Глава 15НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: НАСЛЕДСТВЕННЫЙ, ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ХРОМОСОМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
О.В. Шатохгта
Г
енетически детерминированный НС может быть самостоятельным заболеванием, но 13 ряде случаев является синдромом при генетическом заболевании.
Появление НС у ребенка в первые недели жизни должно насторожить прежде всего в плане последующего характера болезни.
В центральных районах Европы и в Турции был проведен генетический скрининг на раннее выявление НС, зависящего от мутации 4 генов: МРН51, МРН82, \\'Т/, 1ЛМВ2 [Майски Р., 2007]. Были обследованы 89 детей из 80 семей. НС, зависящий от указанныхгенов, был обнаружен в 53 семьях (66,3%). Наибольшую группу (37,5%) составили дети, у которых была выявлена мутация МРП52, кодирующего протеин, несколько меньшую — дети с мутацией МРН51 (22,5%), кодирующего нефрип. В 5 семьях была обнаружена мутация \№1 (3,8%) и в двух (2,5%) определена мутация ЬАМВ2, кодирующего ламинин Б М. При этом не было выражено экстрапочечных проявлений болезни и никто не получал ни ГКС, ни иммуносу- прессантов до обследования. Этот селективный скрининг имеет очень большое значение, так как этим путем проведен дифференциальный диагноз генетически детерминированного НС с НС, развившимся в результате воздействия различных микроорганизмов в антенатальный период. Не имея возможности в каждом отдельном случае проводить ДНК-диагиостику, следует помнить, что признаком наследственного НС, как изолированного, гак и при сложном генетическом заболевании, является множество стигм дизэмбриогенеза или МАР. При любом серьезном генетическом или хромосомном заболевании, как правило, страдают и органы мочевой системы. Однако ПС развивается далеко не у всех.
Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене №Н81. Врож-денный НС финского типа — один из наиболее часто встречающихся вариантов врожденного НС. Синдром впервые был описан N. НаПтап и соавт. в 1956 г. За-
болсвапие передается аутосом по - рецесс ивно, реже встречаются спорадические случаи.
Почти половина известных случаев НС финского типа была диагностирована в Финляндии. Финский тип НС с высокой частотой (1:8000 ) встречается в финской популяции [N0110 К., 1980] и достаточно редко у других европейских национальностей [МаЬап ].0. е! а1., 1984; Зауа^е ,].М. е1 а1., 1999]. При этом отмечено, что аутосомно-рецесеивпые заболевания, характерные для других европейских популяции (муковнецидоз, фенилкетонурия или галактоземия), являются редкими или отсутствуют в Финляндии. ^.О. А1Ьп§1и и соавт. (1990) оцепили встречаемость этого заболевания в Северной Америке ка?; 1 на 50 тыс. новорожденных. В России врожденный НС финского типа регистрируют чаще в западной части страны [Савенкова П.Д.. 1999; Папаян А.В., 2000].3. Во1к (1999) наблюдал 26 случаев НС финского типа в изолированном поселении в штате Пенсильвания, начиная с 50-х гг. Ои оценил частоту ПС финского типа в этой популяции приблизительно 1 на 500 живорожденных детей, что в 20 раз больше, чем в Финляндии, и предположил, что приблизительно 8% людей в данной популяции носители мутаций в гене МР1131. При этом у поселенцев не было найдено предков финского происхождения.
До недавнего времени причина НС финского типа была неизвестна, но в виду тяжелой протеинурии, на 90% представленной альбуминурией, высказывались предположения о дефекте компонентов гломерулярной базальной мембраны или подоцитов. В 1994 г. М. КезгНа исключил нарушения в генах, зашифровывающих цепи коллагена IV типа (а 1 IV), (31 е. р2е и }321-цепи ла- минина и иротеогликан геттарап-сульфата. Несколько позднее ои же картировал ген врожденного НС финского типа па длинном плечо хромосомы 19 в участке 19с|13 при исследовании нескольких финских семей.
Ген врожденного НС финского типа — МРН31 — содержит 29 экзонов (26 кЬ) и локализован на хромосоме 19с]31.1. Продукт гена — белок, названный нефрином, состоит из ) 241 аминокислот и является трансмсмбранньтм белком супересмейетва иммуноглобулинов [КезШа М. еГ а1., 1998; Т.епккеп И. е!; а1..
1999]. Молекула нефрина — основная молекула щелевой диафрагмы [\Уаг1ю- уаага.|. е1аЦ 2004]. Нефрнн пе найден в каких-либо других тканях организма кроме подоцитов почек [Но1гЬо1'ег Н. е1, а1., 1999]. В 1998 г, М. КскШа и соавт. выделили основные четыре мутации, определяющие развитие НС финского типа. Большинство (78%) из обследованных ими финских пациентов и один пациент из Северной Америки имели делецию во 2-м экзоне (Тш-та_]ог). В 16% случаев у финнов наблюдалась нонсенс-мутация в 26-м экзоне (Рт-ттог). Были также обнаружены мутации в 10-м и 21-м экзоиах у двух пациентов из Северной Америки. Анализируя мутации МРН51 у 35 пациентов, I]. Бепккеп и соавт, (1999) нашли 32 новые мутации в гене нефрина. При этом только двое шведских пациентов и четверо финских имели типичные мутации; делеции во 2-м экзоне (Рнч-пг^’ог), нонсенс-мутации в 26-м экзоне (Рш-ттог). В семи случаях в области гена Д'РН51 или в соседних областях мутаций найдено не было.В настоящее время мутации гена КРН31 выявляют в 98% случаев у лиц финской национальности и в 68-75% случаев улиц других национальностей.
страдающих данным заболеванием, Нужно отметить, что мутации ие всегда обнаруживаются у пациентов с типичной картиной НС финского типа.
В общей сложности обнаружено около 50 мутаций в гене Ш>Н51 у больных с врожденным нефротическим синдромом во всем мире. Нонсенс-мутации составляют более 94% всех мутаций в Финляндии. Большинство мутаций, найденных у иефинских пациентов, составляют миссснс-мутации, арНсе 57/е-мутации, делеции и инссрции [ВексЬеуа О. е1 а1., 2001].
Патогенез ПС финского типа до конца пе ясен. Его связывают с уменьшением анионных участков гломерулярной базальной мембраны, при этом отмечают нормальное содержание гепарап-сульфата — основного детерминанта анионного заряда в базальной мембране. Тем не менее выявлено наличие усиленной экскреции геиаран-сульфата с мочой у детей с НС финского тина [МаЪап ^Г). е! а.1., 1989; Уап <1сп Неи\ге1 Ь.Р. еГ а!., 1990].
Для изучения патогенеза НС] финского типа в качестве модели используют мышей с инактивированным в зародышевых клетках геном МРН81.
Мыши (гомозиготные по инактивированному гену МРН51) при рождении развивают массивную протеинурию и отек и умирают в течение 24 ч. В почках этих мышей выявлено увеличение боуменовой капсулы, расширение канальцев, сглаживание малых ножек подоцитов и отсутствие щелевой диафрагмы (как и у пациентов с НС финского типа). По другим внутренним органам они не отличались от здоровых мышей [РиГааЬ Н., 2001].V. ТТатапо и соавт. (2002) также обнаружили, что мыши с инактивированным геном МРН31 умирают через сутки после рождения. Их гибель была связана с выраженными гломерулярными сосудистыми изменениями и отсутствием гломерулярных щелевых диафрагм. Базальная мембрана клубочка при электронной микроскопии оказалась нормальной, и содержание других мембранных подонитарных белков было в норме. Отсутствие или недостаточное количество нефрина было единственным выявленным дефектом.
Несмотря на большой интерес, к НС финского типа, значительное количество описанных случаев и генетических исследований каких-либо корреляций генотип/фенотип не установлено. И предположить скорость прогрессирования заболевания по характеру генетического дефекта или, наоборот, определить возможную мутацию по клиническим признакам заболевания невозможно.
Существуют методы пренатальной диагностики ПС финского типа. Наиме-нее точным является определение а-фетопротсина в сыворотке крови и амниотической жидкости беременных женщин после 15-й недели беременности, поскольку этот метод очень неспецифичный и может дать ложноположительиый диагноз. Установлено, что уровень а-фетопротенпа в амниотической жидкости в случае формирования НС финского типа очень высок. Могпк и соавт. (1995) описали семейный случай НС финского тина в двух из трех последовательных беременностей неродственной пары нсфинского происхождения, при которых уровень амниотического а-фетопротеина был резко повышен. Другой метод пренатальной диагностики НС финского типа — определение мутации гена АФП51 вбиоптате хориона [Маншкко М. сГа!.. 1997].
Данный метод довольно точный, однако инвазивный. Беременность чаще всего протекает нормально,но у некоторых женщин отмечается массивная протеинурия. гематурия, отеки, повышение артериального давления.
Большинство детей с врожденным НС финского типа рождаются преждевременно (на 35-38-й неделе беременности), с низкой массой тела, выраженной морфофункциоиальной незрелостью. При л ом масса плаценты достигает более 25% от массы тела новорожденного, отмечается расхождение швов черепа, увеличение размеров родничков, маленький нос с седловидным переносьем, луночные грыжи, костные аномалии [Мог^ап О. е^ак, 1981]. По данным }.Б. МаЬап и соавт. (1984), 12% пациентов из 41с врожденным НС финского типа имели лилоростеноз. Н.1М. ОгаЬатс-ЗтЦ и соавт. в 1988 г. описали детей из двойни с финским типом НС. Один из них был мертворожденным, второ!! имел пило- ростеноз.
Заболевание проявляется полным клинико-лабораторным симптомоком- плексом Т ТС с массивными периферическими и полостными отеками, нередко с гематурией, У четверти детей НС дебютирует с рождения, в большинстве случаев — на 1-й неделе жизни. При этом у 100% детей полный симптомокомлекс развивается до 5-й недели жизни [Но1тЪег& С. е1: а1., 1996; Зауа&с .(.М. ег а1.. 1999]. Массивная протеинурия начинается еще во внутриутробном периоде. Па этом основан один из методов пренатальной диагностики НС финского тина [Зерра1а М. ег. а!., 1973; Кууиапеп М. ег а!.. 1993]. Функция почек, как правило, сохранна до 6-го месяца жизни. Однако не все пациенты достигают этого возраста в связи с выраженной гипоальбуминемией (5 г/л и меньше)., пшеркоагу- ляцией, склонностью к тромбообразованию и частым присоединениям иптер- куррентпых инфекций (пневмония, менингит, сепсис). У большинства детей отмечается гипотироксинемия [На11тап N. е! а1., 1976]. Уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови повышен (характерна гипертриглицеридемия), а уровень липопротеинов высокой плотности в крови очень низкий. При ультрасонографии выявляют увеличение размеров почек с повышенной эхогениостью паренхимы при отсутствии четкой кортикомедуллярной дифференцировки [Но1тЬег§ С.
е1: а!., 1996; Зауа^е |.М. еТа1., 1999].Характерная гистологическая картина почечных поражений при НС финского типа, представленная микрокистозом проксимальных извитых канальцев, наблюдается ие во всех случаях и развивается к 3-8-му месяцу жизни [НаЫЬ К. е! а1., 1973]. Помимо микрокистоза проксимальных извитых канальцев у большинства пациентов отмечается гиперплазия мезангиального матрикса в клубочках, наличие диффузного мезангиального склероза [НгЦШпеп 1Ч.Р. е1 а1., 1976; НоЙЬоГег Н. а1., 1999]. Электронная микроскопия выявляет более тонкую 1атта дета гломерулярной базальной мембраны, чем в норме, других изменений не выявляется [АиНо-ГТагтатсп Н. а1., 1983].
Дифференциальный диагноз ПС финского типа проводят с синдромом Де- ниса-Драша, врожденным нефротическим синдромом при сифилисе, токсо- плазмозс, ЦМВ-инфекции [ВаНкку О.Ь. е1 ак. 1993].
До применения в лечении больных с НС финского типа нефрэктомии и по-чечной трансплантации все дети умирали в течение первого года жизни. Современный терапевтический подход к лечению этих больных позволил суще-
ственпо увеличить продолжительность жизни. Внутривенные пнфузии 20% альбумина (3-4 г/кг) в сочетании с фуросемидом (0,5 мг/кг), профилактика тромбозов, инфекционных осложнении, витаминотерапия, заместительная терапия тироксином, а также исключение иммупосупрессивной терапии до трансплантации почки позволяют достичь стабилизации состояния ребенка [Но1т- Ъег§ С. е{;а1„ 1995; 5а\?а§е }.М, е1 ак, 1999]. К терапевтическим мероприятиям относят высококалорийную диету с содержанием белка из расчета 4г/кг/с.ут с приемом пищи через назогастральный зонд или гастростому. Цель состоит в том, чтобы ребенок рос и развивался максимально хорошо, для чего в возрасте 6-10 мес. выполняется билатеральная пефрэктомия. Перитонеальный диализ и адекватная терапия позволяют ребенку достичь оптимальных массо-росто- вых показателей (обычно 8-9 кг), при которых возможна успешная почечная трансплантация (в среднем в 39 мес.). Применение пАПФ н некоторых случаях позволяет значительно снизить протеинурию и является альтернативой билатеральной нефроктомии [Рошегапг А. е1 а1., 1995].
По разным данным, выживаемость детей с НС финского тина после трансплантации почки в течение 12 мес. составляет от 80 до 94% [Но1тЬег$ С. е! а1., 1995]. Существуют наблюдения за детьми, перенесшими почечную трансплантацию, на протяжении более 10 лет [Киихшегш А.М. е1 а1., 2007],
К сожалению, после проведения трансплантации примерно в 20% случаев отмечается рецидив нефротического синдрома. Причиной эгого считается появление аутоантител к нсфрину донорской почки [\\'ап^ 5.Х. е.1: ак, 2001]. Описаны клинические наблюдения, в которых отмечается эффективность иммуносупрес- сивной терапии при развитии нефротического синдрома после трансплантации почки. Так,.].М. 8а\га^с и соавт. описали у ребенка протеинурию (2,1 г/сут через 15 мес. после трансплантации), которая исчезла после временного увеличения дозы преднизолона п не наблюдалась в течение 2 лет.
Т. ЗпуазГауа и соавт. (2006) описали случай рецидива НС у ребенка с финским типом НС после трансплантации почки от теги по линии отца. Исследование сыворотки крови на содержание антител к нефрину дало отрицательный результат. При нефробиопсии аллотрансплантата было выявлено сглаживание матых ножек отростков подоцитов при электронной микроскопии. Была про-ведена замена в схеме иммуносупресснвной терапии микофенолата мофеттгла на циклофосфамид в течение 12 иед. в сочетании с циклоспорином, преднизо- лоном и даклизумабом. Отмечалось быстрое исчезновение протеинурии после начала лечения цнклофосфамидом и ремиссия в течение следующих 4 лет наблюдения.
]. РеН.гакка и соавт. (2002) сообщили о 15 эпизодах нефротического синдрома при 13 (25%) из 51 трансплантации почки, у 9 из 45 финских детей с мутациями гена А!РН81. Все 9 пациентов с рецидивом НС имели генотип Рт-тарг/Рт- та|ог. В семи случаях терапия цнклофосфамидом оказалась успешной, однако 6 ночек были потеряны из-за развития рецидива НС. Антитела к клубочку были найдены у 8 из 9 пациентов, и высокий уровень антител к пефрииу — у 4. При электронной микроскопии выявлялось слияние малых ножек отростков подоцитов и исчезновение пор щелевых диафрагм подоцитов.
Залог успеха при ведении больных с НС финского типа — ранняя верификация диагноза, адекватная инфузионная и симптоматическая терапия, своевременная билатеральная нефрэктомия и трансплантация почки.
Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене А?РН$2.Одна из форм наследуемого НС предопределена мутацией в гене ХРН52, кодирующем трансмембранный белок подоцин. Заболевание носит аутосомно-рецессивный характер и дебютирует в детском возрасте. Синонимом является «семейный идиопатический стероидрезистентиый нефротический синдром* (ЗКШ), получивший свое название в 70-х гг. XX в. К. 5сЬ\\ агх и соавт. в 1976 г. описали семью, в которой 3 ребенка имели стероидрезистснтный нефротический синдром и фокально-сегментарный гломерулосклероз при нефробиопсии. Анало-гичное наблюдение было у Т. Ыагизс (1980), который отмечал у двух братьев от близкородственного брака СРНС с быстрым развитием тХПН и ФСГС при нефробиопсии. С учетом типичной клинической картины с развитием СРНС при ФСГС с быстрым прогрессированием в тХПН у нескольких членов одной семьи был предположен наследственный аутосомно-рецессивный характер наследования данной патологии. В 1995 г. А. РисЬзЬиЪег и соавт. удалось локализовать генетический дефект в хромосоме 1ц25^3'1. Они сопоставили результаты исследования генотипов 9 семей. В каждой из них наблюдалось несколько случаев СРНС с началом в раннем возрасте, ФСГС (у некоторых с умеренной мезангиальной пролиферацией), развитием тХПН в течение нескольких лет от дебюта заболевания. Было также отмечено, что у тех детей, которым была про-ведена трансплантация почки, не развивался рецидив НС.
В 2000 г. N. Вогйе с соавт., используя позиционное клонирование, иден-тифицировали ген ХРН52, предположительно кодирующий белок, который в дальнейшем был назван подоцином.
Подоцин - трансмембранный белок, состоит из 383 аминокислот массой около 12 к Да, образует комплекс с нефрином, С 02 АР и другими белками щелевой диафрагмы, а также связывает их с основным белком цитоскелета — актином. Подоцин выявляется только в ткани почек. Экспрессия МРН52 обнаружена на 5-й неделе эмбрионального развития человека на самой ранней стадии развития почки. Подоцин был выявлен в мезонефральных предшественниках подоцитов ^-образной почки. Никакая другая зародышевая структура подони- на не содержит. На более позднем этане подоцин распределяется на базальном полюсе подоцита и вдоль боковой поверхности, где еще не сформировались его отростки. В процессе созревания подоцита экспрессия подоцина увеличивается, а локализация остается прежней. Установлено, что у детей с гомозиготной мутацией гена МРН52 увеличение содержания «дефектного» подоцина в клетке не компенсирует его функцию. Следствием мутаций МРН52. выявленных у детей со СРНС, в одних случаях становится невозможной связь подоципа с липидными мостиками цитоплазматической мембраны (К138Х), в других не происходит соединения подоцина и нефрина через липидные мостики (К138С)), что в конечном итоге ведет к появлению протеинурии. Возможно существование. других механизмов нарушения целостности щелевой мембраны при других мутациях.
Для детой со СРНС, обусловленным мутацией МРН52, возможно развитие массивной протеинурии с дальнейшим формированием симптомокомплекса нефротического синдрома уже па первом году жизни. Нефротический синдром может быть врожденным или инфантильным. Однако описаны случаи манифестации нефротического синдрома в подростковом и старшем школьном возрасте. Возраст формирования тХПН у таких пациентов — в среднем 7.5 лет (от
года до 19 лет).
Морфологически в 75% случаев выявляется ФСГС. Участи детей (21%) обнаруживаются минимальные изменения или умеренная мезангиальная пролиферация с дальнейшей трансформацией в ФСГС. Специфических ЭМ-при- зпаков, кроме сглаживания малых ножек подоцитов, не выявляется. В ряде случаев при иммуногистохимическом анализе отмечают снижение содержания подоцина в малых пожках отростков подоцитов.
Отмечено, что у детей с гомозиготными мутациями АГРН52 СРНС развивается в более раннем возрасте. При этом их родители, имеющие гетерозиготные мутации, являются фенотипически здоровыми. Больные с гетерозиготными мутациями МРН82 формируют СРНС в более старшем возрасте либо могут иметь изолированную протеинурию различной степени выраженности. Люди, имеющие аллельный полиморфизм по К2290, фенотипически здоровы, однако у них может выявляться микроальбуминурия. Описаны случаи формирования ФСГС" с развитием СЧНС V взрослых людей с гетерозиготным полиморфизмом К229().
З.М. Каг1е и соавт. (2002) описали новые мутации гена МРН52 при СРНС тт одними из первых подтвердили возможность мутаций в гене МРН52 в спорадических случаях болезни. Течение НС у таких пациентов несколько отличается от классического описания семей с ттдиопатическим СРНС. Например, эти пациенты имеют более поздний дебют заболевания (от 1 года до 24 лет).
Хотя первоначальный СРНС был описан как аутосомно-рецессивпое за-болевание, мутации, найденные 8.М. Каг1е и соавт. в 8 семьях, были гетерозиготными, что подразумевает аутосомно-доминантный тип наследования. Тем не менее 3 семьи имели аутосомно-репессивный тип наследования даже при том, что у них были найдены гетерозиготные мутации, так как предыдущие поколения не имели НС, несмотря па наличие у них аналогичных мутаций.
Известно, что частота мутаций \ТРН82 при спорадическом С РИС в различных популяциях разная. Исследования МРН82 у 50 больных со СРНС в нефро- логической клинике нашего института показали, что частота мутаций МРН52 наблюдается в 2% случаев [Приходина Л.С. и др., 2007].
Основным методом лечения детей со СРНС, обусловленным мутацией гена МРН82, является ренопротективная терапия ингибиторами АПФ, симптоматическая терапия нефротического синдрома и своевременная заместительная почечная терапия. Описаны клинические наблюдения за детьми с гетерозиготными мутациями МРН52, у которых достигнут эффект от применения стероидной терапии или ЦсА при лечении НС. Одиако эти случаи единичны и скорее являются исключением.
Отмечено, что случаи развития НС в почечном трансплантате очень редки. Подавляющее большинство авторов сообщают о благополучном исходе трансплантации в течение длительного периода времени практически у 100% детей. Однако К.О. Ни! п соавт. (2004) описали случай развития протеинурии у двух больных (8%) из 24 детей с ФСГС, обусловленным гомозиготной мутацией гена МРП52. При этом рецидив после трансплантации ФСГС возможен примерно у 38% больных, не имеющих мутации в гене МРН52 [ВсггеШ Я. е! аГ, 2003]. Последнее лишь подтверждает необходимость молекулярно-генетического скрининга мутаций КРП52 у детей с ФСГС.
Описано развитие протеинурии и формирование ФСГС у ребенка с гомозиготной мутацией Н138() в родственной донорской почке от матери с гете-розиготной мутацией К138С). Это делает необходимым исследование донора при проведении родственной трансплантации почки, поскольку даже наличие гетерозиготной мутации ЫРП82 не исключает формирования ФСГС как у реципиента, так и у донора с единственной почкой. Возможно, в формировании рецидива заболевания в трансплантате также играет роль выявляемый у больных так называемый циркулирующий фактор проницаемости.
Эффективной терапией при рецидиве протеинурии или НС с формированием ФСГС в трансплантате считается ЦФ. К. Ваг1еШ и соавт. (2003) описывают положительный эффект лечения рецидива НС у больного после трансплантации от сочетанной терапии ПА и ЦФ.
Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене \УТ1. Ранний дебют СРНС у детей может быть связан с синдромами Дениса-Драша и Фрэйзера. Эти два состояния подразумевают наличие у ребенка сочетания ФСГС или ДМС, проявляющихся СРНС, с дисгенезией гонад с развитием или без опухоли Вильмса.
Впервые объединение в синдром таких признаков, как мужской псевдогермафродитизм, опухоль Вильмса и НС, было предложено в 1967 г. группой «французских ученых во главе с Р. Вепу$. Был описан ребенок с мужским псевдогермафродитизмом при кариотипе 46.ХХ/ХУ, опухолью Вильмса и паренхиматозной нефропатией, проявившейся НС в возрасте 13 мес. Одна почка была удалена одновременно с опухолью Вильмса. При морфологическом исследовании почечной ткани наличие гломерулопефрита было исключено. Половые органы имели гермафродитное строение: влагалище и матка сформированы нормально: остальные внутренние половые органы имели отклонения в своем развитии (измененные маточные трубьт, незрелая ткань яичка). Заболевание прогрессировало до развития хронической почечной недостаточности со смертельным исходом в возрасте 15 мес.
Р. Оепу$ и соавт. (1967), проанализировав более ранние сообщения других ученых и свои наблюдения, пришли к заключению о генетической природе за-болевания и предложили рассматривать совокупность дисгенезии гонад, опухоли Вильмса и паренхиматозной нефропатии, проявляющейся Т ТС, как единый синдром, названный впоследствии синдромом Деннса-Драша.
Выделенный в отдельную нозологию синдром Фрайзсра подразумевал под собой близкий по сути с.имптомокомплекс, но без развития опухоли Вильмса. Первое описание этого синдрома сделано З.Б, Рпшег и соавт. в 1964 г. При этом описан случай гонадобластомы у монозиготпых близнецов женского паспортного пола с кариотипом 4б,ХУ в сочетании с НС. При внешнем осмотре каких- либо отклонений от женского пола найдено не было. У одного из близнецов в возрасте б лет при обследовании по поводу болей в животе была обнаружена и удалена гонадобластома. Половые железы были представлены стрек-гонада- ми. Кроме того, у ребенка имел место симптомокомплекс НС, обусловленный мембранозной нефропатией с фокальным фиброзом. Через 18 мес. ребенок умер от тХПТТ. У второго ребенка также наблюдался НС с аналогичными морфологическими изменениями и рудиментарными гонадами. Следует отметить, что у обоих детей НС был резистентным к стероидной терапии.
В настоящее время известно, что развитие синдромов Дениса-Драша и Фрайзера детерминировано мутацией в разных участках гена \УТ1, расположенного на хромосоме 11 в участке. 13 длинного плеча. Ген \УТ1 кодирует белок-регулятор транскрипции и супрессор опухоли Вильмса. Изначально ХУТ1 изучался в связи с сочетанием опухоли Вильмса со сложным фенотипом, известным как \УАК,С-сиидром (опухоль Вильмса, аниридия, мочеполовые аномалии и умственная отсталость) [Ргапске И. с1 а1., 1979]. Предполагалось, что ген-супрессор опухоли находится в этом регионе и с его мутацией связан тумо- рогенез [КписЬоп А.О. ,}г., &1:гоп§ Т..С., 1972]. В настоящее время ясно., что И-77 имеет множество различных функций, а его роль более многогранна, чем просто «подавление роста клеток опухоли».
Геи \УТ1 ответственен за развитие полового бугорка человека, млекопитающих, птиц и рептилий в период антенатального развития. Иптрон гена \УТ1 функционирует как активатор амфирегулина, необходимого для обеспечения регрессии мголлеровых канальцев па С 8-й неделе эмбрионального развития и нормального формирования клеток Лейдига.
Известно, что парамезонефральные протоки (мюллеровы канальцьт) являются предшественниками женских внутренних половых органов, мезонеф- ральпые (вольфовы канальцы) — мужских. Атрофия парамезонефральных протоков происходит при наличии антимюллерова фактора; при его отсутствии парамезонефральные протоки формируются в матку, маточные трубы и своды влагалища независимо от наличия яичника. Мезонефральные протоки развиваются в мужские внутренние половые органы, для чего необходимо присутствие правильно сформированных и функционирующих яичек: в их отсутствие они атрофируются. Патологическое воздействие па клетки Лейдига приводит к нарушению нормального формирования мужских гонад (дисгенезия, агенезия). Наружные половые органы подвергаются маскулинизации только под действием определенного уровня андрогенов у эмбриона в период между 12-й и 20-й неделями эмбриогенеза при условии нормальной чувствительности к ним тканей-мишеней. Без воздействия андрогенов, независимо от генетического и гонадного пола эмбриона, наружные половые органы сохраняют женский тип строения.
Недостаточность андрогенов у мужского эмбриона между 12-й и 20-й неделями эмбриогенеза или избыток их у женского эмбриона проявляются неполной маскулинизацией наружных гениталий, например недоразвитием полового члена и/ттли нссращением мошоночного шва.
Пссвдогермафродитизм — термин, которым обозначают клинические формы врожденных заболеваний, характеризующихся неправильным развитием наружных половых органов: дисгепезия яичек, неполная маскулинизация, те-стикулярная феминизация, адреногенитальньтй синдром, врожденная вирилизация наружных гениталий. При заболеваниях, обозначаемых термином «псев- догермафродигизм», половые железы содержат морфологические структуры, характерные только для одного пола.
При мутациях гена \УТ1 могут происходить различные нарушения формирования пола. Их можно трактовать как истинный гермафродитизм при мозаичном кариотипе 46,ХХ/46,ХУ, однако чаще встречается мужской псевдогермафродитизм при кариотипе 46,ХУ. Описаны также менее выраженные аномалии строения наружных половых органов (гипоспадия. крипторхизм). При карио- типс 46,XX мутация, вероятно, фенотипически не проявляется, но может быть унаследована [Бепуз Р. е{; а!., 1967; ЗсЬишасЬег V. е1 а!., 1998]. Таким образом, становится ясно, что клиническая картина при мутациях гена \УТ1 должна отличаться значительным полиморфизмом.
Молекулярно-генетические исследования показали, что \УТ1 выражен лишь в определенном наборе тканей в период эмбриогенеза человека, а именно в клет- ках-предшественниках гломерул эмбриональной почки, стромальных клетках гонад, селезенке, мезотелиальной оболочке сердца, плевры и брюшной полости [РгйсЬагсГ]опе$ К. е! а1„ 1990; Апп.^гоп^.Н е1 а1., 1992]. В развивающейся почке самый высокий уровень экспрессии гена \УТ 1 отмечается в конденсированной мезенхиме, тогда как в зрелом пефроне экспрессия ограничена подоцитами, поддерживающими целостность фильтрационного гломерулярного барьера. Ч то касается роли ХУЛ в формировании пола, то она была подтверждена в экспериментах на мышах, где гомозиготная инактивация \УТ 1 приводила к нарушениям формирования почек и гонад [КгеЫЬег^у.А. еХ,а!., 1998]. До настоящего времени \УТ 1 остается основным геном, с которым связывают формирование патологии пола и почек. ИТ 1 состоит из 10 экзонов и кодирует ядерный белок, который связывает ДНК и, как предполагают, функционирует как регулятор транскрипции [|еапр1егге С. е1. а1., 1998; ГиПе М. е1а1., 1995].
Синдромы Дениса -Драша и Фрайзера имеют четкое генетическое обоснование, так как более 96% диагнозов синдрома Деписа-Драша и все случаи синдрома Фрайзера подтверждаются па молекулярном уровне и обусловлены гетерозиготными мутациями гена \УТ1 [КоиеН А. е1 а1., 1999].
Согласно данным мировой литературы, морфологические варианты поражения почек могут быть нредставленьт ФСГС при снидроме Деписа-Драша и ДМС при синдроме Фрайзера. Основное различие между синдромом Дениса- Драша и синдромом Фрайзера состоит в том, что они обусловлены разными мутациями гена \УТ1, а также уровнем синтеза белка + КТ8 изоформы (табл. 15.1). Впрочем, вариантов мутаций каждого из этих участков существует несколько, например, для синдрома Дениса-Драша пока не найдено четкой корреляции
между определенным типом мутации и клиническими проявлениями: одни и те же мутации встречаются и у пациентов с полной триадой, и при отсутствии нарушений формирования пола или без опухоли Вильмса. Выдвинуто предположение, что одна группа (миссепс) — мутации, преимущественно затрагивающие 9-й экзон, — причина гломерулопатии с ранним развитием ХПН, аномального строения гениталий у лиц мужского иола, высокого риска опухоли Вильмса и, возможно, более редкого развития гопадобластомы. Другая группа — нонсенс- мутации — также способствуют высокому риску развития опухоли Вильмса и несколько реже возникновению пороков развития половых органов. Третья группа — сплайсинг-мутации — обусловливают гломерулопатию и мужской псевдогермафродигизм, а также повышенный риск гонадобластомы. но не влияют на возможность развития опухоли Вильмса [ЗсЬшпасЬег V. е1 а1., 19981.
Таблица 15.1
Дифференциальная диагностика синдромов Дениса-Драша и Фрайзера
Синдром Дениса-Драша
Нефротический синдром Пссвдогермафродитизм Кариопш 46,ХУ Опухоль Вильмса > 50% Диффузный мезангиальный склероз Генетический дефект №Т 1 11р13
(КТ5 розкп’е/пе§а1;1Уе 2:1)
Нефротический синдром Псевдогермафродитизм Кариотип 46.ХУ Нет опухоли
Ф ока7! ьн о -с егм ента р I Е ы й гл о м ерул ос к л ероз
11р13
(КТ5 розкпт/пе^аТлуе 1:2)
Тип наследования синдрома Дсниса-Драша и синдрома Фрайзера до сих пор точно пе установлен. Эти заболевания могут возникать вследствие спорадической мутации. В семьях больных иногда отмечались другие случаи заболеваний почек с нефротическим синдромом и прогрсдиснтным течением у родных и двоюродных братьев и сестер. Только в одном случае у здорового отца ребенка с синдромом Дениса-Драша была обнаружена характерная мутация [ЗсЬипта- сЬег V. е! а!., 1998], Авторы этого необычного наблюдения предполагают наличие дополнительной мутации, способной компенсировать влияние дефектного белка.
Соотношение пациентов с синдромом Дениса-Драша мужского и женского пола, описанных в литературе, примерно 2:1. По тут следует учесть, что нормальное развитие половых органов у девочек с кариотипом 4б,ХХ, вполне совместимое с мутацией \УТ1, и встречаемость опухоли Вильмса только участи пациентов, по-видимому, являются причиной более редкого их обследования с помощью молекулярно-генетического метода. Кроме того, вопрос о возрастнополовой структуре синдромов Дениса-Драша и Фрайзера остается открытым в связи с недостаточным количеством наблюдений: больных с этой редкой патологией крайне мало. В отечественной литературе в настоящее время опубли
кованы два сообщения о больных с синдромом Фрайзера [Шатохина О.В. и др.,
2004].
При синдроме Дениса-Драша выявлены разнообразные половые нарушения: большинство пациентов с кариотипом 46,ХХ выглядят внешне нормальными, но могут иметь стрек-гонады, а пациенты с кариотипом 46,ХУ имеют неоднозначные гонады, мужской псевдогермафродитизм, нормальное или ии- терсексуалыюе строение половых органов.
Широкое разнообразие мутаций обнаружено при этом синдроме. Попытки провести корреляции генотип/фенотип не привели к успеху даже при помощи компьютерных программ [|еапр1егге С. е* а1., 1998]. Присутствие нефропатии определяет особенность синдрома, который может существовать в виде полной формы, состоящей из всех трех компонентов триады, или неполной формы, где НС сочетается с опухолью Вильмса или патологией формирования дола [Ваг- (1ее$у N. е* а1., 1994; Мие11ег К.Е, 1994]. У большинства пациентов, но не у всех, развивается опухоль Вильмса в среднем к 18 мес. Из них 20% пациентов имеют двустороннее поражение. Напротив, средний возраст возникновения спорадической опухоли Вильмса — 44 мес., а двустороннее ее развитие отмечается лишь в 8% случаев [Соррез М.Х ег а1., 1989; Моп^ошегу В. е! а1., 1991].
Опухоль Вильмса но имеет натогиомоничньтх симптомов, которые позволяли бы легко устанавливать диагноз на ранних стадиях. Нередко первым ее проявлением оказывается синдром пальпируемой опухоли в брюшной полости. Несмотря на то что длительное время опухоль растет в капсуле почки, даже в начальных периодах ее роста может отмечаться гематогенное и лимфогенное метастазирование — чаще всего в легкие, печень, кости и забрюшшшыс лимфатические узлы.
В зависимости от преобладания мезенхимального или нефробластического компонента различают три основных морфологических варианта нсфробла- стомы: типичные, в которых мезенхимальный и нефробластический (эпители-альный) компоненты представлены в равном объеме; нефробластомы с преобладанием мезенхимального компонента; нефробластомы с преобладанием эпителиального компонента. Нефрогенная ткань в опухоли Вильмса напоминает эмбриональный зачаток почки и представлена скоплениями или тяжами мелких клеток с круглыми или овальными ядрами и узким ободком цитоплазмы. Клетки образуют трубочки, подобные почечным канальцам, или структуры, напоминающие почечные клубочки. Преобладание высокодифференцированных эпителиальных структур характерно для кистозного типа нефробластомы. Мезенхима опухоли состоит из круглых или звездчатых клеток, сходных иногда с фибробластами. В недифференцированном мезенхимальном варианте опухоль может быть представлена участками рабдомиосаркомы, ангиосаркомы, нейросаркомы и др. [Исаков Ю.Ф. и др., 1998]. Гистологических различий при спорадической опухоли Вильмса и опухоли Вильмса при синдроме Дениса-Драша не установлено [ВескуЛСЬХВ. еЪ а!., 1990].
Синдром Фрайзера по многим признакам похож на синдром Дениса-Драша, но имеет важные клинические различия [Рпшег, 1964]. В частности, при синдроме Фрайзера нефропатия, клинически проявляющаяся нефротическим
синдромом, имеет тенденцию к болсс поздней манифестации и вызвана фокально-сегментарным гл омерулосклерозом. При зтом развивается хроническая почечная недостаточность, но в более поздние сроки, чем при синдроме Дениса-Драша. Предрасположенность этих иациеитов к развитию опухоли Вильмса не доказана. Однако при синдроме Фрайзера гонадобластома развивается гораздо чаще, чем при синдроме Дениса-Драша, в связи с чем гонады рекомендуется удалять. При развитии новообразований в гонадах преобладают доброкачественные опухоли, реже злокачественные — обычно герминомы. Кроме того, пациенты с синдромом Фрайзера и кариотипом 46,XX имеют часто нормальное строение наружных и внутренних половых органов, а с кариотипом 46,ХУ — различные отклонения в формировании пола.
Под нашим наблюдением находились девять детей в возрасте от 6 мес. до 18 лет с первоначальным диагнозом - гломерулонефрит, СРНС. После шестинедельного курса терапии преднизолоном в дозе 2 мг/кг но месту жительства была установлена сгероидрезистенгпость у восьми из девяти детей. Помимо общепринятых клинико-лабораторных методов обследования, проводился тщательный генеалогический анализ родословных больных, а двум больным проведена чрескожная биопсия почки. При исследовании нефробиоптатов использовали гистологический, ИФ- и ЭМ-мстоды. Двое детей обследованы методом 88СР-анализа и прямым секвенированием 8-го, 9-го экзонов и 9-го интрона гена \УТ1. Всем детям проведено молекулярно-цитогенетическое исследование.
В результате обследования у семи из девяти детей диагностирован синдром Дениса-Драттта, а двоим был поставлен диагноз — синдром Фрайзера (табл. 15.2).
Таблица 15.2
Характеристика больных с синдромами Фрайзера и Дениса-Драша Больной Возраст Воараст
дебюта
НС Протеин-урия, мг/кг Паспорт-ный пол Карио-
тин Данные
нефро-
биопсии Днк-
анализ Диагноз 1 17 лет 2 года 39 Жен. 46,ХУ ФСГС Синдром 2 15 лет 4 года 50 Жен. 16, ХУ - - Фрайусра 3 7 лет 2 года 459 Жен. 46,XV ДМС - Синдром 4
5* 9 лет 13 лет 3 года 2,5 года 200
367 Жен.
Муж. 46,XV 46,XV - Дениса
Драша 6** 5 лс1 1,2 года 50 Муж. 46,XX дм с - 7* 5 мес. 0 508 Муж. 46,XV - + 8 4 года 6 мес. 471 Муж. 4б,ХУ - 9* 2,5 года 0 296 Жсн. 4С.ХУ - * Смерть от ХПН. ** Наличие опухоли Вильмса.
У одной девочки (№ 6) с синдромом Дениса Драша и опухолью Вильмса с кариотипом 46,XX нарушений формирования пола до 5 лет не отмечалось.
Восемь детей из девяти имели кариотип 46,ХУ, четверо из которых имели женский фенотип и были воспитаны с ориентацией к женскому полу. Три пациента имел карнотпп 46,ХУ и мужской пол пли женский пол, присвоенный при рождении, однако строеппе гениталий было но гермафродитному типу (рис. 15.1). У одного из них (№5) неоднократно предпринимаемые попытки коррекции пола оказались безуспешными в связи с проводимой в этот момент стероидной пли нптостатпческой терапией. Двум другим коррекция пола к моменту установления диагноза бьтла противопоказана по тяжести состояния, связанного стХПП. Пяти больным (№ 1-5) с нарушением формирования пола проведена двусторонняя лапароскопическая гопадэктомпя в связи с высоким риском раз-
Рис. 15.1. Строение наружных половых органов у пациентки с мужским псевдогермафродитизмом, кариотип 46,ХУ (пенисообразный клитор, мошонкообразные половые губы, урогенитальный синус)
вития гонадобластомы из тканы аномальных половых желез. Во всех случаях выявлены рудиментарные гонады, близкие к мужским, у одного пациента (№ 3) — двусторонняя гонадобластома. Для развития вторичных женских половых признаков, индукции менструальной функции и дальнейшей ориентации пациента по женскому иолу двум пациентам (№ 1 и 2) была назначена заместительная терапия препаратами эстрогепового ряда и впоследствии отменена в связи с развитием АГ и прогрессирующим снижением почечных функций.
Таким образом, комплексное обследование детей с ранним дебютом СРНС (всех девочек, а также мальчиков с признаками сочетанного нарушения формирования органов мочевой и половой систем) должно включать кариотипиро- вание и морфобиоптичсскос исследование почечной ткани. Программа обследования девочек с ранним дебютом СРНС как с кариотипом 46,XX, гак и с ка-риотипом 46,ХУ при нормально сформированных половых органах должна предусматривать обязательное исследование уровня половых гормонов и УЗИ органов малого таза для исключения дисгенезии гонад.
У всех больных имел место неполный ПС, а гормонорезистентпость (у 8 из 9) была констатирована после неэффективности терапии адекватной дозой иреднизолона. У двух пациентов (№ 1 и 3) при лечении преднизолоном про-изошло увеличение протеинурии. Попытки лечения циклофосфаном или лей- кераном у пяти из шести детей оказались также неэффективными. В табл. 15.2 указан возраст, в котором у ребенка впервые выявлены клинико-лабораторные признаки НС: у четырех детей (№ 3, 4. 5 и 8) при диспансерном обследовании в поликлинике по месту жительства; у двух детей (№ 1 и 2) манифестация ПС отмечалась на фоне ОРВИ; у одного ребенка (№ 6) признаки НС выявились при обследовании по поводу опухоли Вильмса; у двух детей протеинурия выявлена в роддоме (№ 7 и 9). Однако чаще всего судить об истинном возрасте начала заболевания было трудно в связи с возможным бессимптомным его началом в виде асимптомной протеинурии.
Пуикционная нефробиопсия проведена двум детям. У одного пациента (№ 3) с синдромом Дениса-Драша выявлен ДМС, у другого (Х° 1), с синдромом Фрайзера. — ФСГС. У этих детей применение иммупошстохимичсских методов не выявило отложения иммунных комплексов в нефробиоптате. У пациента № 6 обнаружен ДМС в ткани почки, не пораженной опухолью Вильмса, послс нефрэктомии.
Следует отметить вариабельность возраста развития ХПН. У больных с синдромом Фрайзера ХПН развилась в 14-15 лет, тогда как при синдроме Дениса-Драша сроки тХПН колеблются от 6 мес. до 12 лет. В связи с терминальной стадией ХПТТ одному больному (№ 1) с синдромом Фрайзера в 15 лет проведена трансплантация почки от отца.
Односторонняя опухоль Вильмса наблюдалась в одном случае тгз семи у больных с синдромом Деписа-Драша. Динамическое наблюдение за больным с удаленной опухолью Вильмса и регулярное обследование позволяло исключить опухоль Вильмса или ее метастазы как причину дальнейшего развития нефропатии,
В двух случаях (№ 1 и № 6) диагнозы синдромов Дениса-Драша и Фрайзера подтверждены молекулярно-генетическими исследованиями гена \УТ1.
Аня Л. (пациент 1) находится под наблюдением с 14 лет, от 11-й беременности четвертых срочных физиологических родов (рис. 15.2). Предыдущие
беременностей протекали с токсикозом и нефропатией. Первая беременность закончилась родами здоровой доношенной девочки. Две беременности — родами доношенных мальчиков со спинномозговыми грыжами, комбинированными пороками сердца. Дети умерли в грудном возрасте. Семь беременностей завершились спонтанными абортами в 1 триместре. Наследственность отягощена по гипертонической болезни. Масса тела и рост при рождении нормальные. Пол при рождении определен как женский. Манифестация НС в 2 года после перенесенного ОРВИ: задержка мочи до 12 ч, азотемия, протеинурия, отеков пет (рис. 15.3). Симптомокомплекс неполного ПС сохранялся ло
лет, протеинурия достигала 13 г/сут и сопровождалась нерезко выраженной гипопротеииемией, гинерлипидсмией, гиперхолестеринемией. Многокра г но проводимая глюкокортикоидная терапия в адскватш.тх суточных и курсовых дозах, а также питостатичсская терапия щтклофосфаном аффекта не дали.
Гипертоническая болезнь и патология ССС Микроцефалия, ДЦП Онкологические заболевания О Спинномозговая грыжа
Транслокация 13-й и 16-й хромосом
Рис. 15.2. Фрагмент родословной больной А., 15 лет (пациент № 1). Диагноз: синдром Фрайзера
С 10 лет отмечается с тойкая артериальная гипертензия. Молетсулярно-цитогенетическое исследование выявило кариотин 46,ХУ со сбалансированной транслокацнеи хромосом 13, 1Г>, аналогичная транслокация при кариотипе 4П,ХХ выявлена у матери и сестры пробанда. Семейная сбалансированная транслокацпя хромосом 13, 16, по-видимому, не имеет прямого отношения к основному заболеванию, но предположительно явилась причиной хронического невынашивания беременностей у матери п ранней гибели двух сибсов, родившихся с множественными аномалиями развития. Морфобиоигическое исследование почек у наблюдаемой больной выявило фокально-сегментарный гломерулосклероз с тотальным гиалштозом единичных гломерул, атрофией канальцевого эпителия (рис. 15.4).
На основании результатов обследования был поставлен диагноз — синдром Фрайзера: фокально-сегментарный гломерулосклероз (нефротический синдром, неполный, гормопорезистснтный); мужской псевдогермафродитизм с дисгенсзией гонад (женский фенотип ири кариотипе 46,XV). Диагноз подтвержден молекулярно-генетическим исследованием: определена мутация в 9-м интропе гена \УТ1: обнаружена замена О—»А в положении (+5) (рис. 15.5). Учитывая вышесказанное, больной А. была отменена стероидная терапия, без эффекта проводимая но месту жительства. С гипотензивной, литии рот с и ну р и ч ес к о I \ и протнвосклеротической целью был назначен капотен в суточной дозе 50 мг. Б связи с возможностью малшнизапии гонад и маточных труб проведено их удаление. При гистологическом исследовании выявлены маточные трубьт и рудиментарная гонада, близкая по строению к придатку яичка. В целях стимуляции развития вторичных женских половых признаков и индукции менструальной функции назначена заместительная терапия препаратами эстрагепового ряда. К 14 годам у больной развилась Х11П, а п 10 лет
Глава 15. НС: наследственным, при генетических м хромосомных заболеваниях
233
Рис. 15.4. Данные нефробиопсии больной А. (пациент № 1). Диагноз: фокально-сегментарный
гломерулосклероз: а — окраска гематоксилином и эозином, х40; б — окраска по Массону, х40
еСТААААС А А С Т О С I Т АА АСТТТТ
Рис. 15.5. Фрагмент гена IN71 больной А. (пациент № 1). Стрелкой указана замена гуанина
на аденин в положении (+5)интрона 9
в связи с терминальной стадиен ХПН после трех сеансов гемодиализа проведена билатеральная пефрэктомня (рис. 15.6) и трансплантация почки от отца. По истечении 11 мес. после проведения операции протеинурия пе превышала 100-200 мг/сут, показатели креатинина, мочевины, мочевой кислоты были в пределах нормы. Сохранялась артериальная гипертензия — 140-130/90- 80 мм рт. ст. (до операции она достигала 200/140 мм рт. ст.). В возрасте 18 лет пациентка перенесла тяжелую цитомегаловирусную инфекцию, повлекшую за собой назначение по месту жительства гаицпкловпра в нефротоксической дозе. В течение последнего года было также отмечено нарушение режима ци- тостатпческой терапии. В результате вышеуказанных факторов у пациентки развилось позднее отторжение трансплантата, приведшее к полной потере его функции и последующей нефрэктомин. В настоящее время пациентка находится на гемодиализе.
Рис. 15.6. Морфологическое исследование почечной ткани после нефрэктомии, проведенной
перед трансплантацией почки (тотальный склероз и гиалиноз гломерул)
Ольга М., 7 лет (пациент № 3), от здоровых родителей, первой беременности, первых срочных, физиологических родов (рис. 15.7). Наследственность отягощена по патологии сердечно-сосудистой системы по линии матери, па-тологии органов дыхания по линии отца и мочекаменной болезни с обеих сторон. Масса тела и рост при рождении нормальные. Пол ребенка определен как женский. В возрасте 1 год и 2 мес. выявлены лабораторные признаки неполного НС: протеинурия, дос тигающая 6-8 г/сут. Гормонорезпстеитность установлена после лечения иреднпзолоном в адекватной курсовой и возрастной дозе. При терапии иреднпзолоном отмечалось увеличение протеинурии до 16 г/сут. При обследовании в отделении нефрологии МН11Н педиатрии и детской хирургии и возрасте 3 лет установлен женский фенотип, поведение было адекватно паспортному полу. При проведении цитогенетического исследования установлен кариотип 46,ХУ/45Х. При морфобиоптическом исследовании почки выявлен диффузный мезапгиальиый склероз (рис. 15.8). Суточное мопиторнрованпе АД показало отчетливую тенденцию к артериальной гипертензии. У больной
Дениса-Драша
Патология ССС Мочекаменная болезнь (^) Патология органов дыхания
Рис. 15.7. Фрагмент родословной больной О. (пациент № 3), 7 лет. Диагноз: синдром
Дениса-Драша
при нормальных женских гениталиях выявлена матка п виде тяжа, проведена гонадэктомия лапорос.копическим методом, при их гистологическом исследовании обнаружена двусторонняя гонадобластома. Таким образом, у ребенка с неполным СРНС, связанным с ДМС, определен мужской исевдогермафродн- тизм с женским фенотипом, что является основанием для постановки диагноза «синдром Дениса-Драша», несмотря на отсутствие в настоящее время опухоли Вильмса. так как в данном случае риск ее развития велик на протяжении всей жизни пациента. В возрасте 10 лет у девочки развилась ХШ1, с 12 лет рекомендовано проведение заместительной почечной терапии (диализа или трансплантации ночки).
Под нашим наблюдением находилась больная Ю , 5 лет (пациент Ло 6). от первой беременности, первых срочных физиологических родов. Наследственность отягощена но патологии сердечно-сосудистой системы и наличием минимальной протеинурии у матери (рис. 15.9). Масса тела и рост при рождении нормальные. Пол ребенка при рождении определен как женский. В 1.5 года выявлена опухоль Вильмса справа и клитшко-лабораторные признаки НС. После удаления опухоли вместе с почкой признаки НС исчезли, однако сохранялась минимальная протеинурия. Гистологичеки был подтвержден диагноз опухоли Вильмса, морфологический анализ ткани этой же почки, пе пораженной опухолью, выявил диффузный мезангиальный склероз. В возрасте 2.5 лет вновь обнаружена протеинурия более 3-4 г/сут. Попытки лечения НС преднизо- лоном и другими иммупосупрессантами оказались неэффективными. В возрасте Злет была обследована в отделении нефрологии нашего института, где поставлен диагноз синдрома. Дениса-Драша. Ребенку проведено молекулярно-генетическое исследование. Выявлен кариотин 46.ХХ. Диагноз подтвержден молекулярно-генетическим исследованием: определена мутация в 9-м гж- зоне гена \УТ1: обнаружена замена ОСТ —>АСТ в 327-м кодоне, приводящая
Рис. 15.8. Данные нефробиопсии больной О. (пациент № 3). Диагноз: диффузный мезангиальный
склероз (полутонкие срезы)
Рис. 15.9. Фрагмент родословной больной Ю. (пациент № б), 5 лет.
Диагноз: синдром Дениса-Драша
к аминокислотной замене А1а—>ТЬг. Даны рекомендации по отмене стероидной и цптостатпческой терапии. Проведено определение уровня фолликулостпму- лирующего п лютеишгзирующего гормонов в сыворотке крови для диагностики патологии половых желез. Уровни половых гормонов, а также результаты УЗИ органов малого таза соответствуют возрасту. В возрасте 5 лет развилась ХПН.
В течение года девочка получала перитонеальный диализ, после чего была проведена трансплантация трупной почки. В настоящее время (через 2 года после трансплантации) аллотрансплаптат функционирует удовлетворительно.
Таким образом, результаты наших наблюдений позволяют выделить несколько клинических форм синдрома Дениса-Драша:
Нарушение формирования пола при кариотнпе 46,ХУ (мужской нсевдо- гермафроднтнзм, дисгенезия гонад и др.) + опухоль Вильмса + нефротический синдром.
Нарушение формирования пола при кариотипе 46.ХУ (мужской псевдогермафродитизм, дисгепезия гонад и др.) + нефротический синдром.
Женский фенотип при кариотипе 46,XX (без патологии пола) + опухоль Вильмса + нефротический синдром.
Нами наблюдался клинический вариант синдрома Фрайзера: нарушение формирования пола при кариотипе 16.ХУ (мужской псевдогермафродитизм, дисгенезия гонад и др.) ^ нефротический синдром.
Анализ данных литературы позволяет говорить о наличии синдрома Дениса-Драша при женском фенотипе с кариотипом 46,ХХ, днсгенезией гонад, опухолью Вильмса и нефротическим синдромом.
В литературе описаны еще два клинических варианта синдрома Фрайзера:
Женский фенотип при кариотипе 46,XX (без патологии иола) + нефро-тический синдром.
Женский фенотип при кариотипе 46.ХХ + дисгенезия гонад + нефротический синдром.
У всех наблюдаемых больных применение преднизолопа и цитостатической терапии при лечении этих состояний является неэффективным, что подтверждается и литературными данными [ЗсЬишасЬег V., 1998]. Более того, иммуно- супрсссивная терапия может приводить к ряду осложнений, нарушению социальной адаптации и, что очень важно, уменьшает вероятность эффективного проведения коррекции пола и трансплантации ночек.
Прогноз больных с синдромами Дениса-Драша и Фрайзера благоприятен Б случае правильного подбора трансплантата, так как возобновления в нем патологического процесса обычно не наблюдается [ЗсЬшпасйег V.. 1998; Ког1е11 А., 1999]. При подборе донора трансплантата необходимо учитывать возможность существования мутации в 11-й хромосоме у родственников с кариотипом 46,XX. Трансплантацию почек, по возможности, целесообразно проводить без предшествующего проведения перитонеального диализа и/или гемодиализа.
Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене ЬАМВ2. Мутации в гене ЬЛМВ2, расположенном на хромосоме Зр21, определяют развитие врожденного нефротического синдрома в составе синдрома Пирсона. Синдром Пирсона — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденным НС и различными глазными аномалиями, самой частой из которых является микрокория [\УЪЫ К. е1 а1., 2007]. В основе патогенеза заболевания лежит дефицит белка ламинипа-(32.
Ламинин относится к семейству гетеротримерных внеклеточных глико-протеидов, состоящих из трех цепей (а, (3 и у), которые представляют главные компоненты базальных мембран и играют существенную роль в процессах клеточной адгезии, пролиферации, дифференцировке и миграции (Ти裏а1 Р. еГ а!.. 2000; УпгсЬепсо Р.В. е1 аЬ, 2004]. Ламинин-(32 был первоначально выявлен с помощью антисыворотки в капсуле хрусталика глаза [ЗапезХК.. На11 2ЛУ., 1979], впоследствии был также обнаружен на базальной мембране нервных клеток в нервно-мышечных синапсах, а также перипевральной, гломерулярной и артериальной базальных мембранах [Нип(:ег Б,В. сГ а]., 1989].
Учитывая экспрессию ламинииа-(32 в определенных тканях, симптомоком- лекс синдрома Пирсона определяется врожденным НС, патологией органа зрения и неврологическими нарушениями. Первые описания синдрома Пирсона подразумевали почти обязательное наличие в симптомокомплексе врожденного НС и микрокории. Возможность молекулярно-генетического обследования дегей с врожденным НС или протеинурией и патологией зрения на наличие мутаций в гене 1АМВ2 значительно расширила представления о клиническом полимор-физме этого заболевания. В основном это касается патологии органа зрения. При синдроме Пирсона, помимо микрокории, выявляются миопия, нистагм, косоглазие, катаракта, аномалии радужной оболочки глаза. Описаны несколько случаев синдрома Пирсона с «минимальными» глазными аномалиями или вообще без аномалий, подтвержденных молекулярно-генетическим исследованием гена 1АМВ2 [НаззеШасЬсг К. е! а1., 2006; МаЦ^аз V. с* а1„ 2006]. Клиническое наблюдение представили М.Ю. Каган и соавт. (2007), обосновывая «мягкую» форму заболевания точковой миссснс-мутацией 1АМВ2. При нефробиопсии у этого ребенка были выявлены значительные ультраструктурные изменения ГБМ, не являющиеся специфичными для какого-либо заболевания.
Неврологические нарушения представлены выраженной мышечной гипотонией, задержкой психомоторного развития, которые также могут быть различной степени тяжести. Поскольку все дети с синдромом Пирсона умирали от ХПН в грудном возрасте, неврологическим нарушениям не придавалось особого значения. Детальное, описание неврологических нарушений дат Е. \УЪЫ (2007) у четырех детей, находящихся на заместительной терапии в связи стХПН до возраста 1,3-4,8 лет. Изменения скелетной мускулатуры соответствовали таковым при процессах хронической денервации.
Поражение почек представлено ДМС, клинически проявляющимся врож-денным НС или выраженной протеипурией [[еЙ’геу Н.М. е(. а1., 2006]. Отечный синдром, как правило, присутствует во всех случаях. Терапия предиизолоном бесперспективна. Однако есть данные об эффективности и АПФ в плане снижения протеинурии [Каган М.Ю. и др., 2007]. ХПН развивается на первом году жизни, в некоторых случаях в течение первого месяца жизни. С учетом прогрессирующих нервно-мышечных нарушений и задержки психомоторного развития заместительная почечная терапия не всегда целесообразна.
Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене АСТN4. ФСГС — морфологическое проявление нескольких генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся НС или протеипурией и прогрессирующим снижением функций почек. Генетический характер заболевания подтверждается идентичной клинической и морфологической картиной у нескольких членов одной семьи как с аутосомно-домннантным, так и с аугосомно-рециссивным типом наследования.
Ген АСТХ4 кодирует основной белок подоцитарного цитоскелета а-акти- нин-4 с массой приблизительно 100 кДа. Мутации в гене АСТК4 приводят к нарушению основной функции а-актинин-4 и изменяют сто внутриклеточную локализацию [Мк.ЬаисЦ.Ь. ег. а1., 2003; Уао ). сг а!.. 2004]. Это влечет за собой
Глава 15. НС: наследственный, при генешчсхких и хромосомных заболеваниях
с,
нарушение взаимодействия с основными подоцитарными белками и приводит к развитию нротеинурии.
ФСГС, формирующийся при мутациях в гене АСТХ4. носит аутосомно- доминангпый характер. Ген картирован }о»Ьиа М. Кар1ап и соавт. в 2000 г. на хромосоме 19ц 13 при обследовании семьи из Оклахомы, в которой 42 человека имели НС или протеинурию. При нефробиопсии выявлялся ФСГС. Смерть при прогрессировании почечного заболевания наступала от ХПН. У двух членов семьи протеинурия была связана с сахарным диабетом, у них не было выявлено мутации АСТХ4. Пенетрантность гена в семье составляла 95°о. У других двух членов, имеющих мутацию в аллеле гена АСТМ4, связанную с формированием болезни, протеинурии не отмечалось.
При созданин экспериментальной модели у мышей с мутацией АСТХ4. НС развивался в первые месяцы жизни. Морфологически определялось сглаживание ножек подоцитов, с их полным отсутствием на более поздних сроках. Мыши погибали от ХПН.
ФСГС, формирующийся при мутациях в гене АСТЫ4, приводит к развитию протеинурии и НС чаще в подростковом или более старшем возрасте. Для этого заболевания характерно медленное прогрессирование в ХПН и аутосомно-до- минантный характер наследования. Однако прогноз заболевания неблагоприятный, так как у большого процента пациентов с гетерозиготной мутацией развивается ХПН, Считается, что мутации АСТХ4 составляют приблизительно 4°0 всех семейных случаев ФСГС [Коз С.Н. ега1., 2003].
Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене ЬМХ1В.Синдром паИ-раЬеИа, или наследственная остеоониходисплазия, — редкое аутосомно- доминантное заболевание, встречающееся с частотой 1:50 000 живорожденных детей. Синдром характеризуется сочетанием симметричной дисплазии ногтей, патологии костной системы и почек. Первое описание больных с характерными изменениями ногтей и коленей относится к 1820 г., но только в 1950 г. появились работы, рассматривающие поражение почек как одно из возможных проявлений паИ-ра1е11а-синдрома. В ряде случаев развивается нефротический синдром.
Ген синдрома — 1МХ1В — расположен на хромосоме 9. в локусе
9ч34, и кодирует один из факторов транскрипции протеинов семейства ИМ, контролирующий эмбриогенез. Особенно активно ген экспрессируется в дор-сальной мезенхиме — предшественнице мышц, связок, суставов и надколенника, чем обусловлено преимущественное поражение костно-суставной системы при наследственной остеоониходисплазии. Поражение ногтей выявляется у 95% больных в виде гипоплазии или дисплазии ногтевых пластин (триангулярные лунки, продольная исчсрченносгь, утолщение, губчатость), гемианонихии или анонихии. Приблизительно в 92% случаев при наследственной остеоониходи- строфии выявляется аплазия или гипоплазия надколенной чашечки, У многих больных отмечается дисплазия костей предплечья, возможно, в сочетании с гипоплазией головок плечевой и лучевой костей, приводящей к рецидивирующим подвывихам в локтевых суставах и формированию контрактур. К типичным изменениям костной системы при паИ-ратеПа-стщроме относятся экзостозы внутренней поверхности гребней подвздошных костей, так называемые «подвздошные рога», выявляемые при пальпации или по данным рентгенологического исследования. В литературе описаны также эквииоваруспая или эквиповальгусная деформации стоп, которые не являются специфическими признаками врожденной осгеоониходисплазии, В 30% случаев при паИ-раыИа- синдроме отмечается патология глаз в виде изменений роговицы (микрокорнеа, склсрокорнеа). краевой пигментации радужки (симптом Лестера), врожденных катаракты и глаукомы.
Развитие и прогрессирование патологии почек при птТра1е1\а-синдроме определяет витальный прогноз пациентов. Патология почек при паИ-ра+еНа- синдроме очень разнообразна: аномалии развития органов мочевой системы, протеинурия изолированная или в сочетании с гематурией, СРНС с. исходом в почечную недостаточность. Возраст манифестации патологии почек и вы-раженность клинических проявлений значительно варьируют внутри одной семьи: от тяжелого инфантильного НС до изолированной микропротсинурии у лиц старте 50 лет. Тяжесть поражения почек в одной тт той же семье не за-висит от типа мутации гена (на настоящий момент их описано более 80), не коррелирует с выраженностью других проявлений синдрома.
Даша Б., 8 лет, единственный ребенок в семье (рис. 15.10). Мочевой синдром в виде эппзолов микропротсинурии, лейкоцитурии с 10-месячного возраста во время интеркуррептнтлх заболеваний. При УЗИ почек с годовалого возраста определяется уменьшение размеров правой почки. Функция почек сохранна. Наблюдается нефрологом по месту жительства с диагнозом: вторичный пиелонефрит, ги пер рефлекторный мочевой пузырь, энурез. У ребенка выявляются характерные для синдрома паИ-раы11а костные изменения: гипоплазия надколенников с обеих сторон, контрактуры локтевых суставов, а также деформация ногтевых пластинок на больших и указательных пальцах кистей рук, деформация ногтевых пластинок пальцев ног (рис. 15.11).
У матери ребенка с аналогичными проявлениями синдрома гшИ-ра(е11а в возрасте 10 лет, при обследовании в связи с подозрением на ревматоидный артрит, были выявлены гипоплазия обоих надколенников, изолированная нро- теииурия. В возрасте 25 леч развился 11С. Женщина была обследована в клинике терапии и профзаболеваний ММ А им. И.М. Сеченова, где был поставлен окончательный диагноз. В целях уточнения морфологического варианта поражения почек была выполнена нсфробиопсия, при которой была выявлена картина фокально-сегментарного гл ом еру ло склероза. В возрасте 26 лет во время беременности заболевание прогрессировало, и в 28 лет развилась тХПН.
В 29 лет проведена трансплантация труппой почки. В настоящее время (37 лет) состояние больной стабильное, трансплантат функционирует удовлетвори-тельно.
Учитывая динамику развития заболевания матери, у девочки, имеющей аналогичную клиническую картину, с возрастом также может развиться нефротический синдром. В настоящее время ребенок проходит регулярные обследования в отделении нефрологии МНИИ педиатрии и детской: хирургии и получает реноиротективную и мембраностабилизирующую терапию.
Глава 15. НС: наследственный, при генетических п хромосомных заболеваниях
241
60 лет 63 года 52 года 40 лет
Синдром паИ-рсЧеНа
Рис. 15.10. Фрагмент родословной семьи больной Н„ 7 лет. Диагноз: синдром паИ-ра1е11а
Рис. 15.11. Костно-суставные изменения и изменения ногтей больной Н.: дисплазии ногтевых пластин (а, б); аплазия надколенной чашечки (в); контрактуры локтевых суставов (г)
Известно, что в почках во время эмбриогенеза и после рождения ген 1МХ1В экспрессируется только в подоцитах клубочков. Мутация гена приводит к нарушению синтеза а3- и а4-цепей коллагена IV типа тт подоцина - основных структурных компонентов гломерулярной базальной мембраны. Гомозиготные но мутантному гену животные погибают сразу же после рождения от тяжелого нефротического синдрома; в их гломерулах полностью отсутствуют се3- и а4-цепи коллагена IV типа и подоцин, в то время как гетерозиготные особи не всегда имеют клинические проявления нефропатии.
Установлено, что изменения ГБМ клубочков являются облигатным признаком паИ-раёеПа-ытдрома, хотя клинические проявления нефропатии отмечаются только у части больных. Специфичны для иа?7-ра^//я-еиндрома электронно-микроскопические признаки: неравномерное утолщение ГБМ, отложение в утолщенных участках депозитов коллагена неправильной формы, наличие электронно-плотных включений, придающих базальной мембране вид «изъеденной молью ткани». Существует прямая связь с выраженностью данных изменений ГБМ и возрастом больных, степенью протеинурии, снижением почечных функций. Световая микроскопия нефробиоптата больных с наследственной остеоониходисплазией выявляет неспецифичные изменения разной степени: от минимальной клеточной пролиферации до фокального или полного гломерулосклероза, чаще выявляется ФСГС.
Нефротический синдром при я-синдроме имеет пеиммунный характер, поэтому для его лечения не используют иммуносупрессанты. Больные получают симптоматическую терапию, для замедления прогрессирования патологии почек используют ингибиторы ангиотензинпрехзращающего фермента, гиполипидемические препараты.
Хроническая почечная недостаточность развивается у 7-15% пациентов. Клинические наблюдения показывают, что больные с паН-ра1:е11а-слтдромоы имеют благоприятный прогноз при трансплантации почек: нефропатия пе рецидивирует в трансплантате. При паП-ра1еНа-атдроме развитие синдрома Гуд- пасчера, в отличие от наследственного нефрита, при почечной трансплантации не отмечено.
Нефротический синдром при мутации в гене ТКРС6. Один из вариантов генетически детерминированного НС, морфологически характеризующегося ФСГС и имеющего аутосомно-доминантный тип наследования, обусловлен мутацией гепа ТКРС6, локализованного на хромосоме 11с]21-22. Ген ТЯРС6 был идентифицирован М.Р. \Утп и соавт. (1999) при изучении семьи, в которой в нескольких поколениях отмечалось развитие НС или протеинурии с ФСГС с исходом в тХПН у части членов этого семейства.
Ген ТКРС6 (ттагшеЩ гесер1;ог ро<:епйа! са1юп сЬаппеГ) кодирует белок, являющийся функциональной единицей суперсемейства катионно-избирательных ионных каналов (ТКР-каналов). Семейство этих ионных каналов регулирует гомеостаз клетки за счет контроля над уровнем внутри- и внеклеточного содержания ионов кальция. Гены экспрессируются в ряде тканей и органов (сердце, кровеносные сосуды, желудочно-кишечный тракт, селезенка, почки) и при моделировании мутаций в генах этих каналов вызывают жизнеугрожающие состояния у лабораторных животных [\Ухпп М.Р. ег а1., 2006].
Протеин ТКРС6 взаимодействует с рядом подоцитарных белков (С02АР, подоцин, нефрином. а-актииииом-4, Р-актин, ОРСК) и обеспечивает нормальную функцию подоцита (рис. 15.12). При мутации в гене ТКРС6 изменяется поступление ионов кальция в подоцит: повышается их внутриклеточное содержание за счет более длительного по времени и увеличенного по количеству транспорта Са2+ в клетку. Как следствие мутации — развитие патологии почек возможно по двум направлениям: во-первых, нарушение взаимосвязи с другими подоцитарными белками (в основном нефрином и подоцином) и. как следствие, нарушение гломерулярного фильтрующего барьера [Си<1егтапп Т.. 2005: \\а1г С.,
; и, во-вторых, — изменение содержания внутриклеточного кальция активизирует кальциневрин, который, в свою очередь, индуцирует апоптоз поврежденной клетки [\Уап8 Н.С. е! а1., 1999; ЗЫЬазаЫ Р. е*; а1., 2002]. Обе гипотезы требуют дальнейшего изучения.
Рис. 15.12. Схема строения ножки подоцита, основных подоцитарных белков иТРРСб, участвующих в формировании нефротического синдрома [МкЬеНе Р. \№пп е* а1., 2006]
В 2005 г. X Ке1$ег и соавт. сообщили о нескольких семья, в которых отмечался аутосомно-домипаптный тип передачи НС, связанного с ФСГС, в нескольких поколениях. Причина заболевания — мутация в гене ТЯРС6. При обследовании семей 30-70% их членов имели проявления патологии почек различной степени тяжести: от изолированной протеинурии до тяжелого НС с формированием тХПН. Заболевание манифестировало у пациентов старше 15 лет с возрастным диапазоном от 15 до 57 лет.
В качестве терапии таким пациентам рекомендованы репопротекгивные средства — и АПФ. Прогноз при почечной трансплантации благоприятный. Счи-
таегся маловероятным развитие у них рецидивов ФСГС в трансплантированной почке. При родственной трансплантации обязательно исключение мутаций в гене ТКРС6 у донора любого возраста.
Нефротический синдром при генетических заболеваниях
Синдром Галловей—Моват. Впервые сочетание НС с микроцефалией и грыжей хиатуса описали "'Л'.Н. Са11о\уау и А.Р. Мо\уаг. в 1968 г. в наблюдении за двумя детьми (братом и сестрой) от неродственного брака. У обоих детей с рождения отмечалась выраженная протеинурия. Оба ребенка умерли от осложнений ПС (на 20-м и 28-м месяце жизни).
Ь.К. 8Ьарп’о и соавт. (1976) описали аналогичный случай со схожими симптомами у родных брата и сестры с протеинурией с рождения и микрокистоз- ной дисплазией почек у одного и ФСГС при аутопсии у другой. Дети умерли в 14 дней и 3 года соответственно.
В дальнейшем было описано достаточное количество клинических наблюдений за детьми с врожденным или инфантильным НС либо протеинурией, развивающейся в первые 2-3 года жизни, сочетающихся с микроцефалией и различными вариантами поражения ЦНС, из которых наиболее часто встречались грыжа хиатуса и судорожный синдром. Тяжесть состояния детей и про-должительность жизни при данном синдроме определяются степенью поражения почек и выраженностью нефротического синдрома. Максимальная продолжительность жизни, по данным литературы, у таких детей составляет 5,5 лет |Соорег81опе В. ег а!., 1993]. Морфологически при синдроме Галловей—Моват выявляются микрокистозная дисплазия [Ра1т Т.., 1986], ДМС [Саг1;у В. е1а1., 1991], ФСГС [Нои \Уап§ Т.-К., 1995].
Учитывая, что заболевание может встречаться у родных сибс.ов от здоровых родителей, предполагаемый характер наследования аутосомно-рецессивный. Ген синдрома Галловей—Моват к настоящему времени пе картирован. Протеин, ответственный за развитие заболевания, также неизвестен. Можно только предполагать, что это будет белок с выраженной экспрессией в подоцитах и нервных клетка, как, например, синаптоподин или С1ЕРР1. Проведенные исследования нефробиоптатов от больных детей не выявили патологии, связанной с нарушением функции каких-либо из известных подоцитарных белков [5пуа$1:ауа Т. е1 а1., 2001].
Под нашим наблюдением находилась больная Д. с микроцефалией, судорожным синдромом, грубой задержкой психомоторного развития, у которой с 1 \ месяцев выявлялась протеинурия. Девочка от первой беременности, от здоровой матери и отца, страдающего наркоманией. Задержка моторного развития замечена с 3-го месяца жизни. К 2 годам у ребенка развился неполный 11С с протеинуриен 235 мг/кг/сут. Проводилось цитогенетическое исследование п целях исключения хромосомной патологии — патологии не выявлено (ка- риотии 46,XX 1рЬцЬ, 9 рЦЬ. 15 сепЬ (-). Учитывая наличие у ребенка НС в сочетании с микроцефалией, поражением ЦНС, девочке был поставлен диагноз: синдром Галловей—Моват. Наличие выраженных неврологических нарушений, в частности судорожного синдрома, пе позволило провести ттефробиоисито.
В возрасте 5.5 лет девочка умерла от ХПН.
Нефротический синдром при синдроме Галловей Моват стероидрезистент- ньтй. Сообщений о результатах трансплантации почки в доступной нам литературе пет, что, возможно, связано с невозможностью ее проведения в связи с выраженными неврологическими нарушениями.
Диагноз синдрома в настоящее время ставится на основании сочетания у больного НС или выраженной протеинурии, дебютировавших до 3 лет жизни, микроцефалии и различных неврологических поражении (грыжа хиатуса, патология спинного мозга, гидроцефалия, судорожный синдром).
Синдром Коккейна — заболевание с аутосомно-рецессивиым типом наследования. Известны два типа синдрома Коккейна. обусловленные мутациями в разных генах. Ген ЕКСС8, ответственный за развитие типа А, расположен на хромосоме 5ч 11. Ген ЕКССв, обусловливающий развитие синдрома Коккейна типа. В, локализован на хромосоме 1(^11.
Синдром впервые описан в 1946 г. Э. Коккойном. Для заболевания характерна нормальная масса тела при рождении, с последующим существенным отставанием в массе тт росте, атрофией подкожной жировой клетчатки. В результате атрофии под кожной клетчатки кожа становится сухой, тонкой, дряблой. У ребенка наблюдается старческое, узкое лицо с запавшими глазами, тонким носом. У 65% больных обнаруживается патология зрения: пигментная дегенерация сетчатки (множественные черные и белые точки на глазном дне), атрофия зрительных нервов, гипоплазия сетчатки, помутнение роговины, катаракта, косоглазие, нистагм. У 2Д больных отмечается снижение слуха вплоть до глухоты. Одним из основных признаков является повьттттенная фоточувствн- телыюсть кожи, которая приводит к развитию эритематозного дерматита. При этом кожа сухая, волосы редкие. Выявляется диспропорция скелета: конечности непропорционально длинные, с большими кистями и стопами. Ортопедическая патология представлена сгибательными деформациями суставов, кифозом, килевидной грудной клеткой. Рентгенологически выявляются диффузный остеосклероз, утолщение костей черепа и уменьшение его размеров (микрокрания). увеличение передне-заднего размера позвонков, удлинение диафизов длинных трубчатых костей, укорочение метакарпальных костей и фаланг, гипоплазия подвздошных костей. Клинически важный признак — наличие неврологической симптоматики (прогрессирующие мозжечковые расстройства, тремор, гиперки- незы, анорексия). Отмечается отставание в психическом развитии.
Поражение почек при синдроме Коккейна чаще проявляется протеинури- ей. Описаны несколько случаев развития полного или неполного НС у детей с синдромом Коккейна, морфологически выявляются ФСГС или мембранозный гломерулонефрит [Вагаса! А. с1а]., 1989]. II. Ке155 и соавт. (1996) описали развитие НС у ребенка с синдромом Коккейна в возрасте 4.7 лет с кризовьтм течением АГ с 5,4 лет. Мальчик умер в возрасте 6 лет пртт явлениях почечной недостаточности и выраженных неврологических нарушениях.
Своеобразное наблюдение представили М. НауаьЫ и соавт. (1992) о развитии НС у девочки с синдромом Коккейна и кариотипом 47,XXX. Морфологически определялись диффузный склероз и утолщение мембран капилляров. Развитие тотального склероза 2Д клубочков выявлялось у мальчика 9 лет с вы
раженной протеинурией, в оставшейся трети клуоочков отмечалось утолщение капиллярных мембран и расширение мезангия, при ИФ депонирования иммуноглобулинов не отмечалось, при ЭМ — утолщение гломерулярной базальной мембраны [5а1:о Н. е! а]., 1988].
Под нашим наблюдением находилась девочка с синдромом Коккейпа и неполным НС, нечувствительным к терапии предиизолопом (рис. 15.13). Нефробиопсия ребенку не проводилась в связи с отказом родителей.
Гл
Рис. 15.13. Фенотип ребенка с синдромом Коккейна
Нефротический синдром при тезаурисмозах
Периодическая болезнь, пли семейная средиземноморская лихорадка, — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ре-цидивирующими приступами лихорадки, болями в животе, грудной клетке, суставах и асептическими полисерозитами. Заболеванию подвержены преимущественно представители национальностей, изначально проживавших в районе Средиземного моря (евреи, армяне, турки, арабы).
Распространенность этого заболевания в различных странах колеблется от единичных случаев до 1:250 (например, в Израиле). Развитие заболевания определяется мутацией в гене МЕРУ, расположенном на хромосоме 16р13. Известно более 20 мутаций гена МЕРУ. Примерно 85% всех мутаций в странах, где заболевание встречается часто, составляют четыре, расположенных в экзоне 10 (М694У, У726А, М6941, М6801). Довольно часто встречаются также мутации К695К. (экзон 10) и Е148() (экзон 2).
Фенотипические проявления заболевания во многом зависят от характера мутации, гетерогенности наследования. По мнению Е.Х. Торосян (1996), частота гена, ответственного за развитие периодической болезни, в армянской популя
ции составляет 0,154, псиетрантность гетерозигот происходит в 4,76% случаев, гомозигот — в 100%. При этом среди носителей гетерозигот, имеющих фенотипические проявления заболевания, могут быть только мужчины, чем и объясняется преобладание лиц мужского пола при этом заболевании в 1,5-2 раза.
Е.Х. Торосяи выделяет две клинико-этиопатогенстические формы периодической болезни:
Малая, с относительно благоприятным течением, у гетерозигот мужского иола: поздняя манифестация, редкие приступы изолированных клинических форм, отсутствие амил он доза.
Манифестная, с тяжелым течением, у гомозигот обоих полов; ранняя ма-нифестация, частые приступы смешанной клинической формы, с частым формированием амилоидоза.
Патогенез развития заболевания связан с нерегулируемой миграцией лейкоцитов к серозным оболочкам, которые инициируют асептическое воспаление. Ген МЕРУ кодирует белок пттрии, который состоит из 781 аминокислоты. Его молекулярная масса - 86 кДа. Пирип избирательно экспрессируется только в иейтрофилах и клетках серозных оболочек. Предполагается, что этот белок участвует прямо или опосредованно в регуляции воспаления, особенно в иейтрофилах. Пирин, вероятнее всего, функционирует в ядре как фактор транскрипции, действующий как реирессор провоспалитсльных молекул. В.М, ВаЫог и У. Макнет (1997) предположили, что пирин активизирует биосинтез ингибитора С5а-фракции комплемента. Последняя является хемотаксическим факто-ром, обладающим провосналителъным эффектом, повышающим проницаемость сосудов и секреторную способность элементов фагоцитарной системы. В норме этот фактор инактивируется прежде, чем может вызвать воспалительную реакцию. При периодической болезни фермент-инактиватор отсутствует, что позволяет длительно сохранять активность хемотаксическим факторам. В этом случае в иейтрофилах активизируются реакции, способствующие синтезу С5а- фракции комплемента.
Возраст проявления заболевания различен. М. Каи-а^Ь^сЪ и Н. Ма]'еес1 (1996) представили наблюдения за 192 детьми с периодической болезнью из Северной Иордании в возрасте от 4 мес. до 16 лет. Н.А. Ма^еес! и М. Вагака*: (1989), наблюдая детей из Саудовской Аравии, констатировали, что у 48 из 88 детей диагноз периодической болезни был поставлен в 5 лет.
Периодическая болезнь характеризуется рецидивирующими приступами лихорадки с болями. Типичная атака определяется лихорадкой продолжительностью около 12 ч, сопровождающейся другими симптомами. Например, подъем температуры тела (как правило, более 38 °С) продолжительностью не меньше
ч и пе больше 7 дней. Помимо этого отмечаются симптомы перитонита, артрита или болей в грудной клетке. Затем наступает различной длительности бессимптомный межрецндивньтй период, когда ребенок чувствует себя совершенно здоровым.
Повторяющиеся типичные атаки являются основанием для постановки диагноза периодической болезни. Так называемые малые признаки — изолированные абдоминальные (95%), торакальные (50%), суставные (75%) боли, нети
пичное течение лихорадки, эризипелоидная эритема (3 50%) — диагностически значимы при сочетании с одним или более основных критериев, характерных для типичной атаки, при наличии семейного анамнеза, соответствующего этнического происхождения, а также подтверждения лабораторными методами. К малым диагностическим критериям относят также положительный эффект от колхицина. Из редких, но встречающихся симптомов могут быть перикардит, головная боль, асептический менингит, лимфаденопатия, миалгия. макрогематурия и явления васкулита.
Для больных с периодической болезнью в период атаки характерно значимое повышение СОЭ, пейтрофильный лейкоцитоз, лимфопепия. К более специфичным признакам относят снижение активности миелопероксидазы пейтрофилов во время приступов [Виноградова О.М, 1975]. Диагностически значимым является нахождение амилоида при биопсии стенки прямой кишки или почек. При окраске препаратов конго красным диагноз амилоидоза подтверждается в 89% случаев при биопсии почек и 75% — при биопсии стенки прямой кишки.
Вовлечение почек в патологический процесс при периодической болезни происходит довольно часто. В эндемичных районах у детей с этим заболеванием поражение почек как основной синдром встречается в 12% случаев и является основной причиной смерти. Типичным проявлением поражения почек оказывается протеинурия. Однако описан случай пароксизмальной гематурии во время приступов периодической болезни [ЕКаклт М. еса!., 1970]. В большинстве случаев почки увеличены в размерах, граница между корковым и медуллярным слоем плохо различима.
Поражение почек при периодической болезни впервые описали Н. Матпои и Я. СаЦап в 1952 г., наблюдая у 8 из 1А больных изолированную протепиурию без гематурии и АГ. При исследовании аутопсийного материала у всех больных, погибших от почечной недостаточности, был выявлен амилоидоз. В настоящее время принято считать причиной поражения почек при периодической болезни развитие амилоидоза, однако нередко встречаются описания хронического гло- мерулонефрита у пациентов с типичными проявлениями периодической болезни [ЗаЫ К. е*; а1., 1992; Уакткауа Е е1 а1., 1997]. Е.М. Тареев и соавт. установили при светооптическом и ЭМ-исследованиях, что часто до развития амилоидоза при периодической болезни выявляется картина мембранозного поражения капилляров клубочков, сходная с начальными морфологическими изменениями при диффузных гломерулонефритах без амилоидоза. Это позволило назвать данную морфологическую картину «иредамилоидной>>. В дальнейшем у этих пациентов выявлялся типичный амилоидоз почек.
Понятие «амилоидоз» объединяет ряд заболеваний, для которых характерно внеклеточное отложение в тканях специфического нерастворимого фибриллярного белка — амилоида. Для периодической болезни характерно развитие АА-амилоидоза. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника — ЗАА, острофазного белка [Мухин Н.А. и др., 2000]. 5АА продуцируется в ответ на воспаление в огромных количествах, является у-глобулипом, близким но свойствам к С'реактивному белку, синтезируется гопатоцитами, пейтрофилами,
фттбробластамн. Помимо почек органами-мишенями АА-а\тлоидоза являются печень, селезенка, кишечник, надпочечники.
11ри развитии НС особенно важна своевременная постановка диагноза периодической болезни для предотвращения назначения преднпзолона, способствующего прогрессированию заболевания.
В псфрологическое отделение МНИ И П и ДХ наступил больной X.. 10 лет, из армянской семьи, с 4 лет проживающий в средней полосе России. При опросе родителей ребенка выяснилось, что у некоторых родственников тто линии матери отмечаются рецидивирующие боли в животе нсуточненного генеза.
Сибс пробанда 13 лет здоров.
Мальчик от третьей беременности, протекавшей с легким токсикозом, вторых срочных родов. Раннее физическое и психомоторное развитие без особенностей. Па 1-ч году жизни у ребенка отмечались частые отшы. в 2.5 года перенес ожог шейно-лицевой области. СЗлет у мальчика появились рецидивирующие боли в животе, сопровождавшиеся повышением температуры тела, связываемые с гастритом. Абдоминальный синдром длился 3- 4 дня. уменьшался при приеме аспирина. С 5 дет у мальчика появились жалобы на слабость, периодические боли в коленных и голеностопных суставах. При обследовании были выявлены отеки голеней, увеличение печени, значительное ускорение СОУ, шпопротеиисмия. Был поставлен диагноз: ревматизм, рецидив и р> юшее течение. Лечение не проводилось.
В Улет ребенок был оперирован ло поводу флегмонозного аппендицита. При обследовании в послеоперационном периоде вновь выяплены отеки голеней, анемия (гемоглобин 100 г/л), признаки НС но данным биохимических исследований крови, протеинурия более 3 г/сут. По месту жительства был поставлен диагноз: гломерулонефрит, нефротическая форма. Назначена терапия иреднпзолоном. Во время лечения протеинурия колебалась от 1.5 до
2 г/л. В У,5 лет при респираторной инфекции наросли отеки, диенротепнемня с повышением уровня у-глобулинов до 34%. Исследование крови на ЬЕ-клсч- ки было отрицательным. В связи с ухудшением состояния доза предшполона была вновь увеличена до максимальной (2,5 мг/кг), назначен лейкерап на 8 нед. Однако положительной динамики от терапии не отмечалось.
Для уточнения диагноза мальчик поступил в исфрологическое отделение МНИИ П и ДХ. При поступлении состояние ребенка тяжелое. Выраженная анасарка. Кожные покровы бледные, с мраморным рисунком. Отмечались дистрофия кожи и ее придатков, обширный келоидпый рубец левой шейно-лицевой области с деформацией ушной раковины, единичные пятнисто-папулезные и геморрагические кожные элементы, глоссит, ашулярный стоматит, признаки вторичного гиперкортицлзма. Тоны сердца приглушены, ЧСС до 90 уд. мин,
АД — 130/90 мм рт. ст. Печень выступала из под края реберной1 дуги иа 3 см.
В крови умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, нормохромная анемия, тром- боцитоз, ускорение СОУ; выраженная пшеркоагуляция, гино- идиспротеине- мия, повышение холестерина и липидов крови. Протеинурия умеренной селек-тивности до 8 г/сут. В осадке мочи единичные эритроциты, гиалиновые цилиндры. При УЗИ: гснатосплепомегалия, увеличение почек в объеме в 2,5 раза от возрастной нормы, повышение эхогенности паренхимы почек. С учетом данных обследования и анамнеза был заподозрен НС при периодической болезни.
Пациент получал инфузионную терапию, аптпкоагуляптьт, дезагрегапты (гепарин 250 ЕД/кг/сут, кураптпл 5 мг/кг), капотен 1 мг/кг/сут, диуретики (верошпирои до б мг/кг/сут), глюконат кальция, огссидевит. Продолжал получать преднизолои, назначенный по месту жительства, в дозе 60 мг/сут. Состояние ребенка стабилизировалось, отеки уменьшились, протеипурия сохранялась на прежнем уровне. Учитывая высокую вероятность амилоидоза как причины нефротического синдрома, было начато уменьшение дозы предппзолона с 60 до 25 мг/сут.
В начале августа 2000 г. у больного появились жалобы на боли в мышцах верхних конечностей, плечевого пояса, шеи, интенсивность которых нарастала при движении и пальпации. При осмотре мышцьт уплотнены, подкожно определялись болезненные узелки до 0,5 см в диаметре. В это же время больной предъявил жалобы па боли в правой паховой области, отмечалось увеличение правой нижней конечности в объеме по сравнению с контралатеральном. Учитывая возможность тромбоза глубоких вен правой ппжней конечности, были назначены аспирин, местно аппликации с гепариновой мазыо. При чрескожном УЗ-ангиоскаиированип системы пижпей полой вены данных за тромбоз и процесс тромбообразоваппя не было. В середине августа у ребенка появились резкие боли в околопупочпой области, повышение температуры тела до 37,3 °С. При рентгенографии брюшной полости выявлялись признаки кишечной непроходимости. Динамическое наблюдение за больным, результаты контрастной К$-графпп кишечника позволили исключить острую хирургическую патологию, включая кишечную непроходимость.
В начале сентября 2000 г. была проведена биопсия левой почки полуоткрытым методом. По результатам светооитической микроскопии при окраске препаратов копго красным выявлен амилоидоз почек (рис. 15.14).
На время проведения нефробиопсии доза предттизолона вновь была увеличена до 60 мг/сут. После оперативного вмешательства усилился отечный
Рис. 15.14. Данные нефробиопсии больного X. Диагноз: периодическая болезнь. Отложение амилоида в гломерулах (Конго красный; х40)
синдром, АД ло 140-150/100 мм рт. ст. Ребенок получал симптоматическую терапию. Учитывая тяжесть состояния, доза предннзолона не уменьшалась. Ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии п крайне тяжелом состоянии. Отмечались выраженная бледность кожи, анасарка. тахикардия до 100 уд./мип, повышение АД до 130/90 мм рт. ст., значительное увеличение объема живота, гепагосплеиомегалия. По данным лабораторного обследования: усиление анемии (НЬ 79 г/л), признаков НС, гиперкоагуляшш. увеличение СОЭ до 75 мм/ч. Появились электролитные нарушения в виде гипокалиемии (3,4 ммоль/л) и пшонатриемии (132 ммоль/л), снижение процессов реполя- ризации в миокарде желудочков но ЭКГ, уровень мочевины крови увеличился в 1,5 раза от нормы (13,3 ммоль/л при норме до 8,3), креатннин кропи оставался нормальным (0,06 мкмоль/л). УЗИ выявило асцит, резкое увеличение размеров ночек, печени, селезенки, подкапсулярную поглеоперашшнн\ ю гематому нижнего полюса левой почки.
Вновь начато постепенное снижение дозы предннзолона (50 мг сут). назначены симптоматическая, инфузиотшая и антибактериальная терапия. Состояние ребенка оставалось стабильно тяжелым.
Через 2 нед. состояние мальчика прогрессивно ухудшилось, н несмотря на проводимую терапию была констатирована смерть больного.
Единственным безопасным и эффективным методом терапии периодической болезни является применение колхицина. Колхицин в эксперименте блокирует образование амилоидускоряющсго фактора, ингибирует синтез и секрецию ЗЛА, влияет на хсмотаксическую активность полиморфноядерных лейкоцитов. Рекомендуемая минимальная доза составляет 1 мг/сут с возможным увеличением до 2 мг/сут в тяжелых случаях, а при почечной недостаточности уменьшается соответственно снижению скорости клубочковой фильтрации. Препарат принимают пожизненно. Прекращение приема колхицина может привести к рецидиву заболевания в течение нескольких дней. Доза свыше 2 мг/сут может приводить к токсическим эффектам колхицина: может развиться выраженный понос, мно- натия, невропатия, гиповолемнческий шок, гепатотоксичность, облысение, угнетение костного мозга. При терапии НС, но данным О,М. Виноградовой и соавт. (1975), отмечалось полное исчезновение или уменьшение протеипурии и ПС у 97% больных. Средняя продолжительность жизни при применении колхицина увеличилась с 4,7 до 16 лет. Сходные данные по результатам терапии НС публикуют В. 2етег и соавт. (1993) и 1, Тоийои (2003).
Е. Вен-СЬеЬ’Ц и соавт. (1996) оценили уровни колхицина в сыворотке и грудном молоке у четырех кормящих женщин, получавших препарат более
лет. Авторы нашли, что уровни колхицина в сыворотке и грудном молоке были равны. Пиковая концентрация колхицина отмечалась в течение первых 3 ч после приема препарата у всех женщин. У всех четырех детей, наблюдаемых в течение 10 мес., не было выявлено каких-либо отклонений или побочных эффектов. Несмотря на то что колхицин не оказывал вреда для детей при грудном вскармливании, авторы предложили второй вариант вскармливания, при котором кормление грудью может проводиться через 12 ч после приема препарата, в течение других 12 ч ребенка рекомендовано кормить из бутылочки.
При развитии ХПН больным с периодической болезнью проводится почечная заместительная терапия. Возможно проведение трансплантации почки. В некоторых случаях при периодической болезни наблюдается рецидив амило- ндоза в трансплантированной почке.
Нефротический синдром при галактосиалидозе. Галактосиалидоз — редкая аутосомно-рецессивная болезнь накопления, связанная с вторичным дефи-цитом лизосомальных ферментов - а-пейраминидазы (сиалидазы) н галактози- дазы. Общепопуляционная частота болезни неизвестна. Первое описание больных с сочетанным дефицитом ос-нейраминидазы и (3-галактозидазы относится к 1971 г. [ОоЫЪсгй М.К е1 а1.]. Позднее было показано, что дефицит ферментов при галактосиалидозе обусловлен отсутствием в клетках «протективного белка» [В’Агго А, ег а1., 1982]. В 1991 г. был идентифицирован ген протективного белка, локализованный на 20ц 13.1 [\У1с§ап1] ега!., 1991].
В настоящий момент известно, что протективный протеин вместе с сиали- дазой, р-галактозидазой и Ы-ацетилгалактозамин-б-сульфатсульфатазой образуют мультиэнзимньтй лизосомальный комплекс, участвующий в расщеплении гликолипидов, глнкопротеипов и олигосахаридов. Протективный протеин (ка- тепсин-А), или лизосомальная карбоксипептидаза, обеспечивает стабильность лизосомальных ферментов, защищая их от деградации [Ьикоп^ К.Е. е! а!., 2001]. Мутация в гене катепсина-А ведет к укорочению периода полураспада ферментов от нескольких часов до нескольких минут, вызывая тяжелые метаболические нарушения [Уто^гаскп'а М.У. о*: а1., 1998].
Учитывая, что при галактосиалидозе отмечается сочетанный дефицит а-иейраминидазы т-т р-галактозидазы, клинические проявления болезни включают в себя симптомы сиалпдоза и р-галатстозидоза. Больные имеют типичный для болезней накопления гурлерподобный фенотип, висцеромсгалию, неснеци- фичсские диффузные изменения скелета (дизостоз), нередко тугоухость и из- менения на глазном дне по типу «вишневой косточки».
Японские ученые на примере 19 пациентов с галактосиалидозом [Тапако Т. с± а1., 1991] выделили два варианта болезни, отличающиеся по возрасту мани-фестации и тяжести клинических проявлений: инфантильный и ювенильный.
При инфантильном типе заболевание проявляется на первом году жизни. Наряду с общими признаками у больных нередко вс тречаются грубая задержка умственного развития, судороги, помутнение роговицы. Отдельно выделяют ранний инфантильный (врожденный) тип галактосиалидоза, характеризующийся генерализованными отеками и гибелью больного в первые сутки жизни от нолиорганной недостаточности. Нередко данный вариант выявляется внутриутробно и является одной из причин пеи.ммуиного гидропиопа плода.
Ювенильная форма галактосиалидоза проявляется в разном возрасте, клинические симптомы и прогноз ее очень вариабельны. Встречаются относительно благополучные варианты с изолированным поражением одной из систем органов, например клапанного аппарата сердца.
Клинический фенотип галактосиалидоза определяется характером мутации и уровнем протективного белка в лизосомах [Ра1шеп 5. е1 а!., 1986; 7Ьои Х.-К.
ег а1.. 1987]. При раннем инфантильном типе мутация в гене глпкопротеипа приводит к нарушению фосфорилпровапия катепсппа-А. что вызывает нарушение его транспорта в лизосомы. При этом активность а-нейраминидазы и (3-галак- тозидазы в лизосомах полностью отсутствует. У пациентов с поздним инфантильным типом катепсни-А частично фосфорилируется и транспортируется в лизосомы. Предполагают, что при ювенильной форме болезни синтезируется дефектный катепсип-А, функция которого частично нарушена.
Наряду с висцеромегалией, деформациями скелета и атаксией нефропатия с протеинурией потеками является постоянным признаком галактосиалидоза у гомозиготных по мутантному гену экспериментальных животных [Сеезг N. ег а!., 2002; КаШег К. е! а1., 1998]. Несмотря на это в доступной литературе мы не нашли описания НС при галактосиалидозе у людей. Возможно, это связано сочень ранней гибелью пациентов. Однако развитие НС описано у больных с тяжелой формой сиалпдоза, выделяемой как иефросналидоз [5ес С. ег а1.. 1978; Тоуаоока К. е! а1., 1993]. При этом НС манифестирует обычно на первом году жизни и определяет витальный прогноз пациентов. Нефробиоптическое исследование почек выявляет накопление сналоолигосахаридов высокой молекулярной массы преимущественно в подоцитах и клетках проксимальных канальцев, очаговое расширение мезангнальиых площадок в гломерулах. фокальный гломерулосклероз [Тоуаоока К. е1; а]., 1993].
Под нашим наблюдением находился больной Г., возраст 1 год 10 мес. Спмптомокомплекс неполного НС выявлен случайно (протеинурия более 330 мг/кг/сут), в связи с диспансеризацией по месту жительства. Предпринятые попытки лечения преднизолопом в адекватной курсовой п возрастной дозе оказались неэффективны. При поступлении в отделение нефрологии МНИИ П и ДХ обращали на себя внимание большая голова, грубые черты лица, короткая шея, низкий рост, валыуспая деформация нижних ко-нечностей, плоскостопие, пупочная грыжа, двусторонняя пахово-мошоночная грыжа (рис. 15.15).
У ребенка заподозрена болезнь накопления — галактоспалпдоз, связанный с дефицитом фермента (З-иейрамннпдазы.
При исследовании лейкоцитов крови про- бапда уровень (З-нейрамппидазы оказался краппе низким, что подтвердило диагноз галактосиалидоза и послужило основанием для отмены иммуносупрссспвпой терапии.
Учитывая, что данное заболевание является аутосомпо-рецесспвпым, аналогичное исследование фермента проведено родителям ребенка, так как носители заболевания, как
ттравило, содержат в лейкоцитах крови 50% уровня {З-пейраминидазы. Исследование не выявило снижения содержания фермента у родителей, что послужило поводом считать наличие у ребенка спорадической мутации.
В настоящее время не разработаны методы заместительной терапии гада к- тосиатшдоза. Прогноз болезни, особенно инфантильной формы, остается очень неблагоприятным. Поэтому особое значение имеет пренатальная диагностика заболевания. В мировой практике пренатальная диагностика галактосиалидоза основана па определении уровня катенсина-А или активности а-нейраминида- зы и Р-гатакгозидазы в амниоцитах и ворсинах хориона плода [ОЬата К. е! а)., 1997; К1с1|'сг XV. еСа!., 1996].
Болезнь Гоше (глюкоцереброзидозный липидоз, глюкоцереброзидоз) — аутосомно-рецессивное заболевание, относящееся к группе лизосомальных болезней, т.е. болезней, связанных с недостаточностью лизосомальных ферментов. Заболевание вызвано нарушением обмена глюкоцерсброзидов, обусловленного дефицитом активности (3-глюкоцереброзидазы. Следствие этого — внутриклеточное накопление глюкознлцереброзида, прежде всего в клетках мононуклеар- иых фагоцитов, которые, в свою очередь, являются цитологическими маркерами заболевания и называются клетками Гоше.
Болезнь Гоше вызвана мутациями в гене ОБА, расположенном на хромосоме Ц21. Выделяют три типа болезни Гоше, отличающихся возрастом дебюта заболевания и преобладанием тех или иных симптомов. Диагностически значимо для всех вариантов снижение активности (3-глюкозидазы в лейкоцитах, клетках печентт и селезенки, а также обнаружение клеток Гоше в препаратах биоптиро- ваниых тканей.
Тип I (взрослая форма) обычно дебютирует в детском возрасте и наиболее часто встречается. Для него характерны гепатоспленомегалия, панцитопения, инфильтрация костного мозга клетками Гоше. Имеют место тромбоцитопения с геморрагическим синдромом и анемия. Возможны асептический некроз головки бедренной кости, патология позвоночника, различные ортопедические проблемы. Тип I имеет широкий клинический коридор: манифестация возможна в младенческом возрасте с тяжелыми клиническими проявлениями, возможно также бессимптомное течение болезни у взрослого человека. Неврологической симптоматики при данном варианте не выявлено.
Тип II характеризуется ранним началом (инфантильный вариант) с тяжелыми неврологическими нарушениями («псевдобульбарный паралич», затруднение г лотания, спазм гортани, опистотонус) и задержкой психомоторного развития. Фатальный исход чаще всего на втором году жизни от дыхательных расстройств.
Тип III (ювенильная форма) отличают также выраженные неврологические нарушения в виде судорог, экстраиирамидальных и мозжечковых симптомов, деменции, изменения поведения. Отмечается умеренная висцеромегалия.
Терапевтические мероприятия при типе I нередко включают спленэктомию в целях коррекции тромбоцитопепии и анемии. В литературе имеются данные
о применении трансплантации костного мозга, ингибиторов глюкозилцерамид- 2оо
синтазы, гснотерапии. проведении заместительной ферментной терапии инфу- зиями человеческих макрофагов.
Случаи развития НС при болезни Гоше относятся преимущественно к взрослым пациентам. В. ЗаЩого и соавт. в 2002 г. сообщили о развитии НС с проте- инурией 7,4 г/сут у женщины 54 лет с болезнью Готие. Пациентка не получала соответствующего при ГН лечения, однако при назначении заместительной ферментативной терапии протеинурия исчезла и в течение последующих четырех лет наблюдения не отмечалась. В двух случаях описано развитие амилоп- доза почек у пациентов с болезнью Гоше [КаЫегаЫз А. е1 а1., 1999: Откшап 8.Н. ег а1„ 1977]. 0.1). №\\-5от и соавт. (1988) представили наблюдение за мужчиной 57 лет с выраженной висцеромегалией и тяжелым НС, умершим от ХПН. При аутонсии в почках, селезенке, печени и костном мозге были выявлены отложения глюкоцерсброзида.
Развитие ПС с мезангиокапиллярньтм ПТ у мальчика б лет с болезнью Гоше наблюдали К. На1е\л и соавт. (1993). Была предпринята успешная попытка лечения гломерулопефрита предиизолоиом. в результате чего наступила клинико- лабораторная ремиссия. Сочетание мезангиокапиллярного гломерулонефрита с болезнью Гоше было расценено как два самостоятельных заболевания у ребенка.
Хромосомные болезни и нефротический синдром. Патологические состояния, проявляющиеся различными аномалиями и обусловленные нарушениями числа или структуры в соматических или половых клетках, относятся к хромосомным синдромам (болезням). Их общая частота в популяции — около 1°о. Чаще всего УТО спорадические случаи. Приблизительно 25% хромосомных синдромов обусловлено аутосомными трисомиями, 35% — нарушениями половых хромосом и 40% — сбалансированными и несбалансированными структурными перестройками хромосом [Мутовин Г.Р., 1997].
Большинство хромосомных синдромов и аномалий у детей сопровождается теми или иными нервно-психическими нарушениями в виде задержки психомоторного, умственного или физического развития. Этими признаками характеризуются практически все заболевания, связанные с аномалиями аутосом. реже — гоносом [Ворсанова С.Г., ГОров Ю.Б., 1999]. Хромосомные синдромы могут проявляться и в так называемых мозаичных формах, к которым приводит неправильное деление клеток на различных стадиях эмбрионального развития. В этом случае наблюдают более легкое течение заболевания или отсутствие отдельных симптомов, но доминирующие признаки всегда присутствуют. Сбалансированные реципрокные аномалии хромосом обычно не ведут к каким-либо аномалиям фенотипа, однако, как отмечено в последнее время, при данных изменениях наблюдают хромосомные синдромы.
Помимо задержки психомоторного, умственного или физического развития при хромосомных синдромах наблюдается большое количество врожденных аномалий или пороков развития. Поражение иочек чаще всего представлено различными аномалиями собирательной системы (удвоение собирательной системы, гидроуретер, гидронефроз), подковообразной почкой, реже кистозами и гипоплазией [Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., 1999; Дегтярева Э.М., 1989].
Нефротический синдром при хромосомных болезнях встречается редко, но своевременное обнаружение его связи с хромосомным синдромом может существенно повлиять на тактику лечения больного. Чаше описывается ПС при численном или структурном поражении гоиосом, и реже при аутосомиых синдромах.
Сочетание НС и синдрома Орбели (моиосомия длинного плеча хромосомы 13 -13ч-) было описано М.С. Игнатовой и соавт. в 1982 г.
У депочки имела место мозаичная форма синдрома Орбели (4б.ХХ/46,ХХ,
13с]-); полный НС развился па г5-м месяце жттзпн (протеинурия составляла 4.65 г/л). Терапия ГКС эффекта не оказала. При поступлении в клинику института в возрасте 5 лет у девочки сохранялись высокая протеинурия, отеки степени анасарки, артериальная гипертензия. При нефробиопсии выявлена кистозная дисплазия почечной ткани IV типа. Поводом для проведения цитогенетического исследования явились множественные пороки развития и стигмы дизэмбриогенеза: два ряда зубов, радикулярные кисты обеих челюстей, дис- пластичсская деформация и перестройка костной структуры обеих челюстей, уплощение переносья, гипертелоршм, арахнодактилия, неполная синдактилия 11 и ТТТ пальцев ног, низко посаженные ушные раковины, эпикант, готическое нёбо, итеродактилия, короткие мизинцы, широкое пупочное кольцо, задержка психического развития. В возрасте 9 лет развилась тХПН. Заместительная почечная терапия не проводилась в связи с выраженной патологией Щ1С, грубой задержкой психического и физического развития.
В публикации АЬНау N. Уа1& и соавт. (2003) приводят клинические наблюдения за двумя неродственными мальчиками с делейней длинного плеча хромосомы 13 и аномалиями органов мочевой системы, ретинобластомой, олигофренией и развитием полного нефротического синдрома в возрасте 8 и 3 лет. У второго ребенка при нефробиопсии был выявлен МзПГН с формированием ФСГС и све-чением 1дМ и СЗ-фракции комплемента при ИФ. При иммуносунрессивном лечении ГКС отмечался частичный эффект (нормализация сывороточного альбумина с прежним уровнем протеинурии). Мальчику был назначен капгопрнл, на фоне которого отмечалась полная клинико-лабораторная ремиссия с нормализацией сывороточного альбумина и исчезновением протеинурии. В связи с развитием гииопатриемии ребенок был переведен на прием лазартана (6.25 мг/сут), при лечении которым сохранял нормальные показатели крови и мочи.
Описано большое количество случаев моносомии длинного плеча хромосомы 13, однако патология органов мочевой системы регистрируется при этом синдроме редко. Синдром с одинаковой частотой встречается у мальчиков и девочек. Дети рождаются с низкой массой тела при доношенной беременности, в дальнейшем отмечается постнатальная задержка роста и психомоторного развития. Минимальными диагностическими критериями являются: микроцефалия, тригоноцефалия, широкая спинка носа, выступающая верхняя челюсть, птоз, микрофтальмия, колобомы, рстипоб ластома, гипоплазия 1 пальца кисти, делеция длинного плеча 13-й хромосомы.
Синдром Дауна (монголоидная идиопатия) — синдром трисомии 21-й хро- мосомы — впервые клинически описан в 1866 г. английским врачом Дауном.
В 1959 г. Ж. Л ежен с коллегами впервые обнаружил полную трисомию 21-й хромосомы при клинических проявлениях, описав цитогенетически и клинически девять детей с данным синдромом и липшей хромосомой 21 в кариотипе. Частота синдрома Дауна составляет 1:500-700 новорожденных и выявляется у 10- 12% среди умственно отсталых детей [Мутовин Г.Р., 1997]. Дети рождаются в срок с умеренной перинатальной гипоплазией (масса тела при рождении 3200-3300 г). Существуют три цитогенетические формы синдрома: регуляр-ная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%). Показано, что критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления синдрома Дауна, расположен в участке 21д22, при трисомии которого развивается типичная клиническая картина [Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б.. 1999]. К основным признакам относятся: умственная отсталость (в степени имбипиль- ности), мышечная гипотония, брахицефалия, эпикант, монголоидный разрез глазных щелей, катаракта, пятна Брушвильда, косоглазие (реже помутнение роговицы и хрусталика), толстые губы, «складчатый» язык, плоская спинка носа, узкое нёбо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шсс. разболтанность суставов, поперечная линия ладоней, клинодактилия пальцев. Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца, желудочно-кишечного тракта, мозга. Пороки органов мочевой системы представлены аномалиями собирательной системы почек, гидронефрозом, гидроуретером, гипоплазией или дисплазией почек, кортикальными кистами.
При синдроме Дауна наблюдается развитие нефропатии, проявляющейся полным или неполным сттмптомокомплексом НС. Патогномоничной специфической морфологической картины поражения ткани почек пет. Различными авторами описано наличие у пациентов с синдромом Дауна мезангиокапил-лярного ГН, экстракапиллярного ГН с полулуниями, амилоидоза почек. ГДП [Такепшга Т. е1:а1., 1993; Ют В.8, ег а1., 2001].
\\;г, КоЬзоп и соавт. (1995) описали НС при синдроме Дауна у мальчика 9 лет. связанный с укстракапиллярнътм ГН с полулуниями. У больного в крови были обнаружены антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АХСА). Ре-бенок имел также диабет 1-го типа, хронический тиреоидит и бронхиальную астму. Применение стероидной терапии привело к положительному аффекту в плане НС и снижения титра А1ЧСА.
В 1993 г. Т. Такеши га и соавт. представили наблюдение за девочкой 9 лет с синдромом Дауна и НС. Дебют НС состоялся в возрасте 6 лет в сочетании с микрогематурией. В течение 3 лет наблюдения протеинурия нарастала, функция почек и артериальное давление были в пределах нормы, маркеры системных заболеваний соединительной ткани отрицательные. Морфологически определялась гломерулопатия с диффузными изменениями мезангия, утолщением ГБМ. Отмечалось свечение фракций комплемента (СЗ, С4, С14) и 1дС. При электронной микроскопии — депозиты фибриллярной структуры на ГБМ и в мезангиу- ме, Нефропатия, проявившаяся НС, была расценена авторами как иммунная [Такепшга Т. е1а1., 1993].
Другой вариант течения НС при синдроме Дауна отмечен М.С. Игнатовой (1989). Выявленное в возрасте 10 лет заболевание было представлено ГДП. Нефротический синдром оказался неполным и резистентным к терапии предни- зо л оном.
Клинические наблюдения за течением ПС при синдроме Клайнфельтера говорят о хорошем эффекте при использовании глюкокортикостероидов и благоприятном прогнозе. В данном случае речь идет о сочетании НС и синдрома Клайнфельтера, а не о НС как следствии хромосомной болезни. Синдром Клайнфельтера определяет наличие кариотипа -17.ХХУ у мужчин и встречается с частотой 1:500-700 новорожденных. Кариотип 47,XXV — «классическая форма» — составляет 80% всех случаев, остальные 20% приходятся на мозаичные формы и 48,XXXV (встречается крайне редко). Общим для всех вариантов является триада признаков: геникомастия, атрофия или гипоплазия тестикул и бесплодие. Вследствие гормонального дисбаланса такие больные имеют высокий рост, евнухоидные пропорции (узкие плечи, широкий таз), скудное оволосение. Уровень гонадотропинов в моче в норме или повышен [Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., 1999; К.о§о1 А.О. е1 а1., 2003; Зппряоп.УХ. е!: а)., 2003].
У. Ыа§а1 и соавт. в 1991 г. сообщили о полном НС у мужчины 38 лет с синдромом Клайнфельтера. При нсф>ро6иопсин был выявлен ФСГС, протеипу- рия достигала 5,3 г/л. Была предпринята попытка лечения больного ЦсА. Курс лечения был прерван через 4 пед. в связи с эндокринологической патологией [Ка§а1 V. еС а1., 1991 ].
Сочетание полного или неполного НС с синдромом Шерешевского—Тернера встречается наиболее часто [Савенкова Н.Д., 1999; Ооо(1уег Р.К. ег а1,, 1982]. Впервые синдром полового инфантилизма и низкорослости и широкой складки на шее описал Н.А. Шерешевский в 1925 г. Аналогичное наблюдение сделал в 1930 г. О. Ульрих. В 1932 г. подобные аномалии у мышей описала К. Бонневи, в результате синдром получил название синдрома Боиневи—Ульриха (или Ульриха). И только в 1938 г., когда X. Тернер выделил у этих больных основную триаду признаков, синдром во всем мире стали называть синдромом Тернера. В России его называют синдромом Шерешевского—Тернера [Шерешевский II.Ам 1925; ЗЬегсзЬеузку Ы.А., 1925; Тигпег Н.1Т., 1938], Частота синдрома — 1:1430 новорожденных девочек.
Цитогенетически выделяют следующие хромосомные нарушения при синдроме Шерешевского -Тернера [Гиптер И.К., 2003]:
45,Х — «классический вариант» — 57% от всех случаев;
мозаичные варианты — 45,Х/46,ХХ; 45,Х/47,XXX — встречаются в 12% случаев;
45,X,^(X^) и мозаичные варианты с линиями клеток 1(Хя) — 17%;
45,Х,с1е1(Хч) и мозаичные варианты с линиями клеток с!е1(Хс)) — 1%;
мозаичные варианты 45,Х/46ХУ — 4%;
прочие -- 45,Х,с1е](Хр); 45,Х,г(Х) и мозаичные варианты — 9%.
Однако высказываются предположения, требующие дальнейшей проверки,
о том, что все живорожденные дети страдают различными в количественном соотношении мозаичными формами синдрома Шерешевского—Тернера, тогда как полные формы болезни элиминируются внутриутробно. Предположение основано на том, что в материалах спонтанных абортусов I триместра беремен
ности обнаруживают кариотип 45,X во всех клетках [Бужиевская Т.Н., Выгов- ская Т.В., 1990].
Дети с синдромом Шерсшевского—Тернера рождаются в срок с перина-тальной гипоплазией (масса тела до 2500 г) и ростом до 45 см [Ьапгха Г). е1 а1.,
. Из симптомов, проявляющихся в роддоме, характерен лимфатический отек кистей и стоп у 40% новорожденных, что затрудняет раннюю диагностику. Но уже после первого года жизни ребенка отмечаются следующие фенотипические признаки: аитимонголоидпый разрез глазных щелей, упикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низко посаженные утиные раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, клиподактилия мизинцев. С возрастом (особенно в пубертатный период) у детей выявляется резко выраженная низкорослосгь. плохое развитие вторичных половых признаков. Из пороков внутренних органов часто отмечаются аномалии сердца, сосудов, внутренних половых органов (дисгенезия гонад, по строению близких к жен-ским). Интеллект больных приближается к норме.
Аномалии ОМС у пациентов с синдромом Шсрешевского—Тернера встречаются примерно в 9 раз чаще, чем у детей с нормальным кариотипом [Оау- ЬоИ С.Н. сЬ а1., 1998]. В. Ырре с коллегами обследовали 141 девочку с синдромом Шерешевского—Тернера при помощи пиелографии или УЗИ и нашли, что 47 девочек (33%) имели признаки структурных почечных аномалий. Из 113 взрослых женщин с синдромом Шерсптевского—Тернера, наблюдаемых V. ЗуЬег!, 49 пациенток (43%) имели врожденную почечную аномалию. Ли-тературные данные о наличии аномалий ОМС варьируются между 25 и 43% [МаиЫез К е1:а1., 1971; Ьйуак А.З. е! а1., 1978; Р1упп М.Т с* а1., 1996]. Ренова- слсулярные аномалии также достаточно распространены у больных с синдромом Шерешевского-Тернера и могут частично участвовать в формировании АГ.
Нефротический синдром у детей с синдромом Шерешевского—Тернера встречается реже. Клинически НС протекает как с гематурией и/или АГ, так и изолированно. В большинстве случаев НС оказывается стероидрезистентиым. Морфологические изменения в почках характеризуются ГДП, ФСГС, МбПГН [Савенкова Н.Д., 1999; Соос1уег Р.К. с! а!., 1982]. Прогноз неблагоприятный при отсутствии трансплантации.
Развитие НС было описано у девочки с кариотипом 46Х,с1е1(Х),(р11). Авторы наблюдения отмечают у ребенка стойкое снижение С3-фракции комплемента и МбПГН но данным нефробиопсии [Соос1уег Р.К.., 1982]. Н.Д. Савенкова и соавт. (1999) наблюдали ребенка с синдромом Шерешевского—Тернера, полным удвоением левой почки и НС, развившемся на втором году жизни. Исход в ХПН констатирован через 10 лет. Стероидрезистентньтй ПС с морфологической картиной ГД11 был выявлен у девочки в 7 лет М.С. Игнатовой и коллегами.
Таким образом, сочетание НС с хромосомным заболеванием ставит перед врачом ряд вопросов:
Являются ли оба заболевания самостоятельными и независимыми друг от друга или НС — следствие дисплазии почечной ткани при хромосомном синдроме?
2(Ш
Что определяет витальный прогноз конкретного пациента — хромосомное заболевание или НС?
Какой объем заместительной терапии будет получать больной при развитии тХПН, учитывая отягощенный хромосомным заболеванием пре- морбидный фон?
Однозначный ответ на первый вопрос определяет тактику лечения, в про-тивном случае возникает вопрос о необходимости проведения терапии ГКС.
Поставленные вопросы диктуют необходимость проведения биопсии почечной ткани во всех случаях выявления НС у детей с хромосомными заболеваниями с последующим светооптическим, ЭМ- и ИФ-анализом. Данные литературы и собственные наблюдения показывают, что в ряде случаев НС- при хромосомных заболеваниях является стероидчувствительным, поэтому применение глюкокортикоидов при отсутствии возможности проведения нефробиопсии оправдано. Учитывая нередкую стероидчувствительность, витальный прогноз при аутосомных заболеваниях чаще определяет хромосомный синдром. При заболеваниях, обусловленных патологией гоносом, жизненный прогноз в большинстве случаев определяется тяжестью симптомов и быстротой прогрессирования НС. Большое количество пороков, особенно связанных с поражением ЦНС, к сожалению, ограничивает возможность проведения почечной заместительной терапии.