N Глава 3. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости И.П. Анохина

В настоящее время одной из важнейших медико-социальных проблем становится алкогольная и наркотическая зависимость. Если в России традиционно был высокий уровень злоупотребления алкоголем, то в последние годы отмечается значительное увеличение распространен­ности различных наркоманий, причем темп роста этих заболеваний очень высоки превышает аналогичные показатели в большинстве стран.

Массовое злоупотребление ПАВ приводит к увеличению числа слу­чаев отравлений, травматизма, преступлений с применением насилия и т.д. Обращает на себя внимание то, что потребление наркотиков наи­более характерно для молодежи, в том числе подростков и детей. Зло­употребление алкоголем также часто выявляется в детско-подростко- вом возрасте. Несомненно, что эти факторы значительно влияют на формирование личности и ее интересов, социальный статус и т.д.

Внутривенное употребление наркотиков способствует быстрому рас­пространению вирусных инфекционных заболеваний - СПИДа, гепати­тов и др. Большинство больных опийной наркоманией, как правило, уми­рает в молодом возрасте.

В связи со значимостью данной проблемы в последние 15-20 лет во всех странах значительно активизировались научные исследования в этой области.

В первую очередь необходимо было решить вопрос: что же такое за­висимость от ПАВ? В разных кругах (биологи, клиницисты, психологи, социальные работники и т.д.) точка зрения по этому вопросу значитель­но различается. Национальный институт медицины США провел между­народную конференцию, посвященную данному вопросу, которая пред­ложила следующее определение: зависимость от психоактивных ве­ществ является заболеванием мозга, сходным по своему течению с другими хроническими болезнями и проявляющимся комплек­сом поведенческих нарушений, являющихся результатом взаимо­действия генетических, биологических, психосоциальных факто­ров и влияния окружающей среды.

Таким образом, важнейшей задачей является изучение биологичес­ких механизмов зависимости от психоактивных веществ, так как только знание патогенеза может обеспечить разработку эффективных методов лечения и профилактики какого-либо заболевания.

Влияние наркотиков, алкоголя, других ПАВ на организм человека, его жиз­недеятельность и функции, проявляется в 3-х различных направлениях.

Во-первых, ПАВ специфически влияют на определенные системы и структуры мозга, вызывая, таким образом, развитие синдрома зависи­мости. Именно этот синдром является ведущим, стержневым в клини­ческой картине наркологических заболеваний.

Во-вторых, наркотики и алкогольобладаюттоксическим воздействи­ем практически на все внутренние органы и системы организма. Следу­ет подчеркнуть, что токсическое поражение различных органов не свя­зано напрямую с проявлениями синдрома зависимости. В то же время временная нетрудоспособность, инвалидизация и смертность больных алкоголизмом и наркоманиями (в том числе - ранняя) чаще всего обус­ловлены именно последствиями и осложнениями токсических эффек­тов психоактивных препаратов.

Наконец, в-третьих, сегодня уже представляется несомненным влия­ние наркологической патологии родителей на потомство. Многочислен­ными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, ро­дившихся от больных алкоголизмом или наркоманиями, существенно повышен риск развития этих заболеваний. Кроме того, у большинства из них выступают те или иные характерологические и поведенческие рас­стройства: повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к рис­ку, развитию депрессивных состояний и т.д. Потребление алкоголя мате­рью в период беременности приводит к развитию алкогольного синдро­ма плода, а использование ею наркотиков может стать причиной рожде­ния ребенка с сформировавшейся наркотической зависимостью.

Как свидетельствуют современные научные факты, нейрофизиологичес­кие механизмы развития зависимости от ПАВ базируются в стволовых и лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая система подкрепления.

Результаты многочисленных исследований позволяют сделать заклю­чение, что именно влияние ПАВ на нейрохимические процессы мозга является основой развития синдрома зависимости. При этом следует отметить, что массивное воздействие наркотических препаратов при­водит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием синдрома наркотической зависимости. Изучение механизмов действия психоак­

тивных препаратов показало, что каждый из них имеет свой фармако­логический спектр действия. Однако у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется общее звено фармакологического дей­ствия - это характерное влияние на катехоламиновую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в частности в “системе подкрепления”.

Воздействие психоактивных веществ приводит к интенсивному выб­росу из депо в этих отделах мозга нейромедиаторов из группы катехола­минов (КА), в первую очередь дофамина (ДА), а следовательно - к значи­тельно более сильному возбуждению системы подкрепления. Такое воз­буждение нередко сопровождается положительно окрашенными эмоци­ональными переживаниями. Свободные КА подвергаются действию фер­ментов метаболизма и быстро разрушаются. Часть свободного медиато­ра при помощи механизма обратного захвата возвращается в депо (рис.

1, 2). Повторные приемы ПАВ приводят к истощению запасов нейроме­диаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении “нормального" импульса. Пси-

ТИРОЗИН

| гикжюшчжг ИДА ц ДОФА

I М^КМЫЖСНЛЛЗЛ

ДА

| МАО

ДОФУК I комт

I

ГВК '

вмк

Рис. 1. Основной путь синтеза и метаболизма нейромедиаторов ка- техоламиновой группы.

Сокращения: ДА - дофамин; НА - норад- ренСлин; ДОФА - диоксифенилаланин; МАО - моноаминооксидаза; ДОФУК - диоксифенилуксусная кислота; МОФЭГ - метоксифенилгликоль; КОМТ - кате- холортаиетилтрансфераза; ГВК - гомо- еанылиновая кислота; ВМК — ванилил- миндальмая кислота

хофизически у человека это выражается падением настроения, ощуще­нием вялости, слабости, переживаниями скуки, эмоционального диском­форта, депрессивными симптомами. Прием психоактивных веществ на этом фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромеди­аторов из депо, что временно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот про­цесс сопровождается субъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Однако свободные КА вновь быстро разрушаются, что приводит к дальнейшему падению уровня их содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и, соответственно, к стремлению вновь использовать наркотик.

Этот “порочный круг” лежит в основе формирования психической за­висимости от алкоголя и наркотических средств. Описанные механизмы являются ведущими, но они сопровождаются и многими другими рас­стройствами нейрохимических процессов, функций мозга и поведения.

При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может развить­ся дефицит нейромедиаторов, причем угрожающий жизнедеятельности организма.

Описанные выше изменения нейрохимических функций мозга явля­ются основой формирования физической зависимости от психоактив­ных препаратов.

Уровень дофамина в крови четко коррелирует с клинической тяжес­тью абстинентного синдрома (АС); превышение его исходных показате­лей в 2 раза сочетается с картиной тяжелого абстинентного синдрома, а при превышении в 3 раза, как правило, развивается острое психоти­ческое состояние - алкогольный делирий.

В динамике ремиссии у больных со сформированной физической за­висимостью наблюдаются типичные колебания уровня дофамина: в начальном ее периоде он несколько повышен, затем, как правило, оста­ется ниже нормы. Очевидно, дефицит ДА в подкрепляющих структурах

Рис. 3. Механизмы зависимости от психоактивных веществ. Сокращения: см. рис. I; ТГ— тирозингидроксилаза; ДБГ~ дофалшнбетагидроксилаза

мозга является основой остающегося патологического влечения к нар­котикам и алкоголю и высокой вероятности рецидива заболевания.

В течении ремиссии у больных зафиксированы биохимические кор­реляты так называемой «сухой абстиненции», т.е. когда на фоне длитель­ной ремиссии временно возвращаются симптомы абстинентного синд­рома - бессонница, тревога, раздражительность, боли и т.д. В этих слу­чаях обнаружено спонтанное повышение уровня ДА в крови, что соот­ветствует нейрохимическим механизмам абстинентного синдрома.

Важную роль в реализации действия наркотиков играют и другие био­логически активные вещества - так называемые эндогенные опиа­ты пептидной и непептидной природы, участвующие в механизмах боли, в эмоциональных и мотивационных процессах, серотонинергическая и ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, холецистокинин и дру­гие нейропептиды и т.д.

Однако расстройства деятельности этих систем, как правило, не об­наруживают четкой корреляции с развитием синдрома зависимости, хотя они, несомненно, определяют некоторые симптомы заболевания. Необходимо также учитывать тесную функциональную связь всех ней­рохимических систем мозга. Изменение деятельности одной из них не­избежно ведет к расстройству других. Именно поэтому для понимания патогенеза наркологических заболеваний важно выделить первоначаль­ное, ведущее звено патологии.

Следует отметить, что нарушения функций метаболической системы являются конечным, решающим звеном патогенеза, которое обуслав­ливает основные проявления клинической картины зависимости от ПАВ. Скорее всего, ПАВ воздействуют на ДА нейромедиацию не непосред-

руководство ПО НАРКОЛОГИИ

ственно, а через другие системы, которые могут быть различными при взаимодействии с различны­ми ПАВ. В 80-х годах 6ау|5 была предложена концепция, согласно которой при использовании алко­голя в организме происходит кон­денсация продукта метаболизма этанола - ацетальдегида с избыт­ком свободного ДА. В результате образуются опиатоподобные ве­щества (тетрагидроизохинолины, папаверолины и др.), которые влияют на опиатные рецепторы мозга. Таким образом, пути пато­генеза алкоголизма и опийной наркомании сближаются (рис. 4).

Необходимо еще раз подчерк­нуть, что практически все веще­ства с наркогенным потенциалом Рис. 4. Схема образования эндоген- вызывают описанные выше реак- ных опиатоподобных веществ в ции со стороны катехоламинов результате употребления алкоголя при однократном и повторном,

длительном введении. При разви­тии абстинентного синдрома уровень дофамина повышается независи­мо от принадлежности препарата, вызывающего зависимость, к той или иной химической группе. Идентичность стержневых механизмов разви­тия зависимости и клинической картины ее проявлений в динамике раз­личных наркологических заболеваний указывает на принципиальное единство биологических механизмов всех форм химической за­висимости. Общее звено в механизме фармакологического дей­ствия психоактивных веществ - влияние на катехоламиновую, в частности, дофаминовую нейромедиацию в системе «подкрепле­ния» мозга - обуславливает их способность вызывать синдром за­висимости. Следует подчеркнуть, что каждое химическое вещество, прием которого приводит к формированию синдрома зависимости, об­ладает, помимо общего для всех таких веществ действия, своими осо­быми, частными фармакологическими эффектами. Совокупность этих частных и общих для всех ПАВ эффектов и определяет специфику кли­нической картины, характерную для той или иной отдельной формы за­висимости (рис. 5).

Так, например, при опийной наркомании дополнительно значительно изменяются функции эндогенной опиатной системы, что является при­чиной развития болевого синдрома при отнятии наркотика.

При злоупотреблении транквилизаторами вовлекаются бензодиазе- пиновые и ГАМК процессы, что накладывает определенный отпечаток

Рис. 5. Единство механизмов зависимости от психоактивных веществ

на клиническую картину зависимости и обуславливает возможность раз­вития судорожных состояний при абстинентном синдроме.

У других типов зависимости от ПАВ также есть характерные особенно­сти. Изложенное выше позволяет сделать заключение, что основной ми­шенью терапевтического воздействия при всех типах зависимости от ПАВ является регуляция и нормализация функций мезолимбической ДА сис­темы мозга. Кроме того, каждый тип наркомании требует использования дополнительных лекарственных средств для лечения нарушений, свой­ственных только данному заболеванию. Учитывая тесную функциональ­ную взаимосвязь всех нейрохимических процессов мозга, нормализация состояния ДА системы может быть достигнута как посредством непос­редственного воздействия на различные звенья и регуляторы ДА нейро­медиации, так и через другие нейромедиаторы и нейромодуляторы.

На рис. 6 представлены основные возможные пути регуляции дея­тельности ДА системы.

С этой целью широко используются нейролептики, антидепрессан­ты, транквилизаторы. Постепенно входят в практику блокаторы опиат­ных рецепторов и нейропептиды, а также другие средства.

О правильности такого подхода говорят многочисленные результаты клинико-биохимических исследований, которые свидетельствуют о том, что клиническое улучшение состояния больного коррелирует с норма­лизацией ДА нейромедиации независимо от того, каким методом это бьрто достигнуто.

Так, например, при клиническом испытании серотонинергического антидепрессанта флувоксамин было показано, что он эффективно ку­пирует патологическое влечение к алкоголю. Мы решили изучить, как он влияет на дофаминовую систему. Оказалось, что воздействие на се- ротониновую систему у больных алкоголизмом обуславливает процесс нормализации функций дофаминовой нейромедиации. Это пример того,

1

Рис. 6. Регуляция дофаминовой нейромедиации.

Сокращения: 5Н1 серотонин; ГАМК - гаммаалшномаслянная кислота;

АКТГ - адренокортикотропный гормон

что на ДА нейромедиацию можно подействовать через другие нейрохи­мические системы. И, наконец, при применении немедикаментозных ме­тодов лечения достигнуты те же результаты - в том случае, если проис­ходит нормализация функций дофаминовой системы, это всегда при­водит к улучшению клинического состояния больных.

Например, так называемая гемосорбция за короткий период очень эффективно выводит больных из тяжелого абстинентного синдрома. Для гемосорбции используются различные активированные угли. При изуче­нии действия этих углей выявилось, что использование далеко не каждо­го из них вызывает улучшение состояния при алкогольном и наркотичес­ком абстинентном синдроме. Как оказалось, улучшалось состояние только тогда, когда использовались угли, которые абсорбировали дофамин, то есть когда происходила нормализация уровня дофамина крови. В случае, если уголь не абсорбировал дофамин, улучшения состояния не было.

При использовании акупунктуры для лечения больных алкоголизмом были получены аналогичные результаты. Были выделены группа паци­ентов, у которых наступило улучшение состояния под влиянием лече­ния иглоукалыванием, и группа, у которой не было улучшения. У боль­ных с улучшением к третьему дню лечения отмечалась нормализация концентрации дофамина крови, а у больных, у которых не было улучше­ния, концентрация ДА оставалась практически без изменений; к 9-10 дню наступала уже спонтанная ее нормализация.

Эти примеры доказывают, что нарушение функций дофаминовой си­стемы мозга лежит в основе развития синдрома зависимости и связан­ного с ним синдрома отнятия. Всегда, когда удается нормализовать фун­кции ДА системы, независимо от того, какой метод используется, это приводит к улучшению состояния больных.

Необходимо остановиться еще на одном вопросе - о механизмах вза­имодействия депрессивных состояний со злоупотреблением ПАВ.

Как известно, патогенетической основой различных типов депрессив­ных состояний является недостаточность КА и серотониновой нейро­медиации именно в мезолимбических структурах мозга. Механизмы это­го дефицита могут быть различными - ослабленный синтез нейромеди­аторов, ускоренное их разрушение ферментами метаболизма, высокая активность “обратного захвата" нейромедиаторов из синаптического пространства, снижение чувствительности постсинаптических рецепто­ров. Часто некоторые из этих нарушений сосуществуют в виде гаммы расстройств. Таким образом, нейрохимические расстройства могут быть различными, но приводить к одному и тому же результату - ослаблению моноаминергических нейромедиаторных процессов в мезолимбичес­ких структурах мозга, что и является патогенетической основой депрес­сивных состояний. Были выделены депрессии с преимущественным поражением КА или серотониновой нейромедиации, а также обеих сис­тем вместе.

Хорошо известно, что алкоголизм, наркомании и депрессивные со­стояния часто сочетаются. С одной стороны, лица с легкими депрес­сивными расстройствами используют алкоголь и наркотики с целью улучшения состояния, что понятно, так как ПАВ временно компенсиру­ют дефицит КА нейромедиаторной системы. С другой стороны, алко­голизм и наркомании, как правило, приводят к развитию депрессив­ных состояний различной тяжести. Как было сказано выше, для боль­ных с алкогольной и наркотической зависимостью, как при употребле­нии ПАВ, так и при длительной абстиненции (исключая АС), в том чис­ле и в период терапевтической ремиссии, характерно низкое содер­жание КА в мозге и крови и снижение чувствительности постсинапти­ческих ДА рецепторов.

Таким образом, при алкоголизме и наркоманиях формируются ней­рохимические сдвиги в мозге, которые, несомненно, могут служить био­логической базой формирования депрессивного синдрома.

Ведущие клиницисты полагают, что депрессивный синдром входит в структуру патологического влечения к алкоголю и наркотикам, хотя и не всегда осознается больными как проявление влечения (Н.Н.Иванец).

Таким образом, результаты нейрохимических и клинических иссле­дований свидетельствуют о том, что депрессивные расстройства при алкоголизме и наркоманиях обусловлены патогенетическими механиз­мами заболевания и являются одним из проявлений патологического влечения к алкоголю и наркотикам - главного симптома алкогольной и наркотической зависимости.

Сказанное выше приводит к заключению, что применение антидеп­рессантов является патогенетическим методом лечения зависимос­ти от ПАВ.