Глава 23Железодефицитные анемии у детей и подростков

Введение

Железодефицитные состояния (ЖДС) остаются актуальной проблемой здравоохранения во всём мире в связи с их высокой распространённостью, особенно среди детей раннего возраста, подростков, менструирующих женщин, вегетарианцев, пожилых людей.

Железо — незаменимый микроэлемент, имеющий огромное значение для всех живых организмов, который участвует в основных функциях жизнеобеспечения. К ним относят: продукцию железосодержащих

молекул (гемоглобин, миоглобин) и нормальное функционирование железозависимых реакций (синтез интерлейкинов, Т-киллеров, Т-супрессоров, металлоферментов, поддержание прооксидантно- антиоксидантного баланса). Запасы железа служат буфером, предохраняющим организм от развития ДЖ при различных неблагоприятных ситуациях.

ДЖ оказывает системное влияние на жизненно важные функции организма, особенно в критические периоды роста и умственного развития. У детей раннего возраста длительный ДЖ проявляется задержкой психомоторного развития, речевых навыков, у подростков — снижением когнитивных функций, низкой самооценкой, эмоциональной лабильностью. В большинстве случаев после лечения препаратами железа нарушенные функции быстро восстанавливаются, но в ряде случаев последствия ДЖ могут сохраняться в течение всей жизни.

Определение

Анемия — гематологический синдром, проявляющийся снижением концентрации гемоглобина (НЬ) в единице объёма крови, нередко сопровождающийся также снижением числа эритроцитов, что приводит к нарушению снабжения тканей кислородом (гипоксии).

Железодефицитные анемии (ЖДА) возникают из-за нехватки железа в организме вследствие нарушения его поступления, утилизации и/или повышенных потерь. Сопровождаются железодефицитным эритропоэзом, снижением наполнения НЬ железом, уменьшением содержания НЬ в эритроците.

Диагноз анемии устанавливают на основании снижения содержания НЬ, нижний порог которого зависит от возраста (табл. 23-1).

В различные периоды жизни показатели содержания НЬ сильно разнятся. Так, у новорождённых очень высокое содержание эритроцитов и НЬ, которое постепенно снижается и к 12 мес находится в пределах 110—130 г/л. Содержание НЬ мало изменяется в возрасте от 2 до 5—6 лет, когда устанавливается оптимальный баланс суточной продукции и гемолиза эритроцитов. А в возрасте

— 14 лет появляются первые половые различия в концентрации НЬ: у девушек он составляет 125—135 г/л, у юношей — 138—148 г/л, что почти не отличается от показателей взрослых (см. табл. 23-2).

Таблица 23-1. Нормальные значения и нижняя граница содержания гемоглобина в зависимости от возраста и пола Возраст Нормальные значения содержания НЬ, г/л Нижняя граница нормальных значений НЬ, г/л От 3 мес до 5—6 лет 111-133 Менее 110* Дети 5—12 лет, девочки—подростки, взрослые женщины 115-142 Менее 120 Мальчики-подростки и взрослые муж-чины 133-148 Менее 130 * В соответствии с рекомендациями ВОЗ содержание НЬ ниже 110 г/л расце-нивается как анемия.

Эпидемиология

По данным ВОЗ, ЖДА занимают первое место среди 38 наиболее распространённых заболеваний человека, что связывают в основном с фактором питания.

Физиологическая роль железа в организме

Железо — незаменимый элемент жизнедеятельности организма. Железо участвует в синтезе и функционировании НЬ и миоглобина, катализирует процессы транспорта электронов и окисление-восстановление органических субстратов; ферропротеины необходимы для цитогенеза, синтеза органических кис-

Таблица 23-2. Концентрация гемоглобина и эритроцитов у здоровых детей различного возраста (Тур А.Ф., Шабалов Н.П., 1970) Возраст Эритроциты, хЮ,2/л Гемоглобин, г/л 1 час 5,23-6,65 185-231 1 день 6,41-6,77 192-232 <и

2 2 дня 5,39-6,71 185-223 X

X 3 дня 5,24-6,60 186-230 •0-^ 4 дня 5,12-6,48 184-224 о

а 5 дней 5,11-6,37 175-213 о

со

о 6 дней 5,03-6,27 178-212 X 7 дней 5,06-6,22 175-219 8 дней 4,99-6,19 174-216 9—15 дней 4,81-6,01 168-208 1 мес 4,1—5,3 124-166 X 2 мес 3,6—4,8 110-148 X

п 3 мес 3,8—4,6 111-135 * 4 мес 4,0—4,8 112-132 л

о 5 мес 3,7—4,5 112-132 и

о 6 мес 3,8—4,6 115-135 и

О 7 мес 3,8—4,6 111-129 Ш

о.

4> 8 мес 3,8—4,6 110-130 С

ч- 9 мес 3,8—4,6 110-130 Е-

<и 10 мес 3,8—4,6 110-130 11 мес 3,9-4,7 110-130 12 мес 3,9-4,7 109-131 2 года 4,0-4,4 110-132 3 года 4,0—4,4 111-133 Е-

О 4 года 4,0—4,4 112-134 1/^ 5 лет 4,0-4,4 114-134 т 6 лет 4,1—4,5 113-135 гм 7 лет 4,0—4,4 115-135 Е-

О 8 лет 4,2—4,6 116-138 СО

о.

п 9 лет 4,1-4,5 115-137 О

со 10 лет 4,2—4,6 118-138 со 11 лет 4,2—4,6 114-140 Е-

<и 12 лет 4,2—4,6 118-142 13 лет 4,2—4,6 117-143 14 лет 4,2—4,6 121-145 15 лет 4,4—4,8 120-144

лот, энергообеспечения, функционирования иммунной системы.

Метаболизм железа

Общее количество железа в организме взрослого человека составляет примерно 0,0065% массы тела, то есть от 3000 до 5000 мг, а его основное количество находится в НЬ и миоглобине. Дневная потребность в железе для эритропоэза и биосинтетических функций — 20—22 мг/сут, а его физиологические потери составляют не более 2 мг/сут. Основную часть необходимого железа организм получает за счёт рециркуляции железа из ста-реющих эритроцитов. Поскольку в организме млекопитающих нет механизма удаления железа и даже, наоборот, существует высокоорганизованная и отлаженная система его сохранения, с пищей человек должен получать железа около 1,5—2 мг/сут.

Метаболизм железа сходен у всех млекопитающих, и большинство «участников» этого процесса хорошо изучены, хотя некоторые механизмы до конца не исследованы.

Биологическая роль железа связана с высокой реактивностью, обусловленной его способностью легко окисляться и восстанавливаться. Однако такая высокая реактивность железа может быть причиной токсичности, поэтому почти всё железо в организме изолируют белки: в плазме железо тесно связано с трансфер- рином (Тф), а внутри клетки обратимо связано с ферритином. Значительная часть железа находится в составе ферропротеинов, гема и железосульфатных комплексов. Примерно 70% всего железа входит в состав гемопротеинов (НЬ, миоглобин, цитохромы), около 30% железа депонируется в виде ферритина и гемосидери- на, ещё 0,2% — в виде Тф. Вне этих физиологических «ловушек» свободного железа в организме почти нет, но связанное с белком железо может быть мобилизовано для однократного или повторного использования.

Трансферрин — основной транспортный белок (3-глобулиновой фракции.

Трансферриновый рецептор (ТфР) — интегральный мембранный белок, осуществляет передачу железа от Тф внутрь клетки. Процесс происходит посредством связывания Тф и ТфР с последующим включением комплекса Тф—ТфР в эндоплазматиче- скую везикулу. После экспонирования в кислой среде эндосом (рН <6,0) железо освобождается из Тф и проникает в способный к хелации внутриклеточный пул, где оно либо встраивается в белки, хранящие железо, либо используется для дальнейшего клеточного метаболизма. Скорость экспрессии ТфР регулируется путём взаимодействия железорегулирующего протеина (1ЯР) и железоответственных элементов (1КЕ’§). Содержание ТфР также зависит и от интенсивности клеточной пролиферации: чем выше потребность клетки в железе (активно растущие и делящиеся клетки), тем выше в ней содержание ТфР.

Ферритин — водорастворимый белок, служит основным резервуаром железа. Любое количество железа, не подлежащее немедленной утилизации, депонируется в молекулах ферритина или его агрегированной форме — гемосидерине. Большая часть резервного пула железа локализуется в клетках СМФ: в печени, селезёнке, костном мозге, скелетных мышцах, откуда железо может быть мобилизовано через Тф плазмы в любое место, где возникает в нём необходимость. Ферритин имеет огромное значение для поддержания железа в растворимой нетоксичной и биологически полезной форме, выполняя роль буфера по отношению к изменениям потребностей тканей в железе. Единственная обычная причина низких концентраций ферритина сыворотки (ФС) — уменьшение запасов железа в клетках СМФ. Это позволяет использовать низкие значения ФС в качестве ключевого критерия для диагностики ДЖ в клинической практике.

Основные железосвязывающие белки — ферритин, гемосидерин, трансферрин и лактоферрин.

Регуляция всасывания

Железо, поступающее с пищей, всасывается в тонком кишечнике. К белкам, участвующим в абсорбции и регуляции гомеостаза железа в энтероцитах, относят ферропортин, дуоденальный метал- лотранспортёр (ДМТ-1), дуоденальный цитохром В (ОсуШ), гефе- стин, 1ЯЕ’$, 1КР, регуляторный пептид — гепсидин. Энтероциты экспрессируют эти белки в соответствии с потребностями организма в железе.

Главную роль в поддержании гомеостаза железа играют энтероциты, координирующие абсорбцию и транспорт железа ворсинками, расположенными на апикальной и базолатеральной мембранах внутреннего эпителия. При этом апикальная мембрана специализирована для транспорта гема и Ре2+, а базолатеральная мембрана способствует переходу железа во внутренние эпителиальные клетки.

Поступающее с пищей железо находится в окисленной форме (Ре3+): энтероцит «захватывает» его своей апикальной поверхностью, при этом происходит восстановление железа до двухвалентного при участии ОсуШ (обладает феррооксидазной активностью). После этого Ре2+ движется к базолатеральной поверхности с помощью ДМТ-1 (осуществляет захват железа в соответствии с лабильным пулом). Транспорт железа в энтероцит — временной и рН-зависимый процесс. По мере созревания и дифференциации энтероцита от крипты к ворсинке, экспрессируются вначале криптаспецифичные, а затем энтероцитспецифичные белки, ответственные за захват железа и его транспорт из энтероцита в кровоток. Синтез этих белков зависит от величины запасов железа и содержания железа в лабильном пуле. 1КР и 1КЕ — «механизмы», тонко улавливающие это состояние. При снижении запасов железа происходит взаимодействие 1КР с 1КЕ и увеличение экс-прессии ТфР в дуоденальной крипте, что ведёт к увеличению абсорбции железа. Напротив, при повышении запасов железа не происходит связывания 1КР с 1КЕ, синтез ТфР уменьшается и, соответственно, железо не всасывается. Из-за повышенного содержания железа лабильного пула увеличивается экспрессия гена геп- сидина в печени, это приводит к повышению его концентрации в плазме, а это, в свою очередь, подавляет синтез ДМТ-1, уменьшая степень абсорбции железа клетками крипты. Описанный процесс захвата железа остаётся одинаковым в течение всей жизни эпителиальных клеток (2—3 дня). По мере созревания энтероцита железо перемещается к базолатеральной поверхности, к ворсинке, где оно транспортируется ферропортином через мембрану в плазму. В транспорте железа через мембрану принимает также участие и гефестин (окисляет Ре2+ в Ре3+), поскольку ферропортин может взаимодействовать лишь с Ре2+, а Тф способно соединяться лишь с Ре3+.

Ещё один белок, ограничивающий абсорбцию железа в кишечнике, — НРЕ (трансмембранный, из семейства белков ГКГС-1, локализованный в клетках крипты). Он активно связывает ТфР, блокируя тем самым возможность его соединения с Тф, что препятствует доставке железа тканям. Хотя до сих пор нет ясности, какие функции осуществляет НРЕ на уровне клетки, но его значение для поддержания гомеостаза железа неоспоримо. Так, например, мутации этого белка (Су$ 282 —> Туг и Н1$ 63 —> Азр) приводят к тяжёлой перегрузке железом и гемохроматозу вследствие неогра-ниченного взаимодействия Тф с ТфР и постоянного накопления железа в тканях.

Кроме описанного пути регуляции поступления железа из кишечника, существует также альтернативный железотранспортный путь, характерный для захвата только трёхвалентного железа. В нём принимают участие муцин, интегрин и мобилферрин (детально пока до конца не изучен).

Основные регуляторы активности белков, участвующие в абсорбции железа, — пищевой, эритропоэтический и регулятор накопления. Пищевой регулятор влияет на экспрессию ДМТ-1, регулятор накопления чувствителен к запасам железа в организме, а эритропоэтический воздействует на абсорбцию железа в ответ на потребности в эритропоэзе. Все три регулятора чрезвычайно зависимы от гепсидина.

Гепсидин — 25-аминокислотный пептид, продуцируемый гепа- тоцитами, универсальный отрицательный регулятор метаболизма железа. Он влияет и на абсорбцию диетарного (содержащегося в пище) железа, и на высвобождение железа из макрофагов для его рециркуляции. Обладает блокирующим эффектом на транспорт железа в самых различных зонах, включая плаценту, эпителий внутренних органов, макрофаги и другие.

Внутри клетки также существуют механизмы регуляции, поддерживающие необходимую концентрацию железа. Железо внутри эндосом после освобождения от Тф включается в лабильный пул, увеличение которого сопровождается усилением внутриклеточного синтеза ферритина и уменьшением экспрессии ТфР. При истощении лабильного пула процесс идёт в противоположном направ-лении. Таким образом, координированная регуляция экспрессии ТфР и ферритина обеспечивает гомеостаз железа внутри клетки.

Рециркуляция железа

Большая часть железа в организме находится в эритроцитах, поэтому необходим механизм его реутилизации из стареющих эри-троцитов. В норме ежедневно в организм через кишечник поступает только 1—2 мг железа, что уравновешивает потерю железа со спущенными клетками кишечного эпителия и физиологической кровопотерей. Даже в экстремальных условиях абсорбция железа не превышает 6 мг/сут. В среднем эритрону требуется 20 мг железа в день, поэтому практически всё железо для эритропоэза обеспечивается поглощением макрофагами старых эритроцитов, катаболизма НЬ и реутилизацией железа.

После фагоцитоза макрофагами железо из стареющих эритроцитов попадает в фагосомы, откуда рециркулируется обратно в кровяное русло. Макрофаги имеют в распоряжении белки- транспортёры — ДМТ-1, интегрин-мобилферриновый протеин (1МР) и белки-регуляторы — НРЕ, 1КР и 1КЕ. Схематически это можно представить следующим образом:

железо в макрофагах освобождается из порфиринового кольца с помощью гемоксигеназы;

затем оно входит в фагосомы макрофагов с помощью ферро- портина и церулоплазмина, обладающих восстановительной способностью;

в эндосомах железо связывается с белками-транспортёрами — ДМТ-1 и 1МР;

железо передаётся на апотрансферрин.

Таким образом, железо из старых эритроцитов через ряд последовательных соединений с соответствующими белками почти полностью возвращается в кровоток, соединяясь с Тф.

У больных с анемией на фоне хронических воспалительных заболеваний (ХВЗ) присутствует дефект реутилизации железа в макрофагах РЭС. При этом оно становится менее доступным для клеток-предшественников и для патогенных микроорганизмов. Возможно, это возникает в результате изменений в регуляции обмена железа в СМФ в ответ на сигналы цитокинов.

Классификация

Общепринятой классификации ЖДА не существует, однако в педиатрической практике принято выделять стадии (фазы) ЖДС:

прелатентный ДЖ;

латентный ДЖ;

ЖДА (лёгкой, средней, тяжёлой степени).

Прелатентный и латентный ДЖ (ЛДЖ) не имеют чётких клинических проявлений, и обычно это случайная находка при скрининге или обследовании детей по другому поводу.

Выделяют следующие степени тяжести анемии (на основании снижения содержания НЬ):

I — лёгкая степень: 90 < НЬ <110 г/л (у детей до 5—6 лет) ;

II — средняя степень: 70 < НЬ <90 г/л;

III — тяжёлая степень: НЬ <70 г/л.

Одна из важнейших характеристик анемии — индекс содержания НЬ в одном эритроците (ЦП или МСН). В зависимости от его содержания различают анемии:

нормохромные: ЦП=0,85—1,0 (МСН=32—36 пг);

гипохромные: ЦП <0,85 (МСН <31 пг);

гиперхромные: ЦП >1,0 (МСН >37 пг).

Анемии различают также по степени регенерации, что даёт важную информацию о функциональном состоянии костного мозга:

регенераторные: число ретикулоцитов от 15 до 50%о (1,5—5,0%);

гиперрегенераторные: число ретикулоцитов >50%о (>5%);

гипо- или арегенераторные: количество ретикулоцитов <5%о (0,5%) или их полное отсутствие в периферической крови.

В соответствии с МКБ-10 выделяют следующие формы анемий, связанных с ДЖ:

050 — железодефицитная анемия (асидеротическая, сидеропе- ническая, гипохромная):

050.0 — железодефицитная анемия, связанная с хронической кровопотерей (хроническая постгеморрагическая анемия);

<> 050.1 — сидеропеническая дисфагия (синдромы Келли- Паттерсона и Пламмера—Винсона);

<> 050.8 — другие железодефицитные анемии;

<> 050.9 — железодефицитная анемия неуточнённая.

Этиология и патогенез железодефицитной анемии

Единственной причиной ЖДА служит дефицит железа, развивающийся из-за длительно существующего отрицательного баланса этого микроэлемента. ДЖ приводит к снижению эффективности эритропоэза, нарушению дифференцировки эритроидных клеток, снижению гемоглобинообразования. В результате этого развивается тканевая гипоксия, изменяется функция органов и систем, наиболее чувствительных к гипоксии: ЦНС, сердечно-сосудистая система, ткани и клетки с высокой степенью регенерации.

Причины развития дефицита железа

У плода содержание железа увеличивается постепенно, причём пик его накопления приходится на 35—40 недели гестации. Если у матери была гестационная анемия или ребёнок родился недоношенным, то у него возможен гипосидероз и может быстро развиться ЖДА.

В организме доношенного новорождённого содержится 250— 300 мг железа, а в организме взрослого — 3000—5000 мг (в пересчёте на единицу массы у новорождённого содержание железа на 20% больше). Относительно высокое содержание железа в организме новорождённого — это результат высокой концентрации фетального НЬ. Железо, присутствующее при рождении у каждого ребёнка, довольно постоянная величина — 70—75 мг/кг, и оно израсходуется к тому моменту, когда масса тела младенца удвоится.

У детей в возрасте от 4 до 12 мес такая же потребность в железе, как у взрослого мужчины (~1,0 мг/сут), но возрастная диета не позволяет полностью компенсировать физиологические потери и восполнять запасы железа.

Наиболее частой причиной патологической потери крови (и железа) в этом возрасте считается повышенная чувствительность к белкам коровьего молока, что приводит к диапедез- ным кровотечениям из кишечника. Могут также способствовать нехватке железа наследственные ферментопатии (например, лак- тазная недостаточность, целиакия). Редкие причины кровопотерь через кишечник — анатомические врождённые пороки (Меккелев дивертикул, полипоз, гемангиомы, лимфангиэктазия).

Дети старше 3 лет и школьники не входят в группу риска по развитию ДЖ, поскольку интенсивность роста у них снижается. Однако алиментарная нехватка железа, воспалительные и аллер-гические заболевания ЖКТ, частые инфекционные заболевания, глистные инвазии могут способствовать его возникновению.

У подростков вновь увеличивается риск развития ДЖ, что связано с повышенной потребностью в железе из-за роста скелета, увеличения мышечной массы и объёма циркулирующей крови, а у девочек присоединяется ещё и наступление менархе. Занятия спортом, аэробикой, бодибилдингом, фитнесом также требуют большого количества железа, необходимого для поддержания высоких концентраций миоглобина и НЬ. К тому же интенсивные физические упражнения снижают абсорбцию железа в кишечнике и увеличивают его потери из-за гемолиза эритроцитов. Способствуют развитию ДЖ у подростков и редуцированные диеты (отказ от мяса, вегетарианство). Известно, что наибольшей биодоступностью обладает гемовое железо, содержащееся в мясе и рыбе, при этом усваивается до 25% железа, в то время как из растительной пищи, содержащей негемовое железо, — не более 10%. Абсорбцию железа значительно тормозят входящие в вегетарианскую диету злаковые, соя, овощи, фрукты, чай, кофе. У девушек- подростков ещё одна причина возникновения ДЖ — маточные кровотечения, возникающие из-за несовершенства рецепторного аппарата яичников и гормонального дисбаланса. Рецидивирующие длительные ФКПП приводят к постгеморрагической анемии, заметному снижению запасов железа и развитию ЖДА. Частота ДЖ у девочек-подростков оценивают в 9—40%. Основные жалобы: раздражительность, частые головные боли, снижение памяти и концентрации внимания.

Таким образом, к основным причинам возникновения ДЖ у детей и подростков следует отнести:

недоношенность, многоплодную беременность;

недостаточность поступления железа с пищей, особенно в периоды быстрого роста и развития (дети раннего возраста и подростки), при интенсивных занятиях спортом, беременности, лактации;

нарушение абсорбции и утилизации железа в ЖКТ (наследственные и врождённые ферментопатии, воспалительные и аллергические заболевания ЖКТ, дисбактериоз, пороки развития кишечника);

алиментарный недостаток железа из-за неадекватного или несбалансированного питания (вегетарианцы, дети из семей с

низким материальным достатком, из неблагополучного социума, беспризорные);

кровопотери различного происхождения, в том числе диапедез- ные кровотечения из кишечника (при вскармливании детей на первом году жизни цельным коровьим молоком), менструальные кровопотери (особенно в первые 2—3 года после менархе), носовые, почечные кровотечения, маточные кровотечения пубертатного периода

глистные инвазии, идиопатический гемосидероз лёгких и др.

Клинические симптомы дефицита железа

В клинической картине ЖДА принято выделять два основных

синдрома: анемический и сидеропенический (табл. 23-3).

Таблица 23-3. Основные клинические проявления при анемическом и сидеропеническом синдромах у детей Синдромы

ЖДА Жалобы и основные клинические проявления Анемический

синдром Бледность кожи и слизистых оболочек; слабость, снижение аппетита, сонливость, быстрая утомляемость, головокружения, головные боли; голубой оттенок склер; анорексия;

обморочные состояния; артериальная гипотензия; одышка;

тахикардия, расширение границ сердца, систолический сердечный шум; анемическая кома Сидеропени-ческий син-дром дистрофические изменения кожи, волос, ногтей, слизи-стых оболочек;

извращения вкуса и/или обоняния;

мышечная гипотония;

миалгии;

изменения со стороны ЦНС (задержка психомоторного и речевого развития, раздражительность, нарушения в поведении, снижение когнитивных функций); повышенная восприимчивость к инфекциям

Основной клинический признак анемического синдрома — бледность кожи и слизистых оболочек, вне зависимости от этиологии анемии. Степень анемизации тканей легко оценить на внутренней поверхности оттянутого нижнего века. Проявления анемического синдрома при ЖДА нарастают постепенно и сопря-жены со степенью тяжести анемии. Так, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы появляются при НЬ 70—80 г/л, а при снижении содержания НЬ менее 40 г/л высока вероятность развития анемической комы.

Клинические проявления сидеропении, как и анемического синдрома, зависят от длительности ДЖ и степени его выраженности. Вначале развиваются прелатентный и ЛДЖ, не имеющие клинической симптоматики, а только функциональное расстройство кроветворения, при котором уменьшены тканевые запасы железа. Обычно ЛДЖ — случайная биохимическая находка при обследовании детей по другому поводу. Но при отсутствии лече-ния наступает клинически выраженный дефицит железа — ЖДА. Клинические симптомы сидеропении определяют при осмотре ребёнка, хотя большая часть признаков неспецифична.

Диагностика железодефицитной анемии и рекомендуемые клинико-лабораторные исследования

Дефицит железа всегда вторичен, поэтому для уточнения причин его развития используется весь пропедевтический арсенал. Необходим подробный анамнез: течение беременности (ЖДА у матери во время беременности, частые повторные беременности и роды, многоплодная беременность, фетоплацентарное кровоте-чение, недоношенность), особенности вскармливания (например, ранний перевод на искусственное вскармливание, использование неадаптированных молочных смесей, потребление цельного моло-ка на первом году жизни), у детей старшего возраста и подростков — особенности их питания и социума (например, несбаланси-рованное питание, вегетарианство, бродяжничество). Также важны семейный анамнез, национальность и происхождение предков (так, талассемия встречается среди выходцев из Средиземноморья; гемоглобинопатии чаще наблюдаются у детей от кровных браков). Имеет значение давность появления симптомов анемии, наличие/ отсутствие кровопотерь, геморрагического синдрома. Обязателен анализ проводимой ранее терапии (виды ЛС, дозы, длительность лечения, результаты). Следует выяснить, нет ли у ребёнка сопутствующей патологии (синдром мальабсорбции, болезни ЖКТ, острые интеркуррентные заболевания); не появились ли в последнее время вкусовые «странности»: ест землю, лёд, штука-турку (важный симптом сидеропении!), нарушения в поведении, мышечные боли. Однако следует подчеркнуть, что специфичность жалоб, данных анамнеза и клинического осмотра невысока.

Согласно Протоколу ведения больных «Железодефицитная анемия» (2005), в процессе диагностического обследования можно условно выделить несколько последовательных этапов:

выявление собственно анемического синдрома;

подтверждение железодефицитного характера анемии;

поиск причины, вызвавшей ДЖ у конкретного ребёнка.

С целью выявления анемии достаточно исследования гемограммы (снижение концентрации НЬ), для верификации железо-дефицитного характера анемии необходимо определение запасов железа в организме, а вот поиск причины ЖДС обычно требует проведения большого числа лабораторно-инструментальных исследований.

Таким образом, минимальный объём исследований, требуемый для подтверждения диагноза ЖДА, включает общий анализ крови и биохимические тесты, оценивающие запасы железа в организме: ферритин сыворотки (ФС), железо сыворотки (ЖС), общая железосвязывающая способность (ОЖСС).

Для оценки эритроцитарных параметров используют содержание НЬ, Н1, число эритроцитов (КВС) и эритроцитарные индексы: средний объём эритроцита (МСУ), среднее содержание НЬ в эритроците (МСН), средняя концентрация НЬ в эритроците (МСНС), распределение эритроцитов по объёму (КЭ\\^). Важно определить количество ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, формулу крови.

Изменения в гемограмме при ДЖ носят гипохромно— микроцитарный характер и имеют определённую последователь-ность в зависимости от стадии сидеропении. Наиболее ранним маркёром ДЖ служит анизоцитоз, затем развивается гипохромия,

Таблица 23-4. Последовательность изменений гематологических показателей в зависимости от стадии сидеропении (по Дж.А. Стокмену, 1994) Показатели (автоматиче-ский анализа-тор) Стадии сидеропении Латентный ДЖ ЖДА Гипоферремии Гетерогенная Микроцитарная КЭ\У, % (N=13,0-14,5) Увеличен Увеличен Увеличен Увеличен *МСН, пг (N=27-32) N Снижен Снижен Снижен МСНС, г/л (N=30-36) N Снижен

<30 Снижен

<28 Снижен

<25 МСУ, фл (N=75-100) N N Снижен

<75 Снижен

<70 НЬ, г/л (N>110-130) N N N <110 * При «ручном» методе подсчёта коррелирует со значениями ЦП.

падает средняя концентрация НЬ в эритроците, снижается их средний объём (табл. 23-4).

Очевидно, что гипохромно-микроцитарный характер анемии не является синонимом ЖДА: сходные изменения в гемограмме можно обнаружить и при ЖДА, и при малых формах талассе- мии, и при АХВЗ. При этом известно, что в группе гипохромно- микроцитарных анемий подавляющее большинство больных имеют анемию лёгкой степени. Так, среди пациентов с ЖДА у 70,4% отмечена анемия I степени (Финогенова Н.А. и др., 2004); среди больных талассемией наиболее распространена малая форма (3-талассемии, протекающая, как правило, также с лёгкой анемией; и при АХВЗ также редко встречается снижение НЬ ниже 90 г/л. Однако анализ гемограмм позволяет уже на этом этапе различать данные состояния, основываясь только на эритроцитарных параметрах (табл. 23-5).

Изредка у больных ЖДА отмечаются тромбоцитопения или гипертромбоцитоз, возможной причиной которых может быть сам ДЖ, но могут играть роль и кровотечения, и дефицит фолатов.

В большинстве случаев для уточнения патогенеза и подтверждения диагноза ЖДА следует исследовать показатели обмена железа

Таблица 23-5. Лабораторный скрининг в диагностике микроцитарных анемий лёгкой степени (Финогенова Н.А. и др., 2004) Вид анемии квс МСУ МСН МСНС КБ\У ЖДА I степени N 1 N 1 N N т Малая форма р-талассемии Т и и N N Т Малая форма р-талассемии в сочетании с ЖДА N и и 1 тт АХЗ 1 N N N N

в сыворотке крови. Группа по борьбе с анемией ЮНИСЕФ/ВОЗ (2004) в качестве верификационных критериев ЖДА рекомендует использовать три показателя:

падение НЬ ниже возрастной нормы;

снижение содержания ФС менее 12 мкг/л;

повышение рТфР свыше 7 мг/л.

Снижение содержания ФС имеет 100% специфичность для ЖДС, однако чувствительность метода резко снижается при значениях ФС свыше 300 мкг/л, поскольку концентрация ФС служит ещё и показателем активности системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). При воспалении (цитолизе клеток печени), неопла- зиях, почечной недостаточности и других) высокие значения ФС могут маскировать истинный ДЖ. В связи с этим при подозрении на сопутствующий ДЖ следует повторить определение ФС после стихания воспалительного процесса.

Содержание рТфР (1Ч=2,4±0,67 мг/л) является индикатором железодефицитного эритропоэза, особенно на ранних стадиях ДЖ. Метод используют для дифференциальной диагностики истинного ДЖ (содержание рТфР в 5—8 раз выше нормы) от АХВЗ (значения рТфР в норме или повышены в 2—3 раза). Однако в последнее время отношение к этому протеину и его роли в процессах метаболизма железа пересматриваются.

В банальных клинических ситуациях (а также с учётом оснащённости наших лабораторий) для постановки диагноза ДЖ достаточно обнаружить:

типичные изменения в гемограмме: снижение содержания НЬ (или без него — при ЛДЖ), снижение ЦП <0,85 или увеличение

>15% (показатели степени анизоцитоза), снижение содержания НЬ в эритроците и уменьшение их объёма (снижение показателей МСН <25 пг, МСНС <30 г/л, МСУ <75 фл);

низкая концентрация ФС (<12 мкг/л);

сниженное содержание ЖС (<10,0 ммоль/л);

повышение ОЖСС (>70 ммоль/л).

Дифференциальная диагностика

Основные трудности возникают при поиске причин ДЖ, в связи с чем проводят комплекс лабораторно-инструментальных исследований, позволяющих исключить скрытые кровопотери:

анализ кала на скрытую кровь (бензидиновый тест, троекратно);

радиоизотопное исследование ЖКТ (Меккелев дивертикул, полипы);

ФЭГДС (эрозивные, язвенные поражения желудка и кишечника);

исследование кала на яйца гельминтов;

ректороманоскопия, колоноскопия;

специальное обследование девочек-подростков, включающее УЗИ яичников, матки, гормональный профиль и другие исследования, — для исключения дисфункции яичников, ФКПП, заболеваний эндометрия.

При дифференциальной диагностике анемий часто возникает необходимость определения других параметров феррокинетики и эритропоэза (Тф, ФЭ, ЭПО, В12, ФК, СППЭ). Иногда необходимо также исследование костного мозга с подсчётом числа сидеро- бластов, определение типов гемоглобина, активности ферментов эритроцитов. Каждый из указанных показателей отражает определённые стороны метаболизма железа, а все вместе они создают почти полную картину состояния эритропоэза и гемоглобинообра- зования в организме.

Концентрация Тф зависит от потребности организма в железе: при ДЖ он повышен, но значительно снижен при нарушениях синтетической функции печени различной этиологии. Концентрация ФЭ — индикатор эффективности эритропоэза: даже его незначительное увеличение указывает на неэффективный эритропоэз. Содержание ЭПО отражает активность эритропоэза и находится в прямой зависимости от степени оксигенации тканей: он повышается во всех случаях, когда организм нуждается в усиленном синтезе НЬ. Содержание В12 и ФК также тесно связано с активностью эритропоэза, так как они необходимы для синтеза эритробластов. В ряде случаев определяют СППЭ: его содержание повышается, когда эритроидные клетки перегружены свинцом и эритробластам не хватает железа для синтеза гема.

Более полную картину о состоянии эритропоэза получают при исследовании миелограммы (из-за высокой инвазивности метод не используют для выявления ДЖ, но при проведении дифференциальной диагностики он незаменим). При ДЖ в костном мозге выявляется нормобластная гиперплазия эритроидного ростка, повышено число полихроматофильных нормобластов. Процент сидеробластов в костном мозге низок (0—5%), гемосидерин в них определяется с трудом или не определяется совсем.

Важно провести дифференциальную диагностику до начала лечения во избежание ошибочных заключений, принимая во внимание нижеперечисленные заболевания.

Инфекции и злокачественные новообразования. Часто протекают с гипохромно-микроцитарной анемией, обычно лёгкой степени. И при АХВЗ, и при ЖДА «традиционные» лабораторные тесты могут быть абсолютно идентичными: значения ЖС и НТЖ снижены, а ОЖСС — повышены. Однако при АХВЗ, в отличие от ДЖ, — очень высокое содержание ФС (1000—2000 мкг/л и более) и сниженные значения ЭПО. Провести дифференциальную диагностику помогает также исследование костного мозга: в отличие от ДЖГ, в случае инфекций или неоплазий содержание гемосидерина в костном мозге в норме или повышено.

Врождённые гемолитические анемии. При них нарушен синтез НЬ (например, малая форма талассемии, наследственный сфероцитоз); часто вызывают затруднения при дифференциальной диагностике, так как протекают в форме гипохромно- микроцитарной анемии, как и ЖДА. При малой форме талассемии, в отличие от ЖДА, обнаруживают высокие значения СЖ и НТЖ и сниженные — ОЖСС; содержание ФС в норме или повышено. КЛЛУ обычно в норме, но может быть увеличена, как и при ЖДА. Могут отмечаться небольшая желтуха, повышенное содержание билирубина, другие признаки гемолиза. Решающими для диагностики являются анамнез и генеалогические данные, изменение содержания типов НЬ у ребёнка и его родителей, генетическое типирование, наличие скелетных аномалий. Иногда, особенно в дебюте болезни, возникает необходимость дифференцировать ЖДА от наследственного сферо- цитоза. Для него характерны семейная отягощённость и спле- номегалия. При этом в мазках крови обнаруживается большое количество сфероцитов и ретикулоцитов. При наследственном сфероцитозе определяется повышение показателей МСН и МСНС и нормальные значения МСУ, что также отличает его от ЖДА.

Апластические анемии. Их относительно легко отличить от ЖДА, поскольку показатели СЖ, ОЖСС, НТЖ, ФС и рТфР не отклоняются от нормы. В костном мозге наблюдается обратная ЖДА картина: цитопения и обогащённость костного мозга гемосидерином.

Витамин—В12- и фолиеводефицитные анемии. В развёрнутой стадии являются макро- или мегалоцитарными. Однако в своём дебюте они могут скрываться под маской ЖДА: низкое содержание ФС, ЖС и НТЖ, а ОЖСС — повышен. На этой стадии в гемограмме достаточно часто обнаруживают гипох- ромию и микроцитоз. Решающими моментами диагностики являются сниженные значения В12и ФК в сыворотке крови и эритроцитах; в костном мозге — признаки мегалобластическо- го кроветворения. На фоне лечения ЖДА препаратами железа содержание В12и ФК часто снижается вследствие повышенного их потребления эритробластами в период усиленного гемогло- бинообразования.

Сидеробластные (сидероахрестические) анемии (СБА). Это гетерогенная группа наследственных и приобретённых заболеваний. При них имеется дефект ферментов, участвующих в синтезе пор- фиринов и гема, вследствие чего нарушается утилизация железа. Для всех форм СБА характерны: высокие значения ЖС (в

4 раза выше нормы), НТЖ (до 100%) и ФС (более 200 мкг/л); снижение числа ретикулоцитов, выраженный тканевой гемосидероз, гипохромия эритроцитов (ЦП снижен до 0,4—0,6); значительно увеличена до 35—40% и имеет гетерогенный вид. В костном мозге обнаруживают «кольцевидные» сидеробласты — клетки с расположенными вокруг ядра гранулами гемосидерина (переполненные железом митохондрии). Наследственные СБА передаются по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу или по аутосомно-доминантному. Метаболический блок чаще расположен на уровне образования дельта-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил—КоА. При этих формах СБА бывает снижен СППЭ. Приобретённые формы СБА обычно обусловлены отравлением свинцом или (реже) воздействием лекарственных средств. В педиатрической практике нередко встречаются бытовые свинцовые интоксикации, которые возникают при употреблении в пищу продуктов, хранившихся в лужёной или глиняной посуде с глазурью, или при поступлении внутрь содержащих свинец красок, белил, штукатурки, гипса, домашней пыли и частиц почвы. При этих формах СБА свинец блокирует сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в метаболизме 8-аминолевулиновой кислоты, что приводит к её накоплению в эритроидных клетках. Анемия при свинцовой интоксикации (сатурнизме) сопровождается повышенным гемолизом эритроцитов. В крови повышено содержание свинца, железа и свободного протопорфирина (СППЭ>35 мкг/л), а в моче — копропорфирина. Основным диагностическим признаком служит обнаружение в моче 8-аминолевулиновой кислоты (N=3 мг/сут).

Анемия у больных ХПН. Данный вид анемии имеет сложный

патогенез, обусловленный повторными кровопотерями, гемолизом, нарушением эритропоэза в костном мозге вследствие дефицита ЭПО и дефицита железа, неадекватным ответом костного мозга на анемию под влиянием ингибиторов эритропоэза и др. От ЖДА её отличают нормальная повышенное

содержание ФС, повышение рТфР и низкие значения ЭПО, как при АХВЗ.

Гипо-, атрансферринемия. Это редкое врождённое заболевание, сопровождается тяжёлой гипохромной анемией, напоминающей ЖДА. Отличительным параметром служит низкое содержание или полное отсутствие Тф, в отличие от ЖДА, когда его значения выше нормы.

Лечение

Общие принципы лечения железодефицитных состояний

При ДЖ эффективны только препараты железа! Диетой вылечить ЖДА нельзя! При других анемиях, не связанных с ДЖ, назначать ферропрепараты излишне, а при длительном применении они могут приводить к патологической кумуляции железа. Поскольку ДЖ всегда вторичен, необходимо найти и по возможности устранить причину, лежащую в основе ДЖ. Но даже если установить причину ДЖ не удаётся, следует восстановить запасы железа с помощью препаратов железа. Ферропрепараты (ФП) различаются по химической структуре, способу введения, присутствию в их составе других компонентов (табл. 23-6).

Таблица 23-6. Препараты железа, используемые для лечения и профилактики дефицита железа Для приёма внутрь (пероральные) Парентеральные Монокомпонентные Сложные по составу Солевые (ионные) ферропрепараты Железа (П)-глюконат (Ферронал®,

Ферронал 35®) Глюконат железа, мар-ганца, меди (Тотема4) Железа (III)— гидроксид саха-розный комплекс для внутривенного введения (Венофер*) Железа (И)-сульфат (Гемофер пролонгатум®) Железа сульфат и аскорбиновая кислота (Сорбифер Дурулес*, Ферроплекс*) Железа (III)— гидроксид поли- мальтозат (дек-стрин железа) для внутримышечного введения (Мальтофер* для внутримышечных инъекций) Железа (II)—фумарат (Хеферол®) Поливитамин, минераль-ные соли (Фенюльс*) Железа сульфат (Актиферрин*) Железа (III)— гидроксид полии- зомальтозат (дек- стран железа) для внутримышечного введения

(Феррум Лек4 для внутримышечных инъекций) Железа сульфат (Актиферрин компози- тум*) Железа сульфат, фолие-вая кислота (Гино- Тардиферон*) Железа сульфат (Тардиферон*) Железа сульфат, фолие-вая кислота, циано- кобаламин (Ферро— Фольгамма*)

Окончание табл. 23-6 Железа фумарат и фоли-евая кислота (Ферретаб композитум*) Несолевые (неионные) ферропрепараты Железа (III)—гидроксид полимальтозат (Мальтофер*, Феррум Лек4) Железа (III)—гидроксид полимальтозат, фолиевая кислота (Мальтофер Фол4) Несолевые (ионные) ферропрепараты Железа протеин сукци- нилат (Ферлатум*)

Железа (III)—гидроксид сахарозный комплекс и железа (III)—гидроксид полимальтозат производит компания Вифор (Интернэшнл) Инк., Швейцария.

Доза железа рассчитывается по элементарному железу, содержащемуся в конкретном ЛС. При этом для детей раннего возраста (до 15 кг) расчёт дозы железа производят в мг/кг в сутки, а для старших детей и подростков — в мг/сут. Применение меньших доз ФП не даёт адекватного клинического эффекта. Поступившее железо используется вначале для построения НЬ, а затем уже откладывается в депо, поэтому следует провести полный курс лечения для восполнения запасов железа в организме. Общая длительность ФТ зависит от степени выраженности ДЖ (табл. 23-7).

Выбор конкретного ФП зависит от его лекарственной формы (раствор для приёма внутрь, сироп, таблетки, парентеральные формы), химической структуры ЛС, степени абсорбции железа из ФП. Имеют также значение возраст ребёнка, степень тяжести ДЖ, сопутствующая патология, социальный статус. В большинстве случаев для лечения ДЖ используют ФП для приёма внутрь, так как энтеральный путь является физиологически более целесообразным.

У детей до 5 лет используют ФП в виде растворов для приёма внутрь или сиропа, старше 5 лет — в виде таблеток или драже, после 10—12 лет — в виде таблеток или капсул.

При назначении оральных ФП следует иметь в виду, что абсорбируется 5—30% назначенного внутрь железа, и ФП отличаются

Таблица 23-7. Продолжительность ферротерапии и расчёт дозы алиментарного железа для приёма внутрь Степень ДЖ Возраст Базисная ФТ Доза ФП Длительность, нед ЛДЖ до 3—5 лет 3 мгДкгхсут) 4-6 >5 лет 40—60 мг/сут ЖДА I степени до 3—5 лет 5—8 мгДкгхсут) 6-8 >5 лет 50—150 мг/сут (шах 10—12) II степени до 3—5 лет 5—8 мгДкгхсут) 8-10 >5 лет 50—200 мгДкгхсут) (шах 12—14) III степени до 3—5 лет 5—8 мгДкгхсут) 10-12 >5 лет 50—200 мг/сут (шах 14—18)

друг от друга по степени абсорбции. Он наиболее высок (15—30%) у сульфатных солей железа и железа (III)—гидроксид полимальто- зата. Степень абсорбции железа из других солевых ФП (глюконат, хлорид, фумарат, сукцинилат) не превышает 5—10%. Помимо этого, необходимо учитывать взаимодействие солевых ФП с другими ЛС и пищевыми продуктами (см. табл. 23-8).

Лечение детей с ЛДЖ и ЖДА I—II степени проводится амбулаторно с помощью оральных ФП, за исключением случаев, когда в семье не могут обеспечить предписанный приём ЛС или имеются показания к назначению парентеральных ФП (см. ниже). Лечение детей с тяжёлой ЖДА, особенно раннего возраста, обычно проводят в стационаре, при этом начать терапию можно с парентеральных, а затем перейти на оральные ФП, но можно проводить и весь курс ФТ с помощью ЛС для приёма внутрь.

Показания для назначения парентеральных ФП:

случаи неблагоприятных последствий от оральных ФП (например, металлический вкус, потемнение зубов и дёсен, аллергические реакции, диспепсические явления: эпигастрит, тошнота, запор, диарея);

неэффективность перорального приёма из-за нарушенного кишечного всасывания (лактазная недостаточность, целиакия, пищевая аллергия и др.);

воспалительные или язвенные заболевания ЖКТ;

необходимость быстрого восполнения запасов железа (хирургическое вмешательство, диагностические/лечебные инвазивные манипуляции);

социальные причины (например, невозможность осуществления контроля за приёмом оральных ФП).

Расчёт дозы железа для парентерального введения:

элементарное Ре++ (мг) = 2,5 мг х масса (кг) х дефицит НЬ .

При назначении парентеральных ФП следует учитывать, что для восполнения депо железа в тканях требуется на 20—30% больше железа, чем полученная расчётная величина (именно такое количество от вводимого парентерально железа в течение суток экскретируется с мочой). Однако первоначальная доза парентеральных ФП не должна превышать 5 мг/кг в сутки. Из парентеральных ФП используют ЛС для внутримышечного введения — железа (III)—гидроксид полимальтозат (Мальтофер4, Феррум Лек*). Существует также препарат для внутривенного введения — железа (III)—гидроксид сахарозный комплекс (Венофер4), но в настоящее время нет достаточного опыта его применения у детей при ЖДА. Хотя в период новорождённое™ крайне редко может встречаться истинная нехватка железа, но при доказанном ДЖ препаратами выбора для этих детей являются ЛС, содержащие железа (III) —гидроксид полимальтозный комплекс, разрешённые к использованию у недоношенных и новорождённых детей.

У 20-40% больных ЖДА 11-1II степени выявляется сопутствующий дефицит В,2 и/или ФК, а на фоне приёма ФП их число достигает 70—85%, что требует назначения соответствующих ЛС.

При ДЖ показана диета с включением продуктов, богатых железом и витаминами В,2 и ФК: мясо зрелых животных (мясо молодых животных содержит меньше железа), рыба, морепродукты, греча, бобовые, яблоки, шпинат, печёночные паштеты (табл. 23-12). Рекомендуется раздельный приём крупяных и мясоовощных блюд, временно ограничиваются богатые кальцием продукты; девушкам следует воздержаться от приёма оральных контрацептивов. Полезно длительное пребывание на свежем воздухе.

Лечение железодефицитной анемии трансфузиями эритроцитарной массы

Не рекомендуется применять трансфузии эритроцитарной массы даже в случаях тяжёлой ЖДА, поскольку она развивается постепенно, и ребёнок адаптируется к анемизации.

Трансфузии оправданы, если только:

это необходимо по витальным показаниям; при выраженном анемическом синдроме (НЬ ниже 50 г/л);

больной нуждается в срочном хирургическом вмешательстве или безотлагательном проведении поднаркозного обследования.

При необходимости эритроцитарную массу вводят из расчёта 3—5 мг/кг в сутки (максимально Ю мг/кг в сутки) — внутривенно медленно, через день, вплоть до достижения такой концентрации НЬ, какой позволит уменьшить риск оперативного вмешательства. Не следует стремиться быстро скорригировать тяжёлую анемию, так как при этом существует риск развития гиперволемии и сердечной недостаточности.

Противопоказания к назначению препаратов железа

Абсолютными противопоказаниями к назначению ФП являются:

острые вирусные и бактериальные инфекционные заболевания;

заболевания, сопровождающиеся кумуляцией железа (гемохро- матоз, наследственные и аутоиммунные гемолитические анемии);

заболевания, сопровождающиеся нарушением утилизации железа (сидеробластные анемии, а- и р-талассемия, анемия при отравлении свинцом);

заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточностью (апластическая анемия, анемия Фанкони, Блекфана— Даймонда и др.).

Нежелательные эффекты и осложнения при использовании препаратов железа

При использовании оральных ФП редко встречаются побочные эффекты, связанные как с химическими свойствами солей железа, так и с повышенной чувствительностью к отдельным компонентам препаратов.

Проявлениями побочных эффектов являются:

металлический привкус во рту;

потемнение зубов и дёсен;

боли в эпигастрии;

диспепсические расстройства из-за раздражения слизистой обо-лочки ЖКТ (тошнота, отрыжка, рвота, понос, запор);

тёмное окрашивание стула;

аллергические реакции (чаще по типу крапивницы);

некроз слизистой оболочки кишечника (при передозировке или отравлении солевыми ФП).

Эти эффекты можно легко предупредить, если строго соблюдать правильный режим дозирования и приём ЛС. Прежде всего, это относится к группе солевых ФП. Целесообразно начинать лечение с дозы, равной х/2 — 7з терапевтической с последующим постепенным достижением полной дозы в течение 3—7 дней. Темп «наращивания» дозы до терапевтической зависит как от степени ДЖ, так и от индивидуальной переносимости ребёнком опреде-лённого ЛС. Принимать солевые ФП следует между приёмами пищи (примерно через 1—2 часа после, но не позже чем за 1 час до еды), запивая небольшим количеством фруктового сока с мяко-тью. Не следует запивать солевые ФП чаем или молоком, так как они содержат компоненты, ингибирующие абсорбцию железа. Потемнения зубов и дёсен также можно избежать, если давать ЛС в разведённом виде (например, фруктовым соком) или на кусочке сахара. Аллергические реакции обычно связаны с другими компо-нентами, входящими в состав сложных ЛС, в таком случае надо сменить ФП. Некроз слизистой оболочки кишечника развивается в крайне редких случаях передозировки или отравления солевыми ФП. Тёмное окрашивание стула не имеет клинического значения, но об этом следует обязательно предупредить родителей ребёнка или его самого, если он уже самостоятельно выполняет гигиени-ческие процедуры. Кстати, это очень хороший и эффективный способ проверить, принимает ли ваш пациент ФП.

Препараты железа (III)—гидроксид полимальтозата практически лишены побочных эффектов. К тому же из-за отсутствия у данной группы ФП взаимодействия с пищевыми компонентами детям не нужно придерживаться каких-либо диетических ограничений, а лечение начинают сразу с рассчитанной терапевтической дозы.

В случае появления побочных эффектов следует либо снизить дозу ФП, либо заменить его другим.

При введении парентеральных ФП редко, но могут возникать побочные эффекты: потливость, привкус железа во рту, тошнота, приступы удушья, тахикардия, фибрилляция, что требует отмены ФП. Крайне редко могут наблюдаться местные реакции (гиперемия, болезненность, венозный спазм, флебиты, потемнение кожи и абсцессы в месте инъекции), аллергические реакции (крапивница, отёк Квинке).

Самым тяжёлым угрожающим жизни осложнением является отравление солями железа (60 мг/кг и более по элементарному железу). Тяжесть состояния и прогноз зависят от количества абсорбированного железа. Клиническими проявлениями острой передозировки солями железа являются потливость, тахикардия, угнетение ЦНС, коллапс, шок. Выделяют 5 фаз отравления солями железа (табл. 23-8).

Таблица 23-8. Фазы отравления солями железа Фаза Длительность Симптомы 1. Местного раз-дражения От 0,5—2 ч до 6—12 ч Острые желудочно-кишечные сим-птомы: тошнота, рвота и понос с примесью крови, падение АД, некроз слизистой кишечника 2. Мнимого «выздоровления» (бессимптомный период) 2—6 ч Относительное улучшение состояния. В течение этого времени железо накапливается в митохондриях клеток 3. Грубых мета-болических поло-мок Через 12 ч после отрав-ления Ацидоз, гипогликемия, нарушения со стороны ЦНС вследствие тяжёлого повреждения клеток головного мозга, печени и других органов — прямой цитотоксический эффект воздействия ионов железа, сопровождающийся цитолизом клеток 4. Некроза печени Через 2—4 дня (иногда раньше) Клинико-лабораторные признаки некроза печени. Гепатоцеребральные нарушения 5. Формирования рубцов на месте некроза слизи-стых оболочках кишечника Через 2—4 нед после отравления Соответствующие клинические сим-птомы, зависящие от локализации и площади поражения слизистой обо-лочки кишечника

Если имеется всего лишь подозрение на отравление ФП, то паци-ента надо, по крайней мере, в течение 24 часов наблюдать в стационаре, даже если никакие симптомы в дальнейшем не развиваются. Диагностика отравления ФП:

тошнота, рвота с кровью (очень важные симптомы!);

участки некроза кишечника и/или уровни жидкости в брюшной полости при УЗИ или рентгенологическом исследовании;

ЖС — выше 30 мкмоль/л, ОЖСС — менее 40 мкмоль/л. Лечение отравления железом:

в качестве первой помощи назначают молоко и сырые яйца.

в стационаре назначают:

Ф промывание желудка и кишечника;

Ф слабительные (активированный уголь не применяется!);

Ф хелатные комплексы железа (при содержании ЖС более 40—50 мкмоль/л): дефероксамин внутривенно капельно 10—15 мг/кг в сутки в течение 1 часа, а внутримышечно в начальной дозе 0,5—1,0 г, затем по 250—500 мг каждые 4 часа, постепенно увеличивая интервалы между введениями.

Оценка эффективности лечения

В первые дни после назначения ФП следует оценить субъективные ощущения ребёнка, особое внимание следует обратить на такие жалобы, как металлический вкус, диспепсические расстройства, неприятные ощущения в эпигастральной области и др. На 5—8-й дни лечения обязательно проводят подсчёт числа ретикуло- цитов. Для ЖДС характерно повышение их количества в 2—10 раз по сравнению с исходным, а отсутствие ретикулоцитарного криза, напротив, указывает на ошибочность диагноза ЖДС.

Через 3—4 нед от начала лечения необходимо определить концентрацию НЬ: увеличение содержания НЬ на 10 г/л и более по сравнению с исходным считают положительным эффектом ФТ; в противном случае следует провести дополнительное обследование. Через 6—10 нед ФТ следует оценить запасы железа (ФП надо отменить за 2—3 дня до забора крови): предпочтительнее по содержанию ФС, но возможно также по содержанию ЖС (табл. 23-9). Критерием излечения ЖДА служит нормализация ФС (N=80—200 мкг/л).

Наблюдение на участке за детьми, перенесшими ЖДА I—II сте-пени, осуществляется не менее 6 мес, перенесшими ЖДА III сте-

Таблица 23-9. Сроки контроля гематологических параметров при проведении ферротерапии Сроки от начала ФТ Степень сидеропении ЛДЖ ЖДА I степени ЖДА II степени ЖДА III степени 5—8 дней Ретикулоциты 3-4 нед НЬ 8—12 нед — НЬ и ФС 14—16 нед — НЬ 6 мес НЬ и ФС 1 год НЬ и ФС

пени — не менее 1 года. Контролировать концентрацию НЬ сле-дует не реже 1 раза в месяц, содержание ФС (ЖС, ОЖСС) — по окончании курса ФТ и при снятии с диспансерного учёта.

Взаимодействие препаратов железа с другими лекарственными средствами и компонентами пищи

При проведении ФТ, особенно солевыми ФП, следует учитывать взаимодействие солей железа с другими ЛС и рядом пищевых компонентов, что может снизить эффект от лечения и/или способствовать возникновению нежелательных побочных проявлений (табл. 23-10).

Препараты на основе железа (III)—гидроксид полимальтозного комплекса лишены подобных взаимодействий, поэтому их приём не лимитируется какими-либо диетическими или режимными ограничениями. Это делает их более привлекательными с точки зрения удобства приёма и поэтому повышает комплаентность (приверженность) к проводимой терапии и самих детей и под-ростков, и их родителей.

Ошибки и необоснованные назначения

Грубейшей ошибкой является назначение «антианемической» терапии (ФП, В12, ФК, гемотрансфузии, а нередко — все вместе) до «расшифровки» механизма и причин анемии. Это может радикально изменить картину крови, костного мозга, биохимических показателей. Не следует назначать ФП до определения концентрации ФС, поскольку он становится нормальным уже через несколь-

Таблица 23-10. Эффекты взаимодействия препаратов железа с другими лекарственными средствами и пищевыми продуктами Название веществ Взаимодействия Хл орамфе н и кол Замедляет ответную реакцию костного мозга на ФП Тетрациклины, пеницилламин, соединения золота, ионы фос-фатов Снижают абсорбцию железа Салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон^ ЖС Приём вместе с ФП вызывает раз-дражение слизистой ЖКТ, что может служить причиной развития (усиле-ния) побочных эффектов от ФТ Холестирамин®, сульфат маг-ния, витамин Е, антациды (содержат Са и А1), панкреати-ческие экстракты Ингибируют абсорбцию железа, что снижает противоанемический эффект ФП Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Ингибируют абсорбцию железа, что снижает противоанемический эффект ФП Вещества, вызывающие повы-шение перекисного окисления (например, аскорбиновая кис-лота) Способствуют повышенной кровото-чивости из слизистых оболочек ЖКТ (бензидиновый тест будет всегда положительным) Фитаты (злаковые, некоторые фрукты и овощи), фосфаты (яйца, творог), таниновая кислота (чай, кофе), кальций (сыр, творог, молоко), оксалаты (листовая зелень) Замедляют абсорбцию железа, поэтому при назначении солевых ФП реко-мендуется их приём через 1,5—2 часа после еды Гормональные контрацептивы для приёма внутрь Замедляют абсорбцию железа, снижая тем самым лечебный эффект ФП

ко часов после приёма ЛС. После введения витамина В12 уже через 3—5 дней резко повышается ретикулоцитоз, приводя к гипердиагностике гемолитических состояний. Назначение витамина В,2 и ФК могут нормализовать характерную морфологическую картину костного мозга, приводя к исчезновению мегалобластического кроветворения (иногда через несколько часов после инъекции).

Не следует проводить трансфузии эритроцитарной массы при отсутствии жизненных показаний.

Парентеральные ФП следует назначать только по особым показаниям, в стационаре, под врачебным контролем.

Не пытаться лечить ЖДА диетой или биологически активными добавками.

Профилактика

Должна проводиться в группах высокого риска (недоношенные, дети от многоплодной беременности, девушки в первые 2—3 года после менархе), важная роль при этом принадлежит полноценному питанию, режимным мероприятиям, достаточному пребыванию на свежем воздухе.

У новорождённых решающую роль в профилактике ЖДС играет лечение анемии у матерей во время беременности. Профилактическое назначение ФП беременным требует особого внимания. Так, при концентрации НЬ выше 132 г/л возрастает частота преждевременных родов и рождения маловесных детей, но при НЬ ниже 104 г/л возникает аналогичный риск. Реальная про-филактика ДЖ — это правильное питание беременных, кормящих матерей и детей. Подтверждённый ДЖ у беременных и кормящих женщин должен обязательно корригироваться назначением ФП.

У грудных детей ДЖ в 95% случаев связан с неправильным вскармливанием, следовательно, решить эту проблему легко.

Также надо принимать во внимание данные анамнеза, поскольку пери- или постнатальное кровотечение, острое или скрытое крово-течение из ЖКТ, геморрагические заболевания, ранняя перевязка пуповины (когда она ещё пульсирует) повышают риск развития ЖДС у грудных детей. Потенциальными ингибиторами абсорбции железа являются белки коровьего молока и кальций, поэтому у младенцев, получающих цельное коровье молоко (при отсутствии в питании других источников железа), существует высокий риск развития ЖДА. В связи с этим детям первого года жизни не рекомендуется потребление цельного коровьего молока, неадаптированных кисломолочных смесей, продуктов, не обогащённых железом (соки, фруктовые и овощные пюре, мясорастительные пюре).

Современные адаптированные смеси («последующие формулы») обогащены железом и полностью обеспечивают потребности детей грудного возраста в железе, не снижают аппетит, не вызывают нарушений со стороны ЖКТ и не повышают заболеваемость детей респираторными и кишечными инфекциями (табл. 23-11).

Таблица 23-11. Содержание железа в некоторых молочных смесях для искусственного вскармливания детей Молочные смеси Содержание железа в гото-вом продукте, мг/л Галлия-2 (Данон, Франция) 16,0 Фрисолак (Фризланд Ньютришн, Голландия) 14,0 Нутрилон 2 (Нутриция, Голландия) 13,0 Бона 2Р (Нестле, Финляндия) 13,0 Симилак с железом (Абботт Лабораториз, Дания/ США) 12,0 Энфамил 2 (Мид Джонсон, США) 12,0 Семпер Беби-2 (Семпер, Швеция) 11,0 Мамекс 2 (Интернэшнл Нутришн, Дания) 10,8 НАН 2 (Нестле, Швейцария) 10,5 Агуша-2 (Россия) 10,0 Нутрилак-2 (Нутриция/Истра, Голландия/Россия) 9,0 Лактофидус (Данон, Франция) 8,0 Нестожен (Нестле, Швейцария) 8,0

После 4—6 мес обязательно вводят продукты прикорма, обо-гащённые железом, промышленного производства (инстантные каши, фруктовые и овощные соки и пюре), а во втором полугодии — мясорастительные и рыборастительные пюре. После 6—8 мес можно ввести специальную детскую колбаску (сосиски, ветчину), сделанную с добавлением картофельного крахмала , который не снижает абсорбцию железа. Чай грудному ребёнку лучше не давать (содержит танины, тормозящие всасывание железа), а для питья использовать специальную детскую воду, соки.

Если питание детей идеально сбалансировано, им не нужно назначать ФП, за исключением недоношенных, маловесных и детей, родившихся от многоплодной беременности. Кормящим матерям рекомендуется включать в рацион мясо, печень, рыбу, свежеприготовленные соки из цитрусовых и овощей, обогащённые железом злаки (крупы), бобовые, желток.

Для покрытия физиологических потребностей дети должны получать с пищей следующее количество железа:

в возрасте 1—3 лет — 1 мг/кг в сутки;

в возрасте 4—10 лет — 10 мг/сут;

в возрасте старше 11 лет — 18 мг/сут.

В период пубертатного развития особого внимания требуют девочки в первые 2—3 года после менархе, когда следует проводить профилактику ДЖ с помощью ФП из расчёта 50—60 мг/сут в течение 3—4 недель (не менее 1 курса в год).

Рацион детей и подростков должен быть разнообразным, полезным и вкусным; необходимо следить, чтобы в нём всегда присутствовали продукты животного и растительного происхождения, содержащие достаточное количество железа (табл. 23-12).

Таблица 23-12. Продукты с высоким содержанием железа* Продукты, содержащие гемовое железо Железо (мг/100 г продукта) Продукты, содержащие негемовое железо Железо (мг/100 г продукта) Баранина 10,5 Соя 19,0 Субпродукты (печень, Мак 15,0 почки) о

о Пшеничные отруби 12,0 Печёночный паштет 5,6 Джем ассорти 10,0 Мясо кролика 4,0 Свежий шиповник 10,0 Мясо индейки 4,0 Грибы (сушёные) 10,0 Мясо утки или гуся 4,0 Сухие бобы 4,0-7,0 Ветчина 3,7 Сыр 6,0 Говядина 1,6 Щавель 4,6 Рыба (форель, сёмга, кета) 1,2 Смородина 4,5 Свинина 1,0 Овсяные хлопья 4,5 Шоколад 3,2 Шпинат** 3,0 Вишня 2,9 «Серый» хлеб 2,5 Яйца (желток) 1,8 * Биодоступность железа (абсорбция) из животных продуктов достигает 15-22%, из растительных продуктов железо всасывается хуже (2—8%). Мясо животных (птицы) и рыба улучшают всасывание железа из других продуктов.

** В шпинате самое высокое из всех продуктов содержание фолиевой кислоты, это улучшает не столько абсорбцию железа, сколько процесс гемоглобинообразо- вания.

Медикаментозная профилактика

Для профилактики ДЖ у грудных детей используют жидкие лекарственные формы: это могут быть растворы или капли для приёма внутрь, содержащие железа сульфат (Актиферрин4), железа (III)-гидроксид полимальтозат (Мальтофер4, Феррум Лек4), глю- конат железа, марганца, меди (Тотема4), (Ферлатум4); эти же препараты выпускаются в форме сиропов (Актиферрин4, Мальтофер4, Феррум Лек4). Парентеральные ФП не используют в целях профилактики ДЖ.

Профилактическая доза ФП зависит от массы тела ребёнка при рождении:

при массе <1000 г — 4 мг/кг в сутки;

при массе 1000—1500 г — 3 мг/кг в сутки;

при массе 1500—3000 г — 2 мг/кг в сутки.

В остальных случаях профилактическая доза ФП составляет 1 мг/кг в сутки. Доношенным детям, находящимся исключительно на грудном вскармливании, в возрасте от 6 мес до 1 года, также рекомендуется назначение ФП из расчёта 1 мг/кг в сутки.

Прогноз

После лечения ЖДА прогноз, как правило, благоприятный, особенно в тех случаях, когда удаётся быстро установить и устранить причину ДЖ. Если лечение предпринято позже 3 месяцев от

клинической манифестации ЖДА, последствия могут сохраняться в течение многих месяцев, лет и даже пожизненно.

Список литературы

Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика и лечение / Под ред. А.Г. Румянцева и Ю.Н. Токарева. — 2-е изд., перераб. и дополн. — М.: МАКС Пресс, 2004. — 216 с.

Белошевский В.А., Минаков Э.В. Анемии. — Воронеж: Изд. им. Е.А. Болховитинова, 2003. — 346 с.

Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. — М.: Ньюдиамед, 2001. — 168 с.

Гематология детского возраста: Руководство для врачей / Под ред. Н.А. Алексеева. — СПб.: Гиппократ, 1998. — 544 с.

Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Кисляк Н.С. и др. Перспективы использования парентеральных препаратов железа в практике детских стационаров // Педиатрия. — 2005. — N9 2. — С. 78—80.

Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей: Руководство для врачей (Серия «Современная медицина»). — СПб.: Питер, 2001. — 384 с.

Протокол ведения больных «Железодефицитная анемия». М.: Нью- диамед, 2005. — 76 с.

Руководство по гематологии: В 3 т. / Под ред. А.И. Воробьева. —

е изд., перераб. и дополн. — М.: Ньюдиамед, 2002—2004. — Т. 3.

ЬогоГГ В., Лтепег Е., На^еп .1. е1 а1. Роогег ЪеНауюга1 апс! с!еуе1ортеп- 1а1 ошсоте тоге 10 уеагз аГ1ег 1геа1теп1: Гог 1Гоп с1еГю1епсу т тГапсу // РесПаЫсз. — 2000. — Уо1. 105. — Р. 1 — 11.

N6016111 Е., Ргега ОС., СНип-Упё }ип% е1 а1. ТНе 1М-1ептппи$ оГ Нерс1- 6\п18 е$$епиа1 Гог 118 т1егас1юп т{\\ ГеггороШп: $1гисШге-Гипсиоп $Шс1у // В1оос1. - 2006. - Уо1. 107. - N 1. - Р. 328-333.

Кесоттепс1аиоп$ 1о ргеуеги апс! соп1ю1 1Гоп с1еГю1епсу ^кН оГ 1Не 1п1егпаиопа1 Мшп1юпа1 Апегта Сопшиайуе Сгоир (ШАСС), \УНО апс! иNIСЕР. — Сепеуе, 2004. — 88 р.