<<
>>

Наблюдение

К. Хоффман, Ф. Малкахи

Какие показатели следует регулярно определять при ВИЧ-инфекции? Каких результатов следует ожи­дать? Этот раздел посвящен исследованиям вирусной нагрузки и числа лимфоцитов СБ4, регулярным осмотрам и определению сывороточной концентрации препаратов.

Исследования на лекарственную ус­тойчивость рассматриваются в другой главе («Исследование устойчивости ВИЧ»). Первичному обследо­ванию больного также посвящена отдельная глава.

Вирусная нагрузка

Вирусная нагрузка показывает, сколько ВИЧ содержится в крови. Наряду с числом лимфоцитов СБ4, ви­русная нагрузка стала важнейшим косвенным показателем активности ВИЧ-инфекции (ИидЬек, 1997; Ме11ог§, 1997; Ьу1е§, 2000; ОЬат, 2001). Она позволяет оценивать риск прогрессирования болезни и су­дить о необходимости антиретровирусной терапии а, кроме того, служит важнейшим критерием успеха лечения. Раньше с этой целью использовали другие косвенные показатели — р24, неоптерин или 2- микроглобулин. Сегодня эти методы устарели. Во время тестов на вирусную нагрузку определяют кон­центрацию вирусной РНК (генетического материала ВИЧ), которая в точности соответствует концентра­ции самого вируса. Единицей измерения служит число копий вирусной РНК в 1 мл (мл-1). Изменение ви­русной нагрузки обозначают как N 1о&0, где N — это степень, в которую возводится 10.

Вирусная нагрузка, мл-1 1одю
10 1,0
50 1,7
100 2,0
500 2,7
1000 3,0
10 000 4,0
50 000 4,7
100 000 5,0
1 000 000 6,0

Интерпретация

Чем больше вирусная нагрузка, тем выше риск сокращения числа лимфоцитов СБ4 и, следовательно, прогрессирования ВИЧ-инфекции и возникновения СПИД-индикаторных заболеваний (Ме11ог§, 1997; Ьу1е§, 2000, РЫШрк, 2004).

Высокой считается вирусная нагрузка свыше 100 000 мл-1 или 5,0 1о&0 (ино­гда даже выше 50 000 мл-1), низкой — ниже 10 000 мл-1. Однако, это только ориентировочные значения.

На состояние иммунной системы вирусная нагрузка влияет по-разному. У одних больных число лимфо­цитов СБ4 достаточно долго не меняется, несмотря на высокую вирусную нагрузку, а у других оно бы­стро сокращается даже при относительно невысокой вирусной нагрузке. По-видимому, вирусная нагруз­ка у женщин в целом ниже, чем у мужчин. По данным метаанализа, различие между мужчинами и жен­щинами составило 41% или 0,23 1ода0 (95% доверительный интервал 0,16-0,31 1одх0) (№ргаутк, 2002). Причины этих различий непонятны. Должны ли они учитываться при определении показаний к лечению, до сих пор не ясно.

Методы исследования

Сегодня используют три метода определения вирусной нагрузки: транскрипционную полимеразную цепную реакцию (ПЦР); метод разветвленной ДНК; метод программного НК-анализа (амплификация нуклеиновых кислот, NА8ВА). Они различаются как порогом чувствительности, так и диапазоном, в пределах которого данные надежны и воспроизводимы (табл. 11.1). Чтобы определить вирусную нагруз­ку любым из этих методов, имеющееся число копий вирусной РНК необходимо увеличить — амплифи- цировать. При ПЦР и программном НК-анализе вирусная РНК проходит несколько этапов ферментации, а затем амплифицируется до измеримого количества. Метод разветвленной ДНК не требует предвари­тельно расщеплять вирусную РНК, при нем после соединения молекулы разветвленной ДНК с участками вирусной РНК происходит амплификация биологического сигнала.

Вариабельность результатов в пределах каждого из трех методов невелика, так что их данные можно считать воспроизводимыми, но при интерпретации результатов помнить о ней следует. Изменение ви­русной нагрузки менее 0,5 1од10 не считают значимым. К примеру, сокращение вирусной нагрузки с 4,3 1од10 до 3,9 1од10 (то есть с 20 000 до 8 000 мл-1) не всегда говорит о том, что она действительно сокра­тилась.

То же самое справедливо и для повышения показателя. Таким образом, часто ни о чем не говорят изменения вирусной нагрузки в целых 3 раза! Это очень важно объяснить пациентам, чтобы избавить их от необоснованных огорчений или радости после ознакомления с результатами анализов.

Между тремя методами определения вирусной нагрузки различия существенны (Со§1е, 1996), так что пользоваться то одним методом, то другим не следует. Обычно данные, полученные методом разветв­ленной ДНК, в 2 раза меньше, чем результаты ПЦР. Кроме того, методы отличаются чувствительностью к разным подтипам вируса (РатекЬ, 1999). Особого внимания требует обследование пациентов из Африки и Азии, где часто встречается ВИЧ не подтипа В — у них при первом обращении вирусная нагрузка час­то оказывается неожиданно низкой. В таких случаях сменить метод исследования как раз необходимо. Новые диагностические наборы с усовершенствованными праймерами, вероятно, более чувствительны к редким подтипам ВИЧ. Каждый метод исследования обладает диапазоном чувствительности, результаты за пределами которого ненадежны. ПЦР существует в двух вариантах — обычном и сверхчувствитель­ном. У сверхчувствительной ПЦР верхняя граница диапазона чувствительности — 75 000 мл-1, так что этот метод следует использовать только при предположительно низкой вирусной нагрузке.

Важно следовать правилу: определять вирусную нагрузку всегда одним и тем же методом в одной и той же лаборатории! Лаборатория должна иметь опыт в проведении этих исследований и постоянно выпол­нять их в достаточном количестве. Анализ должен быть проведен как можно скорее после забора крови. Кроме того, в лаборатории должны правильно собирать и транспортировать центрифугированную плаз­му (все эти тонкости следует предварительно выяснить в самой лаборатории).

Таблица 11.1. Методы определения вирусной нагрузки. На каждом бланке с результатом исследования должны ука­зываться сведения для врача: метод исследования, название и версия диагностического набора, диапазон и порог чувствительности
Компания КосПе/АЬЬоП Вауег/СЫгоп Огдапоп
Метод ПЦР Метод разветвленной ДНК ЫисИзепз, количественная про­ба на ВИЧ-1
Диапазон чувст­вительности 400-750 000 мл-1 сверхчувствительный: 50­75 000 мл-1 100 000-500 000 мл'1 40-10 000 000 мл’1
Сопоставимость Результат примерно в 2 раза выше получаемого методом разветвленной ДНК (диагно­стические наборы 2,0 и 3,0) Результат примерно в 2 раза ниже получаемого при ПЦР (диагностические наборы 2,0 и 3,0) Результат примерно соответ­ствует результатам ПЦР
Преимущества Частота ложноположительных Одинаково чувствителен ко Одинаково чувствителен ко
метода результатов ниже, чем у мето­да разветвленной ДНК всем подтипам ВИЧ (А-О), от­носительно прост в исполне­нии всем подтипам ВИЧ (А-О), большой диапазон чувстви­тельности

Факторы, влияющие на показатель

На величину вирусной нагрузки влияют не только особенности метода, но и множество других факторов.

В частности, она меняется после вакцинации и на фоне сопутствующих инфекций. Особенно высокой вирусная нагрузка бывает при острой оппортунистической инфекции. По данным одного исследования, активный туберкулез способен повысить вирусную нагрузку в 5-160 раз (Оо1еШ, 1996). Значительного повышения вирусной нагрузки можно ожидать и при сифилисе (ВисЬасг, 2004). В такое время опреде­лять ее нет смысла. После введения вакцины — против гриппа (О’Впеп, 1995) или пневмококковой (РатЪег, 1996) — наблюдается преходящее повышение вирусной нагрузки (КоШег, 2002). Наиболее высо­кой она становится через 1-3 недели после вакцинации, поэтому контрольное исследование необходимо назначать не раньше, чем через 4 недели.

Следует отметить, что повышение вирусной нагрузки не всегда говорит о вирусологической неудаче ле­чения и лекарственной устойчивости. Так называемые скачки вирусной нагрузки (временные незначи­тельные повышения) обычно проходят без последствий — это подтверждено многочисленными исследо­ваниями последних лет (см. раздел «Цели и принципы лечения»). Кроме того, всегда следует помнить о том, что пробы крови могли быть перепутаны — людям свойственно ошибаться.

Динамика вирусной нагрузки на фоне ВААРТ

Определение вирусной нагрузки, введенное в практику в 1996-1997 годах, полностью изменило подходы к лечению ВИЧ-инфекции. Передовые исследования группы под руководством Дэвида Хо (БауМ Но) показали, как развивается ВИЧ-инфекция ш у1уо (Но, 1995; Реге1коп, 1996). Изменение вирусной нагруз­ки на фоне антиретровирусной терапии чутко реагирует на репродукцию и элиминацию вируса в орга­низме. Уже через две недели после начала ВААРТ концентрация ВИЧ-1 в плазме сокращается на 99% (Регекоп, 1997). По данным одного крупного когортного исследования, через 4 недели лечения у 84% больных вирусная нагрузка стала ниже 1,000 мл-1. Сокращение вирусной нагрузки происходит в два эта­па: в первые 3-6 недель чрезвычайно стремительно, а затем —на протяжении долгого времени — мед­ленно (^и, 1999).

Чем выше была вирусная нагрузка перед началом терапии, тем дольше она остается определимой. По данным одного исследования, вирусная нагрузка 1000 мл-1 падает до неопределимого уровня через 15 дней, а 1000 000 мл-1 — через 113 дней (ШггагШ, 2000). График на рис. 11.1 демонстрирует типичную двухэтапную динамику сокращения исходно высокой (в данном случае почти 4 000 000 мл-1) вирусной нагрузки.

10 000 000

10 Н------------- 1----------- 1----------- 1----------- 1----------- 1----------- 1----------- 1----------- 1----------- 1

0 6 10 14 18 24 28 32 36

недели

Рисунок 11.1. Характерная двухэтапная динамика вирусной нагрузки на фоне ВААРТ. Исходно вирусная нагрузка была чрезвычайно высокой, ниже 50 мл-1 она стала лишь к 32-й неделе лечения. Обратите внимание на временный подъем вирусной нагрузки на 24-й неделе. Возможно, он обусловлен вариабельностью метода. Больной получал одну и ту же

схему ВААРТ.

Множество исследований пыталось установить, можно ли прогнозировать успех лечения в самом его на­чале (Беше1ег, 2001; КИсЬеп, 2001; Ьерп, 2001; ТЫаЬи!, 2000). По данным исследования среди 124 паци­ентов, снижение вирусной нагрузки менее чем 0,72 1ода0 за первую неделю терапии послужило прогно­стическим фактором неудачи лечения у более 99% пациентов (РоИк, 2001). Для клинической практики, однако, это вряд ли имеет значение — по нашему опыту, определять вирусную нагрузку в первые две недели после начала лечения бессмысленно.

Первые месяцы мы обычно определяем вирусную нагрузку раз в 4 недели до тех пор, пока она не станет неопределимой — в этом основная цель лечения! Затем исследование достаточно повторять раз в 3 ме­сяца. При повторном повышении вирусной нагрузки исследования вновь необходимо проводить чаще.

Через месяц после начала ВААРТ вирусная нагрузка должна стать меньше 5 000 мл-1. Если этого не про­изошло, вероятность вирусологической неудачи лечения высока (Маддю1о, 2000).

Определять вирусную нагрузку не в крови и плазме, а в других биологических жидкостях (спинномозго­вой жидкости, влагалищном отделяемом, сперме) тоже можно — результаты вполне надежны. Тем не

менее, такие исследования чаще проводят в научных целях, а на практике используют редко.

Практические советы по оценке вирусной нагрузки (см. также раздел «Цели и принципы лечения»)

■ По возможности используйте всегда один и тот же метод исследования.

■ Старайтесь пользоваться услугами одной и той же надежной лаборатории. Желательно не руково­дствоваться результатами, полученными с помощью тестов для домашнего применения.

■ Помните о допустимых колебаниях показателя (до 0,5 1одх0) и расскажите о них больному!

■ Назначив новую схему ВААРТ, определяйте вирусную нагрузку раз в 4 недели, пока она не станет неопределимой (менее 50 мл-1).

■ В последующем определяйте вирусную нагрузку реже: если ВААРТ успешна, — раз в 3 месяца.

■ Если больной не получает ВААРТ, вирусную нагрузку достаточно определять раз в 3 месяца.

■ Не проводите исследование вскоре после вакцинации и на фоне сопутствующей инфекции.

■ Неправдоподобный результат исследования необходимо проверить через 2-4 недели. Помните о раз­ной чувствительности методов к разным подтипам ВИЧ (возможно, надо сменить метод исследования).

Число лимфоцитов Сй4

Лимфоциты СБ4 — это Т-лимфоциты, несущие на поверхности рецептор СБ4. Эту субпопуляцию Т- лимфоцитов называют также Т-хелперами. Число лимфоцитов СБ4, как и вирусная нагрузка, служит важнейшим косвенным показателем тяжести ВИЧ-инфекции. Оно позволяет достоверно оценивать ин­дивидуальный риск СПИДа. Число лимфоцитов СБ4 у каждого ВИЧ-инфицированного следует опреде­лять хотя бы раз в полгода! В качестве основных ориентиров приняты следующие значения показателя: если он больше 400-500 мкл-1, риск тяжелых СПИД-индикаторных заболеваний крайне мал, если меньше 200 мкл-1, риск СПИД-индикаторных заболеваний высок и возрастает пропорционально длительности иммунодефицита. Однако в большинстве случаев СПИД-индикаторные заболевания развиваются при числе лимфоцитов СБ4 менее 100 мкл-1.

При определении числа лимфоцитов СБ4 (обычно методом проточной цитофлюориметрии) важно со­блюдать ряд правил. Проба крови должна быть обработана в первые 18 часов после ее взятия. В зависи­мости от лаборатории, нижней границей нормы считается число лимфоцитов СБ4 400-500 мкл-1. Иссле­дование необходимо проводить всегда в одной и той же (надежной) лаборатории. Чем больше показа­тель, тем выше его вариабельность. Достаточно часто он колеблется на 50-100 мкл-1. По данным одного исследования, 95% доверительный интервал для числа лимфоцитов СБ4 500 мкл-1 составил 297-841 мкл-

1, а для 200 мкл-1 — 118-337 мкл-1 (Иооуег, 1993).

Подтверждать требуется только крайней неправдоподобные результаты. Пока вирусная нагрузка остает­ся неопределимой, даже значительное сокращение числа лимфоцитов СБ4 тревоги вызывать не должно. В таких случаях следует ориентироваться на относительные показатели: долю лимфоцитов СБ4 и отно­шение лимфоцитов СБ4/СБ8. Относительные показатели обычно не подвержены резким колебаниям и более надежны. Основной ориентир: при числе лимфоцитов СБ4 более 500 мкл-1 их доля составляет больше 29%, а при числе менее 200 мкл-1 — меньше 14%. Лаборатории могут устанавливать собственные нормы для относительных показателей.

Если абсолютные и относительные показатели содержания лимфоцитов СБ4 существенно расходятся, любое решение по ведению больного следует тщательно взвесить — в сомнительных случаях исследова­ние лучше повторить! В целом анализ крови и лейкоцитарную формулу тоже важно подробно изучать, не забывая проверить, нет ли у больного лейкопении или лейкоцитоза.

Иногда врач забывает, что для больных результаты анализов имеют колоссальное значение. Зная, что они будут обсуждаться при встрече с врачом, больные нередко волнуются больше, чем перед экзамена­ми. Выбрав неверный тон при сообщении отрицательных результатов исследования, можно спровоциро­вать реактивную депрессию. Именно поэтому всем больным с самого начала важно рассказать, что по­добные изменения бывают обусловлены физиологически или методологически. Если результат оказыва­ется неожиданно хорошим, следует приложить все усилия, чтобы не слишком обнадеживать больного. Это убережет врача от последующих ненужных объяснений и потерь времени, а пациента — от неоправ-

Рисунок 11.2. Случай из практики: динамика числа лимфоцитов Сй4 в течение 4 лет. Вирусная нагрузка все время была

ниже 50 мл-1, схема ВААРТ не менялась.

Мы считаем, что после нормализации числа лимфоцитов СБ4 и снижения вирусной нагрузки до неопре­делимой, контрольные исследования достаточно проводить раз в полгода. В таких случаях вероятность падения числа лимфоцитов СБ4 ниже 350 мкл-1 очень мала (РЫШрк, 2003). Если же на более частых ис­следованиях настаивает сам пациент, его следует заверить, что, пока вирусная нагрузка не определяется, число лимфоцитов СБ4 вряд ли упадет катастрофически.

Факторы, влияющие на показатель

Число лимфоцитов СБ4 зависит не только от метода, которым его определяют, но и от некоторых других факторов. Так, число лимфоцитов СБ4 снижают: сопутствующая инфекция, лейкопения любой этиоло­гии, прием глюкокортикоидов и других иммунодепрессантов. Кроме того, сократить показатель способ­ны высокие физические нагрузки, хирургические вмешательства и беременность. Наконец, число лим­фоцитов СБ4 подвержено суточным колебаниям: их меньше всего в полдень, а больше всего — пример­но в 8 часов вечера (Ма1опе,1990). Психические перегрузки почти не влияют на этот показатель, хотя больные часто настаивают на обратном.

Динамика числа лимфоцитов Сй4 на фоне ВААРТ

После начала ВААРТ рост числа лимфоцитов СБ4, как и сокращение вирусной нагрузки, происходит в два этапа (Кепаий, 1999, Ье Мош§, 2002): быстро в первые 3-4 месяца и гораздо медленнее позже. В ис­следовании среди почти 1000 пациентов на протяжении первых 3 месяцев терапии число лимфоцитов СБ4 увеличивалось на 21 мкл-1 в месяц, а затем, в течение 21 месяца — только на 5,5 мкл-1 в месяц (Ье Мош§, 2002). Первоначальный быстрый рост показателя, по-видимому, обусловлен перераспределением лимфоцитов, а последующий медленный — появлением новых девственных Т-лимфоцитов (Раккег,

1998) . Кроме того, в этот период, вероятно, подавлен апоптоз (Кодег, 2002).

До сих пор не ясно, что происходит с иммунной системой, когда вирусная нагрузка долгое время подав­лена. Может быть, она продолжает постепенно восстанавливаться, а может, через 3-4 года стабилизиру­ется, после чего никаких изменений к лучшему не происходит (8ш1Ш, 2004; У1агй, 2004).

Восстановление иммунной системы на фоне ВААРТ зависит от нескольких факторов. Наиболее важный из них — вирусная нагрузка: чем она ниже, тем лучше иммунологический результат лечения (Ье Мош§,

2002) . Абсолютный прирост числа лимфоцитов СБ4 тем больше, чем выше исходное число лимфоцитов

СБ4 (КаиГтапп, 2000). Для отдаленного иммунологического результата терапии особенно важно число девственных Т-лимфоцитов в ее начале (№1егтап§, 1999). Существенную роль играет возраст. Чем крупнее тимус и чем активнее в нем происходит кроветворение, тем скорее можно ожидать существен­ного прироста числа лимфоцитов СБ4 (Ко11е, 2002). Из-за возрастной дегенерации тимуса у пожилых число лимфоцитов СБ4 восстанавливается в меньшей степени, чем у молодых (У1агй, 2001). Однако, мы наблюдали как 20-летних больных, у которых число лимфоцитов СБ4 так и не нормализовалось, так и 60-летних, у которых прирост числа лимфоцитов СБ4 был отличным — гораздо выше среднего. Способ­ность человеческой иммунной системы к восстановлению колеблется в большом диапазоне, и пока ни один метод исследования не позволяет достоверно ее предсказать.

Возможно, на фоне лечения одними комбинациями антиретровирусных средств (например, диданозин + тенофовир) иммунная система восстанавливается хуже. Кроме того, следует учитывать воздействие им­мунодепрессантов (см. раздел «Цели и принципы лечения»).

Для изучения состояния и функциональных возможностей иммунной системы определяют не только число лимфоцитов СБ4, но и проводят другие исследования, в частности, изучают специфический им­мунный ответ (СогосЬоу, 1998; Ьейегтап, 2001, Ьапде, 2002, обзор Те1епИ, 2002). В стандартной диагно­стике такие, зачастую очень сложные, исследования сегодня не используют, и целесообразность их при­менения сомнительна. Тем не менее, в один прекрасный день, возможно, именно они прольют свет на индивидуальное состояние иммунной системы и, к примеру, помогут выявить тех немногих пациентов, которым оппортунистические инфекции угрожают, несмотря на высокое число лимфоцитов СБ4.

Практические советы по оценке числа лимфоцитов Сй4

■ Всегда полагайтесь на одну и ту же надежную лабораторию (как и при наблюдении за вирусной на­грузкой).

■ Чем больше число лимфоцитов СБ4, тем выше вариабельность получаемых данных (помните, что на показатель влияет множество факторов). В таких случаях следите за динамикой доли лимфоцитов СБ4 и отношения СБ4/СБ8!

■ Если показатель действительно сократился, не спешите расстраивать больного — при достаточно сниженной вирусной нагрузке отрицательная динамика обычно не связана с ВИЧ-инфекцией. Под­тверждать следует только невероятные результаты исследования.

■ При неопределимой вирусной нагрузке исследовать число лимфоцитов СБ4 достаточно раз в 3 ме­сяца.

■ Если вирусная нагрузка не определяется и число лимфоцитов СБ4 в норме, определять число лим­фоцитов СБ4 (но только не вирусную нагрузку!) можно еще реже.

■ Обсуждать с больным результаты определения вирусной нагрузки и числа лимфоцитов СБ4 должен только врач.

Какие еще показатели необходимо контролировать?

Ведение ВИЧ-инфицированных требует определять не только число лимфоцитов СБ4 и вирусную на­грузку. Ниже даны рекомендации по наблюдению за больными, у которых после нескольких месяцев ВААРТ по устоявшейся схеме или в отсутствие ВААРТ симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют, а упо­мянутые выше показатели в норме. Безусловно, после начала или изменения схемы терапии, равно как и при появлении симптомов, контролировать основные показатели следует чаще. В зависимости от имею­щихся у больного нарушений, необходимо назначать дополнительные исследования. Полное физикаль- ное исследование должно быть регулярным. Именно оно позволяет выявить саркому Капоши и грибко­вые поражения (кандидозный стоматит!). Чем меньше число лимфоцитов СБ4, тем чаще требуется об­следовать больного.

У больных с числом лимфоцитов СБ4 меньше 200 мкл-1 важно не пропустить цитомегаловирусный ре­тинит. С этой целью мы обычно назначаем офтальмоскопию раз в 3-6 месяцев. Необходимо, чтобы это исследование проводил опытный офтальмолог. Чем больше число лимфоцитов СБ4, тем реже нужна оф­тальмоскопия. После нормализации числа лимфоцитов СБ4 это исследование не требуется. Рекоменду­ется также регулярно проводить гинекологическое обследование с цитологическим исследованием мазка с шейки матки по Папаниколау (см. также Европейские рекомендации по ведению ВИЧ- инфицированных: ЬПр://Ыу.пе1/1шк.рЬр?Ш=185).

Сегодня многие специалисты рекомендуют также регулярное ректальное исследование (с ректоромано- скопией). Это продиктовано необходимостью ранней диагностики предраковых заболеваний и рака зад­непроходного канала, частота которых в эпоху ВААРТ стала расти.

Таблица 11.2. Минимальный объем обследования при бессимптомной ВИЧ-инфекции
Больной получает ВААРТ Больной не получает ВААРТ
Общий анализ крови, активность ЛДГ, АлАТ, АсАТ, ЩФ, липазы и у-ГТ, уровни креатинина, билирубина, глюкозы 4-6 раз в год 2-4 раза в год
Вирусная нагрузка 4 раза в год 2-4 раза в год
Число лимфоцитов Сй4 2-4 раза в год 2-4 раза в год
Липидный профиль 1 -2 раза в год 1 раз в год
Физикальное исследование 2-4 раза в год 1 -2 раза в год
Гинекологическое исследование 1 раз в год 1 раз в год
Офтальмоскопия при числе лимфоцитов СР4 < 200 мкл-1 2-4 раза в год 4 раза в год

Однако любые рекомендации воспринимаются врачами весьма по-разному. Опираясь на собственный опыт, мы считаем, что при хорошем состоянии иммунной системы проводить рентгенологическое иссле­дование, УЗИ (если только у больного нет хронического гепатита, при котором рак печени — не ред­кость), повторные серологические пробы и определять уровень лактата следует только по показаниям. Ежегодная ЭКГ, на наш взгляд, требуется только при повышенном риске сердечно-сосудистых рас­стройств (см. гл. «ВИЧ-инфекция и болезни сердца»). Ежегодная туберкулиновая проба (проба Манту с

5 ед. очищенного туберкулина) показана лишь больным, у которых при первом обследовании она была отрицательной.

Контроль сывороточной концентрации препаратов: когда он необходим?

Индивидуальные колебания сывороточной концентрации любого антиретровирусного средства весьма велики в силу разных причин (соблюдение режима терапии, изменения метаболизма или всасывания и так далее). Однако вирусологический успех терапии возможен только при достаточной сывороточной концентрации препаратов (Лсо§1а, 2000). По данным исследования У1КАБЛРТ, на успех терапии ИП их сывороточная концентрация влияла даже больше, чем выяснение данных о наличии мутаций устойчиво­сти к ним (Бигап!, 2000). Важность поддержания терапевтической сывороточной концентрации показана также для ННИОТ (МагаоИт, 2001; Уе1йкатр, 2001).

С другой стороны, чрезмерная сывороточная концентрация препаратов приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Установлено, что в высокой сывороточной концентрации индинавир чаще вызывает нарушения функции почек (Б1е1етапп, 1999), ритонавир — желудочно-кишечные расстройства (Сай1,

1999) , невирапин — печеночные нарушения (0опга1е2, 2002), а эфавиренз — расстройства ЦНС (МагаоИт, 2001).

Таким образом, контроль сывороточной концентрации препаратов стал важной частью наблюдения за лечением. (наиболее полные обзоры по этой теме: Васк, 2002; Вигдег, 2002; С1еуепЬег§Ь 2004). Учитывая усложнение схем антиретровирусной терапии, в будущем, скорее всего, возрастет роль контроля сыворо­точных концентраций ИП и ННИОТ.

Широкому применению исследований сывороточной концентрации лекарственных средств мешает ряд проблем. В частности, определять сывороточную концентрацию НИОТ бессмысленно, поскольку они превращаются в активные метаболиты только внутри клеток. Определять же внутриклеточную концен­трацию препаратов сложно, а в обычной практике и вовсе невозможно.

Таким образом, сегодня зачастую удается определять сывороточную концентрацию только одного ком­понента неэффективной схемы ВААРТ — ИП или ННИОТ. Эти исследования сложны не только из-за наличия штаммов ВИЧ с разной степенью лекарственной устойчивости, разных подавляющих концен­траций препаратов, разной способности препаратов связываться с белками, а также зависимости концен­трации препаратов от времени. Дополнительные трудности влекут методологические особенности, а также отсутствие четких норм. В результате контроль за сывороточной концентрацией препаратов связан

с множеством неопределенностей. Пока клиническое значение контроля сывороточной концентрации препаратов не будет показано рандомизированными исследованиями, его проведение и трактовку ре­зультатов следует предоставить специализированным центрам.

Определять сывороточную концентрацию препаратов рекомендуется (в соответствии с Германо­австрийскими рекомендациями, принятыми в мае 2004 года) в следующих случаях:

■ больной принимает сложную комбинацию антиретровирусных препаратов, а также другие ле­карственные средства, что чревато лекарственными взаимодействиями и снижением эффектив­ности лечения,

■ подозрение на нарушенное всасывание;

■ беременность.

Литература

1. Асоз!а ЕР, Какийа ТЫ, Вгипйаде РС, Апйегзоп РЬ, Р1е!сИег ^. РИагтасойупатюз оТ НМ !уре 1 рго!еазе 1пИ1Ы!огз. СИп !пТес! й1з,

2000,5ирр1 2:5151-9. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=10860900

2. Васк й, Оа!!| О, Р1е!сИег С, е! а1. ТИегареи!1с йгид топ1!ог1пд 1п НМ тТесЯоп: сиггеп! з!а!из апй Ти!иге й1гес!1опз. АЮ5, 2002, 5ирр1 1:55-37. Реу1ем. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=12035820

3. ВисИасг К, Ра!е1 Р, Тау1ог М, е! а1. 5урИШз тсгеазез Н!V У1га1 1оай апй йесгеазез Сй4 се11 соип!з т НМ-тТес!ей ра!1еп!з м1!И пем зурИШз 1пТес!1опз. АЮ5, 2004, 18:2075-2079. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=15577629

4. Вигдег йМ, Аагпои!зе РЕ, Нидеп РМ. Ргоз апй сопз оТ !Иегареи!1с йгид топКоппд оТ ап!1ге!гоу1га1 адеп!з. Сигг Ор1п !пТес! й1з, 2002, 15:17-22. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11964901

5. С1еуепЬегдИ Р, Мои1у 5, 5еШег Р, е! а1. !тргоу1пд Н!V 1пТес!1оп тападетеп! изтд ап!1ге!гоу1га1 р1азта йгид 1еуе1з топКоппд: а сНт- с1ап'з ро1п! оТ у1ем. Сигг Н!V Рез, 2004, 2:309-21. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=15544452

6. Соз!е ^ Моп!ез В, Реупез ^ е! а1. Сотрага!ме еуа1иа!1оп оТ !Игее аззауз Тог !Ие диапМаЯоп оТ НМ !уре 1 РЫА т р1азта. 3 Мей V^^оI, 1996, 50:293-302. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=8950685

7. йете!ег ЬМ, НидИез Мй, СоотЬз РМ, е! а1. Ргей1с!огз оТ У1го1од1с апй сНтса! ои!сотез т НМ-1-тТес!ей ра!1еп!з гесетпд сопсиггеп! !геа!теп! м1!И тйтаук, г1йоуий1пе, апй !атмийте. АСТО Рго!осо1 320. Апп !п!егп Мей, 2001, 135:954-64. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11730396

8. 01е1етап иР, Оуззепз !С, уап йег Епйе МЕ, йе Маме 5, Вигдег йМ. Уго1од1са1 сотр!а1п!з т ге!а!юп !о 1пй1пау1г р!азта сопсеп!га!1опз т НМ-тТес!ей ра!1еп!з. АЮ5, 1999, 13:473-8. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=10197375

9. йигап! ^ С1еуепЬегдИ Р, ОаггаТТо Р, е! а!. !трог1апсе оТ рго!еазе 1пИ1Ы!ог р!азта 1еуе!з т НМ-тТес!ей ра!1еп!з !геа!ей м1!И депо!урю- дшйей !Иегару: рИагтасоЬдюа! йа!а Тгот !Ие V^^айар! 5!ийу. АЮ5, 2000, 14:1333-9. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=10930147

10. РагЬег СМ, Вага!И АА, й1еуе Т. ТИе еТТес!з оТ ттитгаЯоп т Н!V !уре 1 тТесЯоп. N Епд! Л Мей, 1996, 335:817; й1зсиззюп 818-9.

11. Оа!Я О, й1 В1ад1о А, Сазагга Р, е! а!. ТИе ге1а!юпзЫр Ье!мееп г1!опау1г р!азта 1еуе!з апй з1йе-еТТес!з: 1тр11са!1опз Тог !Иегареи!1с йгид тот!оппд. АЮ5, 1999, 13:2083-9. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й= 10546861

12. ОИат АС, йе Мо!Т Р, Регдизоп ЫМ, е! а!. 5иггода!е тагкегз Тог й1зеазе ргодгезз1оп т !геа!ей Н!V тТесЯоп. 3 Асдшг !ттипе йеЯс 5упйг, 2001; 28: 226-31. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11694828

13. Оо!е!Я й, Ме1ззтап й, иаскзоп РМ, е! а!. ЕТТес! оТ МусоЬас!епит !иЬегси!оз1з оп Н!V герНсаЯоп. Ро!е оТ 1ттипе ас!ма!юп. 3 !ттипо!, 1996, 157:1271-8. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=8757635

14. Оопга!ег йе Редиепа й, Ыипег М, Лтепег-ЫасИег !, 5ог1апо V. Ьмег !ох1с1!у саизей Ьу пеу^арте. АЮ5, 2002, 16:290-1. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11807315

15. ОогосИоу О, Ыеитапп АЫ, Кегеуеиг А, е! а!. Рег1игЬа!1оп оТ Сй4+ апй Сй8+ Т-се!! герег1о1гез йиг1пд ргодгезз1оп !о АЮ5 апй гедШаЯоп оТ !Ие Сй4+ герег!о1ге йиг!пд ап!тга! !Иегару. Ыа! Мей, 1998, 4:215-21. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=9461196

16. ОгаЬаг 5, Коиз1дтап !, 5оЬе! А, е! а!. !ттипо!од1с апй сИтса! гезропзез !о И1дИ!у ас!ме ап!1ге!гоу1га! !Иегару оуег 50 уеагз оТ аде. Ре- зи!!з Тгот !Ие РгепсИ Нозр1!а! йа!аЬазе оп НМ. АЮ5, 2004, 18:2029-2038.

17. Но йй, Ыеитапп АЫ, Реге!зоп А5, е! а!. Рар1й !игпоуег оТ р!азта У1г1опз апй Сй4 !утрИосу!ез т Н!V-1 1пТес!1оп. Ыа!иге, 1995, 373:123-6. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=7816094

18. Нооуег йР. Мои!й сопТ1гта!огу ге!ез!1пд оТ Сй4+ се!!з !о уег1Ту АЮ5 з!а!из Ье !оо ехрепзме? 3 Асдшг !ттипе йеЯс 5упйг, 1993, 6:537-9.

19. НидИез Мй, иоИпзоп VА, Н1гзсИ М5, е! а!. Моп1!ог1пд р!азта Н!V-1 РЫА !еуе!з т аййШоп !о Сй4+ !утрИосу!е соип! 1тргоуез аззезз- теп! оТ ап!1ге!гоу1га! !ИегареиЯс гезропзе. АСТО 241 Рго!осо! V^^оIоду 5иЬз!ийу Теат. Апп !п!егп Мей, 1997; 126:929-38. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=9182469

20. КаиТтапп ОР, В!осИ М, 2аипйегз ^, 5т1!И й, Соорег йА. Ьопд-!егт ттипоЬдюа! гезропзе т НМ-1-тТес!ей зиЬ]ес!з гесемпд ро!еп! ап!1ге!гоу1га! !Иегару. АЮ5, 2000, 14:959-69. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=10853977

21. ККсИеп СМ, К1!сИеп 5О, йиЫп М, Оо!!ИеЬ М5. !п1!1а! V^^оIод^саI апй ттипоЬдю гезропзе !о НААРТ ргейю!з !опд-!егт сНтса! ои!- соте. СИп !пТес! й1з, 2001; 33:466-72. И!!р://атейео.сот/Н!.рИр?1й=11462181

22. Ко!Ьег МА, ОаЬг АН, йе Ьа Роза А, е! а!. Оепо!урю апа!уз1з оТ р!азта Н!V-1 РЫА аТ!ег 1пТ!иепга Vасс^па!^оп оТ ра!1еп!з м1!И р^еV^оизIу ипйе!ес!аЬ!е V^^аI !оайз. АЮ5, 2002, 16:537-42. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11872996

23. Ко!!е Ь, ^^еVез АМ, ЕгзЬоИ АК, е! а!. Аззос1а!юп Ье!мееп !агдег !Иут1с з1ге апй И1дИег !Иут1с ои!ри! т Н!V-^пТес!ей ра!1еп!з ^есе^V^пд НААРТ. Л !пТес! й1з, 2002, 185:1578-85. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=12023763

24. Ьапде СО, VаIйег Н, МейV^к К, Азаай Р, Ьейегтап ММ. Сй4+ Т-!утрИосу!е пай1г апй !Ие еТТес! оТ НААРТ оп рИепо!урю апй Типс!1опа! 1ттипе гез!ога!1оп 1п Н!V-1 1пТес!1оп. СИп !ттипо!, 2002, 102:154-61. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11846457

25. Ье Мо1пд V, ТИ1еЬаи! Р, СИепе О, е! а!. Ргей1с!огз оТ !опд-!егт 1псгеазе 1п Сй4(+) се!! соип!з 1п Н!V-^пТес!ей ра!1еп!з гесетпд а рго!е- азе 1пИ1Ы!ог-соп!а1п1пд ап!|ге!г^1га! гед1теп. 3 !пТес! й1з, 2002, 185:471-80. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11865399

26. Ьейегтап ММ. !ттипе гез!ога!1оп апй Сй4+ Т-се!! Типс!1оп м1!И ап!^^е!^оV^^аI !Иегар1ез. АЮ5, 2001, 5ирр! 2:511-5. И!!р://атейео.сот/И!.рИр?1й=11424971

27. Ьерп АС, МШег V, РМИИрз АЫ, е! а1. ТМе У1го1одюа1 гезропзе !о НААРТ оуег !Ме Ягз! 24 меекз оТ !Мегару ассогйтд !о !Ме рге-!Мегару VI- га1 !оай апй !Ме меекз 4-8 V^^аI !оай. АЮ5, 2001, 15:47-54. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11192867

28. Ьу!ез РН, Мыпог А, УатазМКа ТЕ, е! а!. Ыа!ига! М1з!огу оТ НМ !уре 1 V^^ет^а аТ!ег зегосомегзюп апй ргох1та! !о АЮ5 т а 1агде соМог! оТ Мотозехиа! теп. Л 1пТес! й1з, 2000, 181:872-880. М!!р://атейео.сот/П!.рМр?1й=10720507

29. Мадд1о!о Р, М1д!1ог1по М, Р1га!1 А. йигаЯоп оТ V^^аI зирргезз1оп т раЯеп!з оп з!аЬ!е !Мегару Тог НМ-1 тТесЯоп 1з ргейю!ей Ьу р!азта НIV РЫА IеVеI аТ!ег 1 топ!М оТ !геа!теп!. Л Ас^и^^ 1ттипе йеЯс 5упйг, 2000, 25:36-43. М!!р://атейео.сот/П!.рМр?1й=11064502

30. Ма!опе Л, 51ттз ТЕ, Огау ОС, е! а!. 5оигсез оТ Vа^^аЫI^!у т гереа!ей Т-Ме!рег !утрМосу!е соип!з Тгот НМ !уре 1-тТес!ей раЯеп!з: !о- !а! !утрМосу!е соип! Т!ис!иа!юпз апй й1игпа! сус!е аге 1трог1ап!. 3 Асдшг 1ттипе йеЯс 5упйг, 1990, 3:144-51. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=1967309

31. МаггоНт С, Те!епЯ А, йесоз!егй ЬА, е! а!. ЕТаV^^еп2 р!азта IеVеIз сап ргейю! !геа!теп! ТаНиге апй сеп!га! пе^оиз зуз!ет з1йе еТТес!з т НМ-1-тТес!ей ра!1еп!з. АЮ5, 2001, 15:71-5. М!!р://атейео.сот/П!.рМр?1й=11192870

32. МеНогз иМ, Мипог АМ, Оюгд1 ^V, е! а!. Р!азта V^^аI !оай апй СР4+ !утрМосу!ез аз ргодпоз!1с тагкегз оТ НМ-1 тТесЯоп. Апп 1п!егп Мей, 1997, 126:946-954.

33. Nар^аVп^к 5, Роо!е С, ТМотаз иС, Егоп ии иг. Оепйег й1ТТегепсе т НМ РЫА IеVеIз: а те!а-апа!уз1з оТ риЬИзМей з!ий1ез. и Асдшг 1т-

типе йеЯс 5упйг, 2002, 31:11-9. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12352145

34. Ыо!егтапз РМ, Раккег N0, Натапп й, е! а!. 1ттипе гесопз!1!и!1оп аТ!ег 2 уеагз оТ зиссеззТи! ро!еп! АРТ т р^еV^оизIу ип!геа!ей НIV

!уре 1-тТес!ей айи!!з. и 1пТес! й1з, 1999, 180:1050-6. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10479130

35. 0'Вг1еп МА, 0^0V^!-Ре^Ьаз К, Ыатаг1 А, е! а!. НМ-!уре 1 гер!1са!1оп сап Ье тсгеазей т рег1рМега! Ь!оой оТ зегороз1!ме ра!1еп!з аТ!ег т- Яиепга Vасс^па!^оп. В!оой, 1995, 86:1082-9. М!!р://атейео.сот/П!.рМр?1й=7620162

36. Раккег N0, Ыо!егтапз РМ, йе Воег Ри, е! а!. В1рМазю к1пе!1сз оТ репрМега! Ь!оой Т се!!з аТ!ег !пр!е сотЫпа!1оп !Мегару т НIV-1 тТес­Яоп: а сотрозйе оТ гей1з!пЬи!юп апй рго!1Тега!1оп. Ыа! Мей, 1998, 4:208-14. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=9461195

37. РагекМ В, РМИИрз 5, Огапайе ТС, е! а!. 1трас! оТ НIV !уре 1 зиЬ!уре Vа^^а!^оп оп V^^аI РЫА диапЯ!а!юп. АЮ5 Рез Нит Ре!^0V^^изез, 1999, 15:133-42. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=10029245

38. Реге!зоп А5, Еззипдег Р, Сао У, е! а!. йесау сМагас!епз!юз оТ НМ-1-тТес!ей сотраг1теп!з йиг1пд сотЫпаЯоп !Мегару. Ыа!иге, 1997, 387:188-91. М!!р://атейео.сот/!1!.рМр?1й=9144290

39. Реге!зоп А5, Ыеитапп АЫ, МагкомКг М, Ьеопагй иМ, Но йй. НIV-1 йупат1сз т V^Vо: V^^^оп с!еагапсе га!е, тТес!ей се!! НТе-зрап, апй VI-

га! депегаЯоп !1те. 5с1епсе, 1996, 271:1582-6. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=8599114

40. РМННрз АЫ, Уои!е М, Ьатре Р, е! а!. Сй4 се!! соип! сМапдез т тймйиа!з м1!М соип!з аЬоVе 500 сеНз/тт апй V^^аI !оайз Ье!ом 50 сор- 1ез/т! оп ап!^^е!^оV^^аI !Мегару. АЮ5, 2002; 16:1073-5.

41. РМННрз А, СА5САРЕ СоИаЬога!1оп. 5Мог1-!егт пзк оТ АЮ5 ассогй1пд !о сиггеп! Сй4 се!! соип! апй V^^аI !оай т ап!^^е!^оV^^аI йгид-паме тймйиа!з апй !Мозе !геа!ей т !Ме топо!Мегару ега. АЮ5, 2004, 18:51-8. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=15090829

42. РоИз МА, 5^йо^оV IА, Уойег С, е! а!. Согге!а!юп Ье!мееп гейис!1оп т р!азта НIV-1 РЫА сопсеп!га!1оп 1 меек аТ!ег з!аг1 оТ ап!^^е!^оV^^аI !геа!теп! апй !опдег-!егт еТТ1сасу. Ьапсе!, 2001, 358:1760-5. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=11734232

43. Репаий М, Ка!!ата С, Ма!!е! А, е! а!. Ре!егттап!з оТ рагайох1са! Сй4 се!! гесопз!1!и!1оп аТ!ег рго!еазе тМ1Ы!ог-соп!аттд ап!^^е!^оV^^аI гед1теп. АЮ5, 1999, 13:669-76. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=10397561

44. Р|22агй1 ОР, йеВоег Ри, НооVе^ 5, е! а!. РгейюЯпд !Ме йига!1оп оТ ап!^^е!^оV^^аI !геа!теп! пеейей !о зирргезз р!азта НIV-1 РЫА. и СНп ^ез!, 2000, 105:777-782. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=10727446

45. Родег РМ, Вге1!!тауег иР, йигап! и, е! а!. Еаг!у Сй4(+) Т се!! ^есоVегу 1п НIV-^пТес!ей раЯеп!з ^есе^V^пд еТТес!^Vе !Мегару 1з ге!а!ей !о а йомп-геди!а!1оп оТ арор!оз1з апй по! !о ргоНТега!1оп. и !пТес! й1з, 2002, 185:463-70. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11865398

46. 5т1!М Си, 5аЫп СА, Уои!е М5, е! а!. Рас!огз 1пТ!иепс1пд 1псгеазез 1п Сй4 се!! соип!з оТ НIV-роз^!^Vе регзопз гесемпд !опд-!егт М1дМ!у ас!^Vе ап!^^е!^оV^^аI !Мегару. и IпТес! й1з, 2004, 190:1860-8. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15499544

47. 5т1!М Си, 5!азгемзк1 5, 5аЫп СА, е! а!. Ызе оТ V^^аI !оай теазигей аТ!ег 4 меекз оТ М1дМ!у ас!^Vе ап!^^е!^оV^^аI !Мегару !о ргейю! V^^оIод^с ои!соте а! 24 меекз Тог НIV-1-роз^!^Vе ^пй^V^йиаIз. и АЮ5, 2004, 37:1155-1159. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=15319675

48. Те!епЯ А. Ыем йеVеIортеп!з 1п !аЬога!огу топ1!ог1пд оТ НIV-1 1пТес!1оп. СИп МюгоЬЫ IпТес!, 2002, 8:137-43. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12010168

49. ТМ1еЬаи! Р, Мог!а! Р, иасдтт-Оаййа Н, е! а!. СНтса! ргодгеззюп оТ НМ-1 тТесЯоп ассогйтд !о !Ме V^^аI гезропзе йиппд !Ме Т1гз! уеаг оТ ап!^^е!^оV^^аI !геа!теп!. АЮ5, 2000, 14:971-8. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?|й=10853978

50. VеIйкатр АI, МеVе^I^пд Ои, Ьапде иМ, е! а!. Н1дМ ехрозиге !о пеV^^ар^пе 1п р!азта 1з аззос1а!ей м1!М ап ^тр^оVей V^^оIод^саI гезропзе 1п НIV-1-^пТес!ей тймйиа!з. АЮ5, 2001; 15:1089-95. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11416710

51. V^а^й иР, МосгоТ! А, СМ1ез1 А, е! а!. IпТIиепсе оТ аде оп Сй4 се!! ^есоVе^у 1п НIV-^пТес!ей ра!1еп!з ^есе^V^пд НААРТ: еV^йепсе Тгот !Ме Еи- го5ЮА з!ийу. и IпТес! й1з, 2001, 183:1290-4. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?|й=11262215

52. V^а^й иР, Вигдагй М, НиЬег! иВ, е! а!. !трас! оТ 5 уеагз оТ тахтаИу зиссеззТи! М1дМ!у ас!ме ап!^^е!^оV^^аI !Мегару оп Сй4 се!! соип! апй НIV-1 йЫА Ые!. АЮ5, 2004, 18:45-9. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15090828

53. Ма!!ег ЕА, ОННат В, йе!таг иА, е! а!. С!1п1са! трИсаЯопз оТ 1йеп!1Ту1пд поп-В зиЬ!урез оТ НМ !уре 1 1пТес!1оп. СИп !пТес! й1з, 2000, 31:798-802. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?|й=11017832

54. Ми Н, Киг1!гкез йР, МсС!егпоп йР, е! а!. СМагас!епга!юп оТ V^^аI йупат1сз 1п НМ !уре 1-1пТес!ей ра!1еп!з !геа!ей м1!М сотЫпа!1оп ап!|- ^е!^0V^^аI !Мегару: ге!а!юпзМ1рз !о Моз! Тас!огз, се!!и!аг гез!ога!юп, апй V^^оIод^с епй ро1п!з. и !пТес! й1з, 1999, 179:799-807. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10068574

<< | >>
Источник: Маркус Альтфельд. Лечение ВИЧ-инфекции. 2006

Еще по теме Наблюдение:

  1. Инструкция для наружного наблюдения
  2. Наблюдение (Нельзя молиться двум богам, или Ещё один предрассудок)
  3. Метод наблюдения
  4. Опыт и наблюдение
  5. Клиническая иллюстрация (собственное наблюдение)
  6. НАБЛЮДЕНИЕ
  7. Объективное наблюдение
  8. 2.5. Наблюдение и наблюдательность
  9. Наблюдение
  10. 1.1.2.1. Антенатальная программа наблюдения беременных
  11. МЕТОД ЭКСПЕРИМЕНТА И НАБЛЮДЕНИЯ