<<
>>

6. Побочные эффекты АРТ

Кристиане Шиферштайн, Томас Бук

Пациенты, получающие ВААРТ, часто страдают от побочных эффектов препаратов. Побочные эффекты значительно усложняют лечение, заставляя постоянно балансировать между стабильным подавлением ВИЧ и риском токсичности препаратов.

Из-за побочных эффектов в первый год лечения около 25% па­циентов прекращают ВААРТ (й’Агтшю МопГойе, 2000). Из-за боязни побочных эффектов почти столько же пациентов не принимают предписанных им доз препаратов (Егоп, 2000; СЬекпеу, 2000). Пациенты, которые жалуются на серьезные побочные эффекты, чаще не соблюдают назначений (Аттаккап, 2001).

Перед началом лечения пациенту следует подробно рассказать о возможных побочных эффектах, чтобы он мог распознать их появление и — если это требуется — вовремя обратиться к лечащему врачу. Ино­гда это может спасти жизнь, например в случае реакции гиперчувствительности на абакавир, или пре­дотвратить необратимые нарушения, как в случае полинейропатии. Будучи подготовленными к появле­нию тех или иных проблем и зная пути их решения, пациенты реже отказываются от терапии и лучше соблюдают назначения. Однако не следует вываливать на пациента всю информацию, которая содержит­ся в инструкциях изготовителя — устрашающие перечисления способны напугать любого и оттолкнуть от лечения. Порой непросто отличить побочные эффекты антиретровирусной терапии от проявлений са­мой ВИЧ-инфекции. Прежде, чем расценить тот или иной симптом как побочный эффект, нужно исклю­чить другие причины его появления. В этом помогают подробный расспрос (в частности, какие еще пре­параты, в том числе продаваемые без рецепта, принимал пациент), а также оценка выраженности, повто­ряемости и изменчивости жалоб.

Подчеркнем, что большинство пациентов хорошо переносят ВААРТ даже годами. Тем не менее реко­мендуется, чтобы все пациенты, в том числе не предъявляющие жалоб, регулярно наблюдались у спе­циалиста по ВИЧ-инфекции не менее одного раза в 3 месяца, а при начале новой схемы даже чаще — раз в неделю или раз в две недели.

В стандартное обследование входят сбор анамнеза (аллергия, другие по­бочные эффекты), физикальное исследование, взвешивание и оценка жизненно-важных функций. Плано­вое обследование включает анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови с определением показателей функции почек, печени и поджелудочной железы, электролитов (у больных, получающих тенофовир определяют еще и фосфат), а также уровни холестерина, триглицери­дов и глюкозы натощак.

Липодистрофия описана в главе «Липодистрофический синдром».

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные нарушения — это самые частые побочные эффекты почти всех антиретровирус­ных препаратов — нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и, особенно, ингибиторов протеазы. Особенно часты они в начале лечения. Типичные жалобы — неприятные ощуще­ния в животе, потеря аппетита, диарея, тошнота и рвота. Возможны также изжога, боль в животе, метео­ризм и запор. Тошнота часто возникает при лечении схемами, содержащими зидовудин, диарея — при лечении зидовудином, диданозином и всеми ИП (особенно нелфинавиром), а также саквинавиром и ло- пинавиром/ритонавиром, атазанавиром и ритонавиром. Изредка в начале лечения зидовудином возникает сильная боль в животе, тошнота и рвота, из-за которых препарат приходится отменять.

Эти нарушения не только мешают нормальному образу жизни, но и чреваты обезвоживанием, наруше­ниями питания и похуданием, а также низкой концентрацией препаратов в крови и как следствие — рис­ком развития лекарственной устойчивости.

В большинстве случаев жалобы появляются в первые дни лечения. Пациенту объясняют, что лечение нужно продолжить, и что эти побочные эффекты обычно через 4-6 недель проходят. Если желудоч­но-кишечные нарушения впервые возникли после длительного лечения, следует искать другую причину.

Тошнота и рвота

Если прием препарата натощак вызывает тошноту и рвоту, в большинстве случаев можно перейти на прием препарата с пищей. Если препарат следует принимать только натощак (например, диданозин, ин­динавир, рифампицин), уменьшить тошноту можно, съев немного нежирного соленого крекера.

Могут помочь также ромашковый, мятный или имбирный чай, сладости, а также частый прием пищи понемно­гу. Жирную пищу и молочные продукты в рацион включают с осторожностью. От кофе, сигарет, алкого­ля, аспирина и острой пищи лучше отказаться.

Если требуется симптоматическое лечение, эффективен метоклопрамид; также можно назначить димен- гидринат, циметидин, ранитидин или ондансетрон. Принимать противорвотные средства следует, не до­жидаясь появления тошноты, а регулярно — лучше за 30-45 минут до приема антиретровирусных препа­ратов. При регулярном приеме противорвотных следует обращать внимание на побочные эффекты, в ча­стности, дискинезию. Обычно через несколько недель дозу препарата можно постепенно снизить. Если тошнота сохраняется более 2 месяцев, следует подумать о замене схемы терапии, так как в противном случае пациент скорее всего перестанет соблюдать назначения.

С 2004 года для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевой химиотера­пией, применяется апрепитант (Эменд®) — противорвотное средство, которое является антагонистом ре­цептора нейрокинина 1 (№К1). В настоящее время данных о применении этого препарата при тошноте, вызванной антиретровирусными средствами, пока нет. Однако из-за риска лекарственных взаимодейст­вий со многими антиретровирусными препаратами (посредством системы 3А4 цитохрома Р450) назна­чать апрепитант не рекомендуется.

Диарея

При сильной диарее в первую очередь необходимо лечить обезвоживание и восполнять потери электро­литов. Исключают другие причины диареи, такие как инфекции и непереносимость лактозы. Следует ис­ключить из рациона трудноперевариваемые продукты, в частности жирную и сладкую пищу, и отдавать предпочтение легкоусвояемым (например, картофелю, рису, макаронным изделиям). Можно воспользо­ваться домашними средствами для лечения диареи (табл. 1).

При обезвоживании и потере электролитов разрешаются соленый крекер, травяные чаи, минеральная во­да, напитки для спортсменов, растворы электролитов (подробнее см.

ШдЫеутап, 2002; ЗсЬ^атее, 2002; 8Ьегтап, 2000). Регидратирующий раствор для приема внутрь легко приготовить из сока 5 апельсинов, 800 мл кипяченой воды или чая (охлажденных до комнатной температуры), одной чайной ложки йодиро­ванной соли и двух чайных ложек сахара.

При диарее, вызванной приемом ИП, хороший эффект при малых затратах дают овсяные отруби в таб­летках. Их принимают вместе с антиретровирусными препаратами (суточная доза 1500 мг). При диарее, вызванной приемом ИП, эффективна также панкрелипаза, синтетический фермент поджелудочной желе­зы.

При диарее, вызванной нелфинавиром, помогают препараты кальция (Тигпег, 2004) — карбонат кальция в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Однако кальций связывается со многими другими веществами, поэтому его следует принимать отдельно от антиретровирусных средств, с интервалом 2 часа.

Согласно предварительному бразильскому исследованию препараты глутамина и аланил-глутамина при приеме внутрь облегчают диарею и повышают уровни антиретровирусных препаратов в крови (ВикЬеп,

2004) . В исследовании больные ежедневно получали 30 г глутамина и 15 г глицина, либо 4 г ала- нил-глутамина и 42 г глицина, либо 44 г аланил-глутамина. Наилучшие результаты получены в группе с наибольшей дозой аланил-глутамина. В предыдущем исследовании была показана эффективность Ь-глутамина в стартовой дозе 10 г/сут с повышением до максимальной дозы 30 г/сут (Ие18ег, 2002).

При инфекционной диарее, а также для профилактики диареи, вызванной лечением антибиотиками, ис­пользуются пробиотики 8ассЬаготусек Ъои1агйи и Ьас1оЪасШик асШорЫ1ик. Иногда эти препараты помо­гают ослабить диарею, вызванную приемом других лекарственных средств. В качестве альтернативы можно применять семя подорожника, но его нельзя принимать вместе с лоперамидом и настойкой опия, а также с антиретровирусными препаратами.

Главное место в симптоматическом лечении занимает лоперамид — средство, подавляющее перисталь­тику кишечника. Начинают с 2-4 мг, затем переходят на 2 мг, максимальная суточная доза 16 мг.

Если лоперамид не помогает, назначают настойку опия (начинают с 5 капель и постепенно повышают дозу; максимальная доза — 15-20 капель), при этом следует помнить о риске кишечной непроходимости, осо­бенно при передозировке. В некоторых случаях требуется сочетание нескольких антидиарейных препа­ратов.

210 Побочные эффекты АРТ Таблица 1. «Одобренные» домашние средства

Пектин

Яблоки (сырые очищенные), бананы (пюре), морковь (пюре, вареная, суп), порошок из плодов рожкового дерева (до­бавляется в овсяную и рисовую каши). Пектин относится к пищевым волокнам, которые не перевариваются, но связы­вают воду и токсины и уменьшают диарею.

Каши

Овсяная, рисовая.

Танины

Черный и зеленый чай, сушеная черника (чай, порошок), черный шоколад.

Нарушения со стороны ЦНС Эфавиренз

Почти у 40% больных эфавиренз вызывает головокружение, бессонницу и ночные кошмары; возможны также изменения настроения, депрессия, деперсонализация, параноидный бред, спутанность сознания и суицидальные мысли (ЬосЬе!, 2003). Обычно эти побочные эффекты возникают в первые дни или недели лечения. Прекращать лечение приходится только у 3% больных. Установлено, что риск нарушений со стороны ЦНС больше при высокой концентрации эфавиренза в плазме (МагаоИт, 2001).

С одной стороны, высокая концентрация эфавиренза в крови может быть обусловлена лекарственными взаимодействиями, поэтому следует собрать подробный лекарственный анамнез. С другой стороны, большое значение может иметь различная индивидуальная переносимость одних и тех же эффектов. Па­циенту следует объяснить природу побочных эффектов и сказать, что обычно они довольно быстро про­ходят. В первые недели лечения эфавирензом могут быть затруднены езда на велосипеде, вождение ав­томобиля и управление механизмами. При появлении головокружения или сонливости от этих занятий нужно отказаться. Лечение эфавирензом не следует начинать перед экзаменами и другими важными со­бытиями.

Если нарушения со стороны ЦНС сохраняются более 2-4 недель, имеет смысл назначить эфавиренз в таблетках по 200 мг, чтобы разделить суточную дозу на 2 приема: 400 мг на ночь и 200 мг утром.

Авторы отметили сокращение нежелательных нарушений со стороны ЦНС у 50% пациентов. Снижать суточную дозу эфавиренза с 600 до 400 мг нельзя, поскольку это чревато неудачей лечения и развитием лекарст­венной устойчивости.

На второй неделе лечения эфавирензом, чтобы исключить передозировку, имеет смысл определить сы­вороточную концентрацию препарата в крови. Однако, если концентрация окажется завышенной, един­ственное что можно сделать — это разделить дозу 600 мг на два приема, так как снижать дозу до 400 мг/сут нельзя. Прием препарата 2 раза в сутки 400/200 мг снижает Стах и поэтому сокращает риск токсичности.

Ослабить нарушения со стороны ЦНС помогает лоразепам, при панических приступах и ночных кошма­рах можно назначить галоперидол, однако из-за побочных эффектов и риска зависимости (лоразепам) оба эти препарата следует назначать только при тяжелых нарушениях.

Другие ННИОТ редко вызывают нарушения со стороны ЦНС. Если эти нарушения после разделения су­точной дозы эфавиренза на 2 приема сохраняются более 6 недель, эфавиренз следует заменить на другой препарат, например невирапин.

Ламивудин и абакавир

В редких случаях ламивудин и абакавир вызывают или усиливают депрессию, бессонницу и даже пси­хоз. У пациентов, предъявляющих жалобы со стороны ЦНС, следует помнить, что их причиной могут быть эти препараты (Ро§1ег, 2004). В отношении эмтрицитабина данных на сегодня пока нет.

Периферическая полинейропатия

Периферическую полинейропатию вызывают в основном НИОТ — зальцитабин, диданозин и ставудин. Обычно развиваются дистальные симметричные сенсорно-моторные нарушения. Характерны парестезии и боль в кистях и стопах, нередко на фоне зальцитабина возникает дизестезия в околоротовой области. Обычно жалобы появляются через несколько месяцев лечения и постепенно нарастают. Полинейропатия бывает проявлением и самой ВИЧ-инфекции, однако лекарственная форма развивается намного раньше и быстрее. Пациентов следует предупреждать, что при появлении признаков нейропатии им нужно как можно быстрее обратиться к лечащему врачу. Следует предпринимать меры по устранению таких факто­ров риска полинейропатии как дефицит витамина В12, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и прием других нейротоксичных препаратов (например, изониазида). В этих случаях следует избегать ана­логов нуклеозидов зальцитабина, диданозина и ставудина.

Во многих случаях состояние улучшается уже в первые два месяца после отмены препарата, но иногда нарушения сначала даже нарастают и впоследствии проходят не полностью. Поскольку бороться с этими нарушениями трудно и специфического лечения нет, очень важно, чтобы врач вовремя заметил перифе­рическую полинейропатию и без промедления пересмотрел лечение. Вызвавший нейропатию препарат следует отменить.

Простое и удобное на практике исследование — проверка вибрационной чувствительности с помощью камертона. Камертон Райделя-Зайффера (Куйе1-8е1ГГег) с частотой колебаний 64 Гц ставят на костные выступы (дистальные фаланги пальцев, медиальную или латеральную лодыжку). Больного просят ска­зать, когда возникает и когда исчезает ощущение вибрации. Когда интенсивность вибрации начинает снижаться, два треугольника, заметные на камертоне, сближаются. В момент, когда ощущение вибрации исчезает, в месте пересечения треугольников на шкале отмечают число, которое соответствует интен­сивности вибрации. Таким образом вибрационную чувствительность можно оценить количественно и сравнить с результатами других исследований. С помощью этого простого метода легко выявить первые признаки полинейропатии уже в ранние сроки.

Помимо симптоматических средств (метамизол, парацетамол, карбамазепин, амитриптилин, габапентин, наркотические анальгетики) с различным успехом применяют такие методы как иглоукалывание и чре­скожная стимуляция нерва. Ускорить выздоровление помогают витамины группы В. Пациентам следует избегать тесной обуви и длительного пребывания на ногах. Облегчить боль помогает прохладный душ перед сном. Для лечения диабетической полинейропатии одобрен уридинтрифосфат (КеШсап®), однако сведений о его эффективности недостаточно. Разумеется, данных о его использовании при ВИЧ-нейропатии пока нет.

Нарушения функции почек Индинавир

Поражение почек развивается особенно часто при лечении индинавиром — в результате образования кристаллов индинавира, которые обнаруживаются в моче почти у 20% пациентов. Почти у 10% пациен­тов развиваются нефролитиаз и почечная колика; камни на рентгенограмме не видны. Причиной нефро- литиаза считается высокая сывороточная концентрация препарата в связи с низким индексом массы тела (Мегау1дИа, 2002), лекарственными взаимодействиями и индивидуальными колебаниями уровня препа­рата в крови. В одном исследовании при приеме индинавира/ритонавира в дозе 800/100 мг с небольшим количеством пищи нефротоксическая максимальная сывороточная концентрация препарата снизилась, по-видимому в связи с тем, что пища замедляет всасывание индинавира (АатоШке, 2003). Более чем у 20% больных отмечается постоянная бессимптомная лейкоцитурия с постепенным снижением функции почек без каких-либо урологических жалоб (В1е1етапп, 2003). Однако почечная недостаточность разви­вается редко (Корр, 2002).

Почечная колика проявляется болью в пояснице и боковых отделах и внизу живота, которая может ирра- диировать в большие половые губы и яички. Иногда появляется гематурия. Обследование включает фи- зикальное исследование, анализ мочи, оценку функции почек. УЗИ позволяет обнаружить обструкцию мочевых путей, однако маленькие индинавировые камни не выявляет.

При почечной колике назначают анальгетики в/в (например, метамизол, 1,0-2,5 г, или диклофенак, 100-150 мг) в сочетании со спазмолитиками (например, гиосцина бутилбромид, 20 мг в/в). Обычно боль быстро проходит, но если она сохраняется, через несколько минут дозы повторяют. Если и после этого боль сохраняется, можно назначить петидин, 50-100 мг в/в или в/м. Во время колики прием жидкости должен быть умеренным.

Для профилактики нефролитиаза суточное потребление жидкости должно быть не менее 1,5 л, а в жар­кую погоду и при приеме алкоголя еще выше. При однократной колике прерывать лечение обычно не требуется. Следует измерить концентрацию индинавира в плазме, и если она окажется высокой, снизить дозу препарата. У всех больных следует не реже чем раз в 3 месяца исследовать функцию почек и прово­дить анализ мочи, даже в отсутствие жалоб. Если колика повторяется, индинавир отменяют. Нефролити- аз способны вызывать также нестероидные противовоспалительные средства, хинолоны, ампициллин, фоскарнет, ацикловир, сульфаниламиды (триметоприм/сульфаметоксазол, сульфадиазин) и аллопуринол, поэтому сочетать индинавир с этими препаратами нужно с осторожностью (ВоиЪакег, 1998).

Тенофовир

Тенофовир был одобрен к применению в 2001 г. и как и другие нуклеотидные аналоги, адефовир и ци- дофовир, нефротоксичен. Исследования на животных выявили дозозависимую нефротоксичность, одна­ко хотя у людей описано несколько случаев повреждения почек, в крупных клинических испытаниях те­нофовира тяжелой нефротоксичности не обнаружено (Ап!отои, 2003; Са11ап1, 2004; 8сЬоо1еу, 2002). Описаны случаи острой почечной недостаточности, проксимальной тубулопатии с синдромом Фанкони и нефрогенного несахарного диабета (Са11епк, 2003; Соса, 2002; Сгери!, 2003; Еаг1е, 2004; Каггак, 2003; Реупеге, 2004; Ко11о! 2003; 8аитоу, 2004; 8сЬааТ, 2003). В двух исследованиях показано, что при лечении тенофовиром происходит умеренное снижение клиренса креатинина, в отличие от больных, которые те­нофовира никогда не получали (Са11ай, 2005; Маикк, 2005).

Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормоглике- мической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоаци- дурией и протеинурией. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале (Напкеп, 2004; 122ейше, 2004; ШШп, 2004). Факторы риска — относительно высокие дозы тено- фовира, исходное нарушение функции почек, низкий вес тела, прием других нефротоксичных препара­тов или лопинавира/ритонавира. Ингибиторы протеазы могут нарушать транспорт аминокислот в почках, в результате чего в клетках проксимальных канальцев будет накапливаться тенофовир. Вследствие этого может развиться тубулопатия по типу синдрома Фанкони, а диданозин будет накапливаться в организме (122ейше, 2004; Ко11о!, 2003). Кроме того дополнительным фактором риска может быть предшествующее лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (Реупеге, 2004; 8аитоу, 2004). Однако нефротоксичность возможна даже без каких-либо предрасполагающих к ней факторов (Ваток, 2004).

В случае нарушения функции почек, особенно у больных с низкой массой тела или получающих лопина- вир, от тенофовира по возможности следует отказаться, или увеличить интервал между дозами. Изгото­витель препарата рекомендует больным с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин принимать препарат с ин­тервалом 48 ч, с клиренсом креатинина 10-29 мл/мин — 2 раза в неделю. Нормальный уровень креатини- на может ввести в заблуждение, особенно у больных с низкой массой тела, поэтому у всех больных пе­ред началом лечения тенофовиром следует определить клиренс креатинина. Исследования функции по­чек (в том числе определение уровней креатинина, мочевины в крови, клиренса креатинина, уровня бел­ка в моче, уровня глюкозы, фосфата в крови и моче) следует проводить раз в две недели.

Тенофовир не рекомендуется больным с почечной недостаточностью. Его не следует назначать вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцик- ловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином —2), а также после недавнего лечения этими препаратами. Обычно нарушения функции почек после отмены тенофовира проходят (1г2ейше, 2004; ШШп, 2004).

Г епатотоксичность

На фоне ВААРТ часто повышается активность печеночных ферментов; тяжелая гепатотоксичность раз­вивается у 6% больных (Вескег, 2004). Частота этих побочных эффектов зависит от используемых препа­ратов, а также сопутствующих заболеваний печени. Тяжесть гепатотоксичности колеблется от умеренно­го и полностью обратимого повышения активности печеночных ферментов до быстропрогрессирующей и иногда смертельной печеночной недостаточности, к счастью редкой. Тяжелая гепатотоксичность и пе­ченочная недостаточность отмечены при лечении невирапином и ритонавиром (Бе Маа!, 2003; Ьает,

2003) . Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении индинавиром, атазанавиром, эфавирензом, нелфинавиром и различными аналогами нуклеозидов (АЪгекаа, 2002; Сагг, 2001; С1агк, 2002). Пациентам с заболеваниями печени можно назначать эти препараты только при условии тщатель­ного наблюдения (8и1котк1, 2002, 2004).

Разные классы препаратов вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки: НИОТ вызывают жи­ровую дистрофию печени (предположительно вследствие митохондриальной токсичности) обычно через

6 и более месяцев от начала терапии (Моп!еккоп, 2003). ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувстви­тельности в первые 12 недель лечения. В одном исследовании тяжелая гепатотоксичность отмечена у 15,6% пациентов, принимавших невирапин, и у 8% пациентов, принимавших эфавиренз. Наибольший риск отмечен у принимавших невирапин или эфавиренз в сочетании с ИП на фоне гепатита В или гепа­тита С (8и1ко^кк1, 2002). Основным предрасполагающим фактором могут быть высокие концентрации

ИП из-за сниженного метаболизма препарата. ИП могут вызвать гепатотоксические реакции на любых сроках лечения, и опять же риск выше на фоне вирусного гепатита. Одно из возможных объяснений это­му — синдром восстановления иммунной системы — усиление цитолитической активности против ви­русов гепатита на фоне ВААРТ. Среди ИП токсический гепатит чаще вызывает ритонавир, в то же время усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы риск гепатотоксичности не повышают (8и1ко№8к1, 2004).

Невирапин

При лечении невирапином гепатотоксичность проявляется чаще, чем при лечении всеми другими анти­ретровирусными препаратами. Встречаются как бессимптомные нарушения функции печени, так и кли­нически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом. Тяжелая и смертельная гепатотоксичность описана после постконтактной профилактики (ММЖЯ, 2001), но после однократного приема невирапина таких случаев не было. Риск гепатотоксично­сти невирапина выше у женщин и у больных с высоким числом лимфоцитов СБ4. У женщин риск кли­нически выраженной гепатотоксичности более чем в трое выше, чем у мужчин, а у женщин с числом лимфоцитов СБ4 > 250 мкл-1 этот риск в 12 раз выше, чем у женщин с числом лимфоцитов СБ4 < 250 мкл-1 (11% против 0,9%). У мужчин с числом лимфоцитов СБ4 > 400 мкл-1 риск клинически выра­женной гепатотоксичности в 5 раз выше, чем у мужчин с числом лимфоцитов СБ4 < 400 мкл-1 (6,3% против 1,2%). В настоящее время в инструкции к Вирамуну указано, что у женщин с числом лимфоцитов СБ4 больше 250 мкл-1 начинать лечение невирапином не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза такого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск (Шр://№№№.Ша.доу/сйег/йтд/айу18огу/пеу1гарте.Ыт).

Гепатотоксичность обычно развивается в начале лечения (в первые 18 недель). Если активность пече­ночных ферментов в ходе лечения превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует отменить немедленно; если активность печеночных ферментов возвращается к исходной и у больного нет симптомов гепатита, сыпи, общих симптомов или других признаков нарушения функции печени, в индивидуальном порядке невирапин осторожно можно возобновить. Однако это можно делать только при условии тщательного наблюдения. Если нарушения функции печени повторяются, невирапин отменяют насовсем. Если развивается клинически выраженный гепатит (отсутствие аппетита, тошнота, желтуха и др.), невирапин следует отменить сразу и больше лечение им не возобновлять.

Атазанавир и индинавир

Атазанавир и индинавир ингибируют печеночный фермент глюкуронилтрансферазу и повышают уро­вень билирубина почти у 47% пациентов. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и кли­нически напоминает синдром Жильбера. Прекращают лечение из-за этого побочного эффекта менее 2% пациентов (Викй, 2004). После отмены препарата уровни билирубина возвращаются к норме. Если уро­вень билирубина повышен умеренно (превышает верхнюю границу нормы менее, чем в 3 раза) и актив­ность печеночных ферментов печени нормальная, менять лечение не требуется. Если уровень билируби­на устойчиво и значительно повышен, лечение следует прекратить: отдаленные последствия гипербили- рубинемии неизвестны (ЗиГкотку, 2004).

Помимо серологических исследований на вирусные гепатиты перед началом ВААРТ следует провести УЗИ брюшной полости для выявления структурных изменений в печени, в частности неалкогольного стеатогепатита и цирроза. Начиная лечение невирапином и ИП следует определять биохимические пока­затели функции печени раз в две недели, а у больных с исходными заболеваниями печени даже чаще. При лечении остальными препаратами эти исследования достаточно проводить 1 раз в месяц. При уме­ренном повышении активности ферментов печени (не более чем в 3,5 раза выше верхней границы нор­мы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений гепатотоксичности, лечение продолжают под пристальным наблюдением. Если активность ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование, включая УЗИ брюшной полости. Если имеются со­путствующие гепатит В или С, решают вопрос об их лечении. При других заболеваниях печени может потребоваться определение уровней препаратов в крови. В некоторых случаях лечение можно продол­жить (за исключением невирапина).

Если активность печеночных ферментов повышается через 6 и более месяцев лечения, необходимо про­вести тщательное обследование, включая серологические исследования на вирусные гепатиты, цитоме- галовирус и вирус Эпштейна—Барр, а также УЗИ брюшной полости. Следует исключить лактацидоз, ре­акции гиперчувствительности на абакавир и действие других гепатотоксичных препаратов. Нужно опре­делить газы артериальной крови (включая рН, ВЕ, уровни бикарбоната и лактата) и тщательно выяснить, какие препараты принимал больной. При биопсии обнаруживается крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени и повреждение митохондрий, что позволяет отличить гепатотоксическое действие НИОТ от других причин поражения печени.

Гепатит С по возможности следует лечить до начала ВААРТ, чтобы снизить риск тяжелой гепатотоксич- ности (см. главу «Гепатит С»). При сопутствующем гепатите В схема ВААРТ должна включать ламиву- дин или тенофовир. У больных с исходными нарушениями функции печени нужно следить за сыворо­точными концентрациями препаратов, особенно ИП. Если концентрация окажется высокой, дозы можно скорректировать и тем самым избежать преждевременной отмены лечения. Однако поражение печени при лечении невирапином от концентрации этого препарата не зависит (БаШу, 2004).

Наконец, нельзя упускать из виду лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые при­нимает больной, и вызванную ими гепатотоксичность (например, ингибиторами АПФ).

Изменения в анализе крови Анемия

Некоторые антиретровирусные препараты (в первую очередь зидовудин) угнетают кроветворение, осо­бенно эритропоэз, и вызывают анемию (йе 1екик, 2004). Обычно эти побочные эффекты развиваются у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и предшествующим угнетением кроветворения на фоне химиотерапии или препаратов, оказывающих токсическое действие на костный мозг, к которым относят­ся в частности триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин, амфотерицин В, рибавирин, интерферон, другие антиретровирусные препараты.

Анемия развивается у 5-10% пациентов, принимающих зидовудин, обычно в первые 3 мес лечения, но иногда возникает и после нескольких лет приема препарата (Сагг, 2001). При тяжелой анемии зидовудин отменяют, в редких случаях требуется переливание крови. При лечении зидовудином всегда (даже в от­сутствие анемии) повышается средний эритроцитарный объем. Поэтому этот показатель служит надеж­ным критерием соблюдаемости назначений. У больных с анемией в некоторых случаях имеет смысл за­менить Комбивир® на Ретровир® и Эпивир®, так как доза зидовудина в Ретровире® меньше, чем в Ком- бивире® (250 и 300 мг соответственно). У больных с поздней стадией ВИЧ-инфекции и множественной лекарственной устойчивостью, из-за которой возможности замены препаратов на менее токсичные огра­ничены, препаратом выбора служит эритропоэтин, однако на длительный срок его назначать не реко­мендуется в связи с высокой стоимостью.

Лейкопения

ВИЧ-инфекция сама по себе может быть причиной панцитопении. Поэтому очень низкое число лимфо­цитов СБ4 иногда бывает следствием тяжелой лейкопении. В этом случае относительная доля лимфоци­тов СБ4 и соотношение СБ4/СБ8 остаются нормальными.

Из-за вызванной антиретровирусными препаратами нейтропении может оказаться, что несмотря на по­давление вируса число лимфоцитов СБ4 сначала повышается, но потом остается низким. В таких случа­ях препараты следует заменить на менее токсичные для кроветворения, такие как ставудин, ламивудин, большинство ИП и любые ННИОТ. От зидовудина следует отказаться. Лейкопения возможна и при ле­чении индинавиром, абакавиром или тенофовиром.

№дгейо (2004) показал, что у больных с хорошим подавлением вирусной нагрузки при лечении тенофо­виром и диданозином число лимфоцитов СБ4 повышается примерно до 6 мес, а затем постепенно снова снижается. Это особенно заметно у больных, которые получают диданозин в суточной дозе 400 мг, но встречается и у больных, которые получают меньшую дозу препарата (250 мг/сут). Вероятно это связано с взаимным усилением миелотоксичности обоих препаратов и ростом их токсичности для митохондрий, что отрицательно сказывается на Т-лимфоцитах.

Тромбоцитопения

См. главу «Тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции».

Аллергические реакции

У больных, получающих антиретровирусную терапию, аллергические реакции возникают часто (Р1гто- Ьатей, 2001). Их вызывают все ННИОТ, а также нуклеозидные аналоги, абакавир (см. ниже) и ингибитор протеазы ампренавир. Поскольку абакавир относится к сульфаниламидам, больным с аллергией к суль­фаниламидам его следует назначать с осторожностью.

ННИОТ

У 15-20% больных невирапин и делавирдин вызывают легкую сыпь, 5-10% из них прекращают лечение. Эфавиренз вызывает сыпь реже, прекращают лечение им только 2% больных (Сагг, 2001).

ННИОТ вызывают обратимую системную аллергическую реакцию, для которой характерны красная пятнисто-папулезная сливная зудящая сыпь, преимущественно на туловище и руках. Иногда появлению сыпи предшествует лихорадка. В дальнейшем появляются миалгия (иногда тяжелая), слабость и язвы на слизистых. Обычно аллергия проявляется на второй-третьей неделе лечения. Женщины болеют чаще и тяжелее (ВегкоГГ-Ма1сЬа, 2001). Если симптомы появляются после восьмой недели лечения, их причиной скорее всего служат другие препараты. Тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса—Джонсона, ток­сический эпидермолиз (синдром Лайелла) и безжелтушный гепатит, встречаются редко (КоШпйа, 2003).

При поражении слизистых оболочек, появлении пузырей, отслойке эпидермиса, нарушении функции пе­чени (повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) или повышении температуры тела более 39°С, препарат нужно сразу отменить.

У больных с сыпью, предположительно вызванной невирапином, следует исключать сопутствующую ге- патотоксичность и печеночную недостаточность, для чего нужно определить биохимические показатели функции печени. Если сыпь сочетается с повышением активности АсАТ или АлАТ, невирапин отменяют и в дальнейшем лечением им не возобновляют.

Примерно в половине случаев аллергия на ННИОТ проходит несмотря на продолжение лечения. Могут помочь антигистаминные средства. Профилактическое назначение глюкокортикоидов или антигиста- минных с целью профилактики аллергии на невирапин бесполезно; наоборот, в некоторых исследовани­ях сыпь при этом возникала даже чаще (КпоЪе1, 2001; МоШапег, 2003; Ьаипау, 2004; ТЬе Огиро ЕкШйю,

2004) . Если препарат вызвал тяжелую аллергическую реакцию, его отменяют и в дальнейшем не назна­чают.

Гиперчувствительность к абакавиру

Абакавир вызывает реакции гиперчувствительности (РГЧ), которые, если не будут своевременно замече­ны, могут привести к смерти. Они развиваются примерно у 5-8% больных (СЫгоиге, 2005; С1ау, 2002; об­зоры Недай, 2002). У больных, принимающих препараты 1 раз в сутки, РГЧ развиваются чаще (1атек,

2005) . В среднем, РГЧ на абакавир развиваются через 8 дней от начала лечения, 93% случаев приходится на первые 6 недель лечения. Обнаружена корреляция между типом НЬА (в частности НЬА-В 57) и часто­той РГЧ (НеШепп§1оп, 2002; Ма11а1, 2002; Магйп, 2004). В будущем возможно появятся основания, в том числе экономические, для обязательно определения типа НЬА перед назначением абакавира (НидЬек,

2004).

В отличие от кожных реакций на невирапин и эфавиренз, сыпь при РГЧ на абакавир обычно не сливная, у 30% пациентов ее нет вообще. В 80% случаев появляется лихорадка. Характерны общее недомогание, которое усиливается день ото дня, а также желудочно-кишечные нарушения — тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Боль в горле, одышка, кашель и другие дыхательные нарушения появляются редко. Воз­можны изменения в общем анализе крови, повышение уровня креатинина и активности печеночных аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и ЛДГ. Эозинофилия не характерна. Был описан один случай синдрома Стивенса—Джонсона (Во881, 20 02).

Одновременно начинать лечение абакавиром и ННИОТ нежелательно, так как трудно отличить аллерги­ческую реакцию на ННИОТ от гиперчувствительности к абакавиру. Если абакавир входит в стартовую схему лечения и развивается гриппоподобный синдром, трудно отличить реакцию гиперчувствительно­сти от синдрома восстановления иммунитета: в связи с этим важно, чтобы антиретровирусную терапию начинали опытные специалисты по лечению ВИЧ-инфекции. Диагноз РГЧ на абакавир ставится по кли­нической картине. Нередко трудности представляет дифференциальный диагноз с острой инфекцией. В пользу РГЧ свидетельствуют появление симптомов в первые 6 недель лечения, ухудшение состояния с приемом каждой последующей дозы препарата и желудочно-кишечные нарушения. При своевременной отмене абакавира все нарушения полностью проходят за несколько дней. Если диагноз не будет постав­лен, возможен летальный исход. После отмены абакавира в некоторых случаях требуются инфузионная терапия и глюкокортикоиды.

У больных с диагнозом РГЧ возобновление лечения абакавиром может привести к смерти и поэтому строго противопоказано. Если диагноз РГЧ вызывает сомнения, лечение абакавиром можно возобновить при условии наблюдения пациента в стационаре. Следует отметить, что возобновление лечения абакави- ром чревато РГЧ даже у тех больных, у которых ранее симптомов гиперчувствительности не было.

При назначении абакавира пациента следует предупредить о риске РГЧ и подробно рассказать о ее сим­птомах; о проведенной беседе следует сделать запись в карте больного. Пациент должен знать, к кому он может обратиться в случае появления этих симптомов, особенно в выходные или ночью. При этом врач не должен пугать пациента, иначе он может прекратить лечение слишком рано.

Лактацидоз

В отличие от бессимптомного повышения уровня лактата в крови, которое наблюдается почти у 15% па­циентов, получающих НИОТ (Сагг, 2001; Нос^ие1оиx, 2003), лактацидоз — хотя и редкое, но угрожаю­щее жизни состояние. Полагают, что НИОТ повреждают митохондрии, подавляя митохондриальную ДНК-полимеразу. Частота лактацидоза у принимающих НИОТ составляет около 3,9 на 1000 больных в год (1оЬп, 2001). См. также главу «Митохондриальная токсичность аналогов нуклеозидов».

Чаще лактацидоз развивается при лечении ставудином и диданозином, реже — зидовудином, абакавиром и ламивудином. Факторы риска: ожирение, женский пол, беременность, лечение рибавирином или гид- роксимочевиной, сниженный клиренс креатинина и низкое минимальное число лимфоцитов СБ4 (Воппе!, 2003; Вий, 2003; Сагг, 2003; Р1е1ксЬег, 2004). Если необходимо лечение рибавирином, диданозин следует заменить другим препаратом.

Симптомы лактацидоза — слабость, тошнота, рвота, боль в животе, похудание и одышка — неспеци­фичны, могут развиваться остро или постепенно. В крови обнаруживают повышенный уровень лактата с признаками метаболического ацидоза или без них (кровь берут в охлажденную пробирку, обработанную фторидом и оксалатом, и помещают на лед; уровень лактата определяют в течение 4 ч от взятия пробы). Возможно повышение анионного интервала и активности КФК, ЛДГ, липазы, амилазы и у-глутамилтрансферазы; сывороточный бикарбонат может снижаться. При УЗИ и КТ брюшной полости нередко обнаруживают признаки жировой дистрофии печени.

В одном исследовании было показано, что сывороточный уровень лактата значительно повышается в на­чале лечения НИОТ и затем остается стабильным на уровне 1,5-3,0 ммоль/л (1оЬп, 2001). У 8-21% боль­ных, получающих хотя бы один НИОТ, повышены уровни лактата в сыворотке (< 4 ммоль/л), причем клинические симптомы отсутствуют или выражены слабо. Тяжелый лактацидоз может развиться внезап­но, без предшествовавшего повышения уровня лактата в крови. Таким образом, уровень лактата не слу­жит прогностическим фактором в отношении лактацидоза и прослеживать его не имеет смысла (Вппк- тап, 2000; Угоиепгае!к, 2002). Если же появляются симптомы лактацидоза — тошнота, рвота, слабость, быстрое похудание, желудочно-кишечные расстройства, одышка — уровень лактата следует определить немедленно. Следить за уровнем лактата следует также у беременных, получающих НИОТ, и пациентов, которые возобновили прием НИОТ после перерыва из-за лактацидоза (Сагг, 2003).

При уровне лактата 2-5 ммоль/л рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом и регулярно по­вторять обследование (см. Вппктап, 2001). При появлении устойчивости к НИОТ схему терапии меня­ют, например заменяют ставудин/диданозин на абакавир, зидовудин или тенофовир (если нет устойчиво­сти к этим препаратам). При уровне лактата 5 ммоль/л и более, НИОТ отменяют сразу и назначают под­держивающее лечение: в частности, коррекцию ацидоза. Смертность при уровне лактата >10 ммоль/л со­ставляет около 80% (Сагг, 2001; Сагг, 2003; Ра1со, 2002; Угоиепгае!к, 2002).

Для лечения лактацидоза с небольшим успехом применяются различные препараты, включая витамины группы В, кофермент 010, аскорбиновую кислоту и левокарнитин. Однако в клинических исследованиях польза такого лечения пока не доказана, а имеющиеся данные ограничены несколькими наблюдениями. В одном из них описаны хорошие результаты у 6 пациентов при в/в введении витаминов группы В (тиа­мин 100 мг, рибофлавин 20 мг, никотинамид 200 мг, пиридоксин 20 мг, декспантенол 20 мг) плюс лево­карнитин 1000 мг 2 раза в сутки (Вппктап, 2000). Эти препараты вводят внутривенно до снижения уров­ня лактата до уровня менее 3 ммоль/л, после чего переходят на прием внутрь. Уровень лактата возвраща­ется к норме в среднем в течение 8 недель после отмены препарата. Новое перспективное средство — препараты уридина (^а1кег, 2003; ^а1кег, 2004) (см. главу «Митохондриальная токсичность аналогов нуклеозидов»).

Панкреатит

Панкреатит развивается почти у 7% больных, принимающих диданозин. В редких случаях панкреатит вызывают ставудин, ламивудин и зальцитабин. Особенно высок риск панкреатита на фоне сочетания ди- данозина и ставудина или диданозина и тенофовира. Риск повышается также при употреблении алкоголя и приеме пентамидина.

Каким образом диданозин провоцирует развитие панкреатита не ясно, предполагают что патогенез свя­зан с метаболизмом препарата по пуриновому пути (Моу1е, 2004). Значительные взаимодействия дидано- зина с тенофовиром приводят к повышению концентрации диданозина в плазме на 40%. Описаны случаи тяжелого, иногда смертельного панкреатита при одновременном лечении диданозином и тенофовиром. В связи с этим больным с массой тела менее 60 кг, у которых нарушена функция почек или которые при­нимают лопинавир/ритонавир, не следует диданозин и тенофовир назначать одновременно (см. раздел, посвященный лопинавиру) (В1апсЬагй, 2003; Магйпег, 2004).

Панкреатит, вызванный антиретровирусными препаратами, не отличим от панкреатита другой этиологии ни по клиническим, ни по лабораторным проявлениям. Антиретровирусные препараты следует отменить немедленно. Лечение такое же, как при панкреатите другой этиологии. Обычно и клинические, и лабора­торные нарушения быстро проходят (Сагг, 2001). Препарат, вызвавший панкреатит, никогда нельзя на­значать повторно. Больным, у которых в анамнезе был панкреатит любой этиологии, диданозин проти­вопоказан.

Асептический некроз

Асептический некроз развивается примерно у 0,4% ВИЧ-инфицированных, т.е. значительно чаще, чем у населения в целом (СЬеотк, 2002). Предполагаемую связь с приемом ингибиторов протеазы подтвердить затруднительно (МШег, 2002; Ьо1кеаи-Регек, 2002). Факторы риска асептического некроза — злоупотреб­ление алкоголем, гиперлипидемия, прием глюкокортикоидов, повышенная свертываемость крови, гемо­глобинопатии, травма, курение, хронический панкреатит. Риск асептического некроза от вирусологиче­ской нагрузки не зависит (МШег, 2002; Мопйу, 2003).

Чаще всего асептический некроз поражает головку бедренной кости, реже — головку плечевой кости. Сначала появляются жалобы на боль при нагрузке на пораженный сустав; постепенно за несколько дней или недель боль усиливается. Иногда болезнь сначала никак не проявляется, а потом внезапно возникает сильная боль и ограничивается подвижность. Некроз головки бедренной кости сопровождается болью в бедре или паху, иррадиирующей в колено.

Всех пациентов, получающих ВААРТ, и особенно имеющих дополнительные факторы риска (прием глюкокортикоидов), при появлении боли в бедре нужно пристально наблюдать. Даже при умеренной бо­ли в кости или суставе следует не откладывая выполнить МРТ (по сравнению с рентгенографией МРТ более чувствительный метод). Ранняя диагностика и лечение могут уберечь пациента от боли, обездви­женности и операции.

При подтверждении диагноза пациента как можно скорее направляют к хирургу-ортопеду. Для умень­шения боли и сохранения кости и сустава существуют разные методы лечения, которые выбирают исхо­дя из стадии заболевания, локализации и тяжести поражения. На ранних стадиях бывает достаточно ог­раничения нагрузки на конечность с помощью костылей. С успехом применяется хирургическая деком­прессия головки или шейки бедренной кости: сверлят несколько отверстий, через которые прорастают новые сосуды, в результате чего снижается давление внутри кости. На более поздних стадиях шансы на успех лечения тем меньше, чем больше площадь некроза. Еще один способ лечения — остеотомия — имеет тот недостаток, что требует длительной иммобилизации. В тяжелых случаях приходится прибегать к полному эндопротезированию.

Необходимо выявить и устранить факторы риска, в частности, по возможности отменить глюкокорти- коиды. Данных в пользу пересмотра терапии с исключением из нее ингибиторов протеазы, недостаточно (Мопйу, 2003). Рекомендуется физиотерапия. Для обезболивания препаратами первого ряда служат не­стероидные противовоспалительные средства (например, ибупрофен) (СЬеотк, 2002).

Остеопения и остеопороз

У ВИЧ-инфицированных плотность костной ткани ниже, чем у населения в целом (Ьо1кеаи —Регек,

2002) . Плотность костной ткани оценивают по поглощению рентгеновских лучей (например, при двух­фотонной рентгеновской абсорбциометрии, БЕХА) или ультразвуковых волн. Результат выражают в стандартных отклонениях от среднего значения плотности костной ткани у молодых здоровых лиц. По­казатели от -1 до -2,5 стандартных отклонений расценивают как остеопению, показатели выше -2,5 стан­дартных отклонений — как остеопороз.

Помимо ВИЧ-инфекции, в патогенезе остеопении играют роль такие факторы как нарушение питания, снижение слоя жировой ткани, лечение глюкокортикоидами, гипогонадизм, иммобилизация и прием ин­гибиторов протеазы и НИОТ. Остеопения и остеопороз часто протекают бессимптомно. Остеопороз ча­ще захватывает позвонки, кости предплечья и бедренные кости.

Всем больным СПИДом показаны следующие исследования: рентгенография поясничного отдела позво­ночника в стандартных переднезадней и боковой проекциях, двухфотонная рентгеновская абсорбцио- метрия для измерения плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренных костей, биохимический анализ крови с определением уровней кальция и фосфатов и активности щелочной фос- фатазы. При остеопении назначают витамин Б, 1000 МЕ/сут, и богатую кальцием диету (или препараты кальция в таблетках в дозе 1200 мг/сут). Пациентам рекомендуют физические упражнения и воздержание от курения и алкоголя. При остеопорозе дополнительно можно назначить аминодифосфонаты. Посколь­ку тестостерон угнетает действие остеокластов, рекомендуется лечить гипогонадизм (СЬеотк, 2002; СЬеотк, 2000; Мопйу, 2003; ТеЪак, 2000).

Учащение кровотечений у больных гемофилией

У ВИЧ-инфицированных, страдающих гемофилией А или В, при лечении ингибиторами протеазы воз­можно учащение спонтанных кровоизлияний в суставы и мягкие ткани. Отмечены редкие случаи внут­ричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Причины этих осложнений не известны (обзор: №Пйе, 2000).

Побочные эффекты отдельных препаратов

Таблица 2. Методы профилактики и лечения местных реакций на энфувиртид и других побочных эффектов, связанных с введением препарата (С!о!е!, 2004).

Правильная техника инъекции

■ Раствор для инъекции должен быть комнатной температуры.

■ Следует избегать введения препарата в мышцу, для этого иглу следует вводить под углом 45-90 градусов в зави­симости от телосложения больного.

■ Препарат следует вводить медленно.

■ Соблюдать меры асептики (мыть руки, использовать перчатки, протирать место инъекции и крышку флакона спир­том, не касаться иглы).

■ Избегать инъекций в места, куда уже вводился препарат; для этого перед инъекцией убедиться, что в этом месте нет подкожных уплотнений .

■ Избегать инъекций в места с уплотнениями и эритемой.

■ Не делать инъекций в области пояса.

■ Чередовать области инъекций (живот, бедра, плечи), никогда не делать две инъекции в одну и ту же область под­

ряд.

■ После введения препарата осторожно помассировать место инъекции.

Лечение местной реакции

1. Боль в месте инъекции

■ Местный анестетик (например, лидокаиновый гель).

■ Анальгетики внутрь перед инъекцией (например, ибупрофен или метамизол).

■ Снизить чувствительность перед инъекцией, положив лед.

2. Зуд

■ Антигистаминные средства внутрь.

■ Смягчающие кремы или лосьоны (не содержащие алкоголя и отдушек).

Энфувиртид (Т-20)

Типичный побочный эффект энфувиртида — реакция в месте инъекции препарата, которая проявляется эритемой, уплотнением, образованием узла, зудом, экхимозами, болью и неприятными ощущениями. Хотя эта реакция возникает у всех больных, обычно она протекает легко и редко препятствует лече­нию — из-за нее лечение прекращают только 3-7% больных (Агак1еЬ, 2004; Ьаггапп, 2003). Врач и боль­ной должны использовать методы профилактики и лечения местных реакций. Правильная техника инъ­екции (в том числе соблюдение асептики) и чередование мест введения (табл. 1) могут быть самыми эф­фективными способами сокращения частоты и тяжести местных реакций, а также их осложнений, вклю­чая инфекции. Правильное лечение помогает ослабить местную реакцию (табл. 2, С1о1е1, 2004; ВиЬк, 2004).

Другой побочный эффект, отмеченный в исследовании ТОКО через 48 недель лечения энфувиртидом, заключается в учащении бактериальных пневмоний (вызванных грамположительными и грамотрица- тельными микроорганизмами). Причина этого не ясна. Таким образом, больные, получающие энфувир­тид, должны наблюдаться на предмет пневмонии (С1о1е1, 2004; ТакЫта, 2003).

Больные, получающие энфувиртид и собирающиеся в поездку в другие страны, должны быть готовы к вопросам о веществе для инъекций. Чтобы избежать неприятных ситуаций, больному лучше иметь при себе медицинский сертификат, в котором указано, что он получает инъекционную терапию.

Индинавир

Паронихия на руках и ногах и вросший ноготь — типичные побочные эффекты индинавира, которые возникают у 4-9% больных. Кроме того, примерно у 30% больных, получающих индинавир, обнаружи­ваются 2 и более заболеваний кожи и слизистых, в частности сухость кожи, хейлит, выпадение волос и алопеция, по типу побочных эффектов ретиноидов. Индинавир — единственный антиретровирусный препарат, вызывающий характерные для ретиноидов побочные эффекты; предполагается, что он влияет на метаболизм ретинола. Связи с полом, возрастом и иммунным статусом не отмечено, но обнаружена зависимость от сывороточного уровня индинавира. У больных с кожными побочными эффектами имеет смысл определить сывороточный уровень индинавира в плазме, чтобы при необходимости скорректиро­вать дозу препарата.

Эти побочные эффекты обычно нетяжелые, поэтому прекращать лечение обычно не требуется. Парони- хия может сопровождаться сильной болью; в некоторых случаях отмена индинавира может избавить па­циента от хирургического вмешательства, поскольку паронихия при этом проходит и больше не рециди­вирует (Оагс1а-811уа, 2002).

Литература

1. АагпоиТзе РЕ, МазтиТМ ис, РаеТкепМеиег О, еТ а1. Айт1тзТгаТюп оТ 1пй1пау1г апй 1ом-йозе пТопаук (800/100 тд Тмюе йаИу) м1ТМ Тоой гейисез перМгоТохю реак р1азта !еуе!з оТ тйтау1г. АпТМг ТМег. 2003; 8:309-14. МТТр://атейео.сот/ПТ.рМр?1й=14518700

2. АЬгезс1а Ы, й'АЬЬгассю М, Р1дот М, еТ а1. Ри!ттапТ МераТю ТаИиге аТТег ТМе зТаг1 оТ ап еТау1гепг-Ьазей НААРТ гед1теп т а ТгеаТ- тепТ-паме Тета1е АЮ5 раНеп! мКМоиТ МераИИз у1гиз со-тТесТюп. 3 АпТ1т1сгоЬ СМетоТМег 2002; 50:763-5. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=12407142

3. Аттаззап А, Мит Р, РеггоТТ Р, еТ а1. 5е!Т-герог1ей зутрТотз апй тей1саТ1оп з1йе еТТесТз тЯиепсе айМегепсе То М1дМ1у асТме апЯгеТго- У1га! ТМегару ш регзопз м1ТМ Н!У тТесЯоп. 3 Асдшг 1ттипе йеЯс 5упйг 2001; 28:445-9. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11744832

4. АпТоп1ои Т, Рагк-МуШе ЬУ, Тзепд АЬ. ТепоТоу1г: а пис!еоТ1йе апа1од Тог ТМе тападетепТ оТ Митап 1ттипойеЯс1епсу у1гиз тТесТюп. РМагтасоТМегару. 2003; 23:29-43. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=12523458

5. АгазТеМ К, Ьаггапп А, С1оТеТ В, еТ а1. ТОРО: 96 меек у1го!од1са! апй 1ттипо1одюа1 гезропзе апй заТеТу еуа!иаЯоп оТ епТиу1гЯйе м1ТМ ап орЯт1гей Ьаскдгоипй гед1теп. ТМе 15ТМ 1пТ. АЮ5 СопТ., Вапдкок 2004, аЬзТгасТ по. Мо0гВ1058.

6. Ватоз А, Оагс1а-Вепауаз Т, Оопга^г-ЬаМог ^ еТ а1. ТепоТоу1г-ге!аТей перМгоТох1с1Ту 1п Н!У-1пТесТей раЯепТз. АЮ5 2004; 18:960-3. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=15060449

7. Вескег 5. Ыуег Тох1с1Ту 1п ер1йет1о!од1са! соМог1з. СИп !пТесТ й1з 2004; 38:549-55. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=14986275

8. ВегзоТТ-МаТсМа 5и, МШег МС, АЬегд иА, еТ а1. 5ех й1ТТегепсез т пеу1гар1пе газМ. СИп !пТесТ й1з 2001; 32:124-9. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11118391

9. В1апсМагй ^, МоМ!ТеИег М, Сапаз А, еТ а1. РапсгеаТ1Т1з м1ТМ й1йапоз1пе апй ТепоТоу1г й1зоргохИ ТитагаТе. СИп !пТесТ й1з 2003; 37:е57-62. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=12942419

10. ВоппеТ Р, Вопагек М, Мог1аТ Р, еТ а1. Р1зк ТасТогз Тог 1асТ1с ас1йоз1з 1п Н!У-1пТесТей раТ1епТз ТгеаТей м1ТМ пис!еоз1йе геуегзе-ТгапзспрТазе 1пМ!Ь!Тогз: а сазе-сопТго! зТийу. СИп !пТесТ й1з 2003; 36:1324-8. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12746780

11. Возз1 Р, Рои]еаи иС, Вг1са1ге Р, еТ а1. 5Теуепз^оМпзоп зупйготе аззос1аТей м1ТМ аЬасаук ТМегару. СИп !пТесТ й1з 2002; 35:902. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=12228837

12. ВоиЬакег К, 5ийге Р, Ва11у Р, еТ а1. СМапдез 1п гепа! ТипсТ1оп аззос1аТей м1ТМ тйтау1г. АЮ5 1998; 12:Р249-54. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=9875572

13. Вппктап К, УгоиепгаеТз 5, КаиТТтапп Р, еТ а1. ТгеаТтепТ оТ пис!еоз1йе геуегзе Тгапзсг1рТазе 1пМ1ЫТог-1пйисей 1асТ1с ас1йоз1з. АЮ5 2000; 14:2801-2. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11125906.

14. Вппктап К. МападетепТ оТ Мурег!асТаТет1а: по пеей Тог гоиТ1пе 1асТаТе теазигетепТз. АЮ5 2001; 15:795-7. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11371695.

15. ВиМк Т. Е1пзаТг уоп Риз1опз1пМ1ЫТогеп. !п: НоТТтапп С, иадег Н (Нгзд.): АЮ5 КопдгеззЬапй йег МипсМпег АЮ5-Таде 2004. ЬапйзЬегд/ ЬесМ: Уег!ад Мойегпе !пйизТг1е, 2004.

16. ВизМеп ОУ, йауепрог! иА, Ыта АВ, е! а1. 01аггМеа апй гейисей !еуе!з оТ ап!1ге!гоу1га! йгидз: тргоуетеп! м1!М д!и!ат1пе ог а!апу1-д1и!ат1пе т а гапйот1гей соп!го!!ей !па! т пог1Меаз! ВгагН. СИп 1пТес! Р1з 2004; 38:1764-70. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15227625

17. Виз! Аи, На11 РО, МагдоПз йМ. А!агапау1г Тог !Ме !геа!теп! оТ Митап ттипойеЯЫепсу у1гиз тТесЯоп. РМагтасо!Мегару. 2004; 24:1732-47. М!!р://атейео.сот/П!.рМр?1й=15585441

18. Ви!! АА. Ра!а1 1асЯс ас1йоз1з апй рапсгеаШ1з аззос1а!ей м1!М пЬаутп апй йИапозте !Мегару. АЮ5 Реай 2003; 13:344-8. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12889452.

19. Са11епз 5, йе Роо А, Со1еЬипйегз Р. Рапсот-Ике зупйготе апй гМаЬйотуо!уз1з т а регзоп мйМ Н!У тТесЯоп оп М1дМ1у асЯуе апЯге!го- У1га! !геа!теп! !пс!ий!пд !епоТоу1г. Л 1пТес! 2003; 47:262-3. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=12963392.

20. Сагг А, Соорег РА. Айуегзе еТТес!з оТ ап!1ге!гоу1га! !Мегару. Ьапсе! 2001; 356:1423-30. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11052597

21. Сагг А, Могеу А, Ма11оп Р, е! а1. Ра!а1 рог1а! Мурег1епз1оп, Нуег ТаНиге, апй тйосМопйпа! йузТипсЯоп аТ!ег Н!У-1 пис!еоз1йе апа- 1одие-1пйисей МераЯЯз апй 1асЯс ас1йает1а. Ьапсе! 2001; 357:1412-4. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=11356442

22. Сагг А. ЬасЯс ас1йет1а т тТесЯоп мНМ Митап 1ттипойеТ1с1епсу у1гиз. СИп !пТес! й1з 2003; 36:596-5100. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12652378

23. Сагг А. ТохюНу оТ ап!1ге!гоу1га! !Мегару апй 1тр!1са!юпз Тог йгид йеуе!ортеп!. Ыа! Реу йгид й1зсоу 2003; 2:624-34. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12904812

24. СМезпеу МА, !скоуюз иР, СМатЬегз РВ, е! а1. 5е!Т-герог1ей айМегепсе !о ап!1ге!гоу1га! тей1са!1опз атопд рагНс1рап!з т Н!У с!1п1са! !п- а1з: !Ме ААСТО айМегепсе 1пз!гитеп!з. Ра!1еп! Саге Сотт1!!ее & АйМегепсе Могктд Огоир оТ !Ме Ои!сотез Сотт1!!ее оТ !Ме Айи1! АЮ5 С1!п!са! Тг!а!з Огоир (ААСТО). АЮ5 Саге 2000; 12:255-66. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=10928201

25. СМеотз N. Оз!еопесгоз1з апй Н1У Р1зеазе. ВЕТА 2002; 15:22-9. М!!р://ммм.зТаТ.огд/!геа!теп!/Ье!а/Ь49/Ь49оз!еопесгоз1з.М!т!

26. СМеотз N. Оз!еорогоз1з апй Н1У 01зеазе. ВЕТА 2001; 14:26-34. М!!р://М1у.пе!/!тк.рМр?1й=17 + М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=11785482

27. СМ1гоиге С, Низ!асМе-Ма!М1еи Ц Роидео! С, е! а1. Р1зк Тас!огз Тог АЬасауЫпйисей Мурегзепз1Ы!1!у зупйготе т !Ме "геа1 мог!й". Ра!Мо1 В!о! (Рапз). 2004;52:529-33. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15531117

28. С1агк 5и, Сге1дМ!оп 5, Рог1тапп В, е! а1. Аси!е Нуег ТаНиге аззос1а!ей мйМ ап!1ге!гоу1га! !геа!теп! Тог Н1У: а герог! оТ з1х сазез. 3 Нера!о1 2002, 36:295-301. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=11830344

29. С1ау РО. ТМе аЬасаук МурегзепзйМ!у геас!1оп: а геу1ем. СИп ТМег 2002; 24:1502-14. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=12462283

30. С1о!е! В, РаТЯ Р, Соорег й, е! а1. СИп1са! тападетеп! оТ !геа!теп!-ехрепепсей, Н1У 1пТес!ей ра!1еп!з мйМ !Ме Тиз1оп 1пМ1Ы!ог епТиу1гЯйе: сопзепзиз гесоттепйа!1опз. АЮ5 2004; 18:1137-1146.М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15166529

31. Соса 5, РегагеИа МА. Рар1й соттип1са!1оп: аси!е гепа! ТаНиге аззос1а!ей м1!М !епоТоу1г: еу1йепсе оТ йгид-тйисей перМго!ох1с1!у. Ат 3 Мей 5с1 2002; 324:342-4. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=12495304

32. Сгери! С, Оопга!ег-Сапа!1 О, НШ О, е! а1. Репа1 1ез1опз т Н!У-1-роз1Яуе ра!1еп! !геа!ей мйМ !епоТоу1г. АЮ5 2003;17:935-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12660548

33. РаШу Е, ВШаий Е, РеИдие! У, е! а1. Ыо ге!а!1опзМ1р Ье!мееп М1дМ пеу^арте р1азта сопсеп!га!1оп апй Мера!о!охю1!у т Н!У-1-1пТес!ей ра-

Яеп!з па1уе оТ ап!1ге!гоу1га! !геа!теп! ог змйсМей Тгот рго!еазе 1пМ1Ы!огз. Еиг 3 СНп РМагтасо! 2004 ; 60:343-8. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й= 15156302

34. й'Агттю МопТог1е А, Ьерп АС, Регга О, е! а1. !пз1дМ!з т!о !Ме геазопз Тог й1зсоп!1пиа!1оп оТ !Ме Т1гз! М1дМ1у асЯуе ап!1ге!гоу1га! !Мегару (НААРТ) гед1теп т а соМог! оТ ап!1ге!гоу1га! па'Туе ра!1еп!з. !.СО.Ы.А. 5!ийу Огоир. !!аНап СоМог! оТ Ап!1ге!гоу1га!-ЫаТуе Ра!1еп!з. АЮ5 2000; 14:499-507. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10780712

35. йе иезиз Е, Неггега О, ТеоТНо Е е! а1. АЬасаук уегзиз гИоуийте сотЫпей м1!М 1ат1уийте апй еТау1гепг, Тог !Ме !геа!теп! оТ апЯге!гоу|- га!-па1уе Н!У-1пТес!ей айи1!з. СНп !пТес! й1з 2004, 39:1038-46. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=15472858

36. йе Маа! ММ, !ег Не1пе Р, уап Оогр ЕС е! а1. Сазе зег1ез оТ аси!е Мера!1!1з т а поп-зе1ес!ей дгоир оТ Н!У-1пТес!ей ра!1еп!з оп пеу1гар- 1пе-соп!а1п1пд ап!1ге!гоу1га! !геа!теп!. АЮ5 2003; 17:2209-14. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=14523278

37. 01е!етап иР, уап Роззит АМ, 5!г1скег ВС, е! а1. Регз1з!еп! 1еикосу!иг1а апй 1озз оТ гепа! Типс!1оп т а ргозрес!1уе!у топ1!огей соМог! оТ

Н!У-1пТес!ей ра!1еп!з !геа!ей м1!М тйтау1г. Л Асдшг !ттипе йеЯс 5упйг 2003; 32:135-142. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=12571522

38. Еаг1е КЕ, 5епеу1га!пе Т, 5Макег и, е! а1. Рапсоп1'з зупйготе 1п Н!У+ айи1!з: герог! оТ !Мгее сазез апй Н!ега!иге геу1ем. 3 Вопе М1пег Рез 2004; 19:714-21. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15068493

39. Егоп ии, Уе!гег Е5, Риапе Ри, е! а1. ЕТТ1сасу, заТе!у, апй айМегепсе м1!М а !м1се-йа11у сотЫпа!1оп 1ат1уий1пе/21йоуий1пе !аЬ1е! Тогти1а- !1оп, р1из а рго!еазе 1пМ!Ь!!ог, 1п Н!У 1пТес!1оп. АЮ5 2000;14:671-81. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10807190

40. Ра1со У, Ройпдиег й, Р1Ьега Е, е! а1. 5еуеге пис!еоз1йе-аззос1а!ей 1ас!1с ас1йоз1з 1п Митап 1ттипойеТ1с1епсу у1гиз-1пТес!ей ра!1еп!з: ге­рог! оТ 12 сазез апй геу1ем оТ !Ме И!ега!иге. СНп !пТес! й1з 2002; 34:838-46. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=11850865

41. М!!р://ммм.Тйа.доу/сйег/йгид/айу1зогу/пеу1гар1пе.М!т

42. Р!е1зсМег Р, Вохме11 й, 5Мегтап КЕ. Ыис!еоз1йе апа1одиез апй тКосМопйпа! !ох1с1!у. СИп !пТес! Р1з 2004; 38:е79-80. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15095236

43. Роз!ег Р, Тау1ог С, ЕуегаН !Р. Моге оп аЬасау1г-1пйисей пеигорзусМ1а!г1с геас!1опз. АЮ5. 2004;18:2449. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15622330

44. Оа11ап! иЕ, 5!азгемзк1 5, Рогп1ак Р, е! а1. ЕТТ1сасу апй заТе!у оТ !епоТоу1г РР уз з!ауий1пе т сотЫпа!1оп !Мегару 1п ап!1ге!гоу1га!-па1уе ра!1еп!з: а 3-уеаг гапйот1гей !г!а!. иАМА 2004; 292:191-201. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15249568

45. Оа11ап! и, Раг1зМ М, Кеги1у и, е! а1. йесИпе 1п Репа1 Рипс!1оп Аззос1а!ей м1!М ТепоТоу1г РР Сотрагей м1!М Ыис!еоз1йе Реуегзе Тгапзспр- !азе !пМ!Ь!!ог Тгеа!теп!. АЬз!гас! 820. 12!М СРО!. РеЬгиагу 22-25, 2005. Воз!оп, МА. М!!р://ммм.ге!госопТегепсе.огд/5еагсМ_АЬз!гас!_2005/АЬз!гас!5еагсМ.азрХ

46. Оагс1а-5Нуа и, А1тадго М, Репа-РепаЬай С, е! а1. !пй1пау1г-1пйисей ге!1по1й-Нке еТТес!з: 1пс1йепсе, сИп1са! Теа!игез апй тападетеп!. йгид 5аТ 2002; 25:993-1003. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12408731

47. Нааз 5, Роскз!гоМ иК, 5репд1ег Ы, е! а1. Ыис!еоз1йе 1пйисей Мера!ора!Му 1п Н!У ра!1еп!з 01адпоз!1с уа!ие оТ Иуег Ыорзу Аззеззтеп!. Ра!Мо1оде 2004; 25:406-11. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=15179522

48. Напзеп АВ, Ма!М1езеп 5, Оегз!оТ! и. 5еуеге те!аЬоНс ас1йоз1з апй гепа! ТаНиге 1п ап Н!У-1 ра!1еп! гесе1у1пд !епоТоу1г. 5сапй и !пТес! й1з 2004; 36:389-92. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=15287389

49. Не1зег СР, РгепсМ Ы, 51о!!еп Р, е! а1. й1е!агу зирр!етеп!а!1оп апй ехегс1зе гейисез й1аггМоеа, 1псгеазез тизси1аг з!гепд!М, апй 1т- ргоуез диаН!у оТ ИТе 1п Н!У-роз1!1уе теп гесе1у1пд пе1Япау|г. Ап!1у1га! ТМегару 2002; 7:Ь40. М!!р://ммм.аед1з.сот/сопТегепсез/4!Миро/59.М!т1

50. Непгу йН, Уо!Ьегй1пд РА, Ьейг О. Ерое!1п А1Та Тог Тгеа!теп! оТ Апет1а 1п Н!У-!пТес!ей Ра!1еп!з Раз!, Ргезеп!, апй Ри!иге. иА!й5 2004; 37:1221-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15385728

51. НеТМеппдТоп 5, НидМез АР, МозТе11ег М, еТ а1. ОепеТю уапаЯопз 1п НЬА-В гед1оп апй МурегзепзймТу геасТ1опз То аЬасаук. ЬапсеТ 2002; 359:1121-2. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11943262

52. Нем1ТТ РО. АЬасау1г Мурегзепз1ТтТу геасТ1оп. СИп !пТесТ й1з 2002; 34:1137-42. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11915004

53. Н1дМ1еутап Ь .Мапад1пд паизеа, уот1Япд, апй й1аггМеа. ВЕТА 2002;15:29-39. МТТр://М1у.пеТ/Нпк.рМр?1й=15

54. Н1дМ1еутап Ь. Айуегзе ЕТТесТз Аззос1аТей м1ТМ АпЯгеТгоу1га! ТМегару. ВЕТА 2000. МТТр://М1у.пеТ/Ппк.рМр?1й=18

55. Носдие!оих Ь, А!ЬегЯ С, Реидеаз иР, еТ а1. Ргеуа!епсе, г1зк ТасТогз апй оиТсоте оТ Мурег!асТаТает1а 1п Н!У-1пТесТей раТ1епТз. Н!У Мей. 2003; 4:18-23. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=12534955

56. НидМез йА, УИаг Ри, Магй СС, еТ а1. СозТ-еТТесЯуепезз апа!уз1з оТ НЬА В*5701 депоТур1пд 1п ргеуепЯпд аЬасаук Мурегзепз1ТмТу. РМагтасодепеТ1сз 2004; 14:335-42. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=15247625

57. !ггейте Н, !зпагй-Вадп1з С, Ни1оТ и5, еТ а1. Репа1 заТеТу оТ ТепоТоу1г 1п Н!У ТгеаТтепТ-ехрег1епсей раТ1епТз. АЮ5 2004; 18:1074-6. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=15096814

58. иоМп М, Мооге СВ, иатез !Р, еТ а1. СМгоп1с Мурег!асТаТет1а т Н!У-1пТесТей раЯепТз Так1пд апЯгеТгоу1га! ТМегару. АЮ5 2001; 15:795-7. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=11371686

59. иоМпзоп МО, 5Та!!мог1М Т, ЫеИапйз ТВ. ТМе йгидз ог ТМе й1зеазе? Саиза1 АТТг1ЬиТ1опз оТ 5утрТотз Не1й Ьу Н!У-Роз1Яуе Айи1Тз оп НААРТ. АЮ5 апй ВеМауюг 2003; 7:1. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й= 14586196

60. Каггаз А, ЬаТаипе М, Ригсо А, еТ а1. ТепоТоу1г-ге!аТей перМгоТох1с1Ту т Митап 1ттипойеЯс1епсу у1гиз-тТесТей раТ1епТз: ТМгее сазез оТ ге-

па1 ТаИиге, Рапсоп1 зупйготе, апй перМгодетс й1аЬеТез тз1р1йиз. СИп !пТесТ й1з 2003; 36:1070-3. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12684922

61. КпоЬе1 Н, М1го иМ, йоттдо Р, еТ а1. РаИиге оТ а 5Мог1-Тегт Ргейп1зопе Редтеп То РгеуепТ Ыеу1гарте-Аззос1аТей РазМ: А йои- Ые-ВИпй Р1асеЬо-СопТго11ей Тг!а1: ТМе ОЕ5ЮА 09/99 5Тийу. Л Ас^и^^ !ттипе йеЯс 5упйг 2001; 28:14-18. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=11579272

62. Корр иВ. Репа1 йузТипсЯоп 1п Н!У-1-1пТесТей РаТ1епТз. Сигг !пТесТ й1з Рер 2002; 4:449-460. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12228033

63. Ьа!егап иР, Непгу К, О'Неагп М, еТ а1. ЕпТиу1гЯйе ап Н!У-1 Риз1оп !пМ1ЫТог, Тог йгид-Рез1зТапТ Н!У !пТесТ1оп 1п Ыог1М апй 5оиТМ Атег1са. N Епд1 Л Мей 2003; 348:2175-85. МТТр://атейео.сот/11Т.рМр?1й=12637625

64. Ьаипау О, Роий1еге Ь, ВоикИ Ы, еТ а1. АззеззтепТ оТ сеТ1г1г1пе, ап апТ1М1зТат1пе, То ргеуепТ сиТапеоиз геасТ1опз То пеу1гар1пе ТМегару: ге- зи1Тз оТ ТМе У1гатипе-гуг1ес йоиЫе-ЬИпй, р1асеЬо-сопТго11ей Тг1а1. СИп !пТесТ й1з 2004; 38:е66-72. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=15095233

65. Ьам МР еТ а1. Р1зк оТ зеуеге МераТоТохЫТу аззос1аТей м1ТМ апЯгеТгоу1га! ТМегару 1п ТМе Н!У-ЫАТ СоМогТ ТМаИапй, 1996-2001. АЮ5 2003; 17:2191-9. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=14523276

66. Ьаггапп А, С1оТеТ В, Соорег й, еТ а1. ЕТТ1сасу оТ ЕпТиу1гИйе т РаТ1епТз !пТесТей м1ТМ йгид-Рез1зТапТ Н!У-1 т Еигоре апй АизТгаИа. N Епд1 Л Мей 2003; 348:2186-95. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12773645

67. ЫсМТегТе!й М, 5репд1ег Ы, РоскзТгоМ и. НераТоТохшТаТ йег апЯгеТгоу1га!еп ТМегар1е. Аггпе1т1ТТе!ТМегар1е 2001; 19:250-8.

68. ЬосМеТ Р, Реупеге Н, ЬоТТМе А, еТ а1. Ьопд-Тегт аззеззтепТ оТ пеигорзусМ1аТпс айуегзе геасТ1опз аззос1аТей м1ТМ еТау1гепг. Н!У Мей 2003; 4:62-66. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12534961

69. Ьо1зеаи-Регез 5, йе!аипау С, Роироп 5, еТ а1. ОзТеорета 1п раТ1епТз тТесТей Ьу ТМе Н!У. А сазе сопТго! зТийу. иотТ Вопе 5р1пе 2002; 69:482-5. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12477232

70. Ма11а1 5, Ыо1ап й, М1ТТ С, еТ а1. Аззос1аТ1оп ЬеТмееп ргезепсе оТ НЬА-В*5701, НЬА-йР7, апй НЬА-й03 апй МурегзепзйтТу То Н!У-1 ге- уегзе-ТгапзспрТазе тМ1ЫТог аЬасаук. ЬапсеТ 2002; 359:727-32. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=11888582

71. МагИп АМ, Ыо1ап й, Оаий1еп 5, еТ а1. Ргей1зроз1Яоп То аЬасаук МурегзепзКМТу сопТеггей Ьу НЬА-В*5701 апй а Мар!оТур1с Нзр70-Нот уапапТ. Ргос ЫаТ1 Асай 5Ы Ы 5 А 2004; 101:4180-5. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=15024131

72. МагЯпег Е, МШпкоую А, йе Ьаггап Е, еТ а1. РапсгеаТ1с Тох1с еТТесТз аззоааТей м1ТМ со-айт1п1зТгаТ1оп оТ й1йапоз1пе апй ТепоТоу1г т

Н!У-1пТесТей айи1Тз. ЬапсеТ 2004; 364:65-7. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=15234858

73. МаггоНт С, Те!епЯ А, йесозТегй ЬА, еТ а1. ЕТау1гепг р1азта !еуе!з сап ргей1сТ ТгеаТтепТ ТаИиге апй сепТга! пегуоиз зузТет з1йе еТТесТз 1п Н!У-1-1пТесТей раТ1епТз. АЮ5 2001; 15:71-75. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=11192870

74. Маизз 5, Вегдег Р, 5сМтиТг О. АпЯгеТгоу1га! ТМегару м1ТМ ТепоТоу1г 1з аззоЫаТей м1ТМ тИй гепа! йузТипсТ1оп. АЮ5 2005; 19:93-5. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=15627039

75. Мегау|дИа Р, АпдеИ Е, йе! 5огЬо Р, еТ а1. Р1зк ТасТогз Тог 1пйтау1г-ге!аТей гепа! соИс 1п Н!У раТ1епТз: ргейюЯуе уа!ие оТ тйтау1г йозе/Ьойу тазз тйех. АЮ5 2002; 16:2089-93. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12370513

76. МШег Кй, Мазиг Н, иопез Ей, еТ а1. Н1дМ ргеуа!епсе оТ озТеопесгоз1з оТ ТМе Тетога! Меай 1п Н!У-1пТесТей айи1Тз. Апп !пТегп Мей 2002; 137:17-25. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12093241

77. МММР. 5епоиз айуегзе еуепТз аТТпЬиТей То пеу1гар1пе гед1тепз Тог розТехрозиге ргорМу!ах1з аТТег Н!У ехрозигез--мог!йм1йе, 1997-2000. МММР МогЬ Мог!а! Мк1у Рер 2001; 49:1153-6. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=11198946

78. Мопйу К, ТеЬаз Р. Етегдтд Ьопе ргоЫетз т раТ1епТз тТесТей м1ТМ Н!У. СИп !пТесТ й1з 2003; 36:5101-5. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12652379

79. МопТапег и5, СаМп Р, 2а!а С, еТ а1. Рапйот1гей, сопТго11ей зТийу оТ ТМе еТТесТз оТ а зМог1 соигзе оТ ргейтзопе оп ТМе тЫйепсе оТ газМ аззос1аТей м1ТМ пеу1гар1пе 1п раТ1епТз 1пТесТей м1ТМ Н!У-1. Л А!й5 2003; 33:41-6. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12792354

80. МопТеззог! У, Нагпз М, МопТапег и5. НераТоТох1с1Ту оТ пис!еоз1йе геуегзе Тгапзсг1рТазе 1пМ1ЫТогз. 5етт Ыуег й1з. 2003; 23:167-72. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=12800069

81. Моу1е О, ВоТТ1То М. ЫпехресТей йгид 1пТегасТ1опз апй айуегзе еуепТз м1ТМ апТ1геТгоу1га! йгидз. ЬапсеТ 2004, 364:8-10. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=15234836

82. Ыедгейо Е, Ри1д и, Мазт1Т]а 3 еТ а1. Сй4 се11 соипТ сМапдез аТТег гейисТ1оп оТ йй! йозаде т раТ1епТз гесе1у1пд зТапйагй йозез оТ йй! апй ТйР Ьазей гед1тепз. !СААС 2004 (МазМтдТоп) Н-561.

83. Ыедгейо Е, Мо1То и, Мипог-Могепо иА, еТ а1. 5аТеТу апй еТТ1сасу оТ опсе-йаИу й1йапоз1пе, ТепоТоу1г апй пеу1гар1пе аз а зтрИЯсаТюп апТ|- геТгоу|га! арргоасМ. АпТ1у1г ТМег 2004, 9:335-42.

84. Реупеге Н, Реупез и, РоиапеТ !, еТ а1. Репа1 ТиЬи1аг йузТипсТ1оп аззос1аТей м1ТМ ТепоТоу1г ТМегару: герог1 оТ 7 сазез. 3 Асдшг !ттипе йе- Т!с 5упйг 2004; 35:269-73. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?|й=15076241

85. Р1гтоМатей М, Рагк ВК. Н!У апй йгид а11егду. Сигг Ор1п АИегду СИп !ттипо1 2001; 1:311-6. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=11964706

86. Р1Тк1п В5, Регаге11а МА. ТепоТоу1г-аззос1аТей перМгоТох1с1Ту: Рапсоп1 зупйготе апй гепа! ТаИиге. Ат 3 Мей 2004; 117:282-4. МТТр://атейео.сот/ИТ.рМр?1й=15308442

87. Ро11о! Р, Ыага1 ЕМ, СМаиуе!о!-МоасМоп Ц е! а1. ТепоТоу1г-ге!а!ей Рапсоп зупйготе м1!М перМгодеп1с й1аЬе!ез 1пз1р1йиз т а ра!1еп! м1!М ас^и^^ей 1ттипойеТ1с1епсу зупйготе: !Ме го1е оТ 1ор1пау1г-п!опау1г-й1йапоз1пе. СНп !пТес! Р1з 2003; 37:е174-6.М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=14689363

88. Ро!ипйа А, Н1гзсМ Ри, 5сМе1пТе!й Ы, е! а1. 5еуеге си!апеоиз геас!1опз аззос1а!ей м1!М !Ме изе оТ Н!У тейюа!юпз. Ас!а йегт Уепегео! 2003; 83:1-9. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12636014

89. 5аитоу М, У1йа! Р, Рега1ге и, е! а1. Ргох1та! !иЬи1аг к|йпеу йатаде апй !епоТоу1г: а го1е Тог тйосМопйпа! !ох1с1!у? АЮ5 2004; 18:1741-2. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15280790

90. 5сМааТ В, Аг1ез 5Р, Кгатте Е, е! а1. Аси!е гепа! ТаНиге аззос1а!ей м1!М !епоТоу1г !геа!теп! 1п а ра!1еп! м1!М ас^и^^ей 1ттипойеТ1с1епсу зупйготе. СНп !пТес! й1з 2003; 37:е41-3. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12884188

91. 5сМоо1еу РТ, Риапе Р, Муегз РА, е! а1. ТепоТоу1г йР т ап!1ге!гоу1га!-ехрепепсей ра!1еп!з: гези1!з Тгот а 48-меек, гапйот1гей, йои­Ые-ЬИпй з!ийу. АЮ5 2002; 16:1257-63. М!!р://атейео.сот/П!.рМр?1й=12045491

92. 5сМмагге 5. й1е "йипк1е 5е1!е йег НААРТ" - ЫеЬепмккипдеп ипй м1е тап з1е т йеп Ог1ТТ Ьекотт!. !п: НоТТтап С, иадег Н (Нгзд.):

АЮ5. й1е Аизе1папйегзе!гипд деМ! ме1!ег. ЬапйзЬегд/ ЬесМ: Уег1ад Мойегпе !пйиз!г1е, 2002. 5. 214-5.

93. 5Мегтап й5, Р!зМ йЫ. Мападетеп! оТ Рго!еазе !пМ!Ь!!ог - Аззос1а!ей 01аггМеа. СНп !пТес! й1з 2000; 30:908-14. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10854364

94. 5и1комзк1 М5, ТМотаз йЬ, МеМ!а 5Н, е! а1. Нера!о!охю1!у аззос1а!ей Ыеу1гар1пе пеу1гар1пе ог ЕТау1гепг-соп!а1тпд ап!1ге!гоу1га! !Мегару: го1е оТ НераШ1з С апй В !пТес!1оп. Нера!о1оду 2002; 35:182-9. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=11786975

95. 5и1комзк1 М5. Нера!о!ох1с1!у аззос1а!ей м1!М ап!1ге!гоу1га! !Мегару соп!а1п1пд Н!У-1 Рго!еазе !пМ1Ы!огз. 5ет1п Ыуег Р1з 2003; 23:183-194. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?|й=12800071

96. 5и1комзк1 М5. йгидчпйисей Нуег т]игу аззос1а!ей м1!М ап!1ге!гоу1га! !Мегару !Ма! 1пс!ийез Н!У-1 рго!еазе 1пМ1Ы!огз. СИп !пТес! Р1з 2004; 38:590-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=14986280

97. ТазМ1та КТ, Сагреп!ег СС. Риз1оп 1пМ1Ы!1оп-а тарг Ьи! соз!1у з!ер Тогмагй т !Ме !геа!теп! оТ Н!У-1. Ы Епд1 3 Мей 2003; 348:2249-50. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12773653

98. ТеЬаз Р, Ромйег1у МО, С1ах!оп 5, е! а1. Ассе1ега!ей Ьопе т1пега! 1озз т Н!У-1пТес!ей ра!1еп!з гесемпд ро!еп! ап!1ге!гоу1га! !Мегару.

АЮ5 2000; 14:Р63-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=10770534

99. ТМе Огиро Ез!ий1о 5упйготе !ттипойеТ1с1епс1ез Ай^и^^^йа 26/02 5!ийу Огоир. РаНиге оТ Се!1г1г1пе !о Ргеуеп! Ыеу1гар1пе-Аззос1а!ей РазМ: А йоиЫе-ВИпй Р1асеЬо-Соп!го11ей Тг!а! Тог !Ме ОЕ5ЮА 26/01 5!ийу. Л Ас^и^^ !ттипе йеЯс 5упйг 2004; 37:1276-1281. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15385735

100. Тго!!а МР, Аттаззап А, Ме!г1 5, е! а1. Тгеа!теп!-ге1а!ей Тас!огз апй М1дМ1у ас!ме ап!1ге!гоу1га! !Мегару айМегепсе. 3 Ас^и^^ !ттипе йе- Т!с 5упйг 2002; 31:5128-31. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=12562035

101. Тигпег Ми, Апде1 иВ, Моойепй К. ТМе еТТ1сасу оТ са!с1ит сагЬопа!е 1п !Ме !геа!теп! оТ рго!еазе 1пМ1Ы!ог-1пйисей регз1з!еп! й1аггМеа т Н!У-1пТес!ей ра!1еп!з. Н!У СНп Тг!а!з 2004; 5:19-2 М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15002083

102. Угоиепгае!з 5М, Тгезкез М, Редег РМ, е! а1. Нурег!ас!а!ает1а 1п Н!У-1пТес!ей ра!1еп!з: !Ме го1е оТ ЫРТ!-!геа!теп!. Ап!мг ТМег 2002; 7:239-44. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=12553477

103. Ма1кег ЫА. Ьас!ю ас1йоз1з т Н!У-ра!1еп!з-й1адпоз1з апй !геа!теп!. МММ Рог1зсМг Мей 2004; 146 5рес Ыо 1:65-7. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=15373054

104. Ма1кег ЫА, УепМоТТ Ы, КосМ ЕС, е! а1. Шйте аЬгода!ез т1!осМопйг1а! !ох1с1!у ге1а!ей !о пис!еоз1йе апа1одие геуегзе !гапзсг1р!азе тМ1Ы- !огз т НерО2 се11з. Ап!мг ТМег 2003; 8:463-70. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=14640394

105. МПйе иТ. Рго!еазе 1пМ!Ь!!ог !Мегару апй Ыеей1пд. НаеторМШа 2000; 6:487-90. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?1й=11012690

7.

<< | >>
Источник: Маркус Альтфельд. Лечение ВИЧ-инфекции. 2006

Еще по теме 6. Побочные эффекты АРТ:

  1. «Яд», «противоядие» и «побочные эффекты»
  2. 6. Побочные эффекты АРТ
  3. Переносимость и побочные эффекты
  4. Побочные эффекты и токсичность
  5. Побочные эффекты психостимуляторов
  6. Осложнения, побочные эффекты, специфические проблемы, связанные с методиками выполнения блока
  7. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ААС
  8. А. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ
  9. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИЦИКЛИЧЕСКИМИ И ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИМИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, тримипрамин, дезипрамин, мапротилин и др.)
  10. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИАНТИДЕПРЕССАНТАМИ ДРУГИХ ГРУПП
  11. Побочные эффекты и осложнения при лечении солями лития
  12. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НООТРОПОВ
  13. Побочные эффекты
  14. Побочные эффекты и осложнения при лечении психотропными средствами
  15. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ
  16. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ ДРУГИХ ГРУПП
  17. Побочные эффекты и осложнения при лечении солями лития
  18. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НООТРОПОВ
  19. Побочные эффект
  20. Показания к применению и побочные эффекты