Глава 16ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ ПЕРВИЧНЫЙ

Л, С. Приходи на, Б.В. Длин, М. С. Игнатова

Г

ломерулонефрит — группа заболеваний почек с преимущественным поражением клубочков, имеющие различную этиологию, патогенез, клинико- морфологические проявления, течение и исход.

ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Острый п о стст реп т о ко к ко в и й гломерулонефрит (ОГТГН) (острый ГН, острый нефрит, иостинфскционный ГН, диффузный эндокапиллярный ГН) - острое диффузное иммунно-воспалительное поражение почек с преимущественным поражением клубочков, возникающее через 10 -14 дней после стрептококкового заболевания (ангина, импетиго, скарлатина, пиодермия и др.), проявляюще-еся, как правило, нефритическим синдромом и имеющее обратимое разреше-ние проявлений заболевания с последовательным восстановлением почечных функций.

Эпидемиология. Встречаемость ОПГН у детей составляет в среднем 32,4 на 100 ООО детского населения. Однако истинная распространенность заболевания точно не установлена, так как бессимптомное течение заболевания превалирует над симптоматическим в несколько раз. Постстрептококковый ГН встречается в большинстве случаев спорадически, отмечаются также эпидемические случаи заболевания. Спорадический ОПГН, как правило, имеет сезонный характер: зимой и весной он ассоциируется с ангиной или другим стрептококковым пора-жением носоглотки, летом и осенью — с пиодермией. В последние десятилетия в развитых странах отмечается снижение частоты ОПГН до 10-15% в структуре всех ГН, что может быть связано с улучшением социально-экономических условий.

В развивающихся странах ОПГН является причиной 40 70% всех ГН. Пик заболеваемости приходится на дошкольный и младший школьный возраст, менее чем у 5% детей манифестация ОПГН отмечается до 2-летнего возраста.

Этиология. Этиологическая роль в развитии ОПГН отводится нефрито- геипым штаммам 3 - г е м о л итич сс к о го стрептококка группы А.

Патогенез. Общепризнанным является иммунокомплексный генсз заболевания. связанный с нефритогенными штаммами (3-гемолитического стрептококка группы А. Точные механизмы почечного повреждения при ОПГ1Т остаются до конца ие изученными. В литературе рассматривается ряд теорий патогенеза ттостстрентококкового ГН. Стрептококк продуцирует токсины и ферменты (стрептолизип, гиалуронидаза, стрептокиназа), которые иниции-руют выработку специфических антител с последующим образованием ЦИК, локализующихся в капиллярной стенке клубочков [Рпе^тап }. е! а1., 1984]. Обсуждается роль молекулярной мимикрии между стрептококковыми и по-чечными антигенами, т.е. белки нормальных гломерул воспринимаются в качестве антигенов и реагируют с циркулирующими антителами, образованными против стрептококковых антигенов [Кгаиз е{: ак, 1988]. Не исключено, что первоначальный стрептококковый антиген локализуется в мезангиуме и в суб- эндотелиальном пространстве гломерул, а в последующем реагирует с антителами с образованием ЦИК т $ки [Гап^е К. е(. а1., 1983]. Непосредственная активации системы комплемента стрептококковыми антигенами, локализующимися в гломерулах, способствует индукции синтеза многочисленных медиаторов воспаления тт цитокинов, инициирующих клеточную пролиферацию [Вгас1у Н.К. еЫ., 1998].

Клиническая картина. Манифестация ОПГН у большинства больных протекает в виде нефритического синдрома: периферические отеки, артериальная гипертензия, мочевой синдром в виде гематурии и умеренной протеинурии (до 1 г/сут).

встречается редко (менее чем у 5% больных), она обычно называется «почечной недостаточностью острого периода».

Клиническое течение заболевания в большинстве случаев характеризуется обратимым и последовательным разрешением проявлений ГН и восстановлением почечных функций. Острая стадия заболевания длится, как правило,

7 дней, но может продолжаться и более 3 нед. Через 1 2 нел. после манифестации заболевания, как правило, происходит исчезновение макрогематурии и отечного синдрома, через 2-4 нед. нормализуется АД и восстанавливаются функции ночек. Через 3-6 мес. от начала заболевания у подавляющего большинства больных нормализуется уровень СЗ-фракции комплемента в крови, отсутствует протеинурия и гематурия. Через 1 год гематурия сохраняется лишь у 2% детей, протеинурия — у 1%.

Диагностика. Диагноз ОПГН устанавливается на основании развития болезни после предшествующей стрептококковой инфекции, клинических проявлений нефритического синдрома и последовательного разрешения проявлений ГН с восстановлением почечных функций.

Диагноз ОПГН подтверждает наличие низкого уровня СЗ-фракции ком-племента в крови при нормальном уровне С4-фракции комплемента в нача-ле заболевания. Увеличение титра антистреиголизина О в динамике не имеет большого диагностического значения, так как отмечено в большинстве случаев фарингеальной инфекции, но часто отсутствует после перенесенных стрептококковых заболеваний колеи.

При УЗИ почки, как правило, имеют нормальные возрастные размеры, возможно небольшое увеличение их в объеме с незначительным повышением эхо- геииости паренхимы, Биопсия почек не показана при типичном течении заболевания с последовательным разрешением клинико-лабораторных проявлений.

В ряде случаев, при развитии пе характерных для ОПГН проявлений, воз-никает необходимость проведения нефробиопсии в целях определения морфологического варианта гломерулопатий.

Показания к биопсии почек в таких случаях [М1кЬае1 О.

снижение СКФ;

длительное снижение уровня СЗ в крови (более 3 мес.);

стойкая макрогематурия, сохраняющаяся более 3 мес.;

развитие ПС или стойкая протеинурия (более 1 г/сут).

Морфологическое проявление ОПГН - экссудативно-пролиферативный

эндоканилляриый ГН с пролиферацией эндотелиальных и мезангиальных клеток (рис. 16.1). В некоторых случаях наблюдаются экстраканиллярные полулу- ния в капсуле Боумена—ПТумлянского. При ИФ обнаруживается гранулярное свечение 1^0 и комплемента, локализованных вдоль стенок клубочковых капилляров, реже выявляются 1&М-. При ЭМ обнаруживаются электронно-плотные депозиты ИК, расположенные на субэпитслиальной поверхности ГБМ. Суб- эндотелиальиые, мезангиальные и мембранозные депозиты выявляются реже и имеют меньшие размеры.

Дифференциальная диагностика. Клинически сходно сОППТ протекает 1§А-нефропатия, характеризующаяся торпидпой микрогематурией и пер-

Рис. 16.1. Эндокапиллярный гломерулонефрит (гематоксилин и эозин, х40)

систирующей макрогематурней во время ОРВИ. Дифференциальный диагноз можно провести только в результате ИФ пефробиоптата. Для 1^А-нефропатии характерным является преимущественная гранулярная фиксация депозитов 1^А в мезангии при выраженной пролиферации мезангиоцитов.

МбПГН, так же как и постстреитококковый ГН, нередко протекает с нефритическим синдромом, но сопровождается более выраженными отеками, стойкой АГ и протеинурией нефротической степени выраженности, нередко со значи-тельным увеличением уровня креатинина в крови при манифестации заболевания. При МбПГН отмечается длительное снижение уровня СЗ- и С4-фракций комплемента в крови, в отличие от трапзиторной гипокомплементемии СЗ при ОПГН. Для диагностики МбПГН необходимо проведение нефробиопсии.

Нередко ОПГН приходится дифференцировать с СА. Для СА не типично развитие нефритического синдрома, а гематурия носит персистирующий характер. В семьях больных обычно имеются однотипные заболевания почек, случаи развития ХПН, нейросенсорная тугоухость (см.

ОПГН также следует дифференцировать с БТБМ, основное проявление которой — торппдная изолированная микрогематурия, нередко семейного характера на фоне сохранных функций почек (см. главу 14).

В случаях наличия экстраренальных проявлений патологии необходимо исключать поражение почек при системных заболеваниях соединительной ткапи и при васкулнтах. С этой целью проводят исследование крови с определением маркеров системной патологии: уровня анти-ДНК, антинуклеарпого фактора, волчаночпого антикоагулянта, криопреципитинов, ЬЕ-клсток, АНЦА, антифос- фолипидных и антикардиолипидпых антител.

Лечение. Общие принципы лечения ОПГН включают соблюдение режимных и диетических мероприятий, проведение этиотропной и патогенетической терапии с посиндромпым терапевтическим воздействием. При ОПГН с нефритическим синдромом, АГ и снижением функций почек больным рекомендуется

находиться на постельном режиме до нормализации АД и восстановления диуреза, что, как правило, составляет не менее 1 нед. При восстановлении диуреза, снижении АГ и улучшении самочувствия режим постепенно расширяется. В диете ограничивается прием жидкости, поваренной соли и белка только при АГ и нарушении функций почек. Жидкость назначается по диурезу предыдущего дня с учетом экстраренальных потерь перспирацией (примерно 20-40 мл/кг/сут). При нормализации АД, исчезновении отечного синдрома постепенно увеличивают потребление соли, начиная с 1 г/сут. Ограничение животного белка (до

5 г/кг/еут) проводится не более 2-4 нед., до нормализации уровня креатинина и мочевины в крови.

При ОПГН с изолированным мочевым синдромом без укстраренальных проявлений обычно нет необходимости в ограничении режима и диеты.

Медикаментозное лечение. При АГ у детей с ОПГН в качестве гипотен-зивных средств в первую очередь используют диуретики, учитывая наличие отечного синдрома: фуросемид внутрь, в/м или в/в в дозе 1-2 мг/кг сут 2-4 раза в сутки, При необходимости дозу увеличивают до 3- 4 мг/кг/сут (максимально 12 мг/кг/сут).

Вне зависимости от клинического течения остро протекающего ГН необходимо проведение антибактериальной терапии с учетом чувствительности стрептококковой флоры, выделенной у больного. В качестве стартового 2-недельного курса используют антибиотики пенициллинового ряда, которые ингибируют синтез клеточной стенки стрептококка: амоксициллин внутрь 30 мг кг сут в 2-3 приема; амокегшиллин/клавулановая кислота внутрь 20-40 мг кг сут в 3 приема. Вторым 2-недельным курсом оптимально применять макролидьт П-111 поколений: джозамицин внутрь по 30-50 мг/кг/сут в 3 приема: мидека- мицин внутрь 2 раза в день детям до 12 лет по 30-50 мг/кг/сут, детям > 12 лет по 400 мг 3 раза в сутки. Общая длительность антибактериальной терапии составляет, как правило, 4-6 нед. При наличии очага хронической инфекции нередко назначают бициллин-5 в/м детям дошкольного возраста по 600 000 ЕД

раз в 3 нед., детям с 8 лет по 1 200 000 ЕД 1 раз в 4 нед. в течение 4-5 мес.

При выраженной гиперкоагуляции с повышением уровня фибриногена крови более 4 г/л используют антиагреганты: дшшридамол внутрь по 5-7 мг/кг/сут в 3-4 приема, курс — 3 мес., а также антикоагулянты: гепарин 200-250 ЕД/кт/сут 4 раза в день п/к брюшной стенки или низкомолекулярные гепарины - • фракси- нарин (п/к 1 раз в сутки 171 МЕ/кг или ОД мл/10 кг курс — 3-4 нед.); фрагмин (п/к 1 раз в сутки 150-200 МЕ/кг, разовая доза не должна превышать 18 000 МЕ, курс — 3-4 нед.).

При торпыдном течении ОПГН назначение стероидной терапии не показано. Исключение составляют больные с НС, сохраняющимся более 2 нед., которым показано назначение предннзолона внутрь в дозе 2 мг/кг/сут в течение 2-3 иед. Если за этот период времени не происходит снижения активности ОПГН с НС, восстановления функции почек, необходимо проведение нефробиопсии. При развитии положительной динамики на фоне стероидной терапии целесообразно продолжить лечение преднизолоном до 6-8 нед. с последующим переходом на альтернирующий курс.

Проведение топзиллэктомии целесообразно только при установлении связи заболевания с обострением хронического тонзиллита или с ангиной, повышенного уровня аитистрептолизина О и высева из зева гемолитического стрептококка группы А. Топзмллэктомия проводится не ранее чем через 8-12 нед. от манифестации ОПГН под контролем антибиотиков и аитигистамшшых препаратов.

Прогноз. У 90-95% детей с ОПГН, протекающим с нефритическим синдромом, наблюдается последовательное уменьшение клинико-лабораторных проявлений заболевания с купированием отечного синдрома в течение 5 10 дней, нормализацией АД, исчезновением макрогематурии и восстановлением функций почек в течение 2 4 пел. от манифестации заболевания. При длительном катамнесгическом наблюдении за больными с ОПГН с клиническими проявлениями неблагоприятного прогноза (НС, протеинурия нефротической степени, снижение функций почек) было установлено, что у 20% пациентов в дальнейшем сохранялся персистирующий мочевой синдром в виде протеинурии, отмечалась АГ и снижение СКФ [Нос1п$ис2-1шгЪе В. е1а!., 1998]. В нефрологический стационар обычно попадают дети с нетипично затянувшейся ОПГН, что в России встречается нередко.

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Хронический гломерулонефрит (ХГН) — гетерогенная группа заболеваний почек, характеризующихся преимущественным поражением капилляров клубоч-ков, различных по этиологии, патогенезу, клинико-морфологической основе и исходу. В структуре ХТ1Н у детей ХГН занимает важное место после дисплазий и обструктивных уропатий [АтхИззто С., 2002].

Эпидемиология. Частота ХГН варьирует в зависимости от генетических и демографических особенностей популяции, а также от ряда социально-эко-номических факторов. Частота «ндиопатического» НС, как правило связанного с ГН, у детей до 16-летнего возраста определяется как 1-2 случая на 1 млн | Но(Ьоп Е.М. с* а1м 2000]. ГН с НСМИ составляет 77% в структуре НС у детей [15К08, 1978]. ГН со СРНС отмечается у 10% детей с идиопатическим НС [№а- ис1е1 Р. е{ аГ, 2004]. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты ГН с СРНС у детей (рис. 16.2), преимущественно за счет ФСГС [СЬсзпеу К. е! а1., 2004]. ФСГС у детей с НС встречается в 7-10% всех почечных биопсий, произведенных в связи с протеинурией. МН у детей выявляется достаточно редко — в 2-6% иефробиопсий, выполненных в связи с НС [ЕосагсГВгзо* 3.

1971-1985 1986-1998 2001-2004 2005-2006

Годы

Рис. 16.2. Характер нефротического синдрома у детей (ло данным отделения нефрологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»)

е! а1,, 1990]. В то время как у взрослых пациентов МН составляет в среднем 25-40% в структуре всех ХГН с НС [С1а$$оск К.Х е* а1., 1991]. МбПГН (синоним — мезангиокапиллярный) достаточно редко встречается у детей, составляя 1-3% от всех биопсий [Сорро К. е! а1, 1998],

1^А-нефропатия (болезнь Берже) — одна из наиболее часто наблюдаемых форм первичных гломерулопатий в мире, составляет до 50% в Азии [УозЫка\\;- аК е! а!.. 2004]. Распространенность 1^А-нефропатин в других географических решонах варьирует от 2-10% в Великобритании и США до 18-40% в Европе [ Яее$ Ь, ег а1., 2007]. Вариабельность встречаемости 1§А-нефропатии может быть связана с различными генетическими и приобретенными факторами, а также с ее своевременной выявляемостью в связи с многообразными скрининговыми программами по выявлению гематурии в разных странах.

Классификация. В настоящее время не разработана клиническая клас-сификация ХГН, отражающая взгляд на ГН как на единую клинико-морфо-логическую нозологическую единицу. Международная классификация ХГН основана на иммуноморфологических изменениях почечной ткани, выявляемых при световой и ЭМ, а также при ИФ нефробиоптата. Согласно характеру выявленных иммуноморфологических изменений, принято выделять неиммунные гломерулопатии и иммунные ГН.

К группе неиммунных гломерулопатий относятся патологии почек,

основным клиническим проявлением которых является НС:

болезнь минимальных изменений;

фокально-сегментарный гломерулосклероз;

мембранозная нефропатия.

К группе иммуновоспалительных гломерулопатий относятся пролиферативные ГН, характеризующиеся нефритическим синдромом или сочетанием ПС с гематурией и /КГ:

мезангиопродиферативный ГН;

мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) ГН;

первичный (в большинстве случаев);

вторичный (при гепатите В и С, стрептококковой или стафилококковой инфекции. СКВ, СПИДе, криоглобулинемии 2-го типа).

диффузный экстракапиллярный пролиферативный ГН с полулу- пиями;

фокальный ГН.

Отдельно рассматривается ГН с изолированной гематурией — 1&А-нефро- патия.

В основе распространенной отечественной классификации ХГП заложены клипико-лабораторные синдромы, предложенные Г.И. Сперанским и соавт. в 1966 г. и дополненные М.С. Игнатовой и Ю.Е. Вельтищевьтм в 1989 г. Соответственно дайной классификации выделяют следующие формы ГН:

гематурическая;

нефротическая;

» сметанная (сочетание НС с АГ и гематурией).

В педиатрической нефрологии чрезвычайно важным является выделение различных типов ПС, как связанного, так и не зависящего от ГН, что существенно влияет на терапевтическую тактику:

врожденный НС — с манифестацией в первые 3 мес. жизни ребенка;

инфантильный НС - с манифестацией между 3-м и 12-м месяцем жизни ребенка;

» генетический НС — чаще обусловленный мутациями в генах, ответственных за синтез белков, участвующих в формировании щелевой диафрагмы (подоцин и др.) — см. гл. 15;

» первичный НС — обусловленный первичным дефектом в гломерулах, представляющий собой самостоя тельное заболевание с различными морфологическими вариантами ГН;

вторичный НС - при другом установленном заболевании (системные заболевания соединительной ткаии или сосудов);

идиопатический НС - неугочпенного происхождения;

семейный НС — нередко с одинаковым гистологическим типом у двух и более членов семьи;

синдромный НС — в составе ряда врожденных синдромов (па1Гра1е11а, Шимкс, Пирсона и др.) — см. гл, 15.

В зависимости от чувствительности к ГКС выделяют следующие варианты НС:

стероидчувствителъный НС (СЧНС) характеризуется развитием полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания при приеме преднизо- лопа внутрь в дозе 2 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) в течение 6-8 нед.;

старойдрезистеитный НС (СРНС) проявляется сохраняющейся про- теинурией после курса предннзолона внутрь в дозе 2 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) в течение 6-8 нед. (и последующих 3 внутривенных введений метилпреднизолона в дозе 20-30 мг/кг, но не более 1 г на введение);

часто рецидивирующий НС (ЧРНС) характеризуется возникновением рецидивов заболевания более чем 4 раза в год или более 2 раз в 6 мес. (при условии проведения адекватных доз и курса ГКС терапии):

стероидзависимый НС (СЗНС) характеризуется развитием рецидивов заболевания при снижении дозы предннзолона или в течение 2 нед. после его отмены (при условии проведения адекватных доз и курса стероидной терапии).

По времени ответа на терапию стероидами подразделяют НС:

НС с ранней чувствительностью к стероидам — быстрое достижение ремиссии после начала терапии предпизолоном;

НС с поздней чувствительностью к стероидам характеризуется исчезновением протеинурии после 4 нед. терапии ГКС или после первоначальной стероидной резистентности;

НС с первичной стероидной резистентностью — сохранение протеинурии после первоначальной стандартной терапии преднизолоном в адекватной дозе и длительности курса;

НС с поздней стероидной резистентностью — характеризуется развитием последующей резистентности к стероидам после предшествующей чувствительности.

Этиология. Этиологический фактор крайне редко удается установить у пациентов с ГН. Выделяют основные 4 группы этиологических факторов, инициирующих развитие ХГН:

Инфекционные факторы:

микробные ((^-гемолитический стрептококк группы А, стафилококк, возбудители туберкулеза, сифилиса):

вирусные (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека и др.).

Механические и физические воздействия:

травма;

инсоляция;

переохлаждение.

Аллергические и токсические воздействия:

пищевые продукты (облигатные аллергены, глютен и др.):

химические вещества (соли тяжелых металлов);

лекарственные и наркотические средства (анальгетики, героин),

Вакцинации.

Патогенез. В зависимости от патогенетических механизмов развития ГН выделяют несколько форм:

ГН, связанный с нарушением заряда гломерулярной базальной мембраны у детей с НСМИ;

иммунокомплексный ГН, составляющий в структуре всех ГН до 80-90%, обусловленный повышенным образованием патогенных ДИК, в том числе т 5

антителъная форма ГН, обусловленная появлением антител к ГБМ (синдром Гудпасчсра, варианты БПГН).

Впервые об участии иммунных механизмов в развитии поражения почек сообщил российский ученый В.?С. Лиидеман в 1900 г. Однако обычно создание экспериментальной модели нефротоксического нефрита связывают с именем М. Маяи^1 (1933), С 60-х гг. прошлого века, когда стали проводиться нефробио- птические исследования, стало очевидно, что нефрит развивается либо в связи с отложением иммунных комплексов в клубочках, либо в связи с антителъным повреждением ГБМ.

Для понимания развития различных вариантов ГН с НС много дали исследования системы гистосовместимости НЬА. В монографии А.В. Папаяпа и Н.Д. Савенковой (1997) суммированы данные отечественных и зарубежных ученых, представивших, какие варианты антигенов НГА-снстемы характерны для разных клинических форм ГН. В нее включены и исследования сотрудников нефрологичеекой клиники ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» О.Ю. Турпитко и В.А. Корнеевой, показавших, что для нефротической формы ГН характерны В12 и ГЖ5 варианты антигенов НГА-сис- темы.

В понимании роли иммунных реакций в развитии ГН с НС большое значение имеют исследования аллергических реакций при этом состоянии. Появился даже термин «атопический НС». Исследования Е.С. Москалевой выявили, что в случае выраженных аллергических проявлений правильнее говорить о ГН с НС при наличии атопии. Данные последних десятилетий показали, что иммунные ответы на чужеродные и собственные антигены различны в зависимости от того, происходит ли при этом активизация Тх 1-го или 2-го типов [НоЫ- \УОГ1:Ь 8. с! а1., 1999]. По какому пути пойдет иммунная реакция в большой мерс зависит от того, какие ИЛ преобладают в данный момент. В тех случаях когда главенствует ИЛ-4, иммунный ответ пойдет по закономерностям Тх2-реакции, т.е. разовьются процессы, свойственные гиперчувствительности немедленного типа, с проявлениями атопии, нередко эозинофилии, повышением ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10. В этих случаях приходится иметь дело с нефротической формой ГН. Неблагоприятным вариантом развития заболевания оказываются случаи, где иммунные реакции идут по типу Тх1, когда проявляется ГЗТ, выражена ма- крофагальная пролиферация с выхожденисм фибрина. Морфологически при этом наблюдаются тяжелые формы ГН с полулуниями и фибропластичсски- ми изменениями в клубочках и канальцах. Хотя концепция развития ГН по варианту Тх1 или Тх2 привлекательна, однако она вряд ли может объяснить все многообразие внутритканевых реакций, которые происходят при развитии воспалительных изменений в гломерулах. Баланс между повреждающими факторами и механизмами защиты определяет начало и течение ГН с НС. Наблюдая за течением ГН с ПС у детей, можно отмстить, что первоначально при

СЧГТС возможны два варианта развития болезни: благоприятный и неблагоприятный. При последнем формируется ФСГС, лечение которого представляет чрезвычайно сложную задачу для нефролога. Остается вопрос: всегда ли это связано с заведомо неблагоприятным течением иммунной реакции или имеет место врожденная недостаточность иммунных и неиммунных факторов защиты? Проводимые экспериментальные и клинические наблюдения показали, что ряд циркулирующих факторов, продуштруемыех Т-лимфоцитами. в том числе сосудистый фактор проницаемости (УРР). способны нарушать проницаемость ГБМ с последующей индукцией протеинурии, тем самым играя патогенетическую роль в развитии ГН со СРНС.

Исследования в области молекулярной генетики установили ряд белков, участвующих в образовании структур и функционировании фильтрационного барьера, мутации в кодирующих их генах приводят к развитию С РИС. не связанного с ГН (табл. 16.1).

Таблица 16.1

Генетическая гетерогенность СРНС (сводные данные ОМ1М) Тип насле-дования Тип НС Манифеста-ция НС Локус (№ ОМ1М) Ген Продукт гена Авторы Ау госомпо- домииапт- ФСГС1 Взрослые 19ч 13

(№ 604638) АСТ\Т4 а-актиннн-4 ГМ. Кар- !ап. 20)0 ный ФСГС2 Взрослые 11Ч21-Я22

(№ 603652) ТКРС6 - М.Р. XVшп. 2005 ФСГСЗ Впрослые 6р 12

(№604241) СП2ЛР СП2-агсоци-

ированныи

протеин 1..М. К1т. 2003 Ауч осомпо- рецечтивный Врохсденный НС финского типа Врожденный 19(113

(№602716) КРН51 Нефрин М. Ке>'йа. 199* СРНС Доти Ц25-31 (М'й 60-1766) МШ2 ПОДОЦИН N. ВоШ г. 2000 ФСГС/ДМС | Дети |10^23

^ (№ 610725) Р1С&1 Фосфолипаза

С-лпсилон В. Нтке>. 2006

Мутации в гене АТРН52, кодирующем белок щелевой диафрагмы — подоцин, идентифицированы в различных популяциях: до 30% пациентов со спорадическим несемейным СРНС и 46% больных с семейными случаями СРНС [СапсП С. е^.а1., 2001; \\,теЬег 8., 2004]. У российских детей со спорадическим СРНС выявлена низкая частота мутаций в гене ИРН52, составляющая 2% [Приходина Л.С. и др., 2007]. Возможными причинами низкой частоты мутаций в гене Д7РН$2 могут быть генетическая гетерогенность СРНС, обусловленная вовлечением других белков щелевой диафрагмы. У 66,3% пациентов с ранней манифестацией семейного НС (врожденного и инфантильного) были идентифицированы мутации водном из генов: нефрина (МРН51), подоцина (МРН52), супрессора опухоли Вильмса (\\ТТ 1) и (3-,-ламинина (1ЛМВ2) [Нт- кей В.С. е{;а1., 2007]. У всех детей с идентифицированными мутациями в этих генах установлено отсутствие эффекта от проводимой стероидной терапии, что подтверждает необходимость проведения молекулярно-генетического исследования до назначения стероидной терапии у детей с ранней манифестацией НС (см. главу 15).

Особую форму гематурического варианта ГН представляет 1§А-нефро?т- тия, при которой ряд генетических и приобретенных факторов, в том числе нарушения иммунорегуляции, приводит к нарушению гликозилирования молекул 1§А с последующим отложением их в мезангиальном матриксе, что способствует развитию гломерулярного повреждения с активацией различных цитокинов, вазоактивных факторов и ряда хемокинов. Молекулярно-генетические исследования у больных с семейной формой 1§А-нефропатии выявили ассоциацию заболевания у 60% больных с мутацией гепа на 6-й хромосоме в регионе 6д22-23 [ОЬа.гаУ1 А.С. ег а1., 2000]. Была также установлена связь развития Т§А-нефропа- тии с мутациями генов па 4-й и 17-й хромосомах в локусах 4д26-31 и 17д12-22 [Ызсс^йа Ь. е1 а1., 2006].

Клиническая картина. ГН чаще всего имеет первично хроническое течение, реже является следствием ОПГН. Для ХГП характерна триада синдромов: мочевой, отечный (нефритического или нефротического типа) и АГ. В зависимости от наличия и сочетания этих трех основных синдромов выделяют: гематуриче- скую, нефротическую и смешанную формы ГН. У некоторых больных заболевание протекает не столь манифестно и выражен, в основном, мочевой синдром.

Особенности клинической картины и течения ГН с различными мор-фологическими вариантами. У большинства пациентов с /77, протекающим с НСМИ, отмечается чувствительность к стероидной терапии, как правило, не выявляется АГ и гематурия. Заболевание нередко развивается после инфекции верхних дыхательных путей, аллергических реакций, сочетается с атопическими заболеваниями, У 30% детей в последующем отмечается часто рецидивирующий НС или развивается стероидная зависимость. Функции почек длительно остаются сохранными, у части больных с НСМИ процесс трансформируется в ФСГС,

Клиническая картина ФСГС, как правило, характеризуется развитием ГП со СРНС у большинства пациентов, отмечается высокая частота резистентности к проводимой ИСТ, прогрессирующее течение сформированием ХПН более чем у половины больных через 5 лет от манифестации заболевания. Стероидная резистентность наряду с персистирующей протеинурией и АГ являются доказанными факторами риска прогрессирования ФСГС в ХПН.

Основным клиническим проявлением мембранозной нефропатии у детей является НС с микрогематурией (70%), реже отмечается бессимптомная пер- систирующая протеинурия (30%). АГ выявляется у 20% пациентов с МН. Более 40% случаев МН у детей являются вторичными, обусловленными инфекционными заболеваниями (гепатит В, сифилис), системной патологией (СКВ

й класс, сахарный диабет, воспалительные заболевания кишечника), лекарственным воздействием (нестсроидные противовоспалительные средства, каптоприл, псницилламин), новообразованиями [Кеез Ь. е1 а!., 2007]. Однако необходимо дифференцировать НС при опухолевом процессе и НС, который развился у ребенка, у которого в анамнезе была проведена операция по поводу опухоли.

МбПГН у детей, в отличие от взрослых пациентов, как правило, бывает первичным. Клинические проявления включают развитие ПС при манифестации заболевания нередко с гематурией и Л Г. Характерно снижение уровня СЗ- и С4-фракций комплемента в крови. Нередко наблюдается снижение почечных функций в дебюте заболевания.

МзПГН проявляется обычно псрсистируютцей бессимптомной гематурией, усиливающейся до макрогематурии во время ОРВИ, и характеризуется медленно прогрессирующим течением. Значительно реже отмечается нефритический и НС.

Диагностика. Клинический диагноз ГН ставится па основании наличия: НС, нефритического синдрома, АГ, характера и выраженности мочевого синдрома (протеинурия, гематурия), данных лабораторных исследований, позволяющих установить активность ГН и оценить функциональное состояние почек. Морфологический вариант ГН устанавливается с помощью нефробиопсии, что существенно влияет па выбор терапевтической тактики и нередко определяет прогноз заболевания. Показания к проведению биопсии почек у детей с предполагаемым диагнозом ГН представлены в табл. 16.2.

Таблица 16.2

Показания к проведению биопсии почек у детей с ГН

Клинические синдромы „ , -

- Показания для нефробиопсии

или заболевания

НС СРНС

НС- на 1-м году жизни Вторичный НС

Протеинурия Персистируюшая протеинурия более 1 г/сут

Снижение функций почек

Подозрение на системную или семейную патологию

Гематурия 11 одобрение на наследственную патологию почек

Длительная гломерулярная гематурия

Гематурия в сочетании с протеинурией более 1 | /сут

Острый нефритический Прогрессиропание заболевания через 6-8 нед. от манифестации

синдром (нарастание протеинурии, с тойкая ЛГ, снижение функции почек)

Системные заболевания: Определение геноза и прогноза патологии почек

ваекулитьг, люпус-нефрит

БП Г11 Во всех случаях

XI ] Н (ранняя фаза) Определение характера поражения почек

Уточнение прогноза заболевания после трансплантации почки

При НСМИ при световой микроскопии гломерулы выглядят, как правило, неизмененными (рис. 16.3). Нередко наблюдается вакуолизация эпителиальных клеток, незначительное увеличение мезангиального матрикса, небольшая мезангиальная гиперклеточность. Морфологическим субстратом НСМИ являются выявляемые при ЭМ изменения структуры подоцитов в виде слияния

их малых отростков (рис. 16.4), что приводит к потере зарядной селективности ГБМ и к возникновению протеинурии. Степень ультраструктурных изменений подоцитов тссно взаимосвязана с выраженностью протеинурии. Депозитов им-муноглобулинов в гломерулах не определяется.

л *

' Г

-Г4.

1 ~ ' '*** • N 5 I

.'V V*

; С*

-Н

Ъ*Ю8дкЙ <' * * ^

-

: ...у

Рис. 16.3. Минимальный (подоцитарный) вариант (гематоксилин и эозин, х40)

Рис. 16.4. Сглаживание малых ножек подоцитов при нефротическом синдроме с минимальными

изменениями (ЭМ, х10 ООО)

Морфологические характеристики ФСГС — выявляемые при световой микроскопии фокальные изменения в виде склероза отдельных клубочков и сегментарные — в виде склероза нескольких долей клубочка (спаянность капиллярных петель). В остальных петлях капилляров и несклерозированиых

клубочках отмечаются либо минимальные изменения, либо мезаттгпальиая пролиферация. Гипертрофия гломерул часто выявляется при ФСГС.

В настоящее время выделяют пять морфологических вариантов ФСГС в зависимости от локализации склеротического поражения гломерул [0'А§а1л У.Е). е{ а1., 2004]:

сосудистый (в зоне сосудистой ножки);

клеточный (ассоциируемый с гпиерклеточностыо в пространстве капилляров);

верхушечный (вовлекающий часть гломерулы с канальцевой стороны):

типичный (неспецпфический);

коллапспруюгций (с облитерацией гломерулярных капилляров).

Часто обнаруживаются тубулярная атрофия н интерстициальный фиброз.

степень выраженности которых обычно пропорциональна степени гломерулярного повреждения. При ПФ в 40% случаев определяется свечение 1§М сегментарного характера в пораженных гломерулах, нередко выявляется СЗ. При ЭМ обнаруживают парамезангиальные и субэндотелиальные осмиофильные депозиты с исчезновением или набуханием эндотелиальных клеток и увеличением мезангиального матрикса.

Характерная особенность МЫ — выявляемое при морфологическом исследовании иефробиоптата диффузное утолщение стенок капилляров клубочков, связанное с субэпителиальным отложением иммунных комплексов, расщеплением п удвоением ГБМ. В почечной ткани при МН отсутствуют пролиферативные изменения и клеточная инфильтрация (рис. 16.5).

МбПГН представляет собой иммунную гломерулопатию, для которой характерны пролиферация мезангиальпых клеток и расширение мезанпш. утолщение и расщепление (двукоитурность) стенок капилляров за счет интерпозиции в них мезангия.

При гистологическом исследовании с применением ЭМ выделяют три морфологических типа МбПГН.

Рис. 16.5. Мембранозная нефропатия (эпи- и экстрамембранозная) (по Масону, х20)

1тип характеризуется неизмененной 1ат\па с1еп$а в ГБМ и преимущественным паличнем субэндотелнальных депозитов ИК, приводящих к сужению капиллярных петель (рис. 16.6).

тип (болезнь «плотных» депозитов) — представлен плотными гомогенными депозитами в ГБМ, замещающими \ат\па дета.

При III типе (при окраске серебром ультратонкнх срезов) — определяются разрывы \ат\па йета в ГБМ и накопление нового мембраноподобпого веще-ства, расположенного слоями. Характерен смешанный характер депозитов, выявляемых субэндотелиально, субэпителиалыю и в мезангпуме.

МзПГН характеризуется пролиферацией мезангиалытых клеток, расшире-нием мезаигия, отложением иммунных комплексов в мезангиуме и субэндотелии (рис. 16.7).

Дифференциальная диагностика. Проведение дифференциального диагноза между острым и хроническим ГН нередко сопряжено с рядом трудностей.

Рис. 16.6. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (окраска РАБ, х40)

Рис. 16.7. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (окраска КА5, х40)

Важное значение имеет уточнение срока от начала инфекционного заболевания до появления клинических проявлений ГН. При остром ГН этот период составляет 2-4 нед., а при ХГН — чаще всего пе отмечается связи с перенесенными заболеваниями. Кроме того, для ранней стадии ОПГН характерно наличие низкого уровня СЗ при нормальном уровне С4-фракций комплемента в крови.

Чаще всего возникает необходимость проведения сопоставлений клинических и гистологических данных среди различных морфологических вариантов ХГН.

ФСГС не является специфическим гистологическим поражением почек при ГН. подобные изменения обнаруживаются при ряде других состояний (гипертензии, ожирении, героип-ассодиированной нефропатии, поражении почек при ВИЧ-инфекции, в исходе РН, обструкттшных уропатий, рецидивирующего ПиН). Поэтому требуется проведение клинико-лабораторного исследования в целях определения генеза патологии и оптимального выбора терапевтической тактики.

Течение МбПГН может напоминать в ряде случаев проявления 1§А-нефро- гтатии, но сопровождается, как правило, более выраженной протеинурией и АГ. Характерно снижение уровней не только СЗ, но и С4-фракций комплемента в крови. Диагноз подтверждается только при нефробиопсии.

Диагностика 1^'А-нефропатии возможна только на основании изучения биоптатов почек с проведением ИФ-исследования и выявлением преимущественно гранулярного отложения депозитов 1^А в мезангии. Дифференциальный диагноз проводится с рядом заболеваний, характеризующихся торпидной гематурией. СА проявляется персистирующей гематурией различной степени выраженности (см. главу 14). При болезни тонких базальных мембран наряду с торпидной гематурией, часто семейного характера, при ЭМ почечной ткани отмечается диффузное равномерное истончение ГБМ. Для геморрагического васкулита Шенлейна-Геноха, в отличие от 1^А-нефропатии, харарстерны экстра- ренальные клинические проявления (см. главу 19). Гистологические изменения в почечной ткани в виде фиксированных депозитов 1§'А в мезапгии клубочков идентичны таковым при Т§А-нсфропатии. Манифестация ЛН может иметь сходную клиническую картину с первичным ГН.

Наличие системных экстраренальных клинических проявлений, повышение титра антител к ДНК в крови, снижение уровня фракций комплемента, обнаружение волчаиочного антикоагулянта, антитела к кардиолишшам М л С, выявление Г, Е-клеток позволяет поставить правильный диагноз (см. главу 17).

Лечение. Терапевтическая тактика при ГН у детей включает патогенетическое лечение с. использованием ГКС и различных режимов ИСТ (по показаниям), а также проведение симптоматической терапии с применением диуретиков, гипотензивных средств, коррекцию осложнений заболевания.

При наличии нефритического синдрома или НС больные ХГН должны находиться на постельном режиме до нормализации АД, исчезновения или значительного уменьшения отечного синдрома. При улучшении самочувствия, снижении АД и исчезновении отеков режим постепенно расширяется. Длительный постельный режим у пациентов с НС увеличивает риск развития тромбозов

в связи с выраженной гиперкоагуляцией и гииоволемией. Па этот же период времени в диете ограничивается жидкость и поваренная соль в целях уменьшения отечного синдрома и АГ. Жидкость назначают по диурезу предыдущего дня с учетом экстраренальных потерь (примерно 500 мл для детей школьного возраста). С нормализацией АД и исчезновением отечного синдрома постепенно увеличивают потребление соли, начиная с 1,0 г/сут. У больных с признаками почечной недостаточности острого периода ограничивается также поступление белка животного происхождения (до 0,5 г/кг/с.ут) на период не более 2-4 нед. (до нормализации уровня креатинина и мочевины в крови). При малосимптом- ном течении ХГП и у детей с гематурпческой формой ХГН обычно не. бывает необходимости в ограничении режима и диеты. Используется печеночный стол (диета № 5 по Певзнеру).

Аглютеновая диета с исключением продуктов, богатых злаковым белком глютеном (все виды хлеба, макаронные изделия, манная, овсяная, пшенная, пшеничная крупы, сладости из пшеничной и ржаной муки), может применяться у больных с 1^А-нефропатией при наличии антител к антигенам глиадинсодер- жащих продуктов. Однако не установлено положительного эффекта па функциональное состояние ночек при соблюдении аглютеновой диеты.

Терапия ГН зависит от особенностей клинического течения, чувствительности к ГКС при наличии НС, морфологического варианта патологии и функционального состояния почек.

У детей с врожденным и инфантильным НС до применения стероидной и ИСТ целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования в целях идентификации мутаций в генах, участвующих в формировании ОМС, в том числе кодирующих белки щелевой диафрагмы, а также необходимо выполнение нефробиопсии. По данным ряда исследований, у пациентов с генетически обусловленным ФСГС (мутации в гене подоцина) и сипдромальным ФСГС (синдром Шимке) отсутствовал эффект от комбинированной ИСТ: ЦсА и ГКС [Ки1 К.С. е! а!., 2004; РЛшсЬХН.Н. сЫ., 2007].

У детей с различными морфологическими вариантами ГН необходимо проведение посиндромной терапии в связи с развитием отечного синдрома и АГ. В целях коррекции отечного синдрома применяют лазикс внутрь, и/м. в/в в дозе 1 -2 мг/кг 1-2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 3-5 мг/кг. При рефрактерных к фуроссмиду отеках у детей с ПС назначают в/в канельно 20% раствор альбумина из расчета 0,5-1 г/кг (до 5 мл/кг) на 1 введение медленно в течение 2-4 ч. Используют также спиронолактон внутрь 1-3 мг/кг (до 10 мг/кг) 2 раза в сутки во второй половине дня (с 16 до 18 ч), появление диу-ретического эффекта отмечается не ранее чем на 5-7-й день терапии.

В качестве гипотензивной терапии у детей с ХГН с сохранными функциями ночек и при отсутствии гиперкалисмии назначают и АПФ: эналаприл внутрь в стартовой дозе 0,1 мг/кг/сут с последующим индивидуальным подбором эффективной дозы 0,2-0,5 мг/кг/сут однократно. У подростков возможно использование б АТП (как монотерапии, так и в комбинации с и АПФ): лозартан внутрь по 25-50 мг 1 раз в сутки, валсартан внутрь но 40-80 мг 1 раз в сутки. При отсутствии гипотензивного эффекта возможна комбинация иАПФ (или б АТП у подростков) с блокаторами кальциевых каналов: нифсдипин сублингвально первоначально 1 -2 мг/кг/сут 2-4 раза в су тки с последующим возможным увеличением дозы до 3 мг/кг/сут (максимально 120 мг/сут); амлодишш внутрь однократно в дозе 1,25 мг у детей с массой тела 6-15 кг, 2,5 мг - при 15- 25 кг и 5 мг при массе более 25 кг (максимально 10 мг/сут).

Назначение антикоагулянтов и антиагрегаитов показано в целях профилактики тромбозов детям с ГН и ПС при выраженной гипоальбуминемии (менее 20-15 г/л), повышенном уровне тромбоцитов (более 400 х Ю9/л) и фибриногена (более 6 г/л) в крови. В качестве антиагрегаитов, как правило, используют дипиридамол внутрь в дозе 5-7 мг/кг/сут вЗ приема в течение 2 -3 мес. Назначают гепарин п/к в брюшную стенку из расчета 200- 250 ЕД/кг/сут, разделенные на 4 введения, курс - 4-6 под. Используют также пизкомолекуляр- ные гепарнны -- фраксииарин (п/к 1 раз в сутки 171 МЕ/кг или 0,1 мл/10 кг, курс — 3-4 нед.); фрагмин (п/к 1 раз в сутки 150-200 МЕ/кг, разовая доза не должна превышать 18 000 МЕ, курс — 3-4 нед.).

При манифестации НС (за исключением врожденного пли инфантильного НС, а также НС], связанного с генетическими или хромосомными болезнями) назначается преднизолои внутрь в дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м2 (пе более 60 мг/сут) ежедневно в 2-3 приема (2/3 дозы в утренние часы) в течение 6 -8 нед., затем перевод па альтернирующий курс приема ГКС из расчета 1,5 мг/кг/48 ч на 6 нед. с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 1-2 мес. (рис. 16.8). При уменьшении длительности лечения ГКС у большинства детей с манифестацией СЧНС отмечаются рецидивы заболевания в ближайшие 6 мес. после отмены ГКС. что указывает на высокую вероятность развития ЧРНС в последующие 3 года.

Иммуносупрессивпос влияние ГКС проявляется прежде всего в снижении способности лимфоцитов индуцировать высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления. Противовоспалительное действие ГКС в определенной мере связано с их нормализующим влиянием па капиллярную проницаемость. ГКС также препятствуют миграции иейтрофилов в очаг воспаления и накоплению в этом очаге моноцитов. Они подавляют продукцию фибробластов и гиалуро- иовой кислоты тучными клетками, что сказывается в совокупности на уменьшении процесса склерозирования почечной ткани.

Лечение редко рецидивирующего ГП со СЧНС во время рецидива заключается в назначении предиизолона внутрь в дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м2 (не более 60 мг/сут) ежедневно в 2-3 приема (2/?> дозы в утренние часы) до исчезновения протеинурии в 3 последовательных анализах мочи, затем перевод на альтернирующий курс приема преднизолопа из расчета 1,5 мг/кг/48 ч в течение 4 нед. с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 2-4 нед. (рис. 16.9).

Лечение детей с ГН, протекающим с ЧРНС и СЗНС. Больным с ЧРНС и СЗНС, имеющим в большинстве случаев выраженные стероидтоксическне осложнения (задержка роста, остеопороз, катаракта, глюкозурия), назначают

Рис. 16.8. Глюкокортикостероидная терапия при первом эпизоде нефротического синдрома

(уровень доказательности А)

Рис. 16.9. Алгоритм патогенетической терапии рецидивов НС при стероидчувствительном нефротическом синдроме (уровень доказательности А)

И СП, которые способствуют удлинению ремиссии заболевания и снижению выраженности осложнений стероидной терапии.

Механизм действия алкилирующих препаратов — ЦФ и хлорбутина — заключается в их связывании с пуриновыми основаниями и последующим ингибированием транскрипции ДНК. ЦФ был впервые использован для лечения СЧНС у детей в 70-х гг. XX столетия. При ЧРНС и СЗНС ЦФ назначают при достижении ремиссии от использования ГКС при НС в дозе 3 мг/кг/сут рег оз в течение 8 пед.

Применение хлорбутина, ЦФ и ЦсА у детей с ЧРНС и СЗНС одинаково эффективно в плане снижения риска развития рецидивов НС [Оигкап А.. НосГ коп Е., 2003]. Решающие факторы в выборе ИСТ для лечения ЧРНС и СЗНС у детей — возраст пациента, состояние функций почек, характер и выраженность стероидтоксических осложнений. Необходимо также учитывать возможный спектр и частоту развития побочных явлений ИСТ. По данным метаанализа, у детей с ЧРНС по сравнению со СЗНС 1 -й курс цитостатической терапии способствовал сохранению ремиссии в течение 2 лет у 72 и 40% больных, а в течение 5 лет - лишь у 36 и 24% пациентов |Ха11а К. ст. а!., 2001 ].

Хлорбутин назначается при достижении ремиссии ЧРНС и СЗНС с использованием ГКС в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 8 нед. при альтернирующем курсе предннзолона с последующим снижением его дозы до полной отмены.

Алкилирующие препараты обладают рядом кратковременных побочных эффектов в виде миелосупрессии с развитием лейкопении, тромбоцитопении, алопеции, геморрагического цистита. Среди отдаленных побочных эффектов терапии алкилирующими препаратами отмечается повышенный риск азооспермии, связанный с кумулятивной дозой лекарственного средства. В связи с этим необходимо мониторировать клинический анализ крови пациентов во время терапии и строго регламентировать курсовую дозу цитостатических препаратов: предельно-допустимая кумулятивная доза хлорбутина составляет 10- 11 мг/кг, ЦФ — до 200 мг/кг.

Препарат выбора у детей с ЧРНС и СЗНС — левамизол — аптигельминт- пый препарат с имупомодулирующей активностью в виде активации функции Т-лимфоцитов. Левамизол назначают в дозе 2,5мг/кг/48ч после достижения ремиссии при альтернирующем приеме предннзолона с последующим снижением дозы стероидов до полной отмены. При сохранении ремиссии заболевания курс терапии левамизолом может продолжаться до 2-3 лет. Применение лева- мизола позволяет снизить частоту рецидивов НС у детей. Кроме того, отмечено увеличение продолжительности ремиссии ЧРНС у детей при применении лева- мизола после отмены предннзолона [Папиж С.А. и др., 2004]. При проведении терапии левамизолом необходим регулярный контроль гемограммы в целях своевременного выявления нейтропении.

Первым ИСП селективного действия, используемым в клинической не-фрологии, явился ЦсА, который начали использовать для лечения НС в конце 80-х гг. XX в. ЦсА подавляет передачу митогенного сигнала от рецепторов АГ на поверхности клеточной мембраны в ядро клетки, связываясь с соответствующими цитоплазматическими рецепторными белками. Комплексы ЦсА и рецепторных белков связывают кальцииеврин и ингибируют его фосфатазную активность, подавляя экспрессию генов, кодирующих цитокииы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФП-у) и рецептор для ИЛ-2 (рис. ШЛО) [Боге! ^Е е! а1., 19911. Кроме того, установлен ряд других механизмов ЦсА-индуцированного снижения протеинурии при ПС: изменение свойств ГБМ в виде увеличения заряда и селективности, а также гемо динами чески опосредованное снижение внутригломерулярного кровотока [21е1:зе К. е!: а1., 1995]. В России ЦсА был впервые применен в 1996 г. детям с различными вариантами НС в многоцентровом исследовании под эгидой нефрологичеекой клиники ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтсхнологий» совместно с коллегами из Самары, Екатеринбург, Новосибирска и Алма-Аты (Казахстан) [Игнатова М.С. и др., 2001; 2008]. Больным с ЧРНС и СЗНС ЦсА применяют внутрь из расчета 5-6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 3 мес. при отмене предиизолона, при использовании которого была получена ремиссия под контролем концентрации ЦсА р. крови. По данным большинства нефрологических центров, целевой уровень ЦсА (С() до приема) составляет 80-160 нг/мл, а через 2 ч после приема (С2) — 800-1000 нг/мл. Через 3 мес. дозу ЦсА снижают до 2,5 мг/кг/сут и продолжают терапию до 9 мес. и более с постепенным снижением дозы препарата по 0,1 мг/кг в педелю до полной отмены. При отсутствии проявлений нефротоксичности и побочного действия препарата нередко применяют ЦсА в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут в 2 приема в течение нескольких лет.

Согласно исследованиям К. БаШ (2001), при лечении ЦсА у 85% детей со СЗНС удастся сохранить ремиссию заболевания, однако остается высоким риск формирования циклоспориновой нефротоксичности и зависимости. По данным нефрологичеекой клиники МНИИ П и ДХ, при лечении ЦсА у 28 пациентов со СЧПС была достигнута ремиссия заболевания. Однако у всех 12 больных со СЗНС' отмечена циклоспориновая зависимость, что определяло необходимость последующей смены ИСТ [Обухова В.А. и др., 2008].

Терапия с использованием ЦсА может сопровождаться развитием ряда обратимых побочных эффектов: гипертрихоза, гингивальной гиперплазии, АГ, повышением уровня креатинина крови вследствие циклоспорип-оносредованной гломерулярной вазоконстрикции. Отдаленный побочный эффект ЦсА — хроническая нефротоксичность, выявляемая у 20% больных в виде гломерулоскле- роза и интерстициального фиброза после 2-летнего курса терапии [Меупег А. е! а1., 1994]. Целесообразно проведение повторной нефробиопсии у больных, получающих ЦсА в течение 18 24 мес., в целях определения гистологических признаков циклоспориновой нефротоксичности.

Имеются клинические данные об эффективности другого селективного И СП антиметаболического типа — мофетила микофенолата (ММФ) при ГН с ЧРНС и СЗНС у детей. Активное начало ММФ — микофеноловая кислота, которая ингибирует инозин мопофосфат дегидрогеназу и предупреждает синтез гуанозина и дсоксигуанозина в лимфоцитах (1е гюгю (рис, 16Л1). Основной иммунологический эффект от ММФ — его способность ингибировать проли-ферацию В- и Т-лимфоцитов и, соответственно, продукцию антител и генера-

Т-цитотоксические

клетки

Циклоспорин

ИЛ-2 \ Т-хелпер

Циклоспорин

Циклоспорин Другие цитокины Дифференцировка Ц

и активация В^клеток

ИЛ-4

ГМ-КСФ

Рис. 16.10. Механизм действия циклоспорина А

цию цптотоксыческих Т-клеток, оказывая тем самым влияние на клеточный и гуморальный иммунитет [Еи§ш Е.М. ег а!., 1991]. Так как клетки других типов, например нейтрофилы, могут синтезировать пурины альтернативным путем, их пролиферацию ММФ нарушает в минимальной степени, что определяет его достаточно высокую селективность.

В экспериментальных исследованиях установлено реноиротектишюе вли- япие ММФ в виде значительного снижения выраженности гломерулосклероза и интерстициального повреждения за счет подавления цитокинлшдуциру- смой продукции N0, ингибирования пролиферации мезангиальных клеток и снижения продукции гломерулярного и тубулоинтерстициалъного матрикса [РирЬага С.К. е! а1., 2001].

При ЧРПС и СЗНС у детей ММФ назначается внутрь ттз расчета 600— 1200 мг/1,73 м2/сут (25-35 мг/кг/сут, пе более 2 г/сут) в 2 приема при альтернирующем приеме предннзолона с последующим постепенным снижением дозы ГКС до полной отмены. Курс терапии ММФ составляет не мепее 6 мес., при эффективности лечение продолжают до 12-18 мес. По данным А. В১а и соавт. (2003), у детей с СЗНС при лечении ММФ число рецидивов уменьшилось более чем на 50%, при этом доза предпизолоиа была снижена в 2 раза. Ю го-Западная Исследовательская группа педиатров-нефрологов США на основании проведенного мультицентрового проспективного исследования эффективности ММФ у детей со СЗНС и ЧРНС установила: ремиссия достигнута у 75% больных, при этом у 50% пациентов отмечены рецидивы НС после окончания курса ММФ[НоёёК. еГа!., 2003].

Антиген ¦

Рецептор. антигена

В настоящее время накоплен клггпический опыт, показывающий, что наибольший эффект терапии ММФ получен при НСМИ [Зере V. е1: а1.. 2008]. В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании при сравнительной оценке эффективности ММФ и ЦсА влечении ЧРНС у детей с морфологически подтвержденным ПС с минимальными изменениями было установлено, что в группе пациентов, леченных ММФ в течеиие 1 года, СКФ увеличилась на б мл/мин/1,73 м2, в отличие от группы больных, получавших ЦсА, у которых отмечено снижение СКФ на 14 мл/мин/1,73 м21 Поггоягеу'п Е.М. с! а!., 2008]. Однако количество рецидивов НС в год у пациентов, получавших ММФ, в сравнении с ЦсА было выше.

Спектр и частота побочных действий терапии ММФ по сравнению с другими ПСП, как правило, менее выражены и проявляются в виде транзиторпой миелосунрессии в виде анемии или лейкопепни. обратимых гастроинтестинальных расстройств и склонности к вирусным инфекциям; ММФ не индуцирует исфротоксичностъ [СеНегтап X е1 а!., 2004].

В клинической практике имеется другой препарат микофеноловой кислоты Майфортик, который с меньшей частотой вызывает гастроинтестинальные явления. Благодаря кислотно-растворимой оболочке препарат попадает непосредственно в топкую кишку, где происходит его всасывание. Результаты применения микофеноловой кислоты при ХГН с НС пока немногочисленны.

В последние годы появились первые клинические данные об использовании селективного ИСП такролимуса влечении ЧРНС и СЗНС у детей. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредованно взаимодействуют с цитозольным белком иммунофиллином (РКВР12), который специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его активность, что нриводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточной транскрипции гена, ответственного за синтез ИЛ-2 и (в последующем) других цитоки- нов (рис. 16.12). Экспериментальные исследования продемонстрировали, что иммуносупрсссивная активность такролимуса значительно выше, чем у ЦсА [ВеЩоп М.П. е1 а]., 1999]. Кроме того, такролимус ингибирует цитотоксическую клеточную пролиферацию и подавляет активацию ИО-сиптазы и В-лимфоци- тов т 1ЧШ, а также обладает стероидиотеицирующим эффектом, при этом не повышает уровень ТФР-р — эндогенного промотора фиброгенеза, Частота не- фротоксичности при использовании татфолт-шуса отмечается значительно реже по сравнению с ЦсА.

При использовании такролимуса в лечении СЗНС у детей установлено значительное снижение частоты рецидивов НС в год по сравнению с периодом до и после терапии [МаззеПа Ь. е1. а1., 2008]. В сравнительном исследовании

Рис. 16.12. Механизм действия такролимуса

М.О. ЗптЬа и соавт. (2006) не выявлено достоверных преимуществ терапии такролимусом но сравнению с ЦсА у детей с ЧРНС; частота рецидивов в год, кумулятивная доза стероидов и уровень снижения СКФ не отличались в обеих фуппах пациентов.

Среди побочных явлений терапии такролимусом у пациентов с ГН выде-ляют: развитие АГ, анемии, гастроинтестинальных проявлений, частота нефро- токсического .эффекта остается неуточненной [ГоеТПег К. е1. а!., 2004; ВЫпнпа К. е.И а1.( 20061.

В литературе появились сообщения о первых результатах использования нового иммуносупрессанта ритуксимаба в терапии СЗНС и ЧРПС у детей. Ртт- туксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, специфически связывающееся с антигеном СГ)20 на поверхности В-лимфоцитов. который способствует В-клеточиой пролиферации и дифференциации. Ритуксимаб снижает число циркулирующих В-лимфоцитов за счет нескольких механизмов: комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточно-опо- средованной цитотоксичности и индукции апоптоза. Препарат также вызывает блокаду взаимоотношения В- и Т-клеток, что приводит к уменьшению продукции антител. При использовании ритуксимаба в терапии СЗНС у детей в дозе ,'¦>75 мг/1,73 м2 внутривенно 1 раз в неделю в течение 2-4 нед. у всех пациентов отмечено стойкое снижение С 1)20 и отсутствие рецидивов .заболевания в течение 8 20 мес. ["ВгосЬагс! К. ег. а!.. 2008]. Сотрудники нашей клиники пока пе располагают опытом использования ритуксимаба.

Лечение ГН со СРНС. Выбор ИСТ у пациентов с ПТ со СРТТС зависит как от морфологического варианта ГН, так и от функционального состояния почек, выраженности тубулогштерстициального и фибропластического компонентов в почечной ткани. Большинство исследований эффективности различных терапевтических режимов у детей со СРНС были неконтролируемыми. Все И СП, используемые при СРНС], назначаются, как правило, при использовании альтернирующего курса предиизолопа внутрь в дозе 1 мг/кг/48 ч (не более 40 мг/48 ч или 40 мг/м2/48 ч) в течение 6-12 мес. с постепенным снижением дозы до полной отмены.

На основании анализа рандомизировапных контролируемых исследований у детей с НСМИ при СРНС пе получено четких доказательств преимуще-ственного использования одного из ИСП. Внутривенное использование ЦФ в сверхвысоких дозах у детей с НСМИ при СРПС (1 раз в месяц — курс 6 мес.) выявило незначительное преимущество перед применением ЦФ рег о$ в дозе 2-2,5 мг/кг/сут в течение 8 пед. [ЕШепсе К. е1 а1., 1994]. По данным рандо-мизированного контролируемого исследования С.Е. Рон(лсеШ и соавт. (1993), терапия с использованием ЦсА способствовала достижению полной клиниколабораторной ремиссии у 50% детей со СРНС с минимальными изменениями.

Согласно рекомендациям доказательной медицины, у детей со СРНС и ФСГС ЦсА имеет достоверно доказанную эффективность [НаЬазЬу Г), е! а!., 2003]. ЦсА используется внутрь в индукционной дозе 5 мг/кг/сут (150 мг/м2/сут) в 2 приема под контролем концентрации препарата в крови (целевой уровень

в точке С0 80-160 иг/мл) стечение 6 мес. одновременно с альтернирующим приемом предннзолона, затем 2,5 мг/кг/сут в течение 6-12 мес. и более с постепенным снижением дозы препарата по ОД мг/кг в неделю до полной отмены или доза 2,5 мг/кг/сут применяется длительно, При отсутствии проявлений нефротоксичности и побочного действия препарата нередко применяют ЦсА в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут в 2 приема в течение 1 -2 лет с последующим проведением повторной нефробиопсии в целях исключения морфологических признаков циклоспориновой нефротоксичности, По данным нашей нефрологи - чсской клиники, при лечении 26 детей со СРНС с использованием ЦсА полная и частичная ремиссия заболевания достигнута у 38,5% больных [Обухова В.А. и др., 2008].

ЦсА назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральным приемом предпизолоиа или в сочетании с пульс-терапией МП (табл. 16.3).

Физиологическое действие сверхвысоких доз метилпреднизолона заключается в ингибировании синтеза лимфокшюв и комплемента, факторов активации тромбоцитов, образования НК, снижении проницаемости капилляров за счет модификации химического состава ГБМ с последующим снижением проницаемости для белка, МП вводится в/в капельно в 5% растворе глюкозы в течение 20-40 мин (максимальная доза на введение не должна превышать 1000 мг или

г/1,73 м2).'

Таблица 16.3

Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме ЕВ. \\^а1с1о (1998)

_т Метилпреднизолон „ тт .

Неделя Преднизолон Циклоспорин А

Ои МГ/КГ В/В

1 2-я 13 рал в педелю - -

3-8-я 1 раз в неделю 2 мг/кг/48 ч 6 мг/кг/сут

: 9-29-я * 1 мг/кг/48ч 3 мг/кг/сут

: 30 54-я - 0,5 мг/кг/48 ч 3 мг/кг/сут

Наиболее эффективным терапевтическим режимом при гломерулонефри- те со СРНС и ФСГС в настоящее время является применение индукционной терапии ЦсА в дозе 150 мг/м2/сут в комбинации с пульс-терапией метилпред- пизолопом из расчета 300-1000 мг/м2/сут в течение 3-8 дней и пероральным приемом предннзолона (40 мг/м2/сут в дни перерыва внутривенного введения метилпреднизолона) [ЕЬйсЬ.У.Н.Н. е1: а1., 2007]. В последующием преднизолон применяется в альтернирующем режиме в дозе 40 мг/м2/48 ч с постепенным снижением дозы и отменой стероидов через 6 мес. Полная клинико-лабора- торпая ремиссия заболевания при использовании данного комбинированного иммуносупрессивного режима была достигнута у 84% детей с ФСГС при СРНС. При использовании ЦсА в комбинации с альтернирующим курсом перораль- ного предпизолоиа полная клинико-лабораторная ремиссия развилась у 64% пациентов. Адкплирующие агенты оказывают незначительный терапевтический эффект у пациентов со СРНС с ФСГС. С-огласпо результатам рандомизированного контролируемого исследования, проведенного 18КВ8 в 1996 г., у детей со СРНС с ФСГС при использовании ЦФ рег 08 в дозе 2,5 мг/кг/сут в течение

нед. частота ремиссии была такой же, как при изолированном применении стероидов (25 и 28% соответственно). По данным К. МагПпеШ и соавт. (2004), у 27% детей со СРНС, леченных с использованием перорального ЦФ, достигнута полная ремиссия, что пе отличалось от частоты ремиссий у детей с использованием монотерапии стероидами.

При СРНС с ФСГС возможно также комбинированное использование пульс-терапии МП в сочетании с иероральным приемом преднизолона и ЦФ (табл. 16.4).

Применение изолированной пульс-терапии МП без цитотоксичсских препаратов способствовало развитию полной ремиссии у 50% пациентов и частичной ремиссии заболевания у 20% детей со СРНС и ФСГС [Ьее ^8. е1 а1., 2008]. При внутривенном применении ЦФ у 57% детей с ФСГС при СРНС отмечена полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания [Ькурах А. е! а1.,

, ЦФ вводится в/в в индукционной дозе 500-750 мг/м2 (максимально 1 г)

раз в месяц в течение 6 мес. или 10-12 мг/кг (максимально 1 г) 1 раз в 2 нед. (повторять двукратно), затем 15 мг/кг 1 раз в 3-4 нед. в течение 6-12 мес. до достижения кумулятивной дозы 200 мг/кг. Результаты рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования, сравнивающего эффективность использования ЦсА ив/в ЦФ у детей со СРНС, показали, что частота полной ремиссии не различалась в исследуемых группах больных, но частичная ремиссия была достигнута достоверно чаще при применении ЦсА, чем в/в ЦФ [Р1апк С. сГ а1., 2008].

Таблица 16.4

Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме 8.А. Мепйога (1990)

__ ¦ Мегштреднизолон ] Число . Преднизолоп [ Циклофосфан

еделя (30 мг/кг в/в) ' введений ¦ (2 мг/кг/48ч) ; (2-2,5 мг/кг/сут рег ох) ;

2-я Через день (3 раза 6 ' Не назначается -

в неделю)

;3-10-я 1 раз в неделю 8 . +

18-я 1 раз б 2 нед. 4 У +

19—50-и 1 рая в I мес. 8 1 Медленное снижение -

51-82-я 1 раз к 2 мес. 1 ' Медленное снижение -

Согласно данным, ММФ способствовал индукции полной клинико-лабораторной ремиссии у 46% детей со СРП С, у 54% наблюдалась частичная ремиссия заболевания [Могйапс В. с*: аГ, 2001]. ММФ назначается внутрь из расчета 600- 1200 мг/1,73 м2/сут (не превышая 1-2 г/сут в зависимости от возраста ребенка) в 2 приема на фоне альтернирующего приема преднизолона с постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 12-16 нед. Терапевтический курс с использованием ММФ при СРНС] составляет 1 год. По данным нефрологичеекой клиники ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», при лечении ММФ б детей со СРНС при ГН отмечен выраженный аптипротеину- рический эффект на 3-м месяце применения препарата, составляющий 77% от исходного уровня (рис. 16.13) [Приходина Л.С. и др., 2006].

Рис. 16.13. Динамика протеинурии на фоне терапии ММФ СРНС у детей

У 1-го пациента со СРНС и ФСГС была достигнута частичная клинико- лабораторная ремиссия заболевания с купированием отечного синдрома на 8-й неделе приема терапевтической дозы ММФ. У всех детей во время приема ММФ отмечено снижение СОЭ, при этом уровень СКФ оставался стабильным в пределах возрастной нормы. Средний уровень АД, по данным СМАД, не изменялся у больных во время приема ММФ.

В литературе имеются сведения о целесообразности перевода больных с терапии ЦсА в случае развития нефротоксичности на ММФ, что сопровождается улучшением почечных функций [!Шпяк1 Т. е1 а1., 2003].

Под нашим наблюдением с 5-летнего возраста находилась пациентка М. с отягощенной наследственностью по АДПКБ в трех поколениях и манифестацией СРНС в возрасте 4 лет. При морфологическом исследовании нсфро- биоптата выявлен МзПШ и незначительный кистоз проксимальных канальцев и собирательных трубочек. Проводимая ИСТ с использованием внутривенного ЦФ пе привела к положительному эффекту. В возрасте 10.пет назначен ЦсА в терапевтической дозе 6 мг/кг/сут, при использовании которого получена полная ремиссия заболевания. Через год применения полной терапевтической дозы ЦсА осуществлен перевод на поддерживающую дозу — 3 мг/кг сут. которая использовалась в течение последующих 5 лет. Попытка отменить препарат пациентке в возрасте 16 лет выявила циклоспориповую зависимость.

При повторной нефробиопсии не обнаружено нефросклеротических изменений в почечной паренхиме и признаков ЦсА-токсичности. СКФ и креатинин крови оставались в пределах возрастной нормы. Повторное назначение ЦсА в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут пе привело к развитию ремиссии заболевания, г.е. развилась диклоспориновая резистентность. В возрасте 17 лег пациентке па поддерживающей дозе ЦсА был применен ММФ. Через 6 мес. терапии ММФ достигнута частичная ремиссия СРНС с нормализацией биохимических параметров крови. СКФ составляла 96 мл/мин/1,73 м2.

Единичные наблюдения использования ММФ у больных с1^А-нефропа- тией выявляют противоречивые результаты относительно эффективности препарата при этой патологии. Ряд исследователей отметил достоверно значимый эффект ММФ по сравнению с преднизолоном в плане достижения ремиссии заболевания и снижения протеинурии у взрослых пациентов с 1§А-нефропати- ей. Другие исследователи установили, что при 1^А-нефроиатии, протекающей со снижением почечных функций, выраженной иротеинурией, АГ, наличием склеротических изменений в нефробиоптатах, не было получено положительного эффекта от 3-летнего лечения ММФ.

В последние годы в лечении ГН со СРНС у детей в ряде исследований со-общается о применении нового б локатора кальциневрина такролимуса, обладающего повышенной иммуносуирессивной активностью и меньшей нефроток- сичностью но сравнению с ЦсА. Большинство публикаций представлены единичными наблюдениями или проведены в малочисленных группах больных и не являются достаточными для рекомендаций с позиций доказательной медицины в настоящее время [Длин В.В., Приходина Л.С., 2006]. Такролимус. применяется внутрь в дозе ОД мг/кг/сут с последующей коррекцией дозы под контролем концентрации препарата в крови (целевой уровень составляет 5-10 нг/мл) на фоне альтернирующего курса преднизолона (1 мг/кг/48 ч, не более 40 мг/48 ч с постепенным снижением дозы до йодной отмены в течение 16 нед.). В исследовании К. ВЫпипа и соавт, (2006) при использовании такролимуса в сочетании с низкими дозами ГКС в течение 12 мес. у 40% детей с ФСГС при СРНС отмечено развитие полной ремиссии заболевания и у 45% — частичной. В гистологически гетерогенной группе детей со СРНС применение такролимуса привело к достижению полной ремиссии у 76%, частичной — у 11% [Си1а1л 5. е! а1., 2008].

ИСТ такролимусом в индукционной дозе 0,1 мг/кг/сут у 7 детей со СРНС при ГН способствовала развитию полной ремиссии заболевания у 3 пациентов с ФСГС, МбПГН и МзПГН [РпкЬосПпа 12010]. У всех пациентов отмечено выраженное снижение протеинурии, составляющее 63% от исходного уровня к 3-му месяцу терапии такролимусом (рис. 16.14).

Под нашим наблюдением находилась пациентка И., с манифестацией ГН со СРНС, АГ и гематурией в возрасте 8 лет. При морфологическом исследовании нефробиоптата, проведенном через 1,5 года от начала заболевания, установлен ФСГС. В возрасте 9,5 лет назначена терапия ЦсА в индукционной дозе 5 мг/кг/сут в комбинации с преднизолоном 20 мг/48 ч. Однако по месту жи-тельства девочка получала ИСТ непостоянно, без контроля концентрации ЦсА в крови, не протюдилось мониторирование функционального состояния почек.

При последующей госпитализации в нашу нсфрологическуто клинику — в возрасте 15 лет, выявлена изолированная протеинурия 5,8 г/сут, без изменений биохимических параметров в крови. СКФ “ 84 мл/мин/1,73 м2. При повторной нефробиопсии в позрасте 15,5 лет, при длительности заболевания болсс 7 лет, подтвержден ФСГС без гистологических признаков циклоспориновой токсичности. Пациентке начата ИСТ с использованием такролимуса в дозе 5 мг/сут в сочетании с преднизолоном из расчета 1 мг/кг/24 -48 ч и и АПФ — гонагтом

До лечения Змее. бмес, 9 мес. 12 мес.

Рис. 16.14. Динамика протеинурии при лечении такролимусом ГН со СРНС у детей

а дозе 12,5 мг/сут. При мопиторнрошпии концентрация такролимуса в крови не превышала пределов терапевтических значений (5-10 нг/мл). Через 3 мес. терапии такролимусом достигнута частичная ремиссия СРНС с нормализацией СОЭ, протеинурия составляла менее 0,5 г/'сут. При последующей госпитализации через 12 мес. от начала терапии такролимусом установлена полная клиттко-лаборатортгая ремиссия СРНС. СКФ = 78 мл/мин/1.73 м\

Появились сообщения о первых результатах использования нового имму- носупрессанта ритуксимаба в терапии СРНС у детей. В работе А. Ваздл и соавт. (2007) сообщается об усиешпом применении ритуксимаба влечении детей со СРНС в дозе 375 мг/1,73 \г' внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 нед. в сочетании с альтернирующим курсом стероидов. Полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания была достигнута у 4 и частичная — у 2 из 6 пациентов.

В настоящее время отсутствуют достоверно эффективные терапевтические режимы МзПГН, МбПГН и МН у детей, основанные на принципах доказательной медицины.

При МН вторичного генеза необходимо проведение патогенетической терапии основного заболевания, что часто приводит к снижению протеину- рии без назначения ИСП. У пациентов с МН с изолированной протеинурией (1 -2 г/сут) без признаков НС и нарушения функционального состояния почек возможна выжидательная тактика в течение бмес. в отношении И СП в связи с высокой частотой развития спонтанной ремиссии заболевания. В этот период целесообразно назначение иАПФ. При МН с НС и/или нарушением функции почек целесообразно назначение ИСТ. Увеличивает частоту ремиссии МН комбинированное применение пульс-терапии МП с пероральным нриемом пред- низолона и хлорбутина но схеме С. РошлсеШ (1992). Для лечения МН с НС может быть также использован ЦсА в комбинации с ГКС в течение б 12 мес., что приводит к снижению протеинурии и сохранению функции почек.

До настоящего времени отсутствуют эффективные терапевтические режимы, основанные с позиций доказательной медицины, у детей с различными типами МбПГН. При лечении МбПГН I и 111 типов назначают преднизолон Б дозе 1 мг/кг/48 ч (не более 60 мг/48 ч) на протяжении 6 мес. При сохранении активности МбПГП стероиды отменяются. При положительном ответе иа 6-месячный курс стероидов рекомендуется длительное продолжение альтернирующего приема преднизолона в ностспешю снижающейся дозе [Кесь Ь. ег а!., 2007]. При МбПГН II типа лечение ИСП очень редко приводит к положительному результату, что, очевидно, связано с ролыо генетических факторов в развитии этой патологии,

Р> последние годы активно исследуется эффективность и безопасность новых ИСП при ГП со СРНС. Снролимус представляет собой структурный аналог такролимуса, который также связывается с цитозольным белком иммунофилином, но не ингибирует фосфатазную активность кальциневрина. Снролимус блокирует и и то к и н - з а в и с и му ю Т-клеточную пролиферацию, оказывая менее выраженный нефротоксичиый эффект но сравнению с блокато- рами кальциневрина - ЦсА и такролимусом [Мсупег А. с1 аГ, 2003]. Первые неконтролируемые исследования использования сиролимуса в клинической нефрологии показали противоречивые результаты. По данным ^А. ТишНп тт соавт. (2006). применение сиролимуса у больных способствовало развитию полной и частичной ремиссии заболевания у 57% больных и выраженному снижению протеинурии на 51% от исходного уровня. При этом отмечалось повышение уровня креатинина в крови на 10% у ответивших на терапию больных и более чем в 2 раза у сиролимус-резистептньтх пациентов. Однако у 83% больных с ФСГС при лечении сиролимусом отмечен выраженный нсфротоксн- ческий эффект с быстрым снижением СКФ более чем в 2 раза и увеличением протеинурии [СЬо М.Е. сЛ а1., 20071. Побочные :>фф>екты сиролимуса отмечены у значительного количества пациентов с ФСГС при СРНС: анемия, гиперли- пидемия, гастроинтестинальные явления, быстрое снижение СКФ [ТишИп |.А. е1 аГ, 2006]. Сотрудники натттего пефрологического стационара опытом исполь-зования сиролимуса не располагают.

При неэффективности ИСТ у пациентов с ГП с пефропротективной целью длительно назначают и АПФ (эпалаприл внутрь в стартовой дозе 0,1 мг/кг/сут с последующим индивидуальным подбором эффективной дозы 0,2 -0,5 мг/кг/сут однократно) в виде ионотерапии или в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II у детей старшего возраста и подростков — лозартан внутрь по 25-50 мг 1 раз в сутки, валсартап внутрь по 40-80 мг 1 раз в сутки. Ренопро- тективный эффект и АПФ осуществляется за счет снижения почечной вазокон- стрикции и внутригломерулярной гипертензии, что приводит к уменьшению выраженности протеинурии

В рандомизированных контролируемых исследованиях было продемон-стрировано значительное снижение протеинурии при использовании и АПФ у детей со СРНС [В১а А. е^аГ, 2004; VI 7. с1 а1м 2006]. По результатам двойного слепого мультицентрового исследования эффективности иАПФ у детей и молодых взрослых пациентов с 1&А-нефропатисй с выраженной протеинурией установлен достоверный ренопротективпый эффект иАПФ в виде выраженного снижения протеинурии (< 0,5 г/1,73 м^Дут) более чем у половины леченных больных [Репшч Ь, е1а!., 2008]. В настоящее время в нашей клинике накапливается опыт использования иАПФ и 6АТ11 у детей со СРНС. связанным с ГН.

Прогноз. У детей с ГН прогноз зависит от клинической формы заболевания, морфологического варианта патологии, функционального состояния почек и эффективности проводимой патогенетической терапии. У детей с ГН с изолированной гематурией в виде МзПГН или со СЧНС без нарушения функции ночек и без АГ прогноз благоприятный.

Т^А-нефронатття характеризуется медленно прогрессирующим течением заболевания: через 5 лет от начала заболевания ХПН развивается у 5°п детей. Неблагоприятными прогностическими факторами являются АГ. выраженная протеинурия. семейный характер заболевания понижение функций почек при первых проявлениях заболевания. К морфологическим признакам неблагоприятного течения Т^А-нефроиатии относятся: тубулоиптерстициальпый фиброз, гломерулосклероз, гиалиновый артериолосклероз, клеточные полулуния. После трансплантации почки рецидивы 1&А-нефронатии отмечаются у 30-60% взрослых реципиентов; при этом потеря трансплантанта отмечается более чем у 15% пациентов.

ГН со СРНС характеризуется прогрессирующим течением заболевания с развитием ХПН в течение 5-10 лет более чем у половины больных. Отсутствие эффекта от проводимой ИСТ у пациентов со СРНС" является достоверным предиктором неблагоприятного прогноза течения заболевания со снижением функций почек [СаШап О.С. еГ а1., 1998; АЬеуа^1та\уагс1епа А.5. ег. а1„ 20071. Возврат ФСГС после трансплантации почки отмечен у 3-8% больных детей с гомозиготными или гетерозиготными мутациями в гене МРН52 [ЛУеЪег 8. е1 а!.. 2004]. У больных с ФСГС средний период времени от появления протеинурии до развития ХПН составляет 6-8 лет. Предикторами прогностически неблагоприятного течения заболевания являются СРНС или выраженная протеинурия. повышение уровня креатинина в крови при манифестации заболевания, наличие интерстициального фиброза в почечной ткани (более 20% ) [5сЬ\\'агт2 М.М. е!:а1., 1995]. Факторами риска возврата ФСГС" являются: детский возраст, небольшая длительность заболевания с быстрым формированием ХПН. рецидив ФСГС в предыдущем трансплантате (последующий риск составляет 75-100%), наличие мезангиальной пролиферации при первоначальной нефробиопсии.

В течение 10 лег риск прогрессирующего течения МбПГН с развитием ХПН у детей достигает 50%. Среди факторов неблагоприятного прогноза МбПГН выделяют: ПС при манифестации заболевания, сиижепие СКФ при длительности заболевания 1 год, выраженные 1 исто логические изменения в нефробионтате в виде интерстициального фиброза, гломерулосклероза и тубулярной атрофии, а также МбПГН II типа. После трансплантации ночки в детском возрасте наблюдается до 30% случаев возврата МбПГН I тина у взрослых в виде постепенно увеличивающейся протеинурии. При МбПГН II типа возврат заболевания отмечается почти у всех пациентов после почечной трансплантации.

Прогноз мембранозного ГН относительно благоприятный, возможны спонтанные ремиссии заболевания у детей.

Таким образом, ГН занимает большое место в нозологической характеристике патологии почек у детей. Однако многие вопросы этиологии и патогенеза ГН остаются не ясными или недостаточно изученными. С этим связано и многоплановое лечение ИС11, которые используются во всем мире. Появление вслед за общими селективных ИСП привело к уменьшению многих побочных реакций, но не решило проблему лечения, так как остается вопрос участия генетических механизмов в развитии различных вариантов ГН. Сохраняется методика индивидуального подхода к лечению больных с ПТ, что в ряде случаев даст хороший результат, в других — неблагоприятный. Ренопротективиая терапия при ГН очевидно оказывает желаемое действие во многих случаях ГН, по будущее за препаратами моноантител к патологическим субстанциям, которые появляются в организме по мере развития ГН.