Гемолитические анемии

Удельный вес гемолитических анемий (ГА) среди других заболеваний крови составляет 5,3 %, а среди анемических состояний — 11,5 %. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний.

Гемолитические анемии представляют собой группу заболеваний, наиболее характерным для которых является повышенное разрушение эритроцитов, обусловленное со-кращением продолжительности их жизни.

У больных ГА с компенсаторной гиперплазией эритро- идного ростка периодически могут отмечаться так называемые арегенераторные (апластические) кризы, характеризующиеся выраженной недостаточностью костного мозга с преимущественным поражением эритроидного ростка. При арегенераторном кризе отмечается резкое уменьшение числа ретикулоцитов вплоть до их полного исчезновения из периферической крови. Анемия может быстро перейти в тяжелую, угрожающую жизни форму, поскольку невозможна даже частичная компенсация процесса из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов. Кризы являются потенциально опасными, угрожающими жизни осложнениями при любом гемолитическом процессе.

Гемолизом называют диффузию гемоглобина из эритроцитов.

Билирубин является продуктом катаболизма гема. Под влиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах селезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приводит к образованию вердогемоглобина. На последующем этапе отщепляется железо, при этом образуется биливер- дин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредук- тазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся из макрофагов свободный (неконъюгированный) билирубин при попадании в кровоток связывается с альбумином, который доставляет билирубин к гепатоцитам. В печени альбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците происходит связывание неконъюгированного билирубина с глю- куроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуроннд билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превращается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры восстанавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При гемолизе резко увеличивается содержание свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови. Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема в желчь.

Если количество свободного гемоглобина в плазме превышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гап- тоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизирован- ных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче придает ей темную окраску (цвета темного пива или крепкого раствора перманганата калия). Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. Внутри- сосудистый катаболизм гемоглобина представлен на схеме 7.

В зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер,

Схема 6. Внесосудистыи катаболизм гемоглобина (по Ьашкстиг- 8ку Р., 2000).

Схема 7. Внутрисосудистый катаболизм гемоглобина (по Ьашко^^ку Р., 2000, с изменениями).

спленомегалия, возможна гепатомегалия. Регистрируется значительное повышение уровня непрямого билирубина, снижается уровень гаптоглобина.

При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле. У больных отмечаются лихорадка, ознобы, боли различной локализации. Иктеричность кожи и склер умеренная, наличие спленомегалии не характерно. Резко увеличивается концентрация свободного гемоглобина в плазме (сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образования метгемоглобина), уровень гаптоглобина значительно снижается вплоть до полного его отсутствия, возникает гемоглобинурия, которая может стать причиной развития острой почечной недостаточности (обструкция почечных канальцев детритом), возможно развитие ДВС- синдрома.

Таблица 36

Причины гемоглобинурии

[Ьашко^зку Р., 20001

I. Острая гемоглобинурия

Переливание несовместимой крови

Лекарства и химические агенты

Постоянно вызывающие гемолитическую анемию лекарства: фенилгидразин, сульфоны, фенацетин, аце-

танилид (большие дозы) химические вещества: нитробензол, свинец токсины: укусы змей и пауков

Периодически вызывающие гемолитическую анемию Ассоциированные с дефицитом Г-6-ФД: антимапя-

рийные (примахнн); антипиретики (аспирин, фенацетин); сульфаниламиды; нитрофураны; вита мин К; нафталин; фавизм

Окончание табл. 36 Ассоциированные с HbZurich: сульфаниламиды При гиперчувствительности: хинин; хинидин; пара- аминосалициловая кислота; фенацетин

Инфекции

бактериальные: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis

паразитарные: малярия

Ожоги

Механические (например, искусственные клапаны) II. Хроническая гемоглобинурия

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия; сифилис;

идиопатическая

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Маршевая гемоглобинурия

При гемолизе, обусловленном Холодовыми агглютининами

Все гемолитические анемии независимо от причин, непосредственно вызывающих гемолиз, имеют в своем течении 3 периода: период гемолитического криза, период суб-компенсации гемолиза и период компенсации гемолиза (ремиссии). Гемолитический криз возможен в любом возрасте и провоцируется чаще всего инфекционным заболеванием, вакцинацией, охлаждением или приемом лекарств, но может возникнуть и без видимых причин. В периоде криза резко усиливается гемолиз и организм не в состоянии быстро восполнить необходимое количество эритроцитов и перевести образующийся в избытке непрямой билирубин в прямой. Таким образом, гемолитический криз включает билирубиновую интоксикацию и анемический синдром.

Клинически синдром билирубиновой интоксикации характеризуется иктеричностью кожи и слизистых, тошнотой, рвотой, болями в животе, головокружением, головными болями, лихорадкой, в некоторых случаях расстройствами сознания, судорогами.

В период гемолитического криза возможны следующие осложнения заболевания: острая сердечно-сосудистая недостаточность (анемический шок), ДВС-синдром, аре- генераторный криз, острая почечная недостаточность, синдром «сгущения желчи». Период субкомпенсации гемолиза также характеризуется повышенной активностью эритроидного ростка костного мозга и печени, но лишь в той мере, которая не приводит к компенсации основных синдромов. В связи с этим у больного могут сохраняться умеренно выраженные клинические симптомы: бледность, субиктеричность кожи и слизистых, небольшое (или вы-раженное в зависимости от формы болезни) увеличение печени и /или селезенки. Возможны колебания числа эритроцитов от нижней границы нормы до 3,5-3,2 х 10|2/л и, соответственно, гемоглобина в пределах 120-90 г/л, а также непрямая гипербилирубинемия до 25-40 мкмоль/л. В периоде компенсации гемолиза интенсивность разрушения эритроцитов значительно уменьшается, анемический синдром полностью купируется за счет гиперпродукции эритроцитов в эритроидном ростке костного мозга, при этом всегда повышено содержание ретикулоцитов. В это же время активная работа печени по переводу непрямого билирубина в прямой обеспечивает понижение уровня билирубина до нормы.

Таким образом, оба основных патогенетических механизма, обусловливающих тяжесть состояния больного во время гемолитического криза, купируются в периоде компенсации за счет повышенной функции костного мозга и печени. У ребенка в это время отсутствуют клинические проявления гемолитической анемии. В периоде компенсации гемолиза также возможны осложнения в виде гемоси- дероза внутренних органов, дискинезии желчных путей, патологии селезенки (инфаркты, подкапсульные разрывы, синдром гиперспленизма).

Структура гемолитических анемий

В настоящее время общепринятым является выделение наследственных и приобретенных форм гемолитических анемий.

Среди наследственных гемолитических анемий в зависимости от характера поражения эритроцитов выделяют формы, связанные с нарушением мембраны .эритроцитов (нарушение структуры белка мембраны или нарушение лнпидов мембраны); формы, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (пентозофосфатного цикла, гликолиза, обмена глутатиона и прочих) и формы, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина.

При приобретенных гемолитических анемиях продол-жительность жизни эритроцитов уменьшается под воздействием различных факторов, поэтому их классифицируют по принципу уточнения факторов, вызывающих гемолиз. Это анемии, связанные с воздействием антител (иммунные), с механическим или химическим повреждением оболочки эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом (малярия), недостатком витаминов (дефицит витамина Е), с изменением структуры мембран, обусловленным соматической мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Помимо указанных выше признаков, общих для всех гемолитических анемий, имеются симптомы, патогномоничные для конкретной формы заболевания. Каждая наследственная форма ГА имеет свои дифференциально-диагностичес- кие признаки. Дифференциальный диагноз между различными формами ГА следует проводить у детей в возрасте старше года, так как в это время исчезают анатомо-физио- логические особенности, свойственные крови детей раннего возраста: физиологический макроцитоз, колебания количества ретикулоцитов, преобладание фетального гемоглобина, сравнительно низкая граница минимальной осмотической стойкости эритроцитов.

Наследственные гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)

Мембранопатии характеризуются наследственно обусловлен-ным дефектом структуры белка мембраны или нарушением липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно- доминантно или аугосомно-рецессивно.

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени — в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов [Идельсон Л. И., 1975]:

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

наследственный микросфероцитоз;

наследственный эллиптоцитоз;

наследственный стоматоцитоз;

наследственный пиропойкилоцитоз.

Нарушение липидов мембраны эритроцитов

наследственный акантоцитоз;

наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-

трансферазы;

наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина);

детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара)

Это гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.

Заболевание распространено повсеместно, частота встре-чаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по аутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спора-дические, обусловленные возникновением новой мутации.

Патогенез

У больных наследственным микросфероцитозом обнаружен генетически детерминированный дефект белков мем-браны эритроцитов (спектрина и анкирина): либо дефицит, либо нарушение функциональных свойств этих белков. Установлены следующие дефекты белков клеточной мембраны:

Дефицит спектрина — степень анемии и выраженность сфероцитоза прямо коррелируют со степенью дефицита спектрина. У большинства больных выявляют легкий дефицит спектрина — 75-90 % от нормы. Пациенты с уровнем спектрина 30-50 % от нормы имеют тяжелую гемолитическую анемию и зависят от гемотрансфузий.

Функциональный дефицит спектрина — отсутствие связывающей способности с протеином 4.1 (синтез нестабильного спектрина).

Дефицит сегмента 3.

Дефицит протеина 4.2 (встречается редко).

Дефицит анкирина (протеина 2.1) — обнаружен у 50 % детей с наследственным сфероцитозом, родители которых здоровы.

Аномальный белок эритроцитарной мембраны обусловливает нарушение транспорта катионов — резко повыша-ется проницаемость мембраны для ионов натрия, что содействует возрастанию интенсивности гликолиза и усилению метаболизма липидов, изменению объема клетки и формированию стадии сфероцита. Местом деформации и гибели эритроцитов является селезенка. Формирующийся сферо- цит при движении на уровне селезенки испытывает механическое затруднение, поскольку в отличие от нормальных эритроцитов сфероциты менее эластичны, что затрудняет их деконфигурацию при переходе из межсинусовых пространств селезенки в синусы. Потеряв эластичность и спо-собность деформироваться, сфероциты застревают в меж-синусовых пространствах, где создаются неблагоприятные для них метаболические условия (сниженная концентрация глюкозы и холестерина), что способствует еще большему повреждению мембраны, увеличению сферичности клетки и окончательному формированию микросфероцитов. При повторном прохождении селезеночных межсинусовых пространств секвестрация мембраны достигает такого уровня, что эритроциты гибнут, разрушаясь, поглощаются фагоцитами селезенки, участвующими во фрагментации эритроцитов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою очередь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. После спленэктомии процесс купируется, несмотря на то, что биохимические и морфологические изменения остаются.

Клиническая картина

Наследственный микросфероцитоз клинически в 50 % случаев проявляется уже в неонатальном периоде; у подавляющего большинства больных заболевание начинается до подросткового возраста. Установлено, что раннее появление симптомов заболевания предопределяет более тяжелое течение.

Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома, обусловленных внутриклеточной лока-лизацией гемолиза: желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия.

Интенсивность желтухи может быть различной и определяется уровнем непрямого билирубина. У ряда больных нктеричность кожи и склер может быть единственным симптомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Именно к этим пациентам относится известное выражение Шоф- фара: «они более желтушны, чем больны». Отличительной чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсутствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробили- нурия.

Бледность кожи и слизистых обусловлена наличием анемии и выраженность ее зависит от степени анемии, вне гемолитического криза бледность менее выражена, в период криза — резко.

Степень выраженности спленомегалии вариабельна, на высоте криза селезенка увеличена значительно, при пальпации плотная, гладкая, болезненная. Имеется увеличение печени. В периоде компенсации спленомегалия сохраняется, но выражена в меньшей степени.

У детей в возрасте 4-5 лет нередко имеются желчные камни, однако желчнокаменная болезнь диагностируется чаще всего у подростков. Желчнокаменная болезнь встречается приблизительно у 50 % больных, не подвергнутых спленэк- томии.

У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп, готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, син-дактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки. При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания возможны задержка роста, умственное недоразвитие, гипогени- тализм.

В зависимости от тяжести выделяют три формы заболевания. При легкой форме общее состояние удовлетворительное, гемолиз и спленомегалия выражены незначительно. При среднетяжелой форме отмечается легкая или к;

Таблица 37 Классификация наследственного сфсроцитоза и показания к спленэктомии

[БЬегБЖ еіаі., 1990] Признаки Норма Классификация сфероцитоза Лёгкий Средней тяжести Тяжелый Гемоглобин (г/л) 110-160 110-150 80-120 60-80 Количество ретикулоцитов (%) <3 3,1-6 >6 >10 Ретикулоцитарный индекс <1,8 1,8-3 >3 Содержание спектрина в эрит- 100 80-100 50-80 40-60 роците (в % от нормы)2 Осмотическая стойкость Норма Норма или не-значительно снижена Резко снижена Резко снижена Аутогемолиз без глюкозы (%) >60 >60 0-80 50 в присутствии глюкозы <10 >10 > 10 >10 Спленэктомия Обычно нет Необходимо выполнить до Показана, лучше выполнять необходимости наступления пубертата после 3 лет Клинические симптомы Отсутствую г Бледность, арегенераторный криз, спленомегалия, ЖКБ Бледность, арегенераторный криз, спленомегалия, ЖКБ умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпизодами желтухи, выраженной спленомегалией. При тяжелой форме наблюдается выраженная анемия, при которой необходимы повторные гемотрансфузии, могут возникать арегенераторные кризы, наблюдается замедление роста. Классификация наследственного сфероцитоза по степени тяжести представлена в табл. 37.

Арегенераторный криз является тяжелым осложнением гемолитического криза, во время которого появляются симптомы гипоплазии костного мозга с избирательным поражением эритроидного ростка. Полагают, что развитие арегене- раторного криза, как правило, обусловлено присоединением вирусной инфекции, вызванной парвовирусом В19. Арегене- раторные состояния костного мозга длятся от нескольких дней до 2 недель, обусловливают тяжелую анемию и могут явиться основной причиной смерти больного. Клинически наблюдается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер, увеличение селезенки отсутствует или выражено незначительно и не наблюдается соответствия выраженности спле- номегалии тяжести анемического криза. Отсутствует рети- кулоцитоз, вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из периферической крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения. Арегенераторные кризы наблюдаются преимущественно у детей в возрасте 3-11 лет и, несмотря на свою тяжесть, имеют обратимый характер.

Течение анемии Минковского— Шоффара волнообразное, вслед за развитием криза улучшаются клинико-лаборатор- ные показатели и наступает ремиссия, продолжающаяся от нескольких месяцев до нескольких лет.

Диагноз

Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом лабораторных исследований.

Лабораторные данные

В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегене-раторная анемия различной степени выраженности. Содер- жание ретикулоцитов зависит от тяжести анемии и периода заболевания и колеблется от 50-60 до 500-600 %С> могут появляться нормоциты. При морфологическом исследовании мазка красной крови обнаруживают характерные морфологические особенности: наряду с нормальными эритроцитами имеются микросфероциты — маленькие, ин-тенсивно окрашенные клетки без характерного для нормальных эритроцитов центрального просветления. Количество микросфероцитов может колебаться в пределах от 5-10 % до абсолютного большинства. Установлено, что чем больше количество микросфероцитов, тем интенсивнее гемолиз. В период гемолитического криза может отмечаться лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ.

Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубине- мия, степень которой зависит от тяжести гемолитического криза. Уровень гаптоглобина снижается.

В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроид- ного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение уменьшено до 1 : 2, 1 : 3 (против 4 : 1 в норме) за счет клеток эрит- роидного ростка.

После выхода больного из гемолитического криза в периоде компенсации гемолиза для подтверждения диагноза проводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс — Джонса и определяют осмотическую резистентность эритроцитов. Для больных наследственным микросфероцито- зом характерно уменьшение диаметра эритроцитов — средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нормальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроци- тометрической кривой Прайс-Джонса влево (см. рис 2). Патогномоничным признаком является изменение осмотической резистентности эритроцитов. Нормальные показатели составляют: для минимальной резистентности (начало гемолиза) в 0,44 % растворе №С1 и для максимальной (полный гемолиз) — в 0,32-0,36 % растворе №С1. Типичным для заболевания является снижение минимальной ре-зистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6-0,65 % растворе №С1. Максимальная осмотическая ре- зистентность может быть даже несколько повышенной — в 0,3-0,25 % растворе N01.

Дифференциальный диагноз

Проводят при отсутствии указаний на наследственный ха-рактер анемии, а также в атипичных случаях.

У новорожденных исключают гемолитическую болезнь, фетальный гепатит, атрезию желчевыводящих протоков, сим-птоматические желтухи при сепсисе, внутриутробных ин-фекциях (цитомегалия, токсоплазмоз, герпес).

В грудном и старшем возрасте необходимо исключить вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию.

В старшем возрасте также дифференцируют от наследственных конъюгационных желтух (синдром Жильбера и другие), хронического гепатита, билиарного цирроза печени.

Редкие формы наследственных анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов

Характеристика более редких форм наследственных гемолитических анемий, обусловленных молекулярными дефектами структуры белков мембраны эритроцитов, вследствие чего изменяется форма эритроцитов, способствующая развитию гемолиза, представлена в табл. 38. Гемолиз при данных формах анемий происходит внутриклеточно. Анемия имеет разную степень выраженности — от легкой до тяжелой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно развитие желчнокаменной болезни.

Нарушение структуры липидов мембраны эритроцитов

Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, представлена в табл. 39. о

Таблица 38 Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных-нарушением

структуры белков мембраны эритроцитов Тип наследования и частота встречаемости

Диагностические критерии

П атоген етическне дефекты

Клинические варианты

1. Аномалии димеровспектрина

Дефекты (3-спектрина,ослабляющие связываниес анкирином

Дефицит протеина 4,1

Дефицит сналоглико-протеинов

Дефект сегмента 3

Эллиптоцнтоз как аномалия эр1гтрощгговбез признаков гемолиза

Эллпптоцитоз с геможгтнческой анемиейлегкой степени

Эллпптоцитоз со спорадическим гемолизом

Эллитгощлта с хроническим гемолизом

Сферощггарный эллигпошггга

Стомагоцкгарпый эллпптоцитоз

Наследственный гемолитический овало-цигоз с дтэритропоэзом

Аутосом- но-доми- нантный 1:25 000 в популя-ции

Семейный анамнез

Количество шшптоцн-тов в периферической крови > 25 % (чаще всего 5090%) от общего количестваэритроцитов (в норме у здо-ровых новорожденных ал-лигтгоцитов до 5%, в болеестаршем возрасте до 1%) Окончание табл. 38 Форма за-болевания Тип нас-ледования и частота встречае-мости Патогенетические дефекты Клинические вариант ы Днагностн чес ки е критерии Наследственный пиоопой килоштп Аутосом- но-рецес- сивный 1. Дефицит спектрина

Увеличение количе-ства димеров спектрина

Уменьшение образо-вания тетрамеров спек-трина Постоянная гемолитическая анемия сразной степенью выраженности гемолиза 1. Семейный анамнез

Проба с нагреванием —прн нагревании крови до 4346 °С резко увеличиваетсяаниэоштгоз, пойкилоцнтоз,фрагментация эритроцитов(у здоровых людей наблюдается только при 49 °С) !i Аутосом- но-доми- нантный 1. Первичный дефект проницаемости эритроцитовдля моно валентных катионов

Отсутствие КЪ-антигенов

ДепрессияЯ!!-антигенов 1. Наследственный ксероцитоз

Наследственный гидроцитоз

Болезнь Rh null

Болезнь Rh mod 1. Семейный анамнез

Количество стоматоци-тов (в центре отмечаетсянеокрашенный участок ввиде открытого рта) в периферической крови 10-50% КЗ C

Таблица 39 Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов

мембраны эритроцитов Форма заболевания

Тип наследования

Биохимические признаки

Клинические проявлении

Каргина периферической крови Аутосом- но-рецес-сивный

Наследственный

акантоцитоз

(наследственная

абегалипопроте-

инемия)

Отсутствие ?- липопротеи- нов, снижение содержания ?- липидов и фосфолипндов а плазме крови

Гемолитическая анемия с внутриклеточной локализаци-ей гемолиза

Синдром малъабсорбции жира Неврологические нарушения Дегенеративные изменения оетчапси

Нормохромная гиперрегенерагор-ная анемия

Морфологически - акантоцитоз(эритрощггы зубчатой формы в свя-зи с наличием множественных шипов; от греческого «acanthus» —шип, колючка) й 15-20 % (наиболеечасто 70-80 %) от общего количества эритроцитов Аутосом- но-рецес- сивный

Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин- ацилтрансферазы

Увеличение количества холестерина н фосфатидилхо- лина в плазме крови

Гемолитическая анемия лег-кой степени Помутнение роговицы Прсггеинурия

Гиперлипидсмия, раннее развитие атеросклероза

Нормохромная гиперрегенера-торная анемия

Мишеневидные эритроциты впериферической кровиВ костном мозге, селезенке и других органах — «пенистые КЛЕТКИ»,гистиоциты «морской синевы» Окончание табл. 39 Форма заболевания Тип насле-дования Биохимические признаки Клинические проявления Картина периферической крови Наследственная не- сфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфэтидилхолкна (лецитина) Аутосом- но-доми- нантный Нормальиое"со- держание липи-дов в плазме Затянувшаяся желтуха с нерезко выраженной анемией у новорожденных У старших —— непостоянно выраженная гемолитическая анемия с внутриклеточной локализацией гемолиза Нормохромная гиперрегенера-торная анемия

Морфологически — анизоцитоз, пойкилоцитоз, единичные сферо- циты, стоматоциты и мишеневидные эритроциты Он

00

Детский инфантильный пикноцитоз

К заболеваниям, обусловленным нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, относится также детский инфантильный пикноцитоз, который не является стойкой наследственной патологией и имеет преходящий характер и благоприятный прогноз.

Этиология заболевания неизвестна.

Предполагают, что инфантильный пикноцитоз — синдром, наблюдаемый при ряде состояний: у недоношенных после гемолитической анемии, почечной недостаточности, у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД, при инфекциях, возможно при дефиците витамина Е.

Пикноцнт — это эритроцит неправильной формы, интенсивно окрашенный, имеющий множество шиловидных отростков, обычно меньших размеров, чем нормальный эритроцит.

Минимальная степень пикноцитоза наблюдается у детей первых 3 месяцев жизни, причем она наиболее выражена у недоношенных детей. Установлено, что у доношенных новорожденных содержится 0,3—1,9 % пикноцитов, в то время как у недоношенных — 0,3-5,6 % пикноцитов. У взрослых их число не превышает 0,3 %. После 3-месячного возраста количество пикноцитов резко уменьшается. Если в силу каких-либо причин оно не снижается и достигает 30-50 %, возникают клинические признаки заболевания.

Клинически пикноцитоз характеризуется желтухой, анемией и спленомегалией. Желтуха может отсутствовать вплоть до третьей недели жизни, а явления анемии могут возникать в возрасте 1 мес. Тяжесть гемолитического процесса параллельна количеству пикноцитов в периферической крови.

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов

Ферментопатии или несфероцитарные гемолитические анемии характеризуются наследственно обусловленным сни- жением активности или нестабильностью эритроцитарных ферментов. Наследуется аутосомно-рецессивно или по Х-сцепленному рецессивному типу. Наиболее тяжелые гемолитические проявления отмечаются, как правило, у гомозиготных носителей с практически полным отсутствием активности ферментов в эритроцитах. При ферментопатиях отсутствуют какие-либо морфологические изменения в эритроцитах. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменяется. Диагноз основывается на определении активности фермента в эритроцитах.

Классификация наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением активности ферментов эритроцитов [Идельсон Л. И., 1975]:

Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла:

дефицит активности Г-б-ФД (глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы);

дефицит активности 6-ФГД (6-фосфоглюконатде- гидрогеназы).

Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов гликолиза:

дефицит активности пируваткиназы;

дефицит активности триозофосфатизомеразы;

дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (ГФИ);

дефицит активности 2,3-дифосфоглицератмутазы;

дефицит активности гексокиназы;

дефицит активности фосфоглицерокиназы;

дефицит активности фосфофруктокиназы.

Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов обмена глутатиона:

дефицит активности синтетазы глутатиона;

дефицит активности редуктазы глутатиона;

3) дефицит активности пероксидазы глутатиона;

Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов, участвующих в использовании АТФ.

дефицит активности АТФ-азы;

дефицит активности аденилаткиназы.

Гемолитические анемии, связанные с нарушением обмена нуклеотидов: дефицит активности рибофосфат- пирофосфаткиназы.

Гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пор- фнринов:

эритропоэтическая уропорфирия;

эритропоэтическая протопорфприя.

Самой распространенной ферментопатией является дефицит Г-6-ФД — выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.

Дефицит активности

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) Распространенность Дефицит Г-6-ФД неравномерно распределен среди насе-ления разных стран: чаще всего встречается у жителей ев-ропейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит Г-6-ФД, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше

малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности Г-б-ФД встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А+, А", В+, В" и вариант Canton.

Вариант Г-б-ФД В+ — нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.

Вариант Г-б-ФД В" — средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.

Вариант Г-б-ФД А+- активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта

В+)

Вариант Г-б-ФД А" — африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.

Вариант Г-б-ФД Canton — у жителей Юговосточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А" по электофоретической подвижности и некото - рым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами Г-б-ФД В+ и А+. Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность Г-б-ФД варианта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

257

9 Зак №941

Частота разных типов недостаточности Г-б-ФД колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отве-

чающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность Г-6-ФД наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Патогенез

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для пре-вращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности Г-6-ФД, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений — телец Гейнца —Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосу- дистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндоте- лиальной системы и эритроцит приобретает вид «надку-санного» (дегмацит).

Клиническая картина

Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого воз-раста. Выявляют пять клинических форм проявления не-достаточности Г-6-ФД в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или ИИ- несовместимостью) .

Ассоциируется с вариантами Г-6-ФД В (средиземноморский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия

Встречается преимущественно у жителей Северной Европы .

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрос-лых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркур- рентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците Г-6-ФД. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламид - ные препараты, нитрофураны. Список лекарственных и растительных препаратов, опасных для лиц с недостаточной активностью Г-6-ФД в эритроцитах, представлен в табл. 40.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами. N3

о

Таблица 40 Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности Г-6-ФД

в эритроцитах Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции) 1. Анальгетики и антипиретики Ацетанилид Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы), антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота 2. Противомалярийные препараты Пентахин, памахин, примахин, хиноцид Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин 3. Сульфаниламидные препараты Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо- сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапири- дазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим) Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин, сульфазоксазол 4. Нитрофураны Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин

Окончание табл. 40 Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции) 5. Сульфоны Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол) Сульфоксон 6. Антибиотики Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль, амфотерицин В 7. Туберкулостатические препараты Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изо- никотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид) 8. Другие лекарственные препараты Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновый синий, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксовая кислота (невиграмон) Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитриты 9. Растительные продукты Конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от степени недостаточности фермента и дозы принятого препарата.

Клинически во время острого гемолитического криза общее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная головная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и склеры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул. Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза - появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе возможно развитие острой почечной недостаточности и ДВС- синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается.

Фавизм.

Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобо-вых. Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания возможны в любом возрасте. Промежуток времени между употреблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней. Развитию криза могут предшествовать продромальные признаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобину- рией, сохраняющейся до нескольких дней.

Бессимптомная форма.

Лабораторные данные

В гемограмме больных с дефицитом Г-6-ФД выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тя- жести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некоторых случаях достигая 600-800 %о, появляются нормоциты. Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны осколки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитического криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно об-наружить тельца Гейнца —Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уровня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.

В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка, количество эритроидных клеток может достигать 50-75 % от общего числа миелокари- оцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболевания активность Г-6-ФД необходимо определить и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз

Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопа- тиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Дефицит активности пируваткиназы

Дефицит активности пируваткиназы является второй по частоте причиной наследственных гемолитических анемийпосле дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно- рецессивно, проявляется хронической гемолитической (несфероцитарной) анемией, встречается с частотой 1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах.

Патогенез

Из-за недостаточности пируваткиназы в эритроците возникает блок гликолиза, что приводит к недостаточной генерации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В результате снижения уровня АТФ в зрелом эритроците нарушается транспорт катионов — потеря ионов калия и отсутствие увеличения концентрации ионов натрия в эритроците, вследствие чего снижается концентрация одновалентных ионов и наступает дегидратация клетки.

Клиника

Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Гемолитические кризы возникают спонтанно или провоцируются инфекционными заболеваниями, лекарственные препараты на усиление гемолиза практически не влияют. Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит равномерно в различных органах, содержащих ретикулоэн- дотелиальные клетки. У больных выявляется бледность кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Клинические проявления варьируют от тяжелого гемолитического процесса до легкой, практически полностью компенсированной анемии.

Лабораторные данные

В гемограмме обнаруживают нормохромную гиперрегенераторную анемию различной степени, отмечаются анизопой- килоцитоз, полихромазия, возможно наличие макроцитов, овалоцитоза, могут обнаруживаться единичные акантоци- ты или пикноциты. Сфероцитоз и тельца Гейнца в эритроцитах отсутствуют.

Диагноз

Основывается на определении активности пируваткиназы в эритроцитах, как правило, активность снижена до 5—20 % от нормы. Для подтверждения наследственной природы заболевания необходимо обследовать родителей и родственников больных.

Дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (ГФИ)

Это третья по частоте причина несфероцитарной гемолитической анемии.

Заболевание распространено повсеместно. Наследование аутосомно-рецессивное; гемолиз локализуется внутри- клеточно.

ГФИ является вторым ключевым ферментом в анаэробном пути утилизации глюкозы — фермент превращает глю- козо-6-фосфат во фруктозо-б-фосфат (Ф-6-Ф).

Клиника

У гетерозиготов активность ГФИ в эритроцитах составляет 40-60 % от нормы, болезнь протекает бессимптомно. У гомозиготов активность фермента составляет 14-30 % от нормы, заболевание протекает в виде гемолитической анемии. Первые проявления болезни могут наблюдаться уже в неонатальном периоде — отмечаются выраженная желтуха, анемия, спленомегалия. В более старшем возрасте ге-молитическая анемия выражена различно — от легкой до тяжелой степени. Гемолитические кризы провоцируются ин- теркуррентными заболеваниями. Поскольку ГФИ содержится и в других тканях, наряду с гемолитической анемией могут наблюдаться мышечная гипотония, задержка умственного развития.

Диагноз

Диагноз основывается на определении активности ГФИ в эритроцитах. Наследственный характер заболевания подтверждают обследованием родителей и родственников больного.