Глава 14СИНДРОМ АЛЬПОРТА (НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ) И БОЛЕЗНЬ ТОНКИХ БАЗАЛЬНЫХМЕМБРАН

М. С. Игнатова

словленная мутацией генов, кодирующих коллаген IV типа БМ. Эти два наследственных заболевания имеют несколько общих проявлений патологии:

основное начальное клиническое проявление патологии — гематурия;

развитие заболевания связано с мутацией СОЛ4АЗ или СОЬ4А4;

« у женщины, страдающей БТБМ, может родиться ребенок с синдромом Альпорта (СА).

Однако эти два наследственных патологических состояния имеют множество различий, поэтому рассматриваются раздельно.

СИНДРОМ АЛЬПОРТА

Синдром Альпорта — неиммунная генетически детерминированная гломеру- лопатия, проявляющаяся не только гематурией, но и протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения.

Первое описание семьи, в которой наблюдались случаи гематурии в нескольких тюкалениях, принадлежит Б. СигЬпе (1902). Наблюдая за течением заболе-вания в згой же семье, А. А1рот1 в 1927 г. обратил внимание на частое сочетание гематурии с тугоухостью и развитием уремии чаще у мужчин, чем у женщин. С именем Альпорта и связывают в последующие годы название заболевания.

С расшифровкой генетического дефекта возможно говорить о СА как о генетически детерминированной патологии коллагена IV тина. Термины «наследственный нефрит» и «синдром Альнорта» — синонимы, Наиболее распространенный термин в литературе — синдром Алыюрта. Наиболее типичен и распространен в мире Х-сцеиленный вариант СА. Заболевание гетерогенно, так как связано с мутацией различных генов, ответственных за коллаген IV типа БМ.

Эпидемиология.

Классификация. До установления генетического дефекта наиболее распространенным было выделение НИ без тугоухости и С А, т.е. НН с патологией слуха. Идентификация в качестве генетической основы НН гена, кодирующего сс5-цспь коллагена IV типа, сделала ненужным выделение клинических вариантов с тугоухостью и без нее. В литературе термин СА употребляется для всех клинических вариантов заболевания.

Классификация СА в настоящее время проводится по генетическому признаку:

доминантный Х-сцеплснный (классический);

аутосомно-рецессивньтй;

аутосомно-доминантный.

Наши специальные исследования 200 детей с НИ российской популяции показали, что аутосомпо-доминаитный вариант был у 16%, аутосомно-рецес- сивный - у 6% больных. У остальных определялся классический Х-сцеплен- ный вариант патологии. В европейской популяции, по данным [.Р. и соавт. (2000), частота аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного РТН составляет суммарно 10-15%.

Этиология. Причина заболевания лежит в мутации одного из генов: С014Л5, СОЬ4Л4, СОЬ4ЛЗ. При классическом варианте СА мутация происходит в гене СОЬ4А5, расположенном иа длинном плече Х-хромосомы.

гены С014АЗ или С014А4, расположенные па 2-й хромосоме. Аутосомно-доми- нантный тип СА связан с геном СОЬ4А4 или С 014 АЗ, как и аутосом но - рецессивный вариант СА. Может наблюдаться делеция - выпадение большой части гена — как причина мутации (рис. 14.1), так и точковая мутация (рис. 14.2). Однонуклеотидные замены аминокислот, обнаруженные у наблюдаемых нами больных, вошли в международную копилку мутаций гена С014А5 [Туегкка]а ^>. е1:а!., 1996], При делении значительного участка гена обычно отмечается тяжелое течение заболевания, с поражением не только почек, но и органов слуха и зрения, с ранним развитием ХПН. При точковой однонуклеотидной замене аминокислоты в гене коллагена IV типа заболевание протекает легче, нередко выявляется только гематурия, и болезнь может иметь благоприятное развитие. Это связано с меньшим изменением ГБМ (рис. 14,3). Однако это не исключает возможности тяжелого течения болезни у потомков женщины, имевшей достаточно благополучное развитие СА. В большой мере это зависит от пола пораженного: у представителей мужского пола заболевание протекает тяжелее, чем у женщин. При мутации гена СОЫА1 или С0Ь4А2, расположенных на хромосоме 13, развивается несовместимое с жизнью заболевание, что приводит к гибели плода.

Патогенез. В связи с мутацией гена, ответственного за структуру коллагена

типа, отмечаются изменения в БМ, прежде всего клубочковых капилляров, БМ — это довольно сложное образование, которое состоит из геометрически правильно расположенных молекул коллагена IV тина и полисахаридных компонентов (рис.

Клинические нризнаки и симптомы

Для СА характерны:

жалобы па быструю утомляемость, изменение тщета мочи (макрогематурию);

наличие в родословной СА (при классическом Х-сцепленном заболевании при болезни отца СА может развиться только у его дочерей, у больной женщины могут пострадать дети обоего иола, при аутосомпо-доми- нантном и аутосомно-рецессивном вариантах СА развитие заболевания у потомков не зависит от пола больных родителей);

Рис. 14.1. Мультиплексная амплификация в гене С014А5 пробанда семьи Е. (данные на 1-й полоске — у здорового донора; на 2-й полоске — у пробанда сделецией гена С014А5; М — маркер молекулярного веса)

158 П.н. (42-й экзон)

Рис. 14.2. Метод 55СР в С014Д5 пробанда семьи Ь. для определения точковой мутации (полоска 3 — ДНК пробанда семьи Б.; полоска б — маркер молекулярного веса; остальные

полоски — контроль)

нарушения слуха и зрения:

аномалия слуха по звукопроводящему типу может обнаруживаться в возрасте 7~8 лет с помощью аудиометрии, клинически выраженная туго-ухость обычно развивается к подростковому возрасту;

различные аномалии зрения, наиболее характерно наличие лентико- нуса.

При осмотре:

бледность, снижение мышечного тонуса, нередко артериальная гипотония, а на гюздиих стадиях заболевания — АГ;

Домены коллагена 4-го типа НС1

(IV) а, (IV)

а.

Б (собранная из них молекула)

О

сг=:

Молекула коллагена 4-го типа ^ Нидоген (энтактин)

* /

У-< Гепарансульфат-протеогликаны Ламенин

* <

Рис. 14.4. Структура базальной мембраны

Нормальная ГБМ Ранний СА Поздний СА

Протеинурия Утолщение

и снижение функции почек и дезорганизация ГБМ

Рис. 14.5. Этапы изменения гломерулярной базальной мембраны при СА

Рис. 14.6. Фрагмент стенки гломерулярного капилляра. Диагноз: синдром Альпорта (базальная мембрана расширена, вещество ее просветлено, плотная пластинка выражена слабо). Электро-

нограмма (х1 б ООО)

наличие внешних и соматических стигм дизэмбриогенеза (гипертелоризм глаз и сосков, высокое нёбо, микроаномалии пальцев верхних и нижних конечностей; искривление и укорочение мизинца, сандалевидная щель, синдактилия или тенденция к ней II и III пальцев стопы и др.);

изменения в анализах мочи:

гематурия (может впервые выявиться при интеркуррентном заболевании, диспансеризации или при обследовании ребенка в связи с наличием аналогичного заболевания в семье);

протеинурия (обычно появляется при неблагоприятном развитии заболевания; в стадии начинающейся ХПН может развиться нефротический синдром);

возможна лейкоцитурия (как правило, в моче определяются лимфоциты), носящая абактсриальный характер;

снижение почечных функций, вплоть до развития тХПН.

Первый симптом, который привлекает к себе внимание родителей и врача, — это появление гематурии.

Под нашим наблюдением на протяжении нескольких лет находились двоюродные брат и сестра семьи С., у которых с первого года жизни обнаружена гематурия. Дед по линии матери и ее родной брат умерли от ХПН в возрасте до 40 лет (рис. 14.7). Матери детей — родные сестры, также с детства имеют гематурию. При нефробиопсии у сибсов обнаружен иммунонегагивный МзПГН.

При ЭМ типичные для СА изменения БМ (см. рис. 14,6). ДНК-диагностика выявила у обоих детей и их матерей мутацию гена С014А5- Таким образом, характер родословной настраивал на мысль о наличии СЛ, однако до ЭМ нефробиоп- тата диагноз вызывал сомнение.

/—Ч

© Гематурия © Патология зрения

И Смерть

Рис. 14.7. Фрагмент родословной семьи С. Диагноз: синдром Альпорта

Снижение почечных функций отмечается обычно в пубертатном, а иногда и в нредпубертатном периоде развития ребенка. Исследование предикторов прогрессирования НН в нашей клинике касалось 20 детей с типичным СА. Наи

более ранними клиническими предикторами прогрессирующего течения заболевания оказались утолщение почечной паренхимы, определяемой при УЗИ, протеинурия более 40 мг/кг/сут, фиксируемая у детей до 12 лет и макрогематурия или микрогематурия более 100 эритроцитов в поле зрения, выявляемая на момент диагностики болезни. Большое значение как фактор прогрессирования имело нарастание протеипурии на 50% и более за год у ребенка до 12-летнего возраста. По мерс прогрессирования СА и снижения почечных функций сначала изменяются показатели, характеризующие состояние канальцев, вслед за ними снижается и КФ. Развитие тХПН свойственно больным, достигшим совершеннолетия, однако отмечаются случаи, когда признаки ХПН выявляются уже в 14-15 лет, причем при появлении заболевания с1е похю развитие ХПН может оказаться «случайно выявленным состоянием».

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. Диагноз СА уста-навливается при наличии у ребенка гематурии, особенностей родословной (наличие у других членов семьи гематурии и/или протеинурии., летальных исходов от ХПН и родственников с тугоухостью), данных лабораторных и инструментальных исследований (исследования слуха и зрения, результатов биопсии почек). Предположительный диагноз СА ставится на основании анализа родословной.

Для диагностики СА необходимо присутствие трех из пяти основных признаков [Р1 тег ЕА. е1 а1., 1999]:

Г) гематурия или летальный исход от ХПП в семье;

гематурия и/или протеинурия в семье;

специфические изменения БМ клубочков у больного при ЭМ биоптата:

снижение слуха по данным аудиометричес.кого исследования;

врожденная патология зрения.

В последующем были добавлены дополнительные признаки СА [Рйзоп 1999];

наличие лейомиоза пищевода;

изменения IV типа коллагена в эпидермальных базальных мембранах.

В приводимом случае клинического наблюдения за семьей С. (см. выше) в начале обследования детей имели место первые два признака из указанных основных пяти. После нефробиопсии их стало три из пяти, что могло быть основанием для установления диагноза СА. Правильность диагноза была подтверждена Д Н К-диагностикой.

Считается возможным диагностировать синдром Альпорта на основании ИФ-исследования БМ кожи [Ра1:су-Мапаи<Л с!е 5епе N. е1 а1., 2007].

Биопсия почек. Световая микроскопия. Светооптическое исследование биоптата почечной ткани указывает обычно на наличие мезангиальной пролиферации, дистрофии канальцевого эпителия и фокальных фибропластических изменений в интерстиции. Выявление «вспененных клеток» в биоптате у больных с СА встречается относительно редко, но при наличии изолированной эритроцитурии без протеинурии позволяет расценивать этот признак как проявление СА. При ИФ обычно выявляется иммунонегативность клубочковых капилляров или неснецифическое свечение комплемента. Длительное время считалось, что появление позитивных признаков ИФ говорит против диагноза СА. В настоящее время столь категоричное представление пересматривается. Это связано, по-видимому, с тем, что у некоторых детей с СА развивается и иммунная нефропатия. Подобное сочетание СА с иммунной гломерулопатией на-блюдалось и в нашем нефролошчсском стационаре.

Электронная микроскопия. При обследовании ребенка с предположительным диагнозом СА обязательна ЭМ быоптата почек. Типичным оказывается ЭМ-картина, когда выявляются утолщенные дистрофичные участки БМ с их полной деструкцией (см. рис. 14.6).

Более чем в 60% у 200 наблюдаемых нами больных на основании наличия типичной родословной был поставлен диагноз СА, па основании данных ЭМ не- фробиоптата — у 40% больных. Но под нашим наблюдением находится мальчик, где р> семье наблюдались случаи патологии слуха и зрения, почечные заболевания, проявляющиеся гематурией, ЭМ-картина иефробиоптага настраивала на мысль о СА. Дальнейшего отчетливого прогрессирования болезни не было, но при ДТТК-исследовании подтвердилось наличие мутации СОТАЛ5.

В случаях развития заболевания с1е пот — особенно у девочек, где ЭМ биоптата почечной ткани может быть недостаточно убедительной, а также при нетипичном течении заболевания требуется молекулярно-генетическое исследование. Наиболее изучены варианты мутации гепа СОЫЛ5. Диагностическая ценность высока, в экономически развитых странах считается, что молекулярная диагностика должна предшествовать сравнительно инвазивной чрескожной биопсии почек, особенно в случаях возникновения болезни впервые в семье (с1е пот). Крупные медико-генетические центры располагают такими возможностями.

Оценка тяжести нарушений почечных функций и поражений других органов. Необходим контроль АД (проведение СМАД не реже 1 раза в год). Обя-зательно офтальмологическое исследование как для выявления врожденных аномалий, так и для определения состояния сосудов глазного дна у больных А Г. Ежегодно, а в пубертатном периоде и 1 раз в полгода, необходимо обследование функционального состояния канальцевого аппарата почек, включая определение осмолярности мочи, а также исследование креатинина и мочевины крови, определение СКФ. Как показывают наши исследования, быстрое нарастание протеинурии до 12 лет должно вызвать мысль о прогрессирующем течении заболевания. В 8-9 лет выявляется латентная АГ на основании исследования СМАД. Снижение СКФ происходит несколько позднее, вслед за этим отмечается повышение креатинина крови.

Дифференциальный диагноз. СА прежде всего дифференцируют с гема- турической формой ГН. При ГН в семье обычно нет однотипных заболеваний почек, тугоухости, раннего развития ХПН. При морфологическом исследовании биоптатов ночек определяется один из иммунных вариантов ГН с положительными результатами ИФ, при ЭМ типичные признаки СА отсутствуют.

Проводится дифференциальный диагноз с БТБМ, для которого характер-но аутосомно-доминантное наследование. ЭМ почечных биоптатов выявляет равномерное истончение ГБМ. Более типичен благоприятный прогноз. В по-

глсднис годы па БТБМ обращается большое внимание, так как в некоторых случаях под се маской скрывается СА.

Сложности могут возникнуть при дифференцировании СА с нефропатией, связанной с ГДП, особенно при аутосомно-доминаитном типе наследования последней. Но при про- 1'рессирующем течении нефропатии, связанной с ГДП, как правило, ХПП развивается раньше, а при гистологическом исследовании почечного биоптата выявляются выраженные признаки структурного дизэмбриогенеза, свойственные этой патологии.

Нередко возникает необходимость про- иедения дифференциального диагноза С А с. ДН, протекающей с оксалатно-кальциевоп кристаллурией (ДН с ОКК). Для нее характерны различные заболевания почек в семье, в старших поколениях, как правило, выявляется МКБ. При нефробиопсии у ребенка определяются тубулоинтерстициальные изменения, а в канальцах обнаруживаются кристаллы ок- салатов. При ЭМ типичные признаки С А отсутствуют,

Общие принципы лечения. Обязательно проведение медико-генетического консультирования в семье с СА. Нели в семье несколько детей, причем часть из них, как и мать, имеют СА. до развития симптомов заболевания у практически здорового ребенка возможно определить болен ли он. на основании того, какая Х-хромосома передана рожденному мальчику (рис. 14.8).

Основная задача лечения — попытка замедлить прогрессирование заболевания, т.е. отсрочить развитие ХПН. Для этой цели рекомендуют сбалансированное по основным градиентам питание, отказ от занятий спортом, хотя лечебная физкультура рекомендуется. Желательно максимальное ограничение контактов с инфекционными больными. Прививки разрешаются по эпидемическим показаниям и при подготовке больного к трансплантации почек. Необходима санация очагов инфекции. Многочисленные исследования в различных странах мира показали, что лечение ГКС и другими ИСП вызывает ухудшение состоя-ния. Опыт использования ЦсА у детей с СА недостаточен, положительный результат получен только группой испанских ученых [СаШз Т.. е1 аГ, 1999]. Данных

о подобных результатах при С А в литературе нет. При использовании в нашей клинике ЦсА у больного с С А мы также на достигли эффекта. Более того, было отмечено ухудшение соистоянпя больных при использовании циклоспорина [СЬеп Б. ег а1.. 20031.

Обнаружение клеточного энергодефицита стало основой для попытки ис-пользования в лечебных целях препарата янтарной кислоты («Яитавит»), Де

тям Р> возрасте 5-16 лет назначают «Янтавит» внутрь за 40 мин до еды (при отсутствии диспепсических расстройств), при наличии расстройств во время еды 5-10 мг/кг/сут в 2 приема первые 3 сут каждой недели — 1 мес. Эффект проявлялся как в повышении мышечного тонуса, улучшении самочувствия больных, так и повышении уровня в крови митохондриальных ферментов СДГ и а-ГФДГ, уменьшения тяжести лактатацидоза и активности перекисного окисления липидов (исследования Т.В. Нижегородцевой). Эффективность такого лечения ограничивалась сроком до 3 мес., что явилось основанием повторных назначении препарата в течение месяца каждые 3 мес.

Применение и АПФ при С А в целях замедления прогрессирования заболевания пока недостаточно изучено [Ргоезшапп \\\ еС а1., 2000]. Мы провели контро-лируемое .лечение иАПФ (эналаприлом) 8 детям с С-А, 8 больных с аналогичным заболеванием, отказавшихся от данного лечения, составили контрольную группу. Оценка эффективности проведена практически через 2 года использовании иАПФ. Оказалось, что у детей, его получающих, реже нарастала протеинурия, СКФ имела склонность к повышению, а креатинин крови — к снижению, выражена тенденция к нормализации АД [Игнатова М.С. и др., 2006]. Дальнейшее исследование, проводимое в этом же плане, показало, что лучший эффект отмечается у детей с прогрессирующим течением СА, чем в тех случаях, когда болезнь в дет-ском возрасте давала стабильные показатели протеинурии и СКФ. На основании исследования детей, получавших иАПФ, выявлены предикторы отсутствия терапевтического действия этих препаратов. Наиболее значимым оказалось в смысле отсутствия антипротеинурического эффекта наличие стабильной протеинурии и ее «нефротический» уровень, а предикторами отсутствия реионротективиого действия, в смысле отсутствия улучшения СКФ, были повышенный уровень холестерина > 6 ммоль/л и увеличение эхогенности паренхимы почек при УЗИ в первые 2 года лечения иАПФ. Можно полностью согласиться с М.С. ОнЫег (2007), что для успеха терапии очень важна ранняя диагностика заболевания.

Чрезвычайно важным оказывается время начата ренопротективпой терапии. Например, при раннем использовании ренонротекции при синдроме Аль- порта. до появления отчетливой протеинурии, происходит фармакологическое ингибирование активности металлопротеиназного комплекса и отсрочка появления протеинурии, а следовательно, снижение выраженности прогрессии заболевания [2е1кЬег& М. е!: а1., 2006]. В противоположность подобному эффекту, при назначении рснопротекции после появления массивной протеинурии происходило активное прогрессирование заболевания с развитием ХПН. Эти данные получены как в эксперименте на мышах с определением уровня метал- лопротеипаз, так и у больных с синдромом Альпорта.

Основной метод лечения больных при развитии ХПН — своевременное проведение почечной трансплантации, желательно без длительной диализной терапии. Возможна родственная трансплантация по линии родственников, где нет мутации гена С А.

Прогноз С А зависит от формы заболевания, пола больного: развитие ХПН чаще, отмечается у мужчин. Имеет значение своевременность проведения заместительной терапии в виде почечной трансплантации.

Рис. 14,9. Синдром Альпорта и синдром Гудпасчера после почечной трансплантации

[ВШу С. Ни^БОП, 2004]

Больной Б., 15 лет, поступил в клинику с. диагнозом: СА, тХПН. Без предшествующего диализа мальчику проведена трансплантация трупной почки. Осложнений после трансплантации не было, и с первых недель отмечалось постепенное улучшение гомеостатических параметров. Улучшился и слух больного. Полная реабилитация наступила через год после трансплантации. Он закончил техникум, работал, женился, имел дочь. Через 15 лет после трансплантации самовольно отменил иммуносупрессанты, после чего наступило отторжение трансплантата. Дочь больного Б. наблюдается с первых месяцев жизни, когда у нес выявилась гематурия. Девочка хорошо развивается, у нее имеется лить небольшое снижение тубулярных почечных функций. Таким образом, тХПН развилась у больного с СА в подростковом возрасте, своевременная трансплантация трупной почки и систематическое использование иммуносупрессантов на протяжении 15 лет позволило пациенту учиться, работать, иметь семью, однако это не исключило развитие СА у его дочери.

Таким образом, необходимо подчеркнуть, на основании собственных наблюдений и литературных данных, что СА встречается значительно чаще, чем диагностируется. Обязательно изучение родословной в плане наличия в семье гематурии, патологии слуха и зрения, ранних смертей от тХПМ. Обязательна

при нефробиопсии ЭМ, желательно молекулярно-генетическое обследование, Прогноз в большой мере определяет наличие болезни у представителей мужского пола, в то же время своевременная почечная трансплантация может продлить жизнь больного на десятилетия.

После трансплантации возможно развитие синдрома Гудпасчера, связанного с появлением антител к антигенам белка БМ, которого нет у больных с СА (рис. 14.9).

БОЛЕЗНЬ ТОНКИХ БАЗАЛЬНЫХ МЕМБРАН

Терминология и эпидемиология. Болезнь тонких базальных мембран — генетически детерминированная неиммунная гломерулопатия, связанная с мутацией генов коллагена IV типа СОЬ4Л4/СОЬ4АЗ, проявляющаяся гематурией, в большинстве случаев не имеющая тенденции к прогрессированию, поэтому нередко называемая «семейной доброкачественной гематурией». Этим подчеркивается клиническое отличие БТБМ от С А. Приблизительное представление о распро-страненности этого заболевания V, \Уап§ и ]. 5а\та§е (2005) считают возможным определить на основании распространенности гематурии. Изолированная гематурия в популяции встречается в различных территориях мира с частотой

— 10%, что служит проявлением наиболее распространенных наследственных заболеваний. Нельзя, правда, забывать, что в это число входят больные с СА и 1§А-нефропатией.

Этиология БТБМ. Известно, что причина БТБМ — мутация генов С014АЗ/С014А4. Однако выявляется мутация в этих генах у больных с БТБМ только в 40% случаев [2\\тап§ КЛУ. е! а1,. 2007]. В связи с этим сделаны попытки выявить мутации генов СОЬ4А1/СОЬ4А2 как причину БТБМ, тем более что подобные мутации с близким по сути заболеванием обнаружены в экспериментальных условиях. При этом исследовании только в двух семьях из 23 обнаружена мутация в одном из указанных генов. По мнению авторов, следует искать при БТБМ другие мутирующие гены, ответственные за развитие болезни. Близкие по сути результаты получены К. Капа и соавт. (2007), которые искали полиморфизмы генов у больных с рецессивным типом СА и БТБМ. Вывод, сделанный исследователями: множество вариантов мутации генов С014АЗ/С014А4 свойственны БТБМ и аутосомно-рецессивному типу СА. Обнаруженные полиморфизмы указанных генов следует продолжать изучать в специальных лабораториях.

Патогенез и данные нефробиопсии. В связи с этиологической связью БТБМ с мутацией генов С 014А 4/С 014 А 3 патогенез заболевания близок тому, что наблюдается при СА. Однако признаки дизэмбриогенеза БМ проявляются их истончением. Как показали исследования, в норме толщина БМ клубочковых капилляров колеблется в пределах 321 ± 56 нм, г.е. в среднем составляет 256 нм [Кауа! С.5. ег а1„ 2005]. У больных с БТБМ отмечается выраженный дизмор- физм эритроцитов, превышая показатели, которые выявляются при несемейной спонтанной гематурии и болезни Берже (рис. 14.10) [Ме§Нс А. ег а1., 2003]. Выраженную деформацию эритроцитов нам пришлось наблюдать не только при

изолированной гематурии, но и при наследственном НС (рис. 14.11) [Клеы- бовекий Л.И., 1979]. Для прохождения дизморфных эритроцитов через тонкую БМ достаточна величина пор в пределах 2,25 им, причем деформированный эритроцит как бы ввинчивается в БМ. Это показано на ЭМ-снимках больных

Рис. 14.10. Дизморфизм эритроцитов (по Р. Аткинсу, 2000): а — нормальный эритроцит; 6-е — различные варианты дизморфизма

Рис. 14.11. Деформированный эритроцит в просвете капилляра при наследственном НС

[Клембовский А.И., 1979]

с МН (см. рис. 9.16). Деформированный эритроцит проходит не только через поры БМ, но и через эндотелий [Со11аг ]. е{, а1., 2001].

Клиническая характеристика. Основное клиническое проявление БТБМ — гематурия. Гематурия наблюдается пожизненно, ири этом, как правило, не отмечается снижения почечных функций. Правда, динамическое наблю-дение за пациентами с БТБМ показало, что в некоторых случаях уже у взрослых происходит формирование почечной недостаточности, что заставляет относиться с настороженностью к определению «доброкачественная семейная гематурия» [Сапш С. ег а1., 2005]. БТБМ может быть предрасполагающим фактором к развитию иммунной нефропатии. Эмбрионально измененные БМ были основой для развития ГН, особенно 1§А-иефропатии, что показано на основании анализа 487 биопсий [Мапс1асЬе Е., СЬег^Ыссапи М., 2002]. Нами проанализированы варианты клинической картины у детей с тонкими БМ, выявляемыми при ЭМ более чем в 50% изученного биопсийного материала, и оказалось, что у всех больных была гематурия, но в отдельных случаях отмечалось сочетание гематурии и протеинурии, в том числе с развитием НС [Игнатова М.С. и др.. 2007].

Под нашим наблюдением находится мальчик И., у которого с б лет отмечалась изолированная гематурия. У матери поставлен диагноз МКБ. Ге-матурия выявлена у ребенка случайно, расценивалась как проявление интерстициального нефрита. Гематурия иерсистировала, усиливаясь после респираторных инфекций. В 12 лет появилась иастозность век и голеней. Протеинурия — 0,165 г/л. По месту жительства поставлен диагноз: ГН, проведено лечение преднизолопом в дозе 1 мг/кг/сут, хлорбутином. гепарином, курантилом. Пастозность и протеинурия исчезли, гематурия сохранялась.

В 13 лет обратились в иефрологическуго клинику Института. У мальчика более 5 МАР, имелся пролапс митрального клапана. В моче трудно подсчитываемые эритроциты, белок 0,099 г/л. Снижены показатели аммониоацидогенеза, выявлены никтурия, повышение фибриногена кропи, циркулирующих иммунных комплексов в крови. Ни у мальчика, ни у ближайших родственников нарушений слуха не определено. Гематурия не имеет семейного распростра-нения. При УЗИ выявлены диффузные изменения почечной паренхимы. По поводу имеющегося хронического тонзиллита проведена тонзилллктомия, гематурия сохранялась, Постепенно нарастала протеинурия, имелась тенденция к АГ. С предположительным диагнозом БТБМ, ГН проведена нефробиопсия.

При светооптическом исследовании — МзПГН с очаговым гранулярным свечением СЗ на БМ. При ЭМ — диффузное истончение БМ (от 50 до 150 нм)

(рис. 14.12). Трехе дойность мембран не прослеживается, имеется их складчатость. Подоциты и эндотелиоциты отечны, вакуолизированы. В просветах капилляров значительное количество эритроцитов. Диагноз: ГН у ребенка с БТБМ. Таким образом, у мальчика с внешними признаками дизэмбриоге- нсза с дошкольного возраста прослеживалась гематурия. Повторные обострения тонзиллита и возможно вирусные инфекции способствовали развитию ГН. Предрасполагающим фактором к формированию ГН могла быть БТБМ. Больному назначен энап, через 6 мес. — протеинурия и АГ не определяются, гематурия сохраняется.

Рис. 14.12. Морфологическое исследование нефробиоптата Ильи Б., 1987 г.р. (электронная микроскопия. х20 ООО). Стрелкой указано истончение ГБМ

Возможность развития НС у больного с БТБМ представлена и в литературе [Рирпа^а 5. е! а1„ 2006]. Авторы наблюдали у 15-лстнего мальчика с персисти- рующей гематурией, выявленной в 3 года, развитие НС с распространенными отеками, включая полостные, и хороший ответ на лечение ГКС. При нефробио- псии до использования кортикостероидов имела место и БТБМ, и минимальные изменения в клубочках, характеризующих НС. После лечения гематурия сохранялась.

Лечение. Когда стоит вопрос о терапевтической тактике по отношению к больному с БТБМ и изолированной гематурией, целесообразно исследование функционального состояния почек. При нормальных показателях функции необходимо динамическое наблюдение за состоянием ребенка с повторными функциональными пробами. Должно проводиться лечение интеркуррентных заболеваний. Повторные вирусные и бактериальные инфекции могут сказаться в том, что при БТБМ разовьется иммунная нефропатия, требующая лечения наслоившегося ГН. Однако под нашим наблюдением находятся дети, у которых при наличии БТБМ и выраженной мезангналъной нролифереции в клубочках не определяется ИФ. Таким образом, имеются симптомы гломерулопатии, но нет всех признаков, характеризующих ГП. Это требует дальнейшего исследования. Появились сообщения в литературе о том, что при присоединении ГН к БТБМ начали использовать для лечения таких больных иАПФ [АззасИ Е.К., 2005]. Нами при сочетании БТБМ с ГН также назначаются иАПФ. При этом отмечается уменьшение или исчезновение протеинурии, АГ, но гематурия сохраняется.

Прогноз. Прогноз обычно благоприятный, недаром существует термин «доброкачественная семейная гематурия». Однако диспансерное наблюдение необходимо, так как, во-первых, в некоторых случаях под маской БТБМ скрывается С А, во-вторых, возможно наслоение ГП, требующего лечения и, в-третьих, существуют данные о возможном прогрессировании БТБМ, вплоть до развития почечной недостаточности у взрослых людей. И наконец, нельзя забывать том, что у женщины с БТБМ может родиться ребенок с СА.