапит рамидных гиперкинезов. !

Почти все нейролептики блокируют 02-рецепторы дофамина. В то же вре­мя многие из них влияют и на другие типы рецепторов — норадренергичес-> кие, серотониновые, гистаминовые и т. д. Так, экспериментально доказано, что хлорпромазин и тиоридазин блокируют а,-адренорецепторы в большей! степени, чем 02-рецепторы дофамина. Одновременно они достаточно эффек-1 тивно угнетают и 5-НТ2-рецепторы серотонина, но слабо влияют на О,-под-] тип дофаминовых рецепторов. Галоперидол и перфеназин действуют преиму-| щественно на 02-рецепторы, слабо влияя на серотониновые, адренергические] и еще меньше на 0,-рецепторы. Пимозид и ремоксиприд действуют почти] исключительно на 02-рецепторы дофамина. Клозапин, родоначальник ати-1 пичных нейролептиков, связывается преимущественно с 04-, 5-НТ2-, а,- и] гистаминовыми Н,-рецепторами, но слабо влияет на 02- и 6,-рецепторы доИ фамина. Новый атипичный нейролептик рисперидон с одинаковой активное»^ тью блокирует 5-НТ2- и 02-рецепторы. Из этого следует, что связывание с 0,г | рецепторами менее сопряжено с клинической эффективностью нейролептиков,.; а способность блокировать 02- и 5-НТ2-рецепторы мозга в значительной стес| пени определяет их нейролептический эффект. Поэтому в настоящее время] идет активный поиск препаратов, избирательно влияющих именно на после*] дние два подтипа рецепторов, сочетанная блокада которых обеспечивает, по*-' мимо высокой клинической эффективности, также и отсутствие (или мень­шую выраженность) экстрапирамидных расстройств.

Среди атипичных нейролептиков, в последние годы появившихся на рос­сийском рынке, выделяется тиаприд. К сожалению, фармакология и клиника применения этого препарата до настоящего времени изучены явно недоста­точно, поэтому часть раздела будет посвящена данному препарату.

Тиаприд в последнее время стал весьма популярным в наркологической практике. Он относится к группе замещенных бензамидов, структурно и по фармакологическим свойствам близок у сульпириду. Химически тиаприд пред­ставляет М-2-(М,М-диэтиламино)этил-2-метокси-5-(метилсульфонил)бензамида гидрохлорид. В РФ выпускается под названием «тиаприд» фармацевтически­ми фирмами «1С1Ч», «Органика», под названием «тиапридал» — фирмой «Са- нофи-Синтелабо». Активным действующим веществом является тиаприда гид­рохлорид. Корпорация «1С1М» выпускает лекарственную форму в виде 5% раствора для инъекций по 2 мл (100 мг), «Органика» — таблетки по 100 мг, «Санофи-Синтелабо» — 10% раствор для инъекций и таблетки по 100 мг.

фармакологическое действие тиаприда связано с избирательной блокадой р2-рецепторов дофамина, особенно находящихся в состоянии гиперчувстви­тельности. На Огрецепторы дофамина действует слабо. Препарат не меняет активности аденилатциклазы. Феномен гиперчувствительности дофамино­вых рецепторов широко встречается в клинике больных шизофренией и раз­вивается вследствие многолетнего применения нейролептиков. Клинически он проявляется в виде поздних цискинезий и так называемых «психозов сверх­чувствительности», т.е. парадоксальным обострением галлюцинаторно-бре­довой симптоматики при лечении нейролептиками. При слабовыраженном собственно антипсихотическом эффекте тиаприд обладает двухфазным дей­ствием: стимулирующим, растормаживающим эффектом в малых и средних дозах и определенным транквилизирующим действием в больших. В отличие от классических нейролептиков, тиаприд практически не вызывает побоч­ных экстрапирамидных расстройств. Противотревожное (анксиолитическое) действие тиаприда доказано на многих моделях стресса у животных, в том числе после длительной алкоголизации или введения морфиноподобных ве­ществ.

При приеме внутрь препарат быстро всасывается и распределяется по всем тканям организма. Пик концентрации в плазме крови достигается примерно че­рез 1 ч после приема внутрь и через 0,5 ч после внутримышечной инъекции. Абсолютная биодоступность препарата составляет 75%. Биодоступность повыша­ется (приблизительно на 20%), если препарат назначают до приема пищи. Пери­од полувыведения из плазмы крови составляет около 4 ч, поскольку большая часть препарата циркулирует в крови в виде свободной фракции. Тиаприд слабо связывается с эритроцитами крови. Препарат легко проникает через плацентар­ный и гематоэнцефалический барьеры без накопления. Тиаприд почти полнос­тью выводится через 1 сутки, преимущественно почками, клиренс составляет 330 мл/мин. При поражении почек клиренс тиаприда соотносится с клиренсом кре- атинина; 70% препарата выделяется практически в неизменном виде.

Показания к применению тиаприда можно суммировать следующим образом:

• гиперкинезы нейролептического происхождения;

• хореоатетоидные расстройства при хорее Геттингтона;

• гиперкинезы у больных паркинсонизмом сосудистого генеза;

• тики и обсессивно-компульсивные расстройства;

• поведенческие расстройства, сопровождающиеся агрессивностью и пси­хомоторной неустойчивостью;

• астенические, астенодепрессивные состояния, поведенческие нарушения в гериатрической практике;

• хронические болевые синдромы: мигренозные головные боли, боли в сус­тавах;

• спазматические боли в конечностях, тупые боли у онкологических боль­ных, боли невротического происхождения;

• психомоторное возбуждение и вегетативное нарушение в случае острого алкогольного психоза и при абстинентном синдроме у больных алкоголизмом и наркоманией.

Методика применения тиаприда зависит от заболевания и выраженности сим­птоматики. Средние суточные дозы при двигательных расстройствах (дискине- зии, гиперкинезы и т. п.) составляют 300—600 мг, при головных болях и спазмах — 200-400 мг, при алкогольном и опийном синдромах — 400-800 мг. При не­обходимости в наркологической практике доза может быть повышена до 1200—

1800 мг/сут. Наращивание дозы в начале курса лечения осуществляют постепен­но, путем увеличения не более чем на 100 мг в день (речь идет о показаниях, связанных с гиперкинезами, об астенодепрессивных состояниях, использовании в гериатрической практике). Суточную дозу распределяют равномерно на 3—4-разо­вый прием, так как период полувыведения тиаприда из плазмы крови очень ко­роткий. Препарат обычно принимают до еды, поскольку это повышает его абсор­бцию. Больным пожилого возраста суточные дозы подбирают индивидуально в соответствии с переносимостью препарата. Начинать надо с дозы 50—100 мг/сут. Следует иметь в виду, что малые дозы могут вызвать явления гиперстимуляции. Длительность курса терапии зависит от поставленных задач, но может длиться несколько месяцев. После достижения терапевтического эффекта дозы посте­пенно снижают, переходя на поддерживающее лечение (100—200 мг/сут).

При лечении тиапридом иногда могут отмечаться легкая сонливость или, напротив, ухудшение сна, особенно при вечернем назначении препарата. Как уже отмечалось выше, при применении в небольших дозах могут наблюдаться явления гиперстимуляции, проявляющиеся усилением тревоги или обостре­нием галлюцинаторно-бредовой симптоматики у больных шизофренией.

Не рекомендуется применение тиаприда при феохромоцитоме, гипертони-. ческом кризе, декомпенсированной эпилепсии, тяжелых нарушениях функ­ции почек и печени, а также в первый триместр беременности и в период: кормления грудью.

В редких случаях (при приеме высоких доз) может наблюдаться передози-г ровка, проявляющаяся мышечной дистонией, сонливостью, усталостью, аме­нореей, галактореей, гинекомастией (у мужчин), которые спонтанно исчезают после снижения дозы или прекращения лечения. При приеме доз, в 2—3 раза превышающих терапевтические, могут развиться выраженная седация и ост­рая экстрапирамидная симптоматика (окулогирные кризы, спастическая кри­вошея). В этих случаях требуется срочная отмена препарата или назначение холинолитических корректоров.

Тиаприд хорошо сочетается с нейролептиками, транквилизаторами, анти­депрессантами, болеутоляющими, снотворными, противосудорожными, анти- паркинсоническими средствами, клофелином. Лекарственного взаимодействия с ними не отмечено.

Рациональный выбор нейролептиков должен быть основан на фармаколо­гических свойствах препаратов из разных групп. Атипичные нейролептики являются средствами выбора при терапии шизофрении, поскольку они дей-

ствуют и на ее резистентные формы. Последние составляют до 30% случаев. Атипичные нейролептики (клозапин, сульпирид, тиаприд) позволяли преодо­леть резистентность в основном за счет воздействия на негативную психоти­ческую симптоматику (эмоциональное притупление, снижение социабельнос- ти, мотиваций). Большинство атипичных нейролептиков по механизму действия подразделяют на две группы. Первая группа препаратов (клозапин, оланзапин и кветиапин) характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотонино- выми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепто­рами. Вторая группа препаратов (сульпирид, тиаприд, рисперидон, амперо- зид, сертиндол, зипразидон) оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на два типа рецепторов — дофаминовые (в основном 02) и серотонинергические (5-НТ2). Атипичные нейролептики сокращают риск раз­вития экстрапирамидных гиперкинезов, особенно поздней дискинезии (встре­чается у 5—45% больных шизофренией). Имеются свидетельства того, что дли­тельное применение атипичных нейролептиков позволяет улучшить качество жизни больных шизофренией и сократить экономические расходы на содер­жание и реабилитационные мероприятия с больными, хотя стоимость затрат на приобретение атипичных нейролептиков намного превосходит стоимость терапии традиционными препаратами. Важным аспектом использования ней­ролептиков является их клиническая эффективность в наркологической прак­тике для лечения абстинентных состояний и последующего восстановитель­ного лечения. В этом отношении хорошо себя зарекомендовал тиаприд.

Транквилизаторы (анксиолитики) — вещества, избирательно устраняющие эмоциональную неустойчивость, напряженность, тревогу, страх при невроти­ческих нарушениях. Название происходит от лат. слов 1гащиИИит — «покой», апхшз — «тревожный, охваченный страхом». Термин возник в 1955 году.

История применения противотревожных (анксиолитических) средств ухо­дит в глубину веков. В качестве первых анксиолитиков использовались опи­аты и алкоголь, применение которых с медицинской целью насчитывает по крайней мере 3,5 тысячи лет. В XIX веке в качестве противотревожных средств стали применять бромиды, а в начале XX века — соли барбитуровой кисло­ты. С 1930-х годов началось систематическое изучение гетероциклических соединений (бензептоксдиазинов), на основе которых впоследствии (1958) фирмой «Р. Нойшап—ЬаКосЬе» были получены и запатентованы первые про­изводные 1,4-бензодиазепина. В 1960 году первое из этих соединений — хлор- ДИазепоксид — под торговым названием «либриум» поступило в аптечную сеть.

Классификация транквилизаторов (анксиолитиков)

1. Сильные транквилизаторы

1.1. Производные бензодиазепина Феназепам

Сибазон (седуксен, реланиум, диазепам)

Хлозепид (элениум, хлордиазепоксид)

Лоразепам (ативан, тавор)

Нозепам (тазепам, оксазепам)

Альпразолам (альпракс)

1.2. Другие

Мепротан (мепробамат)

Амизил (бенактизин)

2. Дневные транквилизаторы

2.1. Производные бензодиазепина Гидазепам

Тофизопам (грандаксин)

Мезапам (рудотель, медазепам) 1

2.2. Другие Мебикар Фенибут

Триоксазин (триметозин)

Пирроксан

Буспирон

В классификации сделано условное подразделение транквилизаторов на «сильные» и «дневные». Сильные транквилизаторы обладают наиболее выра­женным противотревожным и седативным действием, значительной широтой > терапевтического действия, в целом существенно угнетают центральную не­рвную систему. Дневные обладают избирательным стресс-протективным дей­ствием, не вызывают значительной седации, оказывают минимальное отрица­тельное действие на умственную и физическую работоспособность. Они уступают по эффективности препаратам первой группы и применяются пре­имущественно в амбулаторных условиях.

В настоящее время производные бензодиазепина занимают ключевое поло­жение среди транквилизаторов, причем более 100 зарегистрированных лекар­ственных препаратов относятся к производным 1,4-бензодиазепина. В боль­шинстве своем они имеют однотипное химическое строение и принципиально сходный спектр фармакологической активности. Наиболее широко распрост­раненные препараты этой группы представлены в табл. 22.

Производные бензодиазепина обладают специфичным механизмом действия, взаимодействуя с бензодиазепиновыми сайтами ГАМК-ергических нейронов. Поскольку ГАМК-ергические синапсы морфологически однородны и распро­странены в разных отделах центральной нервной системы (кора больших полу­шарий, мозжечок, структуры лимбической системы, базальные ганглии, мозо­листое тело, ретикулярная формация, вестибулярные ядра, спинной мозг), бензодиазепины могут влиять на большую часть функциональных образований мозга. Считается, что воздействие транквилизаторов на бензодиазепиновые рецеп­торы приводит к увеличению активности находящихся в тесной связи с ними ГАМК- ергических систем с последующим угнетением адренергических и холинергичес- ких систем, изменению активности норадреналина и серотонина, играющих важную

Итак, механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ер- гического торможения в центральной нервной системе. ГАМК высвобождает­ся из нервных окончаний и связывается с ГАМКд-рецепторами, активация которых увеличивает проницаемость мембран нейронов для ионов СГ. Комп­лекс ГАМКА-рецептор/СГ-канал содержит также модулирующий бензодиазе- пиновый рецептор, стимуляция которого бензодиазепинами вызывает кон- формационные изменения в ГАМК-рецепторах. Это повышает сродство ГАМК к рецепторам и усиливает ее влияние на проницаемость мембран нейронов для СГ. Таким же образом действуют и барбитураты, связываясь с аналогич­ными регулирующими участками комплекса ГАМКд-рецептор/СГ-канал. При этом бензодиазепины увеличивают число открытых СГ-каналов, а барбитура­ты — продолжительность их открытия. Оба класса препаратов оказывают не­прямое ГАМК-миметическое действие.

Транквилизаторы обладают набором специфических свойств, характерных только для данной группы веществ. Спектр фармакологической активности транквилизаторов включает:

• анксиолитическое (противотревожное) действие;

• психоседативный эффект;

• отсутствие эффективности при психозах;

• активирующее действие;

• снотворное действие;

• миорелаксирующее действие;

• противосудорожное действие;

• амнестическое действие.

Анксиолитическое (противотревожное) действие транквилизаторов прояв­ляется в уменьшении эмоциональной лабильности, снятии психического на­пряжения, тревоги, страха и соответствующих им вегетативных и эндокрин­ных сдвигов. Человек воспринимает жизнь более спокойно, критично, способен сделать правильные и обдуманные поступки без излишней эмоциональности в стрессовых ситуациях. Эти свойства транквилизаторов проявляются лишь при невротических расстройствах. При психозах (шизофрении, маниакально- депрессивном психозе, эпилепсии, органических поражениях мозга) транкви­лизаторы неэффективны. Они принципиально не меняют картины болезни, хотя могут уменьшать остроту ее течения. Это — важная особенность транкви­лизаторов.

Психоседативный эффект заключается в устранении чрезмерного возбуж­дения и двигательной активности, в улучшении процесса засыпания и в уве­личении продолжительности сна без существенного изменения его структуры, в усилении действия на центральную нервную систему общих анестетиков, наркотических аналгетиков, этанола. Седативное действие слабо выражено у дневных транквилизаторов (мезапама, мебикара, триоксазина). Данный вид активности следует учитывать при назначении лицам, работающим с движу­щимися механизмами, водителям, операторам, поскольку транквилизаторы снижают концентрацию внимания и точность выполнения работы.

Активирующее действие отмечается при приеме малых доз препаратов со слабым психоседативным эффектом. Наблюдается восстановление инициати­вы, контактности, смелости принятия ответственных решений. Этот эффект является следствием растормаживания высших функций центральной нервной системы.

Снотворное действие характерно для всех бензодиазепинов. Проявляется в ускорении засыпания, увеличении общей продолжительности сна, в уменьше­нии глубокого сна. При невротических расстройствах нормализация сна обус­ловлена также анксиолитическим (противотревожным) действием. Как пра­вило, снотворное действие пропорционально психоседативному эффекту. При нарушениях сна предпочтение отдается препаратам с длительным (феназепам, эуноктин) или коротким (темазепам, тазепам) типом действия.

Миорелаксирующий эффект проявляется снижением тонуса и силы сокра­щений скелетных мышц. В основе лежит усиление функции сегментарной тормозной регуляции уровня возбудимости мотонейронов. Химическая при­рода этого явления также ГАМК-ергична, поскольку бензодиазепины потен­цируют работу вставочных ГАМК-ергических нейронов, регулирующих дви­гательные рефлекторные реакции. Благодаря этому механизму бензодиазепины являются неспецифическими антагонистами отравлений судорожными яда­ми, которые блокируют рецепторы ГАМК, например бикукуллина и пикро- токсина.

Противосудорожное действие присуще всем бензодиазепинам и довольно универсально в отношении судорог различного генеза (эпилепсия, отравление судорожными ядами, нейроинфекция и т. д.). Наиболее активны как противо- судорожные средства феназепам, сибазон, нитразепам, лоразепам. Механизм действия связан со способностью препаратов подавлять судорожные разряды в гиппокампе через систему ГАМК-рецепторов.

Амнестическое действие транквилизаторов проявляется при длительном их использовании и состоит в снижении оперативной и кратковременной памя­ти. Явление обратимое, проходит после отмены транквилизаторов, хотя и не сразу.

Показания к применению транквилизаторов чрезвычайно широки. Однако следует помнить, что бесконтрольное назначение препаратов может привести к развитию лекарственной зависимости. Показаниями к назначению транкви­лизаторов могут быть:

1) пограничные состояния в форме невротических реакций, неврозов, пси­хопатий, патологического развития личности. Средства выбора при указанных состояниях, поскольку такие проявления, как страх, тревога, напряженность, входят в «ядро», структуру указанных заболеваний;

2) психосоматические заболевания (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, кардиалгии, обострения гипертонической болезни, язвенная болезнь, бронхиальная астма и т. д.), в генезе которых важное значение имеет психо­генный фактор;

3) эпилептический статус, эпилепсия, мышечный гипертонус в результате травм центральной нервной системы, инсультов. Используются как средства ургентной (неотложной) терапии;

4) в хирургии в составе премедикации в связи с высокой психоэмоциональ­ной реакцией пациента на предстоящую операцию. В педиатрии в составе атаралгезии (сибазон + фентанил) для проведения операций с сохраненным сознанием (по типу нейролептаналгезии);

5) для профилактики стресса у здоровых людей в экстремальных ситуациях; в том числе в период ведения боевых действий, после катастроф и т. д. Важно помнить, что транквилизаторы снижают внимание и точность выполнения работы, поэтому их нельзя принимать водителям, летчикам, высотникам и др. Наиболее предпочтительны дневные транквилизаторы.

Большинство транквилизаторов довольно медленно всасывается из желу­дочно-кишечного тракта и постепенно метаболизируется в организме. Основ­ной путь метаболизма — конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Хорошо проникают во все органы и ткани, легко проникают через биологические ба­рьеры. По длительности действия препараты разделяют на три группы:

• короткой продолжительности (Т|/2 меньше 10 ч): тазепам (оксазепам), гран- даксин, темазепам, триазолам, ноктамид. Препараты выбора для лечения на­рушений сна;

• длительного действия (Т]/2 15—20 ч): сибазон, элениум, феназепам, эунок- тин. Препараты выбора для анксиолитической, седативной и противосудо- рожной терапии;

• сверхдлительного действия (Т|/2 до 100 ч): флуразепам, катозалам. Прак­тическое предназначение четко еще не определено.

Транквилизаторы являются сильными психотропными средствами с довольно большой широтой терапевтического действия. Токсические проявления отме­чаются при 5-10-кратном увеличении терапевтической дозы. Обычно исполь­зуют средние терапевтические дозы, медленно их увеличивая до достижения противотревожного эффекта. Высокие дозы (до 5—10 крат и выше) применяют в психиатрической клинике. Продолжительность лечения транквилизаторами не должна превышать 6—12 недель, обычно это 4—6 недель, так как развивает­ся толерантность к препарату, требующая повышения дозы для достижения того же терапевтического эффекта, а также возможна лекарственная зависи­мость. Тип лекарственной зависимости — в большей степени физический, чем психический. Рекомендуется назначение транквилизаторов по 7—10 дней с небольшими перерывами. Выбор препарата представлен в табл. 23.

Широко известным специфическим антагонистом бензодиазепинов являет­ся флумазенил (анексат), который проявляет свой антагонизм в отношении рецепторов бензодиазепинов на трансмембранном рецепторном комплексе ГАМКд/СГ-канал. Флумазенил используют для устранения остаточных эффек­тов действия бензодиазепинов, а также при их передозировке или остром отрав­лении.

При назначении транквилизаторов могут развиваться различные осложне­ния. Выделяют несколько групп осложнений:

1. Психические осложнения. Проявляются снижением работоспособности, I

настроения, сонливостью, мышечной слабостью, замедлением психомотор- ] ных реакций. Эти эффекты обусловлены седативными, снотворными и мио- I релаксантными свойствами транквилизаторов. |

2. Физические. Проявляются нестабильностью артериального давления, та- •]

хикардией, мышечной слабостью, спазмолитическим действием в отношении I внутренних полых органов. \

3. Зависимость. Проявляется вначале привыканием, необходимостью уве- , личения дозы, затем развитием характерного синдрома отмены, сопровожда­ющегося нарушениями сна, тревожностью, раздражительностью, слабостью, головными болями, мышечными подергиваниями, тремором, дрожью, повы- ! шенным потоотделением, головокружением, нарушением концентрации вни- мания, тошнотой, утратой аппетита. Развиваются объективные признаки деп­рессии, деперсонализации, дереализации, повышенная чувствительность к сенсорным стимулам (обонятельным, осязательным, зрительным), нарушения восприятия или кинестетические иллюзии.

Безопасность использования бензодиазепиновых анксиолитиков связана с до- ; вольно большой терапевтической широтой, т.е. отношением между терапевта-. ческой и летальной дозами веществ, отсутствием неблагоприятных влияний на большинство функциональных систем организма, а также минимальными неже- лательными взаимодействиями с общетерапевтическими препаратами. Данных,; свидетельствующих о возможности летальных осложнений при лечении произ- : водными бензодиазепина в терапевтических дозах, до настоящего времени нет.; Бензодиазепины не оказывают клинически значимого действия на функции пе­чени, эндокринную и мочевыделительную системы. Однако нужно помнить, что ; бензодиазепины могут взаимодействовать с некоторыми общетерапевтическими! препаратами (табл. 24) и в ряде случаев такие взаимодействия должны рассмат- • риваться как неблагоприятные [Смулевич А.Б. и др., 1999].

Вместе с тем использование производных бензодиазепина затруднено из-за . ряда побочных эффектов, а также возможности формирования лекарственной I зависимости. Наиболее частыми побочными эффектами производных бензо­диазепина являются так называемая поведенческая токсичность, проявляю­щаяся сонливостью в дневные часы, миорелаксацией, нарушением внимания и координации движений, а также атаксия, особенно у пациентов пожилого возраста. Остальные побочные действия бензодиазепинов встречаются значи- | тельно реже. Это могут быть снижение сократимости миокарда и, как след- ! ствие, сердечного выброса — невыраженная артериальная гипотензия при пе- | редозировке, сосудорасширяющее действие (сибазон), умеренное угнетающее | действие на дыхательный центр, преимущественно у пациентов с хронически- ] ми обструктивными заболеваниями легких, замедление прохождения пищи по | кишечнику (клоназепам, лоразепам). Побочные эффекты производных бензо- < диазепина обычно требуют лишь снизить или перераспределить суточную дозу препарата. Так, симптомы «поведенческой токсичности» уменьшаются при переносе приема поепаоата поеимущественно на вечепнее впемя.

Значительно более серьезные проблемы связаны с возможностью формиро­вания при приеме производных бензодиазепина зависимости и синдрома от­мены. Риск возникновения зависимости определяется длительностью терапии, суточной дозой, скоростью снижения дозы до полной отмены, длительностью периода полувыведения препаратов. Поэтому перед назначением анксиолити-' ков бензодиазепинового ряда всегда следует рассмотреть возможность альтер-] нативного лечения, например назначения седативных средств и психотера­пии.

Седативные средства. Это препараты весьма неоднородной в химическом ]р фармакологическом отношении группы оказывают общее успокаивающее дей* ствие за счет понижения возбудимости центральной нервной системы, ее ре| активности к различным стимулам. В отличие от нейролептиков и транквили^ заторов, седативные средства не меняют обмен нейромедиаторов, не вызываю избирательного анксиолитического, антипсихотического и нейролептическо го действия.

Классификация седативных средств

1. Препараты растений (настои, настойки, экстракты)

Валерианы

Пустырника

Пассифлоры

Пиона

2. Бромиды (в составе микстур)

Натрия бромид

Калия бромид 1

3. Барбитураты в малых дозах (1/3—1/5 от снотворных) |

Фенобарбитал 1

Барбитал-натрий Я

Этаминал-натрий -1

4. Производные ГАМК |

Натрия оксибутират (сироп) $

Фенибут |]

5. Комбинированные препараты ;

Корвалол (валокордин)

Микстура Кватера *

Микстура Иванова—Смоленского

Валидол

Механизм действия седативных средств связан со снижением базисных ме­ханизмов возбудимости нейронов, блокадой входящего тока ионов Ыа+. Седа­тивные средства действуют в основном на полисинаптическую (полинейрон- ную) передачу нервных импульсов в центральной нервной системе. Для большинства препаратов точный механизм не изучен.

Вещества лишены избирательности действия на какие-либо отдельные про­явления функционирования центральной нервной системы. У них отсутству­ют специфическая антитревожная, миорелаксирующая, нейролептическая, ан- тцпсихотическая активность, способность нормализовать психические про­цессы при психозах, пограничных состояниях, выраженных неврозах. Препа­раты используют главным образом у пациентов с начальными проявлениями неврозов, расстройствами сна, повышенной раздражительностью, вегетатив­ными неврозами и с другой психосоматической патологией.

Седативные средства легко комбинируются с другими фармакологичес­кими средствами, особенно оказывающими успокаивающее или снотвор­ное действие. Большинство препаратов этой группы малотоксично, почти не имеет нежелательных эффектов. Исключением являются бромиды, ко­торые могут накапливаться в организме, вызывая явления «бромизма» (на­сморк, конъюнктивиты, ослабление памяти, кожный зуд). Для ликвидации бромизма назначают натрия хлорид в сочетании с большим количеством воды. Ион хлора вытесняет бром из тканевой жидкости и способствует вы­ведению его с мочой.

Антидепрессанты. Представляют собой обширную группу современных психотропных препаратов различного строения и с разным механизмом действия, которые используют для лечения депрессивных состояний. Название происходит от греч. слова апИ — «против» и лат. слова йергезйо — «подавление». Синонимы: тимолептики, тимоаналептики, тимоэректики (от греч. (Иутоа — «душа», 1ер1о$ — «нежный, тонкий», лат. егесШз — «прямой, выпрямленный»).

Антидепрессанты — это класс психотропных средств, обладающих способно­стью устранять болезненно сниженное настроение и заторможенность психи­ческой деятельности, возвращать интерес к жизни, активность и оптимизм. Ан­тидепрессанты открыты в 1957 году при изучении противотуберкулезных препаратов, производных гидразида изоникотиновой кислоты, лечение кото­рыми пациентов с депрессией приводило к стойкому улучшению настроения и повышению жизненной активности. Было установлено, что препараты этой группы блокируют активность моноаминоксидазы (МАО), фермента, метабо- лизирующего катехоламины и серотонин. Поэтому все классификации анти­депрессантов начинаются с группы ингибиторов МАО. На сегодня антидепрес­санты представляют одну из самых многочисленых групп психотропных препаратов, насчитывающих более 1000 соединений. В РФ зарегистрировано и применяется около 50 антидепрессантов. Препараты используются при различ­ного рода депрессиях: эндогенных (проявление маниакально-депрессивного психоза, инволюционных, старческих, атеросклеротических) и экзогенных (I Форме астенодепрессивного и тревожно-депрессивного синдромов, обусловлен­ных психотравмой, истощающими нагрузками или длительным психоэмоцио­нальным напряжением).

Препараты данных групп классифицируются по химическому строению Механизмам действия и спектру фармакологической активности.

Классификация антидепрессантов

А. Классификация антидепрессантов по химической структуре и механизм; действия

1.1. Ингибиторы моноаминоксидазы

1.1.1 Неселективного действия Ниаламид (нуредал)

Инказан

1.1.2.Селективного действия (МАО-А)

Моклобемид (аурорикс)

Бефол

Пиразидол

1.2. Ингибиторы нейронного захвата моноаминов

1.2.1.Неизбирательного действия — трициклические антидепрессанты Имизин (имипрамин)

Кломипрамин (анафранил)

Дезипрамин

Амитриптилин (триптизол)

Азафен

Фторацизин

1.2.2.Избирательного действия Флуоксетин (прозак)

Пароксетин (паксил)

1.3. Других групп (атипичные антидепрессанты)

Миансерин

Вилоксазин

Буспирон

Б. Классификация антидепрессантов по спектру психотропного действия

1. С седативным действием Амитриптилин (триптизол)

Азафен

Фторацизин

Миансерин

2. Сбалансированного действия (двуполюсные, универсальные)

Пиразидол

Имизин (имипрамин)

Кломипрамин (анафранил)

Пароксетин (паксил)

3. Со стимулирующим действием (тимоэректики)

Ниаламид (нуредал)

Моклобемид (аурорикс)

Бефол Инказан Дезипрамин Флуоксетин (прозак)

В основе действия антидепрессантов лежат несколько универсальных меха­низмов, общим для которых является потенцирование моноаминергической передачи нервных импульсов.

К таким механизмам относятся:

• блокада моноаминоксидазы (МАО), внутриклеточного внутримитохонд- риального фермента, инактивирующего биогенные амины. Характерна для ин­гибиторов МАО;

• торможение обратного захвата норадреналина пресинаптическим оконча­нием, сенсибилизация постсинаптических адренорецепторов к действию ме­диатора, блокада пресинаптических а2-адренорецепторов, ограничивающих выход медиатора по механизму обратной связи. Характерны для три- и тетра- циклических антидепрессантов;

• торможение обратного захвата серотонина и серотонинвысвобождающее действие. Характерны для избирательных блокаторов захвата серотонина, та­ких как ципрамил, сертралин, флуоксетин;

• смешанный тип действия, который может включать торможение обратного захвата норадреналина и серотонина, например у людиомила (мапротилина).

Для антидепрессантов характерен специфический спектр психотропной ак­тивности, проявляющийся:

1) тимолептическим эффектом, т.е. способностью повышать и восстанав­ливать болезненно сниженное настроение. У больных с депрессией постепен­но исчезают тоска, подавленность, пессимизм, суицидальные мысли. Восста­навливаются жизненная активность, оптимизм, стремление к будущему;

2) тимоэректическим эффектом, проявляющимся активацией психической и моторной деятельности. Характерен для антидепрессантов с психостимули­рующей активностью (дезипрамин, нортриптилин, пиразидол, ниаламид, аза­фен). У больных восстанавливаются мотивации, инициатива, устраняются умственная и физическая утомляемость, другие проявления астении;

3) седативным эффектом, состоящим в устранении отрицательных эмоций, тревоги, страхов, беспокойства. Природа этого явления связана с сопутствующей М-холиноблокирующей активностью препаратов. Эффект наиболее выражен у амитриптилина, фторацизина. У ингибиторов МАО полностью отсутствует;

4) обезболивающим действием и способностью потенцировать аналгезию. Эф­фект связан с включением нисходящих серотонинергических путей, которые через вставочные энкефалинергические нейроны тормозят поступление болевых импульсов с афферентных нейронов. По выраженности эффект уступает нейролептикам.

Показания к применению включают разнообразные проявления депрессии °т витальных до маскированных депрессий у соматических больных:

• депрессии у психически больных;

• реактивные и посттравматические депрессии, депрессии после нейроин- фекций и интоксикаций;

• неврологические реакции с элементами депрессии, астении, расстройства сна на почве депрессии, ночной энурез, невроз навязчивых состояний, ипо­хондрия; астенодепрессивные состояния у пожилых;

• депрессии у пациентов с соматическими заболеваниями, преимуществен­но хроническими, плохо поддающимися терапии (так называемые маскиро­ванные депрессии);

• хронические болевые синдромы с элементами депрессии, мигрень.

Выбор препарата определяется формой, конкретными проявлениями, тече­нием и природой патологического процесса.

При депрессиях с преобладанием астенического компонента предпочтение отдается антидепрессантам со стимулирующим действием (нортриптилин, аза- фен), препаратам с двухполюсным течением процесса (имизин, анафранил), в более упорных случаях назначаются ингибиторы МАО. Ингибиторы МАО не комбинируют с трициклическими антидепрессантами из-за возможности воз­никновения выраженных сим патоадреналовых реакций. Перерыв между на­значениями препаратов из этих групп должен составлять 7-14 дней.

При депрессиях с наличием тревожного компонента препаратами выбора счи­таются три- и тетрациклические антидепрессанты (амитриптилин, фтораци- зин, опипрамол), в более легких случаях — пиразидол, имизин. Часто анти­депрессанты комбинируют с бензодиазепинами или умеренными дозами седативных нейролептиков. Препараты с тимоэректическим действием в дан­ном случае не назначаются из-за опасности усиления тревоги, конфликтнос­ти, суицидальных мыслей.

Схема назначения антидепрессантов предусматривает медленное увеличе­ние дозы (обычно на 1/4—1/2 таблетки в сутки) каждые 4—6 дней до достиже­ния антидепрессивного эффекта. Обычно это 5—7 дней для тимоэректиков и 10—15 дней для тимолептиков. Если препарат не проявляет своего антидеп­рессивного действия в течение 3—4 недель, целесообразно его заменить. По достижении желаемого эффекта терапевтическую дозу назначают в течение

2— 3 недель с постепенным ступенчатым снижением до минимальной поддер­живающей дозы и отмены препарата. В случае повторяющихся депрессивных эпизодов продолжительность назначения терапевтической дозы препарата со­ставляет до 4-6 недель.

Антидепрессанты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, ме­табол изируются в печени, часто с образованием активных метаболитов (на­пример, дезипрамина, нортриптилина, которые на сегодняшний день исполь­зуют как самостоятельные препараты). Т1/2 для имизина, амитриптилина составляет от 6 до 17 ч, для их активных метаболитов — 22—36 ч. Трицикли- ческие антидепрессанты являются индукторами микросомальных ферментов печени.

Побочные реакции и осложнения антидепрессантов могут быть сгруппиро­ваны следующим образом.

1) Сердечно-сосудистые — в форме ортостатического коллапса, ослабления сократимости сердца, аритмии, нарушения проводимости, тахикардии. Это является результатом изменения активности адренергической системы. Часто наблюдаются адреномиметические реакции (подъем артериального давления, тахикардия) на фоне назначения ингибиторов МАО, особенно при употребле­нии пищевых продуктов, содержащих предшественники катехоламинов, та­кие как тирамин, тирозин, фенилаланин (сыры, сливки, копчености, томаты,

2) Психическое возбуждение в форме бессонницы, обострения страха, трево­ги, бреда, галлюциноза, переход депрессии в маниакальное возбуждение. Ха­рактерно для ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов.

3) Токсико-аллергические реакции в виде гепатитов холестатического или ток­сического типов с желтухой.

4) Холинолитические эффекты (тахикардия, сухость во рту, обострение гла­укомы, запоры, задержка мочеиспускания), характерные для трициклических антидепрессантов с седативным действием.

Клиническая фармакология антидепрессантов. Антидепрессанты условно под­разделяются на препараты, преимущественно применяемые в общемедицинс­кой и специализированной психиатрической практике [Смулевич А.Б., 2000]. К препаратам первого ряда (используемым в общемедицинской практике) от­носят современные антидепрессанты, сочетающие мягкий тимоаналептичес- кий эффект с хорошей переносимостью. Они имеют разную химическую струк­туру и нейрохимический механизм действия. Это селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин (прозак), сертралин (золофт), па- роксетин. (паксил), флувоксамин (феварин), циталопрам (ципрамил); селек­тивные стимуляторы обратного захвата серотонина: тианептин (коаксил); не­которые селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина: миансерин (леривон); обратимые ингибиторы МАО типа А: перлиндол (пиразидол), мок- лобемид (аурорикс); производные аденозилметионина: адеметионин (гептрал). Для препаратов этой группы характерны достаточно выраженный тимоана- лептический эффект, отсутствие побочного действия, ухудшающего сомати­ческое состояние или угрожающего жизни больных, ограниченный спектр со­провождающих терапию нежелательных явлений, отсутствие существенного влияния на соматическое и неврологическое состояние, минимум терапевти­чески значимых нежелательных взаимодействий со средствами, применяемы­ми в общесоматической практике. Такие препараты безопасны для пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериаль­ная гипертензия, кардиомиопатии, миокардиты, приобретенные пороки серд­ца), с легочными заболеваниями (острый и хронический бронхит, пневмо­нии), с заболеваниями крови (анемии), с заболеваниями выделительной системы (мочекаменная болезнь, гломерулонефрит, почечная недостаточность), с эн­докринными заболеваниями (сахарный диабет, заболевания щитовидной же­лезы). Препараты первого ряда повышают качество жизни пациента, само­оценку больных, не увеличивают массу тела, обладают минимальным риском Развития тератогенных эффектов при беременности. В то же время часть из них (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) вызывает нежелательные явле­ния со стороны сексуальной сферы (снижение эрекции, отставленная эякуля­ция, частичная или полная аноргазмия). Напротив, тианептин повышает по­ловое влечение. Эти явления проходят при снижении доз антидепрессантов Или при смене препарата на антидепрессант с другим механизмом действия.

К антидепрессантам второго ряда (используемым в специализированной

-------------------- -«■'лй ппо1/-г,,.^\ шлги^итлпи! УАП (ыпплин^шп НИЯ7ТЯ- мид, фенелзин); тимоаналептики трициклической структуры — амитрипти­лин, имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), доксепин (синек- ван); отдельные представители селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина — мапротилин (людиомил). Препараты этого ряда обладаю! высокой психотропной активностью. Трициклические антидепрессанты отно­сятся к наиболее хорошо исследованным препаратам и надежным средствам терапии тяжелых депрессий и аффективных расстройств средней тяжести. Нужно, однако, помнить, что у препаратов второго ряда выражены многочис­ленные побочные эффекты, высок риск нежелательных взаимодействий с об­щесоматическими средствами (включая р-адреноблокаторы, блокаторы гиста- миновых рецепторов, сердечные гликозиды, антиаритмические средства, антикоагулянты, производные метилксантина), они обладают также высокой тератогенной активностью, вызывают сексуальную дисфункцию в виде сни­жения либидо, ослабления эрекции, задержки эякуляции, аноргазмии. Сексу­альная дисфункция особенно характерна для трициклических антидепрессан­тов (амитриптилин, имипрамин и др.) и мапротилина.

Антидепрессанты первого ряда применяются при различных аффективных расстройствах, с которыми сталкивается врач общей практики. Это нозоген- ные, соматогенные, реактивные, эндогенные депрессии и дистимии [Смуле- вич А.Б., 2000]. Оказывая специфический психотропный эффект, антидепрес­санты уменьшают проявления позитивной и негативной эффективности. При депрессиях с преобладанием явлений позитивной эффективности (тоска, тре­вога, соматизированные расстройства, сниженная самооценка, идеи вины) наибольшую эффективность проявляют пиразидол и тианептин (коаксил). Поэтому оба препарата с успехом используют при рекуррентных, дистимичес- ких, истерических, тревожных и ипохондрических депрессиях.

Пиразидол является оригинальным отечественным препаратом тетрацик- чической структуры, который был синтезирован во Всесоюзном научно-ис­следовательском химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе

з середине 1970-х годов. Пиразидол относится к препаратам балансирующе­го типа действия. Балансирующее действие рассматривается как психофар­макологическое явление, зависящее от исходного клинического состояния зольного. При наличии психомоторной заторможенности проявляется прежде зсего стимулирующее действие, в случаях тревоги, беспокойства, акатизии — седативный эффект препаратов. По антидепрессивному эффекту пиразидол вступает амитриптилину. Стимулирующий и седативный эффекты в рамках Залансирующего действия умеренные. Препарат показан при атипичных деп- >ессиях, особенно реактивных депрессивных состояниях, для купирования :мешанных фаз маниакально-депрессивного психоза. Хорошо зарекомендо­вал себя при вегетативных, соматизированных депрессиях, при гипотими- геских состояниях с преобладанием тревожных и фобических расстройств. Заходит применение в наркологии для психокоррекции аффективных со- нояний. Препарат хорошо переносится. Применение препарата в суточных

_______ 1 АА ЛАА -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- “

Малыми дозами считаются дозы до 100 мг/сут, средними — 150—300 мг/сут, большими — до 400 мг/сут.

Тианептин (коаксил) относится к антидепрессантам новой генерации. По хи­мической структуре он относится к атипичным трициклическим тимоаналепти- кам. Типичные трициклические антидепрессанты состоят из ядра, включающего два фенольных кольца, связанных между собой центральным семичленным коль­цом, и короткой боковой цепи с конечной аминогруппой. В структуре тианепти- на имеются два асимметричных атома в дибензотиазепиновом ядре, асимметрич­ный атом с электронно-донорскими свойствами в пятом положении центрального кольца, заместитель с электронно-акцепторными свойствами в третьем положе­нии бензольного кольца и аминогептановая боковая цепь, содержащая конечную карбоксильную группу. Антидепрессивный эффект тианептина доказан во всех специфических моделях изучения антидепрессантов. Препарат устраняет птоз, вызванный введением резерпина и тетрабеназина, усиливает токсичность иохим- бина, снижает амплитуду разрядов нейронов понто-геникуло-окципитального пути после стимуляции аналогом тетрабеназина у котов, снижает изоляционную аг­рессию у мышей, угнетает поведение отчаяния в тесте Порсолта. В эксперименте доказаны анксиолитические свойства тианептина на модели тревоги, обуслов­ленной отменой диазепама после его хронического применения.

Механизм действия препарата принципиально отличается от всех известных антидепрессантов. Тианептин, в отличие от большинства антидепрессантов, не блокирует, а стимулирует обратный захват серотонина, т.е. проявляет непрямое серотониноблокирующее действие. До появления тианептина считалось, что деп­рессия в значительной степени обусловлена дефицитом активности серотони- нергической системы. Для тианептина характерен противоположный механизм, что заставляет пересмотреть распространенные взгляды на патогенез депрессив­ных состояний. Предполагают, что в основе быстро развивающегося действия тианептина (антидепрессантного, противотревожного) лежит его способность снижать активность системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывать ан- тистрессорный эффект (повышать устойчивость к стрессу), а также повышать активность гиппокампа в основном путем защиты клеток полей СА, и СА3 от негативных последствий стресса. Это способствует нормализации когнитивных процессов, памяти, внимания, в том числе у старых животных. Кроме того, тиа­нептин уменьшает потребление этанола крысами, не влияя на их пищевое пове­дение и массу тела [Коаксил, 1999]. Препарат не оказывает заметного влияния на рецепторы норадреналина (а- и (3-), дофамина, серотонина, глутамата, гистами­на, мускариновые, бензодиазепиновые, кальциевые каналы, на активность МАО. Это обеспечивает хорошую переносимость и безопасность препарата. Обычно в Условиях клинической (амбулаторной) практики тианептин используется в сред­них дозах 37,5—50 мг/сут.

При пероральном приеме тианептин быстро всасывается, достигая пика кон­центрации в крови в течение 1 часа. Системная биодоступность препарата 99%. Основная часть препарата (94%) связывается белками плазмы. Для тианептина метаболизируется в печени в реакциях бета-окисления и ]М-метилирования. Пе­риод полувыведения составляет 2,5 часа. Основной активный метаболит выво­дится медленнее (период полувыведения 7,2 часа). Экскретируется почками. Незначительная часть (8%) выделяется в неизменном виде. Фармакокинетика ; тианептина не меняется на фоне приема этанола, т.е. тианептин не взаимодей­ствует с этанолом. Интересно отметить, что у больных алкоголизмом и цирро­зом печени фармакокинетика тианептина меняется незначительно. У пожилых (старше 70 лет) тианептин метаболизируется приблизительно в два раза медлен­нее, чем у молодых, что предусматривает назначение меньшей дозы у этого контингента пациентов.

В клинических условиях установлено 1Смулевич А.Б., 2000], что тианептин обладает широким спектром фармакологической активности, сочетая антидеп-. рессантные свойства с противотревожными (анксиолитическими) эффектами. Эго особенно выражено при аффективных расстройствах, сочетающихся с тяжелыми соматическими заболеваниями. Известно, что в общесоматической практике ветре-; чаются в основном легкие и умеренные депрессии. В сравнении с другими (эта­лонными) антидепрессантами тианептин не уступает им по активности. При этом эффективность тианептина при депрессивных состояниях с выраженными сома- товегетативными, астеническими, алгическими и конверсионными расстройствами превышает 70%, что очень показательно. Было найдено, что длительная терапия! тианептином (более года) снижает процент обострений (до 6% через 6 мес) и| рецидивов депрессии (до 12% через 18 мес). 1

Характерной особенностью тианептина является противотревожное действие,* отличное от такового у других трициклических антидепрессантов. Назначение! трициклических антидепрессантов, как правило, приводит к развитию сонли-| вости, психической и двигательной заторможенности, нарушениям внимания! и другим депремирующим эффектам. Тианептин, напротив, уменьшает тре-1 южные расстройства без побочных эффектов, при этом клинические резуль-| таты сопоставимы с таковыми при назначении транквилизаторов. Препарат! нормализует сниженные депрессией показатели интеллектуального торможе-1 ния, восстанавливает нарушенные память и внимание без признаков стиму-1 лирующей активности в отношении двигательных функций и возникновения! нервозности, возбужденности и расстройств сна. 1

Тианептин безопасен при терапии депрессий у больных сердечно-сосудис-1 тыми заболеваниями, не влияет на артериальное давление, число сердечных \ сокращений, не меняет гематологические показатели. При желудочно-кишеч- | ной патологии (синдром раздраженной кишки, алгический абдоминальный | синдром, цирроз печени, гепатоцеллюлярная недостаточность) тианептин нор- мализут психическое состояние пациента и уменьшает вегетативную дисфун- I кцию пищеварительного тракта. Положительный антидепрессивный эффект | тианептина выявлен у пожилых пациентов и у женщин в период менопаузы. ; Препарат уменьшал гипотимию, улучшал когнитивные функции у пациентов . при сочетании аффективных, астенических и соматовегетативных расстройств, при явлениях невротической тоевоги

Следует подчеркнуть, что тианептин показан для лечения депрессий у лиц пожилого возраста. Препарат эффективен при кратковременном и длитель­ном применении, что крайне важно, учитывая особенности депрессий у по­жилых, частые рецидивы и хроническое течение. Тианептин уменьшает про­явления тревоги, снижает число соматических жалоб, улучшает когнитивные функции. К тому же для тианептина отмечены хорошая переносимость и безопасность.

Принципиальное значение имеют отсутствие у тианептина кардиотокси- ческого действия, а также способность вызывать ортостатическую гипотен­зию. И, наконец, тианептин не обладает седативными свойствами, способны­ми уменьшить желание пациента принимать лекарство. Кроме того, отсутствие у препарата антихолинергического действия позволяет использовать его при лечении пациентов, страдающих аденомой предстательной железы.

Особым аспектом применения тианептина является его назначение нарко­логическим больным. В клинической практике депрессия часто сопутствует алкоголизму и наркомании. Так, показано, что 68% больных алкоголизмом страдают аффективными расстройствами. Часто оба состояния (алкоголизм и депрессия) бывают взаимообусловлены. В одном случае длительная алкоголи­зация провоцирует депрессивный синдром, в другом — депрессия осложняет­ся вторично развившимся алкоголизмом, поскольку пациент начинает упот­реблять алкоголь или другие депрессанты как психотропные средства, регулирующие настроение. Депрессия возникает и при алкогольном абсти­нентном синдроме, обычно через несколько дней или недель после алкоголь­ного эксцесса.

Известно, что алкогольная мотивация во многом определяется активностью моноаминергических систем мозга. Этанол изменяет обмен катехоламинов и серотонина в мозгу. В период алкоголизации активность этих систем мозга повышается, в дальнейшем частично истощаясь. В этих условиях для лечения аффективных нарушений могут быть использованы антидепрессанты, избира­тельно влияющие на серотонинергическую передачу (действующие как выс­вобождающим образом, так и блокирующе на данный вид нейротрансмиссии в зависимости от стадии развития заболевания). Ранее отмечалось, что в усло­виях эксперимента тианептин снижал потребление этанола крысами, по-ви- Димому, уменьшая алкогольную мотивацию (пищевое поведение при этом не менялось). Длительное употребление этанола усиливает обратный захват се­ротонина. Сходная закономерность определяется и у лиц, предрасположен­ных к злоупотреблению алкоголем. Таким образом, уменьшение потребления •Алкоголя крысами под действием тианептина можно объяснить влиянием пре­парата на обратный захват серотонина.

Лечебный эффект тианептина у лиц с депрессией на фоне алкогольного абстинентного синдрома оценивали в нескольких исследованиях двойным слепым методом в сравнении с плацебо и амитриптилином. В исследовании

Н. Ьоо и др. [Коаксил, 1999] депрессивные расстройства и дистимию наблюдали

V 1 ТО гтт ти IV аль'лглгш-!..----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- —------------------------------------- -----

сии. Больные в течение 4—8 недель получали тианептин или амитриптилин Оба препарата устойчиво уменьшали симптомы депрессии, однако эффект тиа­нептина был более выражен. Анксиолитическое действие обоих антидепрессан­тов было сходным, причем у тианептина седативный эффект отсутствовал. Ти- анептин, в отличие от амитриптилина, не вызывал сонливости и снижения уровщ бодрствования, существенно не влиял на функции сердечно-сосудистой систе­мы, гематологические показатели и функцию печени. Исследование с пом» щью специального опросника установило повышение сексуальной активност* у мужчин, леченных тианептином, что является весьма привлекательным в спек) тре фармакологической активности препарата, поскольку больные алкоголик мом, как правило, страдают от снижения либидо. У пациентов, представлявши группу высокого риска развития наркомании, не обнаружили признаков физм ческой и психической зависимости от тианептина. ц

В другом исследовании оценивали эффективность тианептина у больньц алкоголизмом в период длительного воздержания от алкоголя. 130 пациеМ тов, находившихся в ремиссии более 1 года, в течение этого времени принИ мал и тианептин. У большинства их них было отмечено значительное улуч шение самооценок в тестах на депрессию, тревогу и соматические жалобы! Положительные сдвиги появлялись в среднем на 14-й день приема препарат та; 1 пациент (0,4%) прекратил прием в связи с развившимися побочным! эффектами (напряженность, повышенная возбудимость); 14 пациентов (59Щ выпали из исследования вследствие рецидива алкоголизма. Препарат не на| рушал функции сердечно-сосудистой системы, не вызывал ортостатической гипотензии, изменений ЭКГ, массы тела, ЭЭГ. Негативных сдвигов со стс|| роны функции печени (активность трансаминаз, содержание билирубина I др.) выявлено не было. Активность у-глутамилтранспептидазы постепенм уменьшалась пропорционально срокам воздержания от алкоголя [Коаксия 1999]. \

Таким образом, у больных алкоголизмом отмечен четкий положительный эф) фект при лечении депрессивных состояний в период абстиненции и в период ремиссии. Основными эффектами препарата следует считать антидепрессивный анксиолитический, рединамизирующий. Отсутствие отрицательного действия Н1 основные функции организма (сердечно-сосудистую, крови, эндокринную) 1 особенно печени позволяет рекомендовать тианептин для использования в нар кологической практике как эффективное и безопасное средство. '

Как отмечалось выше, тианептин является средством выбора при сочетав нии аффективных расстройств с тяжелыми соматическими заболеваниями I наиболее активен при позитивной эффективности. Понятие позитивной 1 негативной эффективности проистекэет из концепции А.Б. Смулевичз (2000! о бинэрной (двухуровневой) типологической модели депрессии. К позитив­ной эффективности (патологически продуктивной, витальной депрессии) о* относит следующие признаки:

• тоска — неопределенное, диффузное (протопзтическое) ощущение, чзщ< диальная, надчревная тоска) с подавленностью, унынием, безнадежностьн отчаянием; носит характер психического страдания (душевная боль, мука);

• тревога — беспочвенное неопределенное волнение, предчувствие опасно сти, грозящей катастрофы с ощущением внутреннего напряжения, боязливог ожидания; может осознаваться как беспредметное беспокойство;

• интеллектуальное и двигательное торможение — трудности сосредоточения, ко? центрации внимания; замедленность реакций, движений; инертность, утрата спог тайной активности (в том числе и при выполнении повседневных обязанностей);

• патологический циркадный ритм — колебания настроения в течение дня максимально плохим самочувствием ранним утром и некоторым улучшение; состояния в послеобеденное время и вечером;

• идеи малоценности, греховности, ущербности — неотвязные размыт ления о собственной никчемности, порочности с негативной переоценко прошлого, настоящего, перспектив на будущее и представлениями об ил люзорности реально достигнутых успехов, обманчивости высокой репута ции, неправедности пройденного жизненного пути, виновности даже в том что еще не совершено;

• суицидальные мысли — непреодолимое желание умереть, с идеями бес смысленности существования, желательности несчастного случая со смертель ным исходом или намерение покончить с собой; могут приобретать харакге навязчивых представлений или непреодолимого влечения, упорного стремле ния к самоубийству (суицидомания);

• ипохондрические идеи — доминирующие представления об опасност] (обычно сильно преувеличенной) и бесперспективности лечения соматичес кой болезни, о ее неблагоприятном исходе и социальных последствиях; тре вожные опасения (вплоть до фобий), не связанные с актуальным соматичес ким заболеванием либо адресованные мнимой болезни и относящиеся 1 функционированию внутренних органов и организма в целом.

Исходя из концепции двухуровневой эффективности, к негативной аффек тивности (апатической депрессии с явлениями девитализации и психического отчуждения) А. Б. Смулевич (2000) относит следующие признаки:

• болезненное бесчувствие (апаеМкеш рзусЫса ёоЬгоза) — мучительное чув ство утраты эмоций, невозможности воспринимать природу, испытывать лю бовь, ненависть, сострадание, гнев;

• явления моральной анестезии — сознание психического дискомфорта ( чувством умственного оскудения, бедности воображения, изменения эмоцио нальной сопричастности к внешним объектам, угасания фантазии, потери ин туиции, позволявшей прежде безошибочно улавливать нюансы межличност Ных отношений;

• депрессивная девитализация — чувство ослабления или исчезновения вле Чения к жизни, инстинкта самосохранения, соматочувственных влечений (сна аппетита, либидо);

• апатия — дефицит побуждений с утратой жизненного тонуса, вялостью

• дисфория — угрюмость, брюзжание, ожесточенность, сварливость с пре­тензиями к окружающим и демонстративным поведением;

• ангедония — утрата чувства наслаждения, способности испытывать удо­вольствие, радоваться, сопровождающееся сознанием внутренней неудовлет­воренности, психического дискомфорта.

Ниже рассматриваются более подробно препараты, назначаемые при негатив­ной эффективности (энергические расстройства, утрзта жизненного тонуса и пси­хической активности, невозможность концентрации внимания, обедненность воображения). При апатичной и энергичной формах депрессии в большей степе­ни показаны антидепрессанты, в механизме действия которых доминирует изби­рательная блокада обратного захвата серотонина, то есть серотонинвысвобожда- ющего средства, в частности флуоксетин (прозак) и циталопрам (ципрамил). Эти препараты эффективны при аффективных расстройствах пожилого возраста, вклю­чая сосудистые и постинсультные с преобладанием астении, растерянности, пла­ча. Оба препарата назначают в дозах 20-40 мг/сут. При аффективных нарушени­ях с преобладаним апатии, заторможенности и анергии показаны также избирательные ингибиторы МАО, в частности моклобемид (аурорикс), селектив­но угнетающий подтип А фермента. Препарат, в отличие от классических инги­биторов МАО, характеризуется меньшей токсичностью. Для этого препарата ха­рактерна высокая активность в отношении негативной аффективности и при затяжных тревожно-соматизированных депрессиях.

Важно отметить также, что некоторые тимоаналептики из группы селек­тивных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин, флувокса- мин, пароксетин) редуцируют признаки как позитивной, так и негативной аффективности. Они эффективны при тревожных депрессиях, сопровожда­ющихся беспокойством и нарушениями сна, депрессиях с преобладанием двигательного торможения, явлениями ангедонии и психической анестезии. Антидепрессанты этой группы применяются при дистимиях, циркулярных, реактивных, нозогенных и послеродовых депрессиях, при аффективных сим- птомокомплексах вследствие органических поражений центральной нервной системы, соматических заболеваний, предменструального дисфорического рас* стройства. Препараты обладают выраженным антидепрессивным и седатив­ным действием при наличии слабого стимулирующего эффекта. Нужно по­мнить, что все эти препараты несовместимы с алкоголем. Антидепрессанть; данной группы нельзя назначать лицам, работа которых требует постоянного напряжения внимания.

Лечение легких депрессий, протекающих в виде скрытого, маскированно­го, соматизированного, вегетативного расстройства, основывается на инди­видуальной чувствительности пациента к тому или иному антидепрессанту При этом важен учет поведенческой токсичности и возможности возникно­вения побочных эффектов. Для лечения субсиндромальных, психопатологи­чески недифференцированных депрессий препаратами выбора могут считатьс*

оитнпвппогчч1ит1.1 г-пивтаюшир чагеий ТИМОаналеПТИЧеГк-ИЙ ЧгЪгЪйКТ С ХОПО- воксамин, пароксетин, миансерин и другие. Миансерин (леривон) относят к «малым» антидепрессантам, поскольку препарат обладает мягким тимоана- лептическим действием и эффективен при маскированных и соматизирован- ных депрессиях (ишемическая болезнь сердца, гипертензия). В первую оче­редь используется для лечения депрессий, сопровождающихся тревогой, страхом, беспокойством, ажитацией, продуктивной психопатологической сим­птоматикой. Препарат назначают 1 раз в сутки, чаще перед сном, в дозах 15— 60 мг. Малыми дозами препарата считают дозы до 30 мг/сут, средними — 40—60 мг/сут, большими — до 90 мг/сут. Миансерин существенно не влияет на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, хорошо перено­сится и сочетается с другими лекарственными средствами.

Антидепрессанты, используемые в общесоматической практике, как уже отмечалось выше, должны обладать минимальным числом побочных эффек­тов и высокой степенью безопасности использования. Однако, естественно, в клинической медицине нет ни одного препарата, который не обладал бы побочными (нежелательными) явлениями. К основным побочным эффектам антидепрессантов (табл. 25) относятся антихолинергические нарушения цен­тральной и вегетативной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, осложнения со стороны органов кроветворения, обменно-эндокринные на­рушения (изменение массы тела, дисфункции половой сферы, аллергичес­кие реакции). Побочные эффекты чаще проявляются на начальных этапах лечения (в первые две недели) и сохраняются иногда на протяжении 3—4 недель терапии, затем подвергаясь редукции. При более стойких и выражен­ных нарушениях показаны снижение доз, перевод на другой препарат или даже отмена антидепрессанта.

Из рассмотренных выше препаратов тианептин обладает минимумом неже­лательных явлений. Их процент, как правило, не превышает 5%. Побочное действие препарата чаще всего ограничивается жалобами на сухость во рту, тошноту, сонливость в течение дня. В некоторых случаях отмечаются явления* преходящей ортостатической гипотензии, головокружения, головные боли,; кожные аллергические реакции. Эти явления обычно возникают при исполь-; зовании очень высоких доз препарата (125—750 мг/сут). ;

Среди побочных эффектов селективных ингибиторов обратного захвата, серотонина чаще всего наблюдаются тошнота, сухость во рту, снижение ап­петита, реже — рвота, диарея, запоры. Возможны нежелательные явления со стороны вегетативной и центральной нервной системы. Это — головокруже­ние, головные боли (характерны для циталопрама), бессонница, появление или усиление тревоги, нервозность, чувство внутреннего напряжения, кото­рые возникают в первые недели лечения либо при повышении доз. Могут быть преходящие экстрапирамидные расстройства в форме тремора, повы­шенная кровоточивость (характерно для флуоксетина и пароксетина), ней- ротоксические и гастралгические реакции (колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, рвота, тремор, дизартрия, мышечный гипертонус, ги­перрефлексия, миоклонические подергивания, атаксия) [Мосолов С.Н., 1995]. Тяжелые осложнения чаще бывают в процессе лекарственного взаимодей­ствия при сочетанном применении селективных ингибиторов обратного зах­вата серотонина и ингибиторов МАО, а также обратимых ингибиторов МАО типа А (моклобемид), кроме того, трициклических антидепрессантов (анаф­ранил) с обратимыми ингибиторами МАО типа А. Возможны также ослож­нения, связанные с передозировкой препаратов [Маркова И.В. и др., 1998]. В этом отношении самым безопасным следует назвать тианептин, прием ко­торого в больших дозах (до 60 таблеток) не приводил к летальному исходу и не сопровождался существенными сдвигами в основных системах организма [Смулевич А.Б., 2000].

Психорегулирующие средства, или тимостабилизаторы (соли лития), облада­ют способностью предупреждать возникновение маниакального возбуждения и депрессии при маниакально-депрессивном психозе. Маниакальное возбуж­дение характеризуется эйфорией, неоправданной веселостью, легкомыслен­ностью, дурашливостью, избыточным оптимизмом, прожектерством, речевым и двигательным возбуждением. Используют лития карбонат, лития оксибути- рат. Профилактическое действие солей лития развивается медленно при на­значении препаратов в течение не менее 1 года и сохраняется до 10—12 лет Лечебное действие солей лития проявляется через 1—3 недели, нормализаци* настроения наступает через 2—6 недель.

К основным эффектам тимостабилизаторов следует отнести противоманиа- кальный (лечебный и профилактический) и седативный. Последний в боль­шей степени характерен для оксибутирата лития. Механизм действия состою в том, что ионы лития частично замещают катионы натрия и калия в клетках Литий также выступает как антагонист ионов Са2+ и М§2+ и понижает актив­ность зависимых от них ферментов. В результате развивается состояние сни Жения гиперфункции моноаминергических систем мозга, обусловливающие маниакальное состояние. Под влиянием терапии литием происходят потер} организмом натрия, магния и воды, а также задержка кальция. Назначают I психиатрической практике. Дозы индивидуализированы. Ориентируются н; содержание лития в крови, которое должно составлять 0,6—1 мэкв/л (не пре вышать 1 мэкв/л при поддерживающей и 1,4 мэкв/л при активной терапии) Обычно поддерживающие дозы — 600—1600 мг лития карбоната в сутки. Т1/( Для лития составляет 13 ч. Однако следы лития обнаруживают в моче в тече ние 1 года после окончания курсового лечения.

Препарат переносится удовлетворительно. Однако при длительном леченш отмечают ряд характерных осложнений:

1) неярко выраженный тремор конечностей, повышенная утомляемость сонливость, головные боли;

2) диарея, тошнота, рвота;

3) полиурия и жажда, потеря натрия, фосфатов, магния.

Психостимуляторы обладают возбуждающим действием, способны быстро и

в высокой степени мобилизовать функциональные и энергетические резервы организма, повышать физическую и умственную работоспособность. Приме­няются человечеством на протяжении нескольких тысячелетий. Первыми психостимуляторами были алкалоиды листьев чая, зерен кофе и какао-бобов, содержащих ксантины (кофеин, теофиллин, теобромин), листьев ката, содержа­щих катинон, и листьев коки, содержащих кокаин. В 1910 году был синтезирован фенамин (амфетамин), который как психостимулятор начал использоваться с 1930-х годов.

Классификация психомоторных стимуляторов

1. Непрямые адрено- и дофаминомиметики

1.1. Производные фенилэтиламина Фенамин (амфетамин)

Декседрин

Центедрин (метилфенидат)

Пемолин Эфедрин Сиднокарб Катинон

1.2. Производные адамантана Бромантан

2. Центральные а^адреномиметики

Модафенил

3. Производные метилксантина

(блокаторы аденозиновых рецепторов и фосфодиэстеразы)

Производные фенилалкиламина. Сюда относят фенамин (амфетамин), ценг| тедрин (меридил), декседрин и другие препараты. Механизм их действия СО' стоит в непрямом адреномиметическом эффекте, направленном на активацию адренергической передачи как в центральной нервной системе, так и на пери­ферии. Препараты этой группы усиливают высвобождение дофамина и норад- реналина из пресинаптических депо (являются веществами, способствующи­ми высвобождению катехоламинов), тормозят обратный захват катехоламинов из синаптической щели и конкурентно тормозят МАО. Степень активации адренергической системы, как правило, пропорциональна дозе вещества. Это может привести к истощению депо катехоламинов и извращенному депрес- сантному эффекту при длительном назначении фенилалкиламинов.

Спектр фармакологической активности включает ряд типичных эффектов.

1) Психостимулирующее действие, которое проявляется снятием чувства усталости, сонливости, повышением настроения, возникновением эйфории, петт^гтпрмтте.нности. желания оаботать. Притупляется чувство голода и жаж- •

ды, уменьшается потребность во сне. Увеличивается ритм деятельности, объем кратковременной и оперативной памяти возрастает. При этом внимание мо­жет рассеиваться, возрастает число ошибок. Характерно моторное возбужде­ние вплоть до тремора. У лиц с неустойчивой психикой фенамин может про­воцировать бред, галлюцинации. Фенилалкиламины находятся в антагонизме со снотворными и психоседативными препаратами. После окончания действия препарата нужен полноценный отдых.

2) Повышение физической выносливости, что определяется мобилизацией энергетических резервов и активацией симпатоадреналовой системы (систе­мы стресса). Препараты повышают возможность выполнения тяжелой или напряженной работы, в этом проявляется эффект допинга. Притупляется сиг­нальное чувство утомления. Биохимически фенилалкиламины интенсифици­руют процессы распада гликогена и жиров, ускоряют окислительные процес­сы, энергетический обмен работает с низким коэффициентом полезного действия, избыток энергии рассеивается в виде тепла, понижается переноси­мость организмом высокой температуры. Психостимуляторы повышают фи­зическую работоспособность при обычных условиях. В условиях гипоксии (недостатка кислорода), высокой температуры среды, на фоне длительного психоэмоционального стресса истощение может наступить значительно быст­рее, и физическая работоспособность снижается. То же самое относится к применению психостимуляторов в условиях развившегося утомления. Здесь требуется известная осторожность, поскольку назначение психостимуляторов, мобилизуя оставшиеся ресурсы, может привести к предельному истощению функциональных и энергетических резервов. Таким образом, в плане повы­шения физической работоспособности организма психостимуляторы следует рассматривать лишь как средства однократного (по крайней мере немного­кратного) применения. Последующее восстановление энергетического фонда требует полноценного отдыха и питания.

3) Сердечно-сосудистые эффекты (тахикардия, сужение сосудов, повыше­ние артериального давления, давления в малом круге кровообращения, удар­ного и минутного объема сердца, уменьшение мозгового кровотока). Возни­кают как следствие активации адренергической системы организма.

4) Метаболические эффекты проявляются в форме повышения уровня глю­козы, лактата, пирувата, жирных кислот в крови. Происходят вследствие уси­ления гликогенолиза в печени, скелетных мышцах, миокарде и липолиза I жировой ткани. Одновременно отмечается торможение глюконеогенеза из лак­тата и других субстратов. Результат — замедление восстановления гликогена ацидоз.

5) Анорексигенное действие заключается в подавлении аппетита. Являете* следствием стойкого возбуждения центра насыщения, иннервируемого норад- ренергическими терминалями. Использование препаратов для похудения при водит к истощению центральной нервной системы, ее перевозбуждению, на рушениям сна, неблагоприятным воздействиям на сердечно-сосудистун систему. С целью снижения аппетита используют заменители фенамина феп ранон, дезопимон и другие, у которых побочные действия менее выражены, хотя анорексигенный эффект сохранен.

6)Нарушения суточного ритма сон—бодрствование. Связаны с возбуждени­ем восходящей ретикулярной формации ствола мозга и заднего гипоталамуса. Т1/2 для фенамина составляет около 25 ч.

7)Возможность развития пристрастия и зависимости. Связана с эйфоризи- рующим действием психостимуляторов. Тип зависимости — психический, зак­лючается в желании повторно употреблять препарат для достижения специ­фической эйфории. Характер употребления — в виде циклов по несколько дней, затем перерыв, вызванный истощением центральной нервной системы, и вновь цикл повторяется.

Показания к применению психостимуляторов довольно ограничены из-за боль­шого числа побочных эффектов и возможности вызывать зависимость. Пси­хостимуляторы используются:

• для временного повышения умственной (операторской) деятельности в особо ответственные периоды работы. Применяют не чаще 2 раз в неделю с последую­щим полноценным отдыхом. Используют фенамин 10—20 мг, сиднокарб 20—30 мг,

• для разового повышения физической выносливости в чрезвычайных усло­виях, когда необходимо совершить работу в короткий срок или в высоком ; темпе. Назначают однократно перед работой или в ее середине с последую-, щим полноценным отдыхом;

• для лечения нервно-психических заболеваний с выраженными явлениями; астении, адинамии, депрессии. Применяются ограниченно, в основном про-; изводные сиднониминов (сиднокарб, сиднофен);

• для ослабления побочного психоседативного эффекта (сонливость, сни­женная работоспособность, элементы депрессии) при лечении противосудо-; рожными, антигистаминными, антиспастическими препаратами. Используют в основном производные сиднониминов (сиднокарб, сиднофен). Курс лече­ния не должен превышать 30 дней.

Производные метилксантинов (кофеин, теофиллин, теобромин). Относят к кате-' гории бытовых психостимуляторов, однако также используют и в медицине. По психостимулирующей активности существенно уступают фенил алкил аминам и сиднониминам. Активируют психическую деятельность, вызывают возбуждение, бессонницу, элементы эйфории, на физическую работоспособность влияют слабо.

Механизм действия связан с двумя принципиальными эффектами. Во-пер­вых, это антагонизм с рецепторами аденозина, выполняющими функцию тор­можения в центральной нервной системе и регулирующими сосудистый тонус; во-вторых, это угнетение фосфодиэстеразы, фермента, метаболизирующего цАМФ, следствием являются накопление цАМФ в клетке и ее активация. Пос­ледний механизм не является синаптотропным, а фактически может привести к активации (возбуждению) любые нейроны — адренергические, дофаминерги- ческие, холинергические, пептидергические. Это и определяет достаточно пес­трую картину действия кофеина на функции центральной нервной системы.

Ппепапаты когЬеина могут назначаться по разным показаниям:

• как умеренный психостимулятор в чистом виде (0,05—0,15 г) или в виде добавок к напиткам и шоколаду;

• при неотложной помощи подкожно для восстановления тонуса сосудо­двигательного центра при гипотониях разного происхождения, инфекцион­ных заболеваниях, как венотоническое и кардиотоническое средство;

• при спазмах в ограниченных сосудистых областях, например сосудах моз­га, сердца, но не конечностей. Кофеин оказывает прямое спазмолитическое действие на сосуды. Однако на мозговые сосуды он оказывает опосредованное действие как кардиостимулирующее, венотоническое и прессорное средство;

• в качестве стимулятора желудочной секреции центрогенной природы.

Применение кофеина относительно безопасно. При использовании очень

высоких доз (в форме «чифиря») может развиться зависимость — теизм.

Ноотропные средства. Улучшают высшие функции мозга (память, обучение, мышление) и повышают устойчивость нервной системы к воздействию агрес­сивных факторов внешней среды (шок, интоксикация, травма, инфекция). Термин происходит от греч. корней пооз — «ум, разум, интеллект», 1горо$ — «поворот, направление, характер». Термин ввел в обиход бельгийский фарма­колог К. Джурджеа в 1972 году. Состав группы ноотропов окончательно не устоялся, сюда относят производные оксипирролидона, ГАМК, аминоэтано- ла, некоторые метаболиты. Наиболее изучены пирацетам (ноотропил), пири- дитол (энцефабол), аминалон (гамалон), фенибут и другие препараты.

Классификация ноотропных средств

1. Производные оксипирролидона (рацетамы)

Пирацетам

Оксирацетам

Этирацетам

Анирацетам

2. Производные аминоэтанола Деанол

Ацефен (центрофеноксин)

Мефексамид

3. Пептиды Лизин-вазопрессин

4. Другие группы

Энцефабол (пиридитол)

Аминалон

Пантогам

Из-за неоднородности группы механизм действия неодинаков, хотя имеет­ся ряд общих черт:

• препараты не оказывают прямого синаптотропного действия (за исключе­нием производных ГАМК). В то же время они улучшают синаптическую эф­фективность для многих нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина, норад­реналина, серотонина, ГАМК), влияя на разные звенья передачи нервного импульса;

• улучшают энергетический и пластический обмен в разных тканях, вклю­чая центральную нервную систему и периферические органы. Стимулируют утилизацию глюкозы мозгом, синтез макроэргов, РНК, белков, фосфолипи­дов мембран;

• улучшают кровообращение и микроциркуляцию в центральной нервной системе и внутренних органах (миокард, печень, почки).

Ноотропы называют активаторами и восстановителями высших функций мозга. Для них присущи следующие эффекты:

1) Повышение памяти, внимания, мышления. Препараты улучшают кон­центрацию внимания, сокращают время и число ошибок при решении задач, улучшают обучаемость, оперативную и долговременную память, способность к воспроизведению информации. Ноотропы лучше действуют при астениях, хроническом утомлении, у детей с дефектами обучения и развития.

2) Восстановление сниженных и нарушенных функций у здоровых людей пос­ле тяжелых стрессовых ситуаций или истощающих нагрузок или у лиц с невро­тическими состояниями, нарушенной психической и социальной адаптацией.

3) Ускорение функциональной реабилитации после черепно-мозговых травм, инсультов, нейроинфекций, интоксикаций нейротропными препаратами, ал-, коголем, наркотическими аналгетиками, свинцом, другими ядами. Основой реабилитации является активация пластического и энергетического обмена в, нервной ткани, компенсаторных механизмов мозга.

4) Повышение общего тонуса и функциональной активности у пожилых лиц, профилактика нарушений эмоциональной сферы, мышления, памяти.

5) Отсутствие заметного влияния на сердечно-сосудистую систему, на фун-' кции паренхиматозных органов.

Показания к применению ноотропов исходят из спектра фармакологичес­кой активности. Это:

• у здоровых лиц после истощающих психоэмоциональных и физических нагрузок, при астении, синдроме хронической усталости;

• в качестве восстановительного лечения и в процессе реабилитации при черепно-мозговых травмах, инсультах, нейроинфекциях, интоксикациях ней­ротропными препаратами, ядами, в абстинентном периоде у больных нарко­манией и алкоголизмом;

• в геронтологии и геронтопсихиатрии для профилактики и лечения нару­шений мышления, памяти, аффективной сферы;

• в педиатрии для лечения умственной отсталости легкой и средней степе­ни, других нарушений развития.

Выбор препаратов определяется состоянием пациента, стадией и течением заболевания. Ниже приводятся некоторые варианты назначения ноотропов при неврологических и психиатрических заболеваниях (табл. 26).

Противопоказаний и осложнений лечения для данной группы препаратов практически нет. Могут возникать раздражительность, нарушения сна, дис­пепсические расстройства (тошнота, боли в эпигастральной области, поносы) у лиц, длительно применяющих пирацетам.

Купирование алкогольного абстинентного синдрома с помощью психотропш средств. Алкогольный абстинентный синдром имеет сложный патогенез и кл: ническую картину, вследствие чего его терапия должна быть комплексной. Э осуществляется с помощью внутривенного капельного введения лекарств. С став капельниц и дозировок лекарственных средств широко варьирует в завис мости от индивидуальной клинической картины синдрома у больного. В кач стве примера приводится один из вариантов капельницы [Бажин А.А., 1999]

• изотонический раствор хлористого натрия 0,9% 500 мл

• раствор глюкозы 40% 40—50 мл

• инсулин 4-8 МЕ

• раствор седуксена 0,5% 4 мл, или раствор реланиума 0,5% 4 мл, или элениум 100 мг, или

тиаприд 300 мг

• раствор пирацетама 20% 5-10 мл

• калия хлорид 2,5 г

• кордиамин 2 мл

• лазикс 2 мл.

Для усиления седативного действия капельницы в нее добавляют раств димедрола 1% 2—3 мл или раствор пипольфена 2,5% 2—3 мл. При тяжелом г стинентном синдроме вводится преднизолон 30—60 мг. Состав капельницы ве

дится внутривенно медленно со скоростью 60 капель/мин 2 раза в день в пер­вые 2-3 дня, затем один раз в день на протяжении периода абстиненции. Ра­створ капельницы непосредственно перед ее введением подогревается до 37 °С.

Дополнительно один раз в день вводят внутримышечно:

• раствор сернокислого магния 25% 10 мл;

• раствор аскорбиновой кислоты 5% 5 мл;

• раствор витамина В, 6% 5 мл при нормальном или пониженном давлении

или раствор В6 5% 5 мл при повышенном артериальном давлении.

Нередко врачи назначают сернокислый магний и витамины в капельницу, однако А.А. Бажин (1999) не рекомендует делать это из-за возможности вступ­ления указанных соединений в химическую реакцию с другими ингредиента­ми капельницы и снижения их активности.

В клинической практике довольно часто встречается алкогольный делирий в период развития абстиненции. Алкогольный делирий устраняется вышеука­занной комбинацией препаратов, вводимых внутривенно капельно с последу­ющим внутримышечным введением сернокислого магния и витаминов в тех же дозах, что и при купировании алкогольного абстинентного синдрома.

Однако при этом в капельницу необходимо добавить следующие лекарствен­ные средства:

• раствор пропазина 2,5% 4—5 мл, или

• раствор галоперидола 0,5% 2—3 мл, или

• раствор тизерцина 2,5% 1—2 мл.

Можно, не используя дополнительных лекарств, увеличить дозу тиаприда в два раза.

Распространенное использование аминазина для купирования алкогольно­го делирия следует признать неудачным из-за его выраженного соматотропно- го действия, которое может утяжелить состояние больного.

Если алкогольный делирий не купируется вышеуказанной комбинацией (капельницей) и больной не засыпает, то ему следует дать выпить раствор из одной ампулы оксибутирата натрия (20% 10 мл), предварительно растворив его в 0,5 стакана кипяченой воды. Если больной и далее не засыпает, то нужно повторить прием им оксибутирата натрия по одной ампуле до 5 раз с переры­вами в 20—30 мин, пока больной не погрузится в сон.