ЛЕКЦИЯ 4. Дилатационная кардиомиопатия

Введение

Высокая инвалидизация и смертность детей, страдающих кардиомиопатиями, отсутствие четких клинико-функциональных маркеров течения процесса, неразработанность эффективных методов лечения определяет актуальность проблем:

ранней диагностики кардиомиопатий;

определения факторов риска развития сердечной декомпенсации и других жизнеугрожаемых состояний;

выделения объективных клинико-функциональных критериев прогноза;

разработки новых путей фармакотерапевтической коррекции.

Общие представления о кардиомиопатии

Первое упоминание о кардиомиопатиях, так называемых идиопатических заболеваниях миокарда, относится к концу девятнадцатого века.

В 1957 году УУ.Впйдеп дает следующее определение кардиомиопатии - "это заболевание миокарда неясной этиологии не связанное с туберкулезом и ревматическими пороками сердца, характеризующееся появлением кардиомега- лии неясного генеза и изменениями на ЭКГ с дальнейшим развитием сердеч-ной недостаточности, прогредиентным течением и трагическим исходом". Представление о нозологической самостоятельности кардиомиопатий отражено в работах Т.Ма№пд1у и З.СоосМп.

В 19613.Соойулп определил кардиомиопатию как "острое подострое или хроническое заболевание миокарда неизвестной или неясной этиологии, часто с вовлеченем в патологический процесс эндокарда и иногда - перикарда, но не связанное по своему происхождению с кардиосклерозом". Им была предложена первая классификация кардиомиопатий, основывающаяся на особен-ностях структурных и функциональных изменений миокарда. Были выделены застойная, обстуктивная и констриктивная формы заболевания.

К специфическим заболеваниям были отнесены заболевания миокарда с известной этиологией, а именно миокардиты и гетерогенная группа заболеваний, которой соответствовало принятое в отечественной литературе понятие "миокардиодистрофии".

Классификация заболеваний миокарда по этиологии (ВОЗ, 1980)

I. Специфические:

Инфекционные - вирусные, бактериальные, риккетсиозные, грибковые,

протозойные (болезнь Шагаса) миокардиты;

Метаболические:

эндокринные (при тиреотоксикозе, гипотиреозе, сахарном диабете, гипокортицизме, феохромоцитоме, акромегалии);

при семейных болезнях накопления и инфильтрации (гемохроматоз, гликогеноз, болезнь Ниманна-Пика, Шюлера-Кристиана, Фабри-Ан- дерсена, Морковио-Ульриха);

при дефиците химических элементов (калий, магний, селен) и питательных веществ (бери-бери, квашиоркор), а также при анемии;

амилоидоз сердца (первичный, вторичный, семейный, на следственный, сенильный).

При системных заболеваниях:

при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит, ревматоидный артрит);

при инфильтративных и гранулематозных заболеваниях (саркоидоз, лейкоз).

При системных нервно-мышечных заболеваниях:

при мышечных дистрофиях (Дюшенна, Беккера, миотонии);

при нейро-мышечных расстройствах (атаксия Фридрейха, синдром Нунана, лентигиноз).

Аллергические и токсические реакции (при воздействии алкоголя, катехоламинов, антрациклиновых антибиотиков, кобальта, ионизирующего облучения, при уремии и др.).

Кардиомиопатии неизвестной этиологии.

Неклассифицируемые болезни миокарда - миокардит Фидлера, фиброэ- ластоз, или детская форма КМП.

Классификация кардиомиопатий

Благодаря внедрению современных методов диагностики, как инвазивных,так и неинвазивных, удалось установить происхождение многих кардиомиопатий.

Принципиальным отличием классификации 1995 явилось введение в практику широкого понятия спе- пецифические кардиомиопатии вместо понятия спе

цифические заболевания миокарда согласно класси- фикации1980 года. Данная классификация законодательно утвердила заключение о том, что вся сердечная патология, связанная с изме-нениями в миокарде, столь гетерогенная по своим причинам и описывается одним термином - кардиомиопа- тия. Это создает немалые диагностические и тактические трудности.

Общими чертами всех этих заболеваний является формирование структурных изменений в миокарде и развитие недостаточности кро-

Таблица 7

Классификация заболеваний миокарда 1995 года (предложенная ЧУНО/18РС)]> Заболевание Основные характеристики Дилатационная

кардиомиопатия Дилатация и снижение контрактильности левого или обоих желудочков Причины семейные, генетические вирусные и/или иммунные, алкоголь и другие токсические моменты, неизвестные факторы или их ассоциация Гипертрофическая

кардиомиопатия Гипертрофия левого и/или правого желудочков чаще асимметричная с обязательным вовлечением в патологический процесс межжелудочковой перегородки В большинстве случаев заболевание связано с мутацией белков саркоплазматичес- кого комплекса Рестриктивная

кардиомиопатия Рестриктивные изменения, нарушение диастолического расслабления одного или обоих желудочков, при сохранной систолической функции Идиопатическая или возникающая на фоне других заболеваний (амиломидоз, эндомиокардиальный фиброз) Аритмогенная

правожелуждочковая

кардиомиопатия Прогрессирующие дегенеративное изменение правого желудочка (замещение кардиомиоцитов фиброзно-жировой тканью) Высокая частота семейных случаев Неклаосифицируемые

кардиомиопатии Заболевания на полностью относящиеся к вышеперечисленным категориям Например, систолическая дисфункция с минимальной дилатацией, митохондриальные заболевания, фиброэластоз Специфические кардиомиопатии Ишемическая

кардиомиопатия Дилатационная КМП с нарушением систолической функции, возникшая на фоне обструкции коронарных артерий и развития ишемии Клапанная

кардиоииолатии Желудочковая дисфункция, обусловленная аномальным состоянием клапанного аппарата (стеноз или регургитация) Гилертензивная

кардиомиопатия Гипертрофия левого желудочка, развитие сердечной недостаточности с систолической или диастолической дисфункцией Воспалительная

кардиомиопатия Кардиальная дисфункция, возникшая на фоне миокардита Метаболическая

кардиомиопатия Объединяет широкий спектр причин, включая эндокринные аномалии, болезни накоп-ления (гликогенозы), электролитные нарушения, митохондриальные заболевания Общие системные заболевания Системные заболевания соединительной ткани, инфильтратамые заболевания, саркоидоз, лейкемии Мышечные д истрофии Дюшеиа, Беккера, миотонические дистрофии Нейромышечные

заболевания Атаксия Фридрейха, синдром Нунан, лентигиоз Аллергические и токсические реакции Реакция на алкоголь, катехоламины, антрациклины, радиацию и др Кардиомиопатия

беременных Гетерогенная группа патологии с манифестацией заболевания в период беременности ЛсЬагдзоп Р, МсКеппа V/, Вп$Юш М, е! а! ЯероП о! Ию 1995 ИЬгМ НеаШ»ОгдапоаЪоп/МтайопаI ЗосЮу апд Мегайоп ЫСтШоду Та$к Рогсе оп №е ОейпФоп апд Оа&ЛсаЪоп о1 СагдютуораОш

вообращения.

Таблица 8

Основные патофизиологические н клинические характеристики кардиомиопатий Характеристика Дилатационная Гипертрофическая Рестриктивная Симтомы Утомляемость, слабость, системная и легочная эмболия Одышка, загрудинные боли, тахикардия, синкопе Одышка, утомляемость, Признаки системных заболеваний(амилоидоз) Полость желудочка Увеличена Нормальная, уменьшена Нормальная или уменьшена Толщина стенки Нормальная Резко увеличенная Нормальная или увеличенная Данные осмотра Выраженная кардиомега- лия. Недостаточность митрального клапана Незначительная кардиоме- галия. Систолический шум выброса Умеренная или незначи тельная кардиомегалия. Недостаточность трикуспи- дального клапана. Признаки повышения венозного давления (симптом Куосмауля) Систолическая

функция Резко снижена Повышена Нормальная Диастолическая

потатливость Нормальная Уменьшена Резко уменьшена Недостаточность

кровообращения Бивентрикулярная Нехарактерна Правожелудочковая

Дилатационная кардиомиопатия

Определение. Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), согласно определению Комитета экспертов ВОЗ - заболевание сердца неустановленной этиологии, характеризующееся необструктивным расширением левого желудочка, сниженной контрактильной способностью миокарда, что сопровождается вы-раженной сердечной недостаточностью.

Распространенность. Истинная частота миокардитов и дилатационных кардиомиопатий у детей неизвестна в связи с отсутствием единых диагностических критериев этих заболеваний, даже с учетом патоморфологических данных.

Имеющиеся до недавнего времени разногласия по вопросам определения кардиомиопатий и отсутствие четких диагностических критериев ДКМП обусловливают трудности проведения эпидемиологических исследований в этой области. На сегодняшний день точные данные о распространенности ДКМП отсутствуют, поскольку большинство исследований носят ретроспективный характер и основываются на анализе лишь точно установленных диагнозов без учета ранних стадий болезни.

В этом отношении не потеряло своего значения высказывание Н.М.Мухар- лямова: "Необходимы серьезные эпидемиологические исследования, которые

позволят выяснить истинное состояние дел". Важность этой проблемы подчеркивается и тем, что больные ДКМП быстрее, чем при других некоронароген- ных заболеваниях миокарда, становятся стойкими инвалидами"

Удельный вес ДКМП среди других кардиомиопатий составляет 60%. Распространенность ДКМП варьирует от 2 до 10 случаев на 100 тысяч населения в год, по данным разных авторов. Среди взрослого населения чаще страдают мужчины в возрасте от 30 до 50 лет. Преобладание случаев заболевания среди лиц мужского пола объясняется с точки зрения вирусоиммунологической теории возникновения ДКМП. Андрогены и прогестерон вызывают повышение концентрации вирионов в сердцах инокулированных животных, а также значительно увеличивают количество инфицированных клеток миокарда. Эстрогены повышают функциональную активность Т-лимфоцитов-супрессоров, препятствуя развитию аутоиммунных реакций в сердечной мышце.

У детей ДКМП встречается с частотой 5-10 случаев на 100 ООО населения в год. По данным кардиологической клиники (Анкара) за 5-летний период наблюдения частота ДКМП у детей составила 0,5%.

Этиология и патогенез дилатационной кардиомиопатии

В настоящее время большой интерес представляют ДКМП неустановленной этиологии, так называемые идиопатические ДКМП. Большинство авторов рассматривают ДКМП как гетерогенное полиэтиологическое заболевание. Предложено несколько гипотез объясняющих возникновение ДКМП. Это теории хронической вирусной инфекции, аутоиммунного влияния и генетической детерминированности. Схема патогенеза ДКМП представлена на рис. 33.

Вирусная гипотеза

В настоящее время общепринятым является утверждение, что субклинически протекающий вирусный миокардит, вызывая каскад аутоиммунных реакций, является одной из наиболее частых причин ДКМП.

инфекция Г Миокардит Персис

вир тенция

уса Модифицирование иммунного ответа

Рис. 33. Схема патогенеза ДКМП

кцией, что составля 68% случаев. При этом энтеровирус встречается в 30% случаев, аденовирус - в 58%, герпесвирус - 8%, цитомегаловирус - в 4%. Показано, что вирусемия может приводить к проникновению вируса в кардиомиоциты, с последующей репликацией вируса, и возникновением цитопатических эффектов. Так, из генома кардиомиоцитов больных с ДКМП выделены "встроившиеся" в него РНК вируса.

Роль вирусов в генезе ДКМП подтверждается также результатами экспериментальных исследований. При заражении золотистых хомяков вирусом Коксаки В2 на первой стадии развивается типичная воспалительная реакция, характерная для миокардита - изменения альтеративного характера с инфильтрацией мононуклеарными клетками, в дальнейшем (после 15 дня) возникает картина, характерная для ДКМП.

Клинические данные также подтверждают значение вирусов в этиологии ДКМП. Так, у больных ДКМП значительно чаще, чем у здоровых определяются нейтрализующие антитела к серовариантам В3, В4, Вб вирусов Коксаки в высоких титрах 1:128. Эти данные служат основанием для предположения, что ДКМП является либо исходом вирусного кардита, либо возникает первично на фоне нарушенных механизмов иммунологической защиты.

Аутоиммунная гипотеза

Для больных с ДКМП характерны нарушения как гуморального, так и клеточного иммунитета. Обсуждается возможность прямого кардиоцитотоксического действия вируса в сочетании с иммунологическими нарушениями. Высказывается предположение, что вирус управляет иммунным ответом, но не вызывает прямо “иммунной фазы" повреждения. Вирусы, персистирующие в миокарде, содержат белки, частично гомологичные аутоантителам, в результате чего продолжается иммуностимуляция. Существуетмнение, что повышенный уровень аугоантител отражает в большей степени ответную реакцию иммунной системы, возникающую в процессе повреждения миокарда, чтол является непосредственной причиной ДКМП.

У больных с ДКМП выявляется высокий титр антимиокардиальных антител к широкому спектру антигенов таких как, миозин тяжелых цепей, бета-адре- норецепторы, мускариновые рецепторы, ламинин, митохондриальный белок. При этом определяется высокий титр кардиальных органоспецифических аутоантител, таких как антимиозин, антиактин, антимиолемма, анти-альфа-миозин и анти-бета-миозин тяжелых цепей. Антитела к альфа- и бета-миозину характеризуются наиболее высокой кардиоселекктивностью. Выявлены специфические антитела к адениннуклеотидному транслокатору - ферменту внутренней мембраны митохондрий сердца, что увеличивает поступление Са2*внутрь ми- оцигов, вызывая кальциевое повреждение этих клеток, что приводит к снижению сократительной способности миокарда.

Следует отметить, что кардиоспецифические антитела в большинстве случаев выявляются при семейных формах ДКМП. Антимиокардиальные антитела выявляются в 54-63% случаев у больных с ДКМП при иммуноморфологи- ческом изучении биоптата и в 11-30% - в сыворотке крови. У 50% больных с ДКМП обнаруживаются антитела к миелину, что возможно и приводит к деми- елинизации волокон афферентной системы. Эти антитела способны повреждать нервные окончания за счет комплимент-зависимого иммунного цитолиза или индукции антитело-зависимой цитотоксичности.

Одним из доказательств, подтверждающих значение аутоиммунных нарушений в патогенезе ДКМП, является факт значительного клинического улучшения больных с ДКМП на фоне проводимой иммуноадсорбционной и элимина- ционной терапии, одновременным уменьшением титра анти-бета1 -адренореп- торных антител.

Существуют данные, указывающие на возможность генетической детерминированности иммунного ответа при ДКМП. Обнаружение с помощью моноклональных антител антигенов второго класса системы ША В12, В27, ЭК4, ЭК5 на клетках эндокарда или эндотелия рассматривается как маркер ДКМП.

Нарушения клеточного иммунитета при ДКМП характеризуются увеличение уровня цитотоксических Т-клеток, изменением содержания Т-супрессоров и натуральных киллеров. Возможно снижение числа Т-супрессоров и увеличение соотношения хелперов к супрессорам. Увеличение соотношения хелпе- ры/супрессоры может сопровождаться увеличением количества В-лимфоци- тов, гиперинтерферонемией, повышением содержания бета-2 микроглобулина, что возможно является признаком активации иммунной системы в ответ на вирусную инфекцию.

Наряду с дисбалансом иммунорегуляторных клеток отмечено и изменение клеточных цитотоксических реакций: снижение естественной цитотоксичности и антителозависимой клеточной цитотоксичности. Нарушение цитотоксиче- ких реакций обусловлено сниженным содержанием в крови количества эффек- торных клеток, нарушением функциональной активности естественных киллеров, действием интерферона и интерлейкина 2. Не исключается, что эти изменения являются следствием перенесенного вирусного миокардита.

Проаоспалительные цитокины. В настоящее время снижение контрак- тильной способности миокарда при ДКМП связывают с увеличением уровня провоспалительных цитокинов, а именно фактора некроза опухоли. Возможно, что тригерным фактором увеличения уровня провоспалительных цитокинов являются вирусная инфекция и аутоиммунные нарушения. Помимо провоспалительных цитокинов в генезе ДКМП определенную роль играет повышение уровня эндотелеина, что сопровождается значительным повышением общего периферического сопротивления.

Таким образом, аутоиммунный механизм, запускаемый кардиотропными вирусами в условиях измененной иммунологической реактивности, является одним из основных механизмов возникновения ДКМП.

Роль генетических факторов в возникновении дилатационной кардиомиопатии

Бесспорна роль генетических факторов в этиопатогенезе ДКМП. Среди идиопатических ДКМП семейная агрегация заболевания варьирует от 20 до 30% случаев. Причем у ряда родственников заболевание протекает субклинически, и они не знают о наличии у них заболевания. Показано, что если ДКМП выявляется у одного из родственников 1 степени пробанда, эмпирический риск наличия подобных заболеваний у других членов семьи не менее 6%, если поражен более чем один родственник 1 степени родства, риск заболевания возрастает до 50%.

Возникновение ДКМП ассоциируется генетическими мутациями, приводящими к нарушению синтеза основных кардиальных белков актина, дистрофина, дистрофии асоциррованного гликопротеинового комплекса, мышечного Ь белка - М1.Р (ти5с1е ИМ (Пп-11, Ы-1, Мес-3) рго1е1п), СКЕВ белка (сусИс АМР ге$роп5е-е1етеп1 ЫпсНпд ргоЫп) Структура кардиомиоцита и основных белков, ассоциирующихся с развитием ДКМП, представлена на рис. 34.

Актин - миокардиальный белок, ответственный за сократительную способность кардиомиоцита. Установлено, что мутации кардиального актина локали-

Рис. 34. Структура кардиомиоцита и основных белков, ассоциирующихся с развитием ДКМП.

Цитоскелет актина (асЬп су1озке1е1оп) связывается с экстрацеллюрным матриксом посредством дистрофика и дистрофии ассоциированного гликопротеинового комплекса (йузйорЬт апё 1Ье йузиорЫп-аззоогЛей д1усорго1ет сошр1ех.). Влияние актина на сократительный аппарат клетки опосредуется через мышечный Ь белок (тизс1е ИМ (1лп-11, Ы-1, Мес-3) рго1ет -МЬР). ДНК кардиомиоцита отвечают за синтез циклического АМТ связывающего белка (СЮЕВ - сусЬс АМР гезропзе е1етеп1 Ьтйшд рго1ет). Мутация этих белков приводит к возникновению ДКМП. Цитируется по ВгаипЛгаИ,2001

зуются в локусах девятой (9я13-22) и первой хромосомы (1ч32), а также в локусе пятнадцатой хромосомы (15ч14).

Дистрофии - миокардиальный белок, входящий в состав мультипротеинного комплекса, который связывает мышечный цитоскелет кардиомиоцита с внеклеточным матриксом, благодаря этому происходит скрепление кардиомиоцитов в экст- рацеллюлярном матриксе. В клетке дистрофии связан непосредственно с сократительным белком актином. Дистрофин выполняет ряд важнейших функций: 1) мембраностабилизирующую; 2) передает сократительную энергию кардиомиоцита во внеклеточную среду; 3) обеспечивает мембранную дифференциацию, т.е.

специфичность мембраны кардиомиоцита. Мутация гена дистрофина локализуются в локусах 21 короткого плеча X хромосомы. Также идентифицирована мутация гена дистрофина в экзоне 9, в результате происходит замена аминокислоты треонина на аланин в позиции 279, что изменяет структуру дистрофина.

Мутация белков метавинкулина и адалина также ассоциируется с развитием ДКМП. Метавинкулин является белком цитоскелета кардиомиоцита и связывает актин со вставочными дисками. Мутация локализуется во второй хро-мосоме, наследование аутосомно-доминантное.

При ДКМП возможны все четыре варианта наследования: аутосоино- доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и митохондриальное наследование.

Аутосомно-доминантные формы ДКМП встречаются наиболее часто, харак-теризуются клинической вариабельностью и генетической гетерогенностью. Идентифицированы различные локусы, содержащие мутации генов, ответственных за возникновение ДКМП:

локализация мутации генов в локусах 1ц32; 2р31; 9ч13; 10я21-я23 ассоциируется с простой формой ДКМП;

локализация мутации генов в локусах 1ц1, Зр22-р25, 2ц31 ассоциируется с патологией белков метавенкулина, нарушениями проводимости, сложными нарушениями сердечного ритма;

локализация мутации генов в локусах бч 23 ассоциируется с нарушения-ми проводимости, мышечными дефектами, наиболее часто встречается при нейромышечных дистрофиях (мутации дистрофина и ламина).

Аутосомно-рецессивные формы ДКМП встречаются достаточно редко, преиму-щественно в японской популяции. Генетический локус пока не идентифицирован.

Х-сцепленные ДКМП. Описаны две формы X сцепленной ДКМП. Наиболее часто в детском возрасте встречается синдром Барта, проявляющийся нейро- пенией, миопатией, замедленным ростом, ацидурией. При этом патологический ген находится на длинном плече X хромосомы Хч28.Этот ген состоит из Иэксзонов, именуется С4,5, кодирует группу белков тафазинов, входящих в состав структурных белков мембран.

Второй тип X сцепленной ДКМП связан мутацией в локусе дистрофина, расположенной на коротком плече X хромосомы, Хр21. Также идентифицирована мутация гена дистрофина в экзоне 9, в результате происходит замена аминокислоты треонина на аланин в позиции 279, что изменяет структуру дистрофина.

Мутации гена дистрофина описаны при ДКМП, ассоциированных с мышечными дистрофиями Дюшена, Беккера, чаще всего в этих случаях выявлялись делеции. Однако популяционных исследований по выявлению мутации гена дистрофина у неродственных больных идиопатической ДКМП не проводилось.

При мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса (Х-сцепленной), одной из проявлений которой является ДКМП, выявлена мутация гена, отвечающего за синтез белка эмерина (28-я хромосома). Эмерин является компонентом оболочки ядра кардиомиоцита и скелетной мускулатуры, поэтому наряду с ДКМП за-болевание характеризуется также наличием суставных контрактур. Дебютирует заболевание чаще в возрасте от 2 до 10 лет, когда появляется слабость в мышцах плечевого пояса и верхних конечностей.

Митохондриальные ДКМП являются следствием аномалии митохондриальной структуры и дисфункции процесса окислительного фосфорилирования. Как известно, митохондрии имеют собственную ДНК, содержащую всего лишь 37 генов, и свои механизмы транскрипции и трансляции. Частота мутаций митохондриальных ДНК в 10 раз выше, чем в ядерных геномных ДНК. В каждой митохондрии имеется одиночная хромосома, кодирующая ряд ферментов (13 из 69), участвующих в механизме окислительного фосфорилирования. Таким образом, вследствие мутации нарушается энергетический обмен кардиомио- цитов, что ведет к развитию ДКМП.

Описаны точечные мутации и множественные делеции в митохондриальных ДНК как при спорадических случаях ДКМП, так и при семейных.

Митохондриальные ДКМП встречаются при следующих митохондриальных синдромах: синдром МЕ1А5 (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лак- тацидоз, эпизоды нарушения мозгового кровообращения), синдром МЕККР (сопровождается миоклонус-эпилепсией в сочетании с синдромом раздражения рванных красных волокон), синдром Кеагиз-Зауге-синдром, синдром дефицита НАДН - коэнзим 0 редуктазы.

Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента (АПФ) также может создавать условия для возникновения идиопатической ДКМП. Так, отмечена корреляция 00-генотипа АПФ с ДКМП.

Изучение системы Н1А у больных КМП не позволило выделить специфический генный дефект, ответственный за возникновение заболевания. Вместе с тем, у больных с ДКМП выделены НЬА гены, локализующиеся в районе 6 хромосомы, контролирующие механизм иммунного ответа на вирусный агент.

Роль нарушения симпатоадреналового дисбаланса в развитии дилатационной кардиомиопатии

В последние годы большое внимание исследователи уделяют проблеме симпатоадреналового дисбаланса при идиопатических кардиомиопатиях. Неясным остается вопрос, являются ли аномалии симпатической нервной системы причиной возникновения ДКМП или следствием заболевания. Существует мнение, что хроническое увеличение эндогенных катехоламинов в крови и повреждение бета-адренергических рецепторов миокарда приводит к адреналовому поражению миокарда и развитию ДКМП (51ежаП М.О., СоШзткН 5.К., 1992). У больных ДКМП обнаруживается увеличение уровня циркулирующих в крови катехоламинов и снижение бета-адренергического контрактильного резерва.

Снижение плотности бета-адренорецептеров при ДКМП является следствием воздействия на кардиомиоциты анти-бета-адренорецепторных аутоантител. Антитела к бета^адренорецепторов при ДКМП обнаруживаются у 73% больных. Следствием уменьшения плотности бета-адренергических рецепторов миокарда является ухудшение контрактильности сердца, поскольку снижается адренергическая стимуляция С-протеин системы. Развивается, так называемый синдром "потери регуляции" ("<1оит-геди1айоп") миокарда бета-адренорецепторами. Нормальная активность С-протеин системы лежит в основе неизменной контрактильности миокарда. Увеличение активности С; протеин системы сопровождающееся выраженным позитивным инотропным эффектом, наблюдается на фоне применения изопротеренола и фосфодиестеразного ингибитора милринона.

Патогенез развития легочной гипертензии при дилатационной кардиомиопатии

Механизм развития легочной гипертензии при ДКМП является сложным и мало изученным. Легочная гипертензия при ДКМП носит венозный характер и связана с развитием левожелудочковой недостаточности и митральной ре- гургитации. Так, левожелудочковая дисфункции и митральная регургитация приводит к затруднению оттока крови из легочных вен. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что первично возникающее повыше-ние давления в венозном отделе малого круга непосредственно передается на капиллярную сеть и артериальную систему. Этому способствуют меньшая растяжимость легочных вен среднего и крупного калибра по сравнению с соответствующими венозными сосудами большого круга, отсутствие клапанов в легочных венах, широкие капилляры легких и значительно меньшее активное сокращение легочных артериол, поскольку последние в противоположность артериолам большого круга, имеют слабо развитый мышечный слой. Рефлекторное повышение тонуса легочных артериальных сосудов обусловлено в основном рефлексом Китаева. При этом рефлексе раздражение рецепторов левого предсердия и венозно-капиллярного отдела легочных сосудов обуславливает рефлекторное сокращение легочных артериол. Большинство авторов рассматривают рефлекс Китаева как защитный, так как в результате сужения артериол уменьшается приток крови к капиллярам и тем самым предотвращается более значительное повышение в них давления и развитие отека легких.

Понижение напряжения кислорода и повышение напряжения углекислоты в крови играет определенную роль в возникновении легочной гипертензии у больных с ДКМП. Гипоксия вызывает констрикцию легочных сосудов и повышение легочного сосудистого сопротивления.

Нарушения регуляции тонуса сосудов малого круга кровообращения с возник-новением их констрикции, обусловленное центральными нервно рефлекторными влияниями или расстройством взаимодействия систем биологически активных веществ, определяющих уровень легочно-артериолярного сопротивления, могут являться еще одной причиной легочной гипертензия у больных ДКМП.

Дисфункция клеток эндотелия может быть одним из патогенетических факторов легочной гипертензии при ДКМП. Установлено, что при повреждении эндотелия возникает резкий вазоспазм и увеличение чувствительности сосудов к вазоконстрикторным стимулам. При гипоксии происходит ингибирование синтеза окиси азота в клетках эндотелия и синтез цГМФ в подлежащих гладкомышечных клетках. Вследствие этого у больных с ДКМП может возникать стойкая вазоконстрикция в легочных сосудах. Возникновение легочной гипертензии при ДКМП может быть связано как с увеличением продукции эн-дотелиального сокращающего фактора, так и с уменьшением продукции эндотелиального релаксирующего фактора.

Гиперкоагуляционные изменения и микротромбоз мелких сосудов являются еще одной из причин развития легочной гипертензии.

Роль нарушения клеточной энергетики в развитии ДКМП

Для ДКМП характерны изменения кардиомиоцитов как деструктивного, так и компенсаторного характера. Отмечается атрофия и альтернация кардиомиоцитов с заместительным склерозом, полиморфизм и альтернация ядер клеток, кальцификация матрикса митохондрий. Возможно мутное набухание гипертрофированных мышечных волокон с крупными уродливыми ядрами и светлыми ободками вокруг них. При этом отмечается изменение структуры и функции митохондрий. Отмечаются деструктивные изменения в митохондриях, уменьшение количества крист, что сопровождается нарушениями энергетического метаболизма. Снижается синтез АТФ и концентрации креатинфосфата, происходитпотеря калия кардиомиоцитами из-за повреждения К-Ма-АТФ-азы продуктами перекисного окисления липидов.

Митохондриальные повреждения способствуют нарушению бета-окисле-ния жирных кислот, что сопряжено со снижением уровня карнитина. Обна-ружено угнетение кислород-зависимых звеньев внутриклеточного метаболизма, сопровождающееся снижением эндогенного цитохрома С. В результате потери калия кардиомиоцитами и выхода его во внеклеточную среду снижается мембранный потенциал покоя, амплитуда и длительность потенциала действия, максимальная скорость деполяризации, что создает предпосылки для снижения сократительной способности миокарда. Кроме того, проявляется патогенное действие ферментов лизосом, снижающее активность АТФ- азы, способствующее выходу калия из деэнергезированных митохондрий и развитию ацидоза. Одной из причин недостаточного ресинтеза АТФ может быть функциональная неполноценность гликолиза из-за развития ацидоза в кардиомиоцитах. Деструктивные изменения проявляются также в вакуолизации структур саркоплазматического ретикулума, истончении миофибрилл,

появлении пересокращенных или перерастянутых сакромеров. Эти изменения обусловлены, кальциевой перегрузкой кардиомиоцитов и предшествуют развитию необратимых повреждений клеток. Следовательно, причиной сердечной недостаточности при ДКМП является необратимая миокардиодистрофия, сопровождающаяся перерастянутостью миофибрилл, массивными фиб-розными изменениями в миокарде и электролитными нарушениями вслед-ствие чего возникают гемодинамические изменения, характеризующиеся снижением контрактильной способности миокарда, с последующим уменьшением минутного объема кровообращения.

Патоморфологические изменения

Макроскопические изменения при ДКМП характеризуются дилатацией всех четырех камер сердца, возможно с одновременной гипертрофией миокарда (рис. 35). Масса сердца увеличена, миокард бледный, дряблый.

Степень гипертрофии варьирует, чем больше дилатация сердца, тем меньше гипертрофия стенок. Развитие гипертрофии играет защитную роль, препятствуя дальнейшей дилатации камер сердца. Клапаны сердца не изменены. Однако фиброзные кольца митрального и трикуспидального клапанов растянуты, что приводит к их относительной недостаточности. Часто определяются внутриполостные тромбы, располагающиеся в области верхушки. Коронарные артерии не изменены. Правый желудочек реже вовлекается в патологический

Микроскопические изменения при ДКМП характе-ризуются фокальными повреждениями кардиомиоцитов, с развитием участков некроза. Погибшие клетки замещаются соединительной тканью с развитием фибро-

Рмс. 35. Макропрепарат сердца при ДКМП.

Имеет место дилатация всех полостей сердца с одновременной гипертрофией миокарда (масса сердца увеличена в 3 раза) Обращает ка себя внимание неизмененное состояние коронарных артерий В области верхушки левого желудочка имеются неболь шие пристеночные тромбы

за. Причина фокального, а не диффузного поражения кардиомиоцитов недостаточно ясна, возможно, это связано с особенностями регионарного кровообращения. Фиброз необходим не только для замещения погибшей миокардиальной ткани, но и важен как компенсаторный механизм, предотвращающий дальнейшую дилатацию камер сердца. Дилатация сердца хотя и способна длительно ком-пенсировать сниженную сократительную способность миокарда, но невыгодна с энергетической точки зрения. Чрезмерное развитие соединительной ткани сердца способствует сдавлению капилляров и/или соседних жизнеспособных клеток, что усиливает ишемический компонент. При этом происходит нарушение энергетического метаболизма в виде недостаточного ресинтеза аденозинтрифосфата из-за нарушения гликолиза в кардиомиоцитах. Также имеет место снижение уровня фосфокреатинина, отражающее степень фиброза.

Стенки дилатированного левого желудочка вынуждены развивать гораздо большее напряжение для создания нормального давления в полости левого желудочка, следствием чего является повышенная потребность миокарда в кислороде, что способствует развитию ишемических явлений, и, в конечном счете, усугубляет повреждение кардиомиоцитов. Оставшиеся жизнеспособные клетки подвергаются изменениям как деструктивного, так и компенсаторного характера. Отмечается атрофия и альтернация кардиомиоцитов с заместительным склерозом, полиморфизм и альтернация ядер клеток, кальцификация матрикса митохондрий, характерна дилатация коронарных артерий, преимущественно в левом венечном бассейне. Наряду с этим наблюдаются признаки гипертрофии отдельных клеточных органелл - миофибрилл, митохондрий, а также клеток в целом.

Возможно мутное набухание гипертрофированных мышечных волокон с крупными уродливыми ядрами и светлыми ободками вокруг них. При этом отмечается изменение митохондрий. Волокна актина и миозина разъединены, смещены к сарколемме, местами обнаруживаются очаги пересокращения. Гистологический препарат миокарда при ДКМП представ-лен на рисунке 36.

Помимо функции кардиомиоцитов морфологичес-

Рис. 36. Дилатационная кардиомиопатия.

Гистологический препарат миокарда при ДКМП Отмечается гипертрофия отдельных кардиомиоцитов и интерстици-альный фиброз (коллаген окрашен в синий цвет по Ма$$оп)

кие изменения при ДКМП затрагивают рецепторный аппарат. Так, выявлено уменьшение количества бета1- и бета2-адренорецепторов, что может иметь значение в генезе снижения инотропной функции сердца.

Патоморфологические проявления легочной гипертензии при ДКМП характеризуются тромботической и плексогенной артериопатией; веноокклюзив- ная артериопатия встречается значительно реже. Тромботическая артериопа- тия гистологически характеризуется следующими изменениями сосудистого ложа легких (мелких артерий и артериол): преимущественно эксцентрическим фиброзом интимы, гипертрофией медии и фиброэяастическими сетевидными изменениями в просвете сосуда, исходящими из интимы, разной стадией организации микротромбов. Тромботическая легочная артериопатия носит прогрессирующий характер. Генерализация данного процесса в артериальном сосудистом русле легких приводит к диффузной интимальной пролиферации и тромбозу, развитию легочной гипертензии, которая пропорциональна тяжести окклюзии сосудов. Плексогенная легочная артериопатия возникает вследствие хроничес-кой высокой легочной гипертензии различной этиологии. Развитие плексогенной артериопатии характеризуется следующей последовательностью: гипертрофия медии, утолщение интимы и ее пролиферация (по типу "луковичных" слоев), приводящие к окклюзии просвета сосуда; развитие плексиформных образований. Плексиформные образования проявляются как сплетения канальцев, исходящих из артериолярной стенки. Точная причина образования плексу- сов не установлена. Поскольку плексиформные изменения гистологически воз-никают вслед за прогрессирующей интимальной пролиферацией и гипертрофией медии, можно полагать, что пусковым механизмом образования плексусов является артериальная вазоконстрикция. Некоторые авторы считают, что плексу- сы отражают стадию пролиферативного замещения области фибриноидного некроза или возникают в результате локального реактивного повреждения сосудов. Другие авторы полагают, что плексусы являются "анастомозами" между легочными артериями и венами или "аневризмами", возникшими вследствие недоразвития медии сосуда или ее слабости (СатпдЬп С.В., ИеЬоуу А.А., 1970). Во всех случаях плексиформные изменения наблюдаются только при прекапил- лярной легочной гипертензии. Ультраструктурные исследования показывают, что плексусы состоят из миофибробластов и примитивных сосудоформирующих резервных клеток. В настоящее время подтверждено, что клетки, находящиеся в просвете сосуда, имеют мышечное происхождение и мигрируют из медии арте- риол (Гцрпапн М с соавт., 1987). Причина такой пролиферации и миграции этих клеток не установлена.

Результаты биопсии сердечной мышцы

Для верификации диагноза ДКМП наиболее часто используется биопсия правого желудочка. Это связано с техническим проведением процедуры. Био- том вводится трансфеморально, подводится в полость правого желудочка под контролем двухмерной эхокардиографиии. В ходе эндомиокардиальной биопсии иссекаются несколько кусочков (от одного до двух миллиметров) из стенки правого желудочка.

При ДКМП отмечается атрофия и альтерация кардиомиоцитов с заместительным склерозом, полиморфизмом и аморфностью ядер клеток сократи-тельного миокарда, а также кальцификация матрикса митохондрий. Волокна актина и миозина разъединены, смещены к сарколемме, местами образуют узлы пересокращения. У некоторых больных обнаруживается уплотнение эн-докарда - так называемый фиброэластоз эндокарда. По современным пред-ставлениям фиброэластоз эндокарда является реактивным неспецифическим процессом, развивающимся в антенатальном или раннем возрасте в ответ на гипоксическое повреждение миокарда.

Эндомиокардиальная биопсия сердечной мышцы помогает в проведении дифференциальной диагностики между ДКМП и миокардитом. Экспертами ВОЗ рекомендуется учитывать Даллаские критерии постановки диагноза миокардита. Согласно этим критериям для миокардита характерно:

изменения кардиомиоцитов в виде некроза или другого вида деструкции;

воспалительная инфильтрация миокарда;

фиброз.

При ДКМП воспалительная инфильтрация миокарда отсутствует. Однако существуют большие трудности, не позволяющие в ряде случаев точно провести грань между миокардитами и ДКМП, особенно при биопсии правого желудочка, чему также способствует очаговость поражения миокарда (рис. 37).

Рис. 37. Гистологические препараты, полученные в ходе эндомиокардиальной биопсии, очаги гипертрофии и интерстициального фиброза (Цитируется по Оес С.№., 1уепд З.М., 331:1564,1994).

А - ДКМП с выражении интерстициальным фиброзом и гипертрофией кардиомиоцитов; В - миокардит с очагами мононуклеарной инфильтрации вокруг участков некроза

Клиническая симптоматика Жалобы

Заболевание в течение длительного времени может протекать субклинически, дети не предъявляют жалоб, в связи с чем нередко позднее выявление патологии при развитии явных симптомов сердечной декомпенсации. Даже несмотря на выраженную кардиомегалию дети в ряде случаев не предъявляют никаких жалоб. Нередко кардиомегалия выявляется только на фоне развития сердечной декомпенсации или случайно при проведении профилактических осмотров, а также рен-тгенографии грудной клетки. Нередко через несколько лет после выздоровления от перенесенного миокардита развивается дилатация сердца. В других случаях на фоне тяжелых диффузных миокардитов дилатация сердца и развитие ДКМП возникает в ранние сроки после перенесенного заболевания.

Снижение толерантности к физической нагрузке, утомляемость и слабость являются первыми проявлениями сердечной недостаточности. Эти изменения связаны со снижением сердечного выброса, вследствие чего возникает хроническая гипоксия.

Одышка является одной частых жалоб у детей ДКМП. В основе механизма развития одышки лежит компенсаторная гипервентиляция в ответ на артериальную гипоксемию. Причина возникновения гипоксимии заключается в снижении сердечного выброса и минутного объема кровообращения, нарушении вентиляционно-перфузионного соотношения в легких.

Сердцебиения. Дети с ДКМП нередко предъявляют жалобы на учащенное сердцебиение, обусловленное тахикардией, как одним из основных признаков левожелудочковой сердечной недостаточности. В других случаях сердцебиения могут быть отражением разнообразных нарушений сердечного ритма.

Стенокардитические боли. Дети с ДКМП достаточно редко предъявляют жалобы на боли в области сердца. Вместе с тем, у подростков могут возникать типичные стенокардитические боли, сжимающего, давящего характера. Болевой синдром возникает при физической нагрузке или психоэмоциональном напряжении, сопровождается усилением одышки, общим беспокойством, страхом. Боли купируются назначением кислорода, могут наблюдаться и при небольшом повышении давления в легочной артерии. Приступы болей в грудной клетке наиболее часто обусловлены ишемией миокарда, возникающей под действием общей гипоксии, или недостаточности коронарного кровотока при гипертрофии миокарда и снижении сердечного выброса. Возможен рефлекторный спазм коронарных артерий из-за расширения ствола легочной артерии при легочной гипертензии.

Синкопе. Возникновение обморочных состояний свидетельствует о наступлении тяжелой стадии заболевания. Обмороки появляются при физической нагрузке, во время игр, эмоционального перенапряжения, однако в ряде случаев могут возникать в покое. Предположительные механизмы обмороков могут быть следующие: вазовагальный рефлекс с легочной артерии, тяжелая правожелудочковая недостаточность, снижение минутного объема, приступ фибрилляции желудочков из-за снижения коронарного кровотока при нагрузке. Легочная гипертензия может являеться еще одной из причин возникновение обмороков.

Кашель у детей с ДКМП характеризует наличие венозного застоя в малом круге кровообращения и всегда отражает повышение легочного капиллярного давления.

Физикальные изменения

Основными клиническими проявлениями ДКМП являются кардиомегалия, и симптомы сердечной недостаточности разной степени выраженности.

Кардиомегалия является основным клиническим симптомом у детей с ДКМП. Увеличение перкуторных границ сердца происходит преимущественно за счет левых отделов, при этом границы сердца расширены до передней и/или средней аксилярной линии. При прогрессировании недостаточности кровообращения расширяется полость правого желудочка. Косвенным при-знаком расширения полости правого желудочка являются усиленная пульсация в эпигастральной области.

Появление симптомов левожелудочковой сердечной недостаточности является наиболее ранним признаком ДКМП. Левожелудочковая сердечная недостаточность характеризуется застойными явлениями в малом круге кровообращения, вследствие чего возникает тахикардия, одышка. Степень одышки определяется тяжестью сердечной декомпенсации. При первой степени сердечной недостаточности одышка выявляется только при физической нагрузке, затем, при прогрессировании степени сердечной недостаточности, одышка появляется в покое, иногда выражается приступами удушья. В тяжелых случаях появляется ортопноз, больной принимает вынужденное положение. Степень одышки усиливается на фоне легочной гипертензии. Появление дыхания Чейн-Стокса (СНеупе-51оке5) - грозный признак летального исхода.

Присоединение признаков правожелудочковая сердечная недостаточности указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. К ним относятся увеличение размеров печени, появление периферических отеков, асцита. Увеличение печени часто сочетается с повышением ее пульсации. Возможно появление гепатоюгулярного феномена, характеризующегося усиливаем набухания шейных вен при надавливании рукой на область печени. Для отечного синдрома характерна локализация отеков на ногах, в тяжелых случаях возможно накопление жидкости в перикарде и плевральной полости. Еще одним признаком правожелудочковой сердечной недостаточности является развитие трикус- пидальной недостаточности, возникновение застоя в нижней и верхней полых венах, что проявляется пульсацией ягулярных вен. При прогрессировании признаков правожелудочковой недостаточности усиливаются проявления легочной гипертензии. Легочная гипертензия на поздних стадиях заболевания может привести к возникновению кровохарканья и легочного кровотечения, что являются следствием компенсаторной разгрузки малого круга кровообращения через бронхиальные вены.

Артериальное давление. Снижение систолического АД при малоизмененном диастолическом АД является характерным симптомом ДКМП, при зтом резко снижается пульсовое АД. Эти изменения связаны с уменьшением минутного объема кровообращения за счет низкой фракции выброса левого желудочка, рефлекторным перераспределением сосудистого тонуса. Артериальная гипотония более выражена на фоне легочной гипертензии, когда давление в легочной артерии достигает высоких значений.

Пульс альтернирующицй. Пульс малого наполнения в сочетании с усиленной пульсацией сердца - симптом Казем-Бека является признаком тяжелой сердечной недостаточности. Пульсация ягулярных вен является характерным признаков присоединившейся правожелудочковой недостаточности, и сопровождается недостаточностью трикуспидального клапана.

Сердечная область нередко изменена. У большинства детей (почти у 3/4 больных), выявляется левосторонний сердечный горб, что косвенно указывает на давность заболевания (возможно внутругробного поражения сердца: врожденного кардита). Верхушечный толчок смещен влево и вниз, разлитой.

Характерны изменение аускультативной картины. Тоны сердца приглушены в большинстве случаев определяется расщепление I тона на верхушке (запаздывание закрытия трехстворчатого клапана в условиях легочной гипертензии), II тон над легочной артерией усилен, акцентуирован, иногда приобретает металлический оттенок, что отражает наличие легочной гипертензии. При би- вентрикулярной сердечной недостаточности выслушиваются так называемый ритм галопа, связанный с появлением дополнительных тонов сердца третьего (желудочковый галоп) и четвертого (пресистолический галоп), что обусловлено низким тонусом миокарда левого желудочка. Среди шумов доминирует шум относительной недостаточности митрального клапана - 54,4%, реже отмечается шум трикуспидальной недостаточности - 10,3%. Умеренная митральная регур- гитация (1-2 степени) обнаруживается у 40-60% детей с ДКМП, она связана с перерастяжением левого атриовентрикулярного отверстия и дисфункцией папиллярных мышц. Больные с митральной регургитацией отличаются большей степенью сердечной декомпенсации, большими размерами левого желудочка и меньшей фракцией выброса. Нередко шум галопа и митральной регургитации возникает только на фоне изометрической физической нагрузки.

Легочная гипертензия. Примерно у 70% больных ДКМП на поздних стадиях развития болезни, наряду с декомпенсацией кровообращения развивается легочная гипертензия. Ранние стадии легочной гипертензии у больных ДКМП, как правило, клинически не выявляются и диагностируются только при про

ведении специальных исследований. В зависимости от среднего артериального давления в легочной артерии детей с ДКМП можно разделить на 4 группы (рис. 38):

показатели легочного артериального давления и общего легочного сопротивления соответствуют нормальным значениям (25-75 перцентили);

пограничная легочная гипертензия - среднее давление в легочной артерии соответствует 90-95 перцентили, составляя 19,5-19,9 мм рт.ст. у мальчиков и 18,6-18,8 - у девочек;

умеренная легочная гипертензия - среднее давление в легочной артерии превышает 95 перцентиль и достигает 25 мм рт. ст.;

высокая легочная гипертензия - среднее давление в легочной артерии превышает 25 мм рт.ст.

При умеренной легочной гипертензии одышка у больных дилатационной кардиомиопатией носит характер тахипное, сохраняется в покое и усиливается при нагрузке, характерна артериальная гипотензия и сердцебиение. Бледность кожных покровов с насыщенной окраской губ, мочек ушей, щек появляется только на фоне физической или эмоциональной нагрузки. У большинства больных регистрируется расщепление I тона на верхушке, патологический акцент II тона над легочной артерией, III тон справа от грудины, систолический шум легочного изгнания.

Высокое давление в легочной артерии является независимым прогностическим критерием, определяющим неблагоприятное течение ДКМП. При клиническом осмотре детей с высокой легочной гипертензией обращает внимание бледность кожных покровов, возможен цианотический оттенок слизистых губ. Проявление "малинового" цианоза щек, мочек ушей, кончиков пальцев является характерным симптомом высокой легочной гипертензии. Одним из первых клинических проявлений легочной гипертензии является одышка. Одышка может носить рефлек-торный характер при возбуждении дыхательного центра рефлекторными воздействиями с прессорных рецепторов стенки легочной артерии. Другим механизмом возникновения одышки является уменьшение легочного комплайнса и развитие региональных вен- тиляционно-перфу- зионных нарушений. При пальпации

Рис. 39. Показатели давления в легочной артерии в зависимости от наличия митральной регургитации (МР). РА8Р - систолическое давление в легочной артерии, РАВР - диастолическое давление в легочной артерии, РАМ Р - среднее давление в легочной артерии

можно отметить характерный для легочной гипертензии симптом "двух молоточков": I тон хлопающий, II тон резко акцентирован. Аус-культативными проявлениями легочной гипертензии являются акцент II тона на легочной артерии с металлическим оттенком, диастолический шум Грехема-Стилла во II межребе- рье слева из-за относительной недостаточности клапана легочной артерии, систолический шум трикуспидальной недостаточности.

Нами исследованы гемодинамические факторы, оказывающие значение на показатели давления в легочной артерии. Установлена тесная корреляционная взаимосвязь показателей систолического давления в легочной артерии с размерными показателями левого желудочка в систолу и диастолу, минутным объемом кровообращения, общим периферическим сопротивлением сосудов и систолическими индексами левого желудочка. На основании проведенного анализа показателей давления в легочной артерии в зависимости от наличия митральной регургитации было установлено, что у больных с признаками относительной митральной недостаточности показатели легочного артериального давления достоверно выше (рис. 39).

Фракция выброса левого желдоочка явилась другим достоверным показателем, определяющим величину легочного давления. У детей с фракцией выброса левого желудочка менее 0.4 ед. показатели легочного артериального давления и сосудистого сопротивления были достоверно выше. У детей с сердечной не-достаточностью (СН) 1-ИА степени показатели легочного кровообращения свидетельствовали о пограничной или умеренной легочной гипертензии. При СН ПБ-Ш ст. значительно чаще выявлялись клинические и гемодинамические признаки высокой легочной гипертензии.

Таким образом, ведущими факторами развития легочной гипертензии по пока-зателям гемодинамики при ДКМП явились относительная митральная регургита- ция и левожелудочковая дисфункция с низкими контрактильными показателями.

Нарушения сердечного ритма и проводимости у больных с ДКМП разнообразны, и могут проявляться эктопической активностью (суправентрикуляр-

ная и/или желудочковая экстрасистолии, непароксизмальная суправентрику- лярная тахикардия, желудочковая тахикардия), фибрилляцией или мерцанием предсердий, блокадой проведения по правой и/или левой ножке пучка Гиса, идиовентрикулярным ритмом, синдромом слабости синусового узла. Аритмический синдром во многом определяет клинику и прогноз заболевания.

При наличии тромбов в полости правого предсердия или правого желудочка нередки тромбоэмболии легочной артерии, при тромбах в левых полостях сердца возможны тромбоэмболии сосудов большого круга кровообращения.

Диагностика дилатационной кардиомиопатии

Электрокардиография

При проведении электрокардиографии у больных с ДКМП могут выявляться признаки гипертрофии правого и/или левого желудочка, перегрузки предсердий, нарушения процесса реполяризации, в ряде случаев - ишемического ге-неза. Характерна ригидность синусового ритма со склонностью к тахикардии. Положение электрической оси сердца вариабельно в 1/3 случаев электрическая ось сердца имеет нормальное или вертикальное положение, реже отмечается горизонтальное положение, а также отклонение электрической оси сердца вправо и влево.

Нарушением процесса реполяриза- ции могут проявляться выраженной инверсией зубцов Т в левых грудных отведениях, депрессией сегмента 5Т (рис. 40).

Нередко у больных с ДКМП явления кардиосклероза в сочетании с признаками субэндокардиальной ишемии выражаются на ЭКГ в виде уменьшения вольтажа ОКБ комплекса в сочетании с появлением пато-логического зубца а и изменением желудочкового комплекса по типу 0$, смещением сегмента 5Т, которые

Рис. 40. ЭКГ ребенка с ДКМП, призна-ки гипертрофии левого и правого желудочков, выраженные нарушения кроцесса реполяризацик

1-1

“Т"—|/—-т

Рнс. 41. ЭКГ ребенка М., 13 лет с диагнозом ДКМП. Деформация комплекса 0В5 то гиду 0$. Одиночные желудочковые экстрасистолы

в сочетании с кардиалгиями симулируют явления инфаркта миокарда. Следу-ет подчеркнуть, что по данным биопсии, зубец 0 не всегда соответствовал обнаружению крупноочаговых изменений в миокарде, а отражал выраженные процессы миокардиодистрофии, сопровождающиеся электролитным дисбалансом и микрорубцеванием, что проявляется инфарктоподобной ЭКГ-картиной. Установить причину изменением желудочкового комплекса по типу 0$ при ДКМП крайне сложно (рис. 41).0ни могут иметь как ишемический генез, так и являться проявлением кардиосклероза. По данным сцинтиграфии миокарда с Т1201 дефекты перфузии соответствовали рубцовым изменениям на ЭКГ только в 32% случаев, и были вызваны миокардиальным фиброзом или инфильтрацией миокарда.

Нарушения сердечного ритма крайне разнообразны, характеризуются экст- расистолией, пробежками желудочковой тахикардии, суправентрикулярной тахикардией, реже имеет место брадикардия с элементами атриовентрикулярной диссоциации. Нередко выявляются дополнительные проводящие пути (ШЩ, что коррелирует с тяжестью состояния больных (рис. 42).

Электрокардиография у больных ДКМП мало информативна для диагностики легочной гипертензии, поскольку перегрузка левожелудочковой камеры нивелирует признаки недостаточности правого желудочка. Обычно имеет место комбинированная перегрузка левого и правого желудочков (рис. 43).

Рис. 42. Ребенок с ДКМП, 5 пет. Двунаправленные желудочковые экстрасистолы

Общепринятыми для диагностики легочной гипертензии являются критерии Вегпагс! К.1) Зубцы Т в отведениях \/] 3 - отрицательные; 2) Ось комплекса ОКБ >90; 3) Отношение 100 К/(К+5)в отведении МБ < 50%; 4) Размеры зубца Р во

отведении > 2 мм; 5) Отношение 100 Р/(К+5) во II отведении > 26%; б) Отношение ЮОК/(К+0) в отведении аМЯ>50%; 7) Отношение 100 К/(К+5) в отведении VI > 50%.

Эхокардиография

Эхокардиография является наиболее важным и информативным методом диагностики ДКМП. (рис. 44, 45).

Основными эхокардиографическими признаками ДКМП являются:

дилатация левого желудочка (конечно-диастолический диаметр левого желудочка увеличен более чем в 1,4 раза по сравнению со средней возрастной нормой);

Рис. 43. ЭКГ ребенка М., 10 лет с диагнозом ДКМО, легочной пшертекзкей Перегрузка правого и левого желудочка, левого предсердия, признаки субэндо- кардиальной ишемии (депрессия сегмента 8Т, инверсия зубца Т)

Рис. 44. Эхокардиограмма ребенка 4 лет, с ДКМП, резкая дилатация полости левого желудочка (КДДЛЖ 6,5 см при норме 3,4 см), снижение фракции выброса - 0,3, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки

Рис. 45. Эхокардиограмма ребенка М, 7 лет, с ДКМП, резкая дилатация полости ле-вого желудочка (КДДЛЖ 6,2 см при норме 3,4 см), снижение фракции выброса - 0,10, увеличение размеров левого предсердия

расширение правого желудочка, что свидетельствует о срыве компенсаторных возможностей миокарда вследствие распространенного кардиосклероза, прогрессирования левожелудочковой недостаточности кровообраще-ния;

дилатация левого предсердия, часто сочетается с митральной регургитацией;

изменение формы митрального клапана в диастолу по типу "рыбьего зева" (возникает за счет уменьшения подвижности створок митрального клапана в связи с нарушением податливости дилатированного левого желудочка и увеличения конечно-диастолического давления в его полости);

признаки относительной недостаточности митрального клапана, возникающие вследствие чрезмерной дилатации левого атриовентрикулярного отверстия и смещения клапана кзади;

снижение фракции выброса левого желудочка; значение этого показа-теля менее 0,30 является прогностически неблагоприятным признаком;

гипокинезия, а в ряде случаев - акинезия задней стенки левого желу-дочка и/или межжелудочковой перегородки, как следствие выраженного снижения контрактильной способности миокарда;

возможно определение тромба в просвете левого желудочка (этому способствует резкая кардиомегалия в сочетании со сниженной контрактильной способностью миокарда, а также - мерцательная аритмия);

признаки легочной гипертензии отмечаются от 25 до 33% больных с ДКМП;

могут выявляться признаки умеренной гипертрофии миокарда задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки компен-саторного характера.

Эхокардиографические методы диагностики легочной гипертензии

Для выявления легочной гипертензии при ДКМП Б.У.АЬгатзоп с соавт. (1992) использовали допплерографический метод регистрации трикуспидального ре- гургитантного потока. При скорости трикуспидального регургитантного потока более 2,5 м/сек с высокой вероятностью подтверждается легочная гипертензия. Профессором Ю.М.Белозеровым разработана многофакторная регрессия, позволяющая определить параметры легочного артериального давления у детей по показателям допплеровского потока в легочной артерии. Систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление в малом круге кровообращения по показателям допплеровского потока можно вычислить по формулам:

РАЗР - 7 + 666*РКЕР - 78*АсТ - 49"‘КУЕТ РАЭР = 483*РКЕР + 96*АсТ - 4 5*ЯУЕТ - 28 РАМР= 613*РКЕР + 71*АсТ - 26*КУЕТ - 19,

где РА5Р - систолическое давление в легочной артерии; РАйР - диастолическое давление в легочной артерии; РАМР - среднее давление в легочной артерии; КУЕТ - период изгнания желудочка; РКЕР - период предизгнания; АсТ - время ускорения потока.

Отмечена высокая вероятность предсказания давления в легочной артерии по указанным уравнениям, в пределах 86-94%.

Рис. 46. Рентгенограмма грудном клетки ребенка 3., 12 пет.

Кардиомегалия увеличение сердца за счет дилатации всех полостей, в большей степени левых отделов, кардиоторакальный индекс - 82%, усиление легочного кровотока по сме шанному типу, индекс Мура 40%

Рентгенологическое исследование

Во всех случаях определяется увеличение размера сердца за счет его ле вых отделов или чаще - тотальное, степень которого варьирует от небольшой до резко выраженной. При этом кардиоторакальный индекс варьирует от 0,55 до 0,71. По нашим данным, у 72,2% детей имеет место увеличение кардиото- ракального индекса более 0,60 (рис. 46) У большинства детей кардиомегалия была обусловлена преимущественным увеличением левых отделов в сочетании с правыми, но менее выраженными. Изолированное увеличение левого желудочка и левого предсердия отмечено у 22,4% случаев. Тень сердца приобретает шаровидную или трапециевидную форму за счет миогенной дилатации желудочков, больше левого. При значительном увеличении левого предсердия тень сердца может приближаться к митральной конфигурации. Характерны явления венозного застоя в малом круге кровообращения, усиление легочного рисунка. Усиление венозного рисунка отмечено у 37,8%, почти у половины больных (46,6%) кровоток был усилен по смешанному типу. В наиболее тяжелых случаях возможна картина интерстициального отека легких. В 1/3 случаев застойные явления сочетаются с признаками легочной гипертензии. Индекс Мура колеблется от 24% до 40%. В более чем в половине случаев имело место расширение легочной артерии П-Ш степени (индекс Мура более 35%)

Холтеровское мониторирование ЭКГ

Нарушение нейровегетативной регуляции функционирования сердца является одним из звеньев патогенеза развития сердечной декомпенсации у больных с органическими поражениями сердца. В настоящее время большое вни-мание уделяется особенностям нервной регуляции пораженного сердца. По экспериментальным данным, при тяжелых органических поражениях миокарда нарушения нервной регуляции могут приводить к блокированию центральных влияний и переводить сердечную деятельность в "автономный режим работы". На ЭКГ это находит отражение в малой вариабельности сердечного ритма, что приводит к появлении ригидного ритма. Нами проведено исследование нейровегетативной регуляции функционирования сердца и изучение особенностей суточной электрокардиограммы у детей с ДКМП с целью поиска дополнительных критериев оценки тяжести больных с ДКМП.

Анализ ЭКГ изменений по результатам холтеровского мониторирования показал, что у всех детей с ДКМП регистрировалось снижение среднесуточной амплитуды зубца Т и сегмента 5Т по сравнению с контрольной группой. Максимальное снижение зубца Т отмечено с 15 до 23 часов. Почти у всех детей в течение суток отмечалась депрессия сегмента 5Т, при этом у 1/3 больных явления субэндокардиальной ишемии не были зарегистрированы на стандартной ЭКГ и выявлены только по данным суточного ЭКГ мониторирования.

Анализ изменений процессов реполяризации в зависимости от варианта течения заболевания показал, что у больных с благоприятным течением заболевания циркадная динамика изменений амплитуды зубца Т и сегмента 5Т была аналогична контролю, в то время как при неблагоприятном течении заболевания суточная циркадная динамика изменений амплитуды зубца Т и сегмента 5Т нарушена. Выраженная субэндокардиальная ишемия отмечалась не только в вечернее, но и в ночное время.

Анализ нарушений сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования показал, что нарушения сердечного ритма отмечены в 51Д %, в ряде случаев они были зарегистрированы только при проведении этого исследования. Они были представлены: суправентрикулярными экстрасистолами, короткими залпами суправентрикулярной тахикардии, единичными и спаренными желудочковыми экстрасистолами, залпами желудочковой тахикардии, нарушениями проведения по типу транзиторных атриовентрикулярных блокад I степени, феноменом Вольфа-Паркинсона-Уайта, миграцией водителя ритма, выскальзывающими ритмами (рис. 47,48).

Частота нарушений ритма сердца и комплексность выявляемых аритмий отличалась у детей с неблагоприятным и благоприятным течением заболевания. Так, спаренные желудочковые экстрасистолы и залпы желудочковой тахикардии отмечены только при неблагоприятном течение заболевания, также в этой группе была достоверно более высокой частота выявления феномена Вольфа-Паркинсона-Уайта. Учитывая высокую электрическую нестабильность ишемизированного миокарда, эти нарушения ритма следует рассматривать как фактор высокого риска развития фатальной сердечной аритмии, что нередко являлось причиной внезапной смерти у этих больных.

Анализ пульсограмм суточного ритма как в течение дневной активности, так и в период ночного сна позволил оценить экстракардиальную регуляцию ритма сердца. При анализе пульсограммы сердечного ритма больных ДКМП отме-

7~оо~ ^ ^ ^ ' ¦' -••• ‘ ‘ ¦‘-'"‘«И Ж

К

к. т 1 •

г*: • . .: : . : 1 1-шг , -- -Нпргт.:: ::т. Г. Л1ГП1Г» МАЙК4МТ М . п волнам 'Л 0.1 За Рис. 49. Пулъсогракма сердечного ритма в период ночного сна.

А - здоровые - выраженные периоды дисперсии сердечного ритма; Б - больные с ДКМП в стадии декомпенсации, отсутствуют периоды дисперсии сердечного ритма; В - больные с ДКМП в стадии компенсации сглаженность профиля сердечного ритма

чено отсутствие характерного суточного профиля сердечного ритма в период ночного сна: Так, при тяжелом варианте течения ДКМП, на фоне сердечной декомпенсации практически полностью отсутствуют периоды повышенной дисперсии сердечного ритма (рис. 49).

Сглаженность профиля сердечного ритма в период ночного сна встречалась в 43,6% случаев, наиболее выражены эти изменения были при тяжелом, рези-стентном к терапии течении заболевания. Анализ паттерна гистограммы распределения кардиоциклов в течение суток показал, что у детей с ДКМП в отличие от здоровых в 40% случаев отмечалась "централизация" гистограммы, отсутствующая в контрольной группе, подобные изменения достоверно чаще встречались у детей с неблагоприятным течением заболевания. Полученные результаты свидетельствуют о малой вариабельности сердечного ритма вплоть до отсутствия периодов повышенной дисперсии сердечного ритма у детей с неблагоприятным течением заболевания, что отражает нарушения неврогенной регуляции сердечного ритма, недостаточность парасимпатических влияний. Данная ситуация - появление ригидного ритма - может рассматриваться как маркер перехода функционирования сердца в "автономый режим работы" в условиях ишемического повреждения.

Таким образом, установлено достоверное повышение активности маркеров симпатикоадреналовой системы, что отражает компенсаторное напряжение симпатикоадреналовой системы у детей с ДКМП, явялясь одним из компенсаторных механизмов, действующих в условиях сердечной недостаточности. Максимально выраженное преобладание симпатикотонических влияний отмечено в подгруппе с неблагоприятным течением заболевания. Хроническое перенапряжение симпатикоадреналовой системы ведет к ослаблению взаимодействия гуморального уровня функционирования синусового узла и нейровегетативного контура регуляции, при этом значительно возрастает роль нестабильной автономной регуляции. По мере нарастания тяжести заболевания, степени выраженности сердечной декомпенсации усиливаются явления десинхронизации в нейровегетативной регуляции функционирования сердца. Можно предположить, что подобные изменения объясняются измененной чувствительностью адренорецепторов (феномен "десенситизации"), т.е. снижением чувствительности бета-адренорецепторов к циркулирующим катехоламинам, в сочетании с уменьшением их количества.

С целью оценки влияния нейровегетативной регуляции сердечной деятельности на структурно-функциональное состояние сердечной мышцы проведен корреляционный анализ между основными эхокардиографическими параметрами (КДД ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, фракция выброса) и показателями нейровегетативной регуляции сердечного ритма. У детей с ДКМП по данным многофакторного анализа, в отличие от здоровых детей, отсутствует какая-либо связь вегетативных показателей с размерами полости левого желудочка и показателями контрактильной способности миокарда, т.е. имеет место существенное ослабление регулирующих адаптивных влияний со стороны вегетативной нервной системы, что, вероятно, обуславливает плохую приспособляемость сердца к нагрузкам.

У больных с неблагоприятным течением заболевания наиболее ярко проявляется нейрогуморальная диссоциация вплоть до полного рассогласования внутри- сердечной гемодинамики. Данные изменения объясняются выраженными явлениями кардиосклероза, что сопровождается абсолютным уменьшением количества бета-адренорецепторов кардиомиоцитов. Известно, что снижение плотности бета- адренорецепторов сопровождается снижением активности функционально связанной с ними аденилатциклазы, а, следовательно, и снижением активности аде- нозинмонофосфата и аденозинтрифосфата, являющихся основным энергетическим субстратом, обеспечивающим инотропную функцию сердца.

Сцинтиграфия

Сцинтигафия миокарда с 201Т1 позволяет оценить величину коронарного резерва, определить объем деструктивных изменений; выявить метаболические изменения в миокарде. Наиболее характерна одновременная визуализация ле-

Рис. 50. Сцммтиграфия е го1Т1 ребенок с ДКМП.

Нарушение перфузии в перегородочной и переднее-боковой области, выраженное в 53% поверхности миокарда. ЭКГ того же ребенка: отклонение эл. оси сердца влево, деформация компплекса О КЗ по типу

вого и правого желудочков. Отмечаются мелкие мозаично расположенные фокусы нарушения захвата изотопа, локализующиеся в очагах интерстициального фиброза и заместительного склероза (рис. 50).

Позитронно-эмиссионная томография

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет неинвазивно оценивать перфузию и метаболизм миокарда. Перфузию миокарда оценивают с помощью аммиака, меченного азотом-13 (13МН3)в покое и после введения но- шпы. Но-шпу применяют в качестве вазодилататора для оценки резерва перфузии. Для оценки энергетического метаболизма миокарда используют деок- сиглюкозу, меченную фтором-18 (18РРС), накопление которой кардиомиоцитами пропорционально активности гликолиза. Исследование проводится в исходе и на фоне гипергликемии (внутривенное введение 10 мл 40% глюкозы) для оценки энергетического резерва. На томограммах при ДКМП визуализируется увеличенное в размерах сердце с умеренно гипертрофированными стенками и дилатированной полостью (рис. 51).

Для определения активности цикла Кребса проводится динамическое исследование с помощью ацетата, меченного углеродом-11. Экзогенный ацетат, поступая в клетку, превращается в ацетил-СоА в митохондриях и затем окисляется в цикле Кребса. Поэтому, ацетат, меченный углеродом-11, позволят определить активность цикла Кребса при КМП. Его клиренс линейно коррелирует с потреблением кислорода тканью при разных величинах кровотока и ме-таболических условиях. Динамическое исследование с помощью ацетата, меченного углеродом-11, позволяет определить активность цикла Кребса. Ко-

П>Гк*

•11т С ОС

пг»«1 МЧ'Г'»»’* Г>»П*П1?т

¦пт «хита

!© 'О

Рмс. 51. Томограмма б-кого 3., 10 лег с ДКМП.

Визуализируется левый и правый желудочки, полости резко дилатированы, миокард гипертрофирован. Четко выделяются стенки и полости желудочков. Распределение 13Шз. ,8РБС гетерогенное. Накопление 18П)0 - стенками миокарда в покое в пределах нормы в передней и боковой стенках на уровне верхушки и средней части во всей заднебоковой области (К 2,0-2,3), в остальном миокарде - снижено (К 1,4-1,9), в области дефекта (К 1,1—1,3). Реакция на нагрузку глюкозой положительная. Накопление >311Нз, в пределах нормы или повышено (К-3,8-б,0). Снижение энергетического метаболизма, независимое от перфузии

А Б

Рис. 52. ПЭТ с и)Ш3 у больного с ДКМП стадия декомпенсации а исходе и на фоке нробы с но-шпой.

А) Исход: выраженное очаговое снижение перфузии в области задней стенки от верхушки до основания (Крег 0.3,0 при норме 2,0). Б) на фоне пробы с но-шпой область сниженной перфузии сокращается ог верхушки до средней трети задней стенки. В остальном миокарде компесаторное усиление перфузии (Крег 6,0-8,0)

1500

личественная оценка скорости окисления субстратов в цикле Кребса и исключение зависимости ее от перфузии являются дополнительными критериями, позволяющими диагностировать первичную митохондриальную дисфункцию и определять ее выраженность (рис. 53).

Перфузия миокарда в большинстве случаев при ДКМП не изменена. Вместе с тем, при ДКМП в стадии декомпенсации отмечаются очаговые дефекты перфузии (рис. 52).

ЛЛ <«4

Рис. 54 Томограммы больной М., идиопатическая ДКМП. Визуализируются оба желудочка увеличенные в размерах.

На томограммах с ]3Ш3 хорошо выделяются стенки и полости желудочков, распределение препарата равномерное, накопление в повышено (К-4,5-6,4), что свидетельствует о нормальном кровоснабжении миокарда Накопление "РОС стенками миокарда резко сни жено во всем миокарде, невозможно выделить стенки и полости левого желудочка (К 0,6- 1,1) Реакция на нагрузку глюкозой отсутствует

Активность гликолиза при дилатационной КМП широко варьирует от усиленной до нормальной и сниженной. Вместе с тем, резервные возможности по синтезу энергии (на фоне нагрузки глюкозой) снижены при всех вариантах ДКМП. Максимальное снижение гликолиза отмечено при идиопатической дилатационной кардиомиопатии, независимое от кровоснабжения, что свидетельствует о первичном нарушении метаболизма (рис. 54). При постмиокардити- ческой ДКМП в стадии декомпенсации установлена сопряженность сниженной перфузии с низкой активностью гликолиза. В данном случае снижение энергетического метаболизма носит вторичный характер.

Нами (Леонтьева И.В., Литвинова И.С., Себелева И.А.) выделены три варианта нарушений метаболизма миокарда при ДКМП по данным ПЭТ.

’31ЧНз Гйб СН3"СООН

ООО А №

Б

Рис. 55. Томограммы миокарда с13 ННЗ и '‘МО и СН,пСООН.

А - постмиокардитическая ДКМП стадия декомпенсации (нормальная перфузия в большинстве отделов левого желудочка в покое, дефекты перфузии очагового характера, снижение поглощения глюкозы и ацетатав области дефектов перфузии), Б - идиопатическая (митохондриальная) ДКМП. нормальная перфузия, снижение метаболизма глюкозы, гетерогенное накопление препарата “РВВ, снижение поглощения ацетата

вариант:

снижение поглощения ацетата;

снижение метаболизма глюкозы, гетерогенное накопление препарата

18т-,

нормальная перфузия.

Данный симптомокомплекс не был взаимосвязан с миокардиальной дисфункцией и наблюдался при идиопатической ДКМП. Примером резко сниженного метаболизма глюкозы в миокарде у ребенка с идиопатической ДКМП без нарушения кровообращения может служить результаты ПЭТ больной М. 8 лет (рис. 54).

вариант:

снижение поглощения ацетата, максимально выраженное в области дефектов перфузии;

снижение метаболизма глюкозы в очагах в области дефектов перфузии;

нормальная перфузия в большинстве отделов левого желудочка в покое, дефекты перфузии очагового характера.

Данный симптомокомплекс был взаимосвязан с постмиокардитической ДКМП в стадии декомпенсации (рис. 55). В условиях ишемии и/или гипоксии процессы в цикле Кребса ингибируются. При глубокой ишемии, (при наличии необратимых процессов в ткани) происходит значительное уменьшение кровотока в миокарде и снижение поступления кислорода с кровью, в результате

ингибируется, поэтому 18Р0С не накапливается в ткани.

вариант:

нормальный уровень активности цикла Кребса;

повышение метаболизма глюкозы;

нормальная перфузия.

Данный симптомокомплекс взаимосвязан с постмиокардитической ДКМП в стадии компенсации.

Активность цикла Кребса у пациентов с ДКМП также зависит от тяжести течения процесса. В стадии компенсации она практически не измена, в стадии декопенсации резко снижена. Установлена сопряженность ишемических изменений в миокарде и с уменьшением активности в цикле Кребса у детей с ДКМП в стадии декомпенсации. Максимальное снижение окислительного ме-таболизм отмечалось в зоне ишемии (рис. 56).

Прогноз течения дилатационной кардиомиопатии

ДКМП является тяжелым заболеванием с проградиентным течением и неблагоприятным прогнозом. Результаты катамнестического наблюдения за больными с ДКМП в течение 1 года по данным ряда авторов отражают крайне широкую вариабельность частоты летальных исходов от 5,7 до 59%. Результаты более длительного наблюдения за детьми с ДКМП свидетельствуют о гетерогенности течения процесса. При наблюдении за больными с ДКМП в течение 2 лет показатель смертности возрастает до 43-65%, а по данным Акадч Т. достигает даже 80%. В то же время, результаты 2-летнего наблюдения Вйдк А. свидетельствуют о более благоприятном течении ДКМП. Так выздоровление отмечено в 1/3 случаев, стабилизация состояния в 45,7%, ухудшение - в 10,3%, смерть - в 10,0% случаев. По данным более продолжительного наблюдения (10 лет) за детьми с ДКМП в возрасте от 5 месяцев до 15 лет (Сербии В.И.) благоприятное течение процесса отмечено в 14% случаев, преимущественно у детей раннего возраста, стабилизация процесса - в 21,1%, к плохому прогнозу отнесено 64,8% обследованные при этом летальность составила 31%. Выживаемость детей за 5 летний период составляет 40-60%, а за 10 летний 20-55%.

Основным фактором, определяющим прогноз заболевания, является снижение систолической функции сердца. Снижение систолической функции лево

го желудочка сопровождается комплексом гемодинамический изменений, а именно уменьшением фракции выброса, увеличением конечно-систолическо- го и диастолического объема левого желудочка, снижением сердечного индекса, повышением давления в правом предсердии, увеличении давлениия в легочных капиллярах и возрастанием конечно-диастолическом давления в левом желудочке (более 20 мм рт.ст.). Клинически ситолическая дисфункция проявляется картиной прогрессирующей сердечной недостаточности.

По данным большинства исследователей снижение фракции выброса левого желудочка менее 0,30 является основным эхокардиографическим прогностическим неблагоприятным признаком. К ЭКГ маркерам неблагоприятного прогноза при ДКМП следует относить блокаду ветвей левой ножки пучка Гиса, наличие глубокого и широкого зубца 0.

ДКМП в ряде случаев ассоциируется с внезапной смертью. Частота внезапной смерти у взрослых больных с ДКМП колеблется от 18 до 23%. Частота внезапной смерти у детей с ДКМП ниже и колеблется от 1,5 до 4%.

Указания на взаимосвязь ДКМП и внезапной смерти поставили вопрос о значении нарушений сердечного ритма в качестве предиктора внезапной смерти. Прогностическое значение желудочковой аритмии при ДКМП не ясно. В одних исследованиях выявлена сопряженность между желудочковыми аритмиями и продолжительностью жизни, в других исследованиях подобных закономерностей не отмечено. Так, по данным Вгапс1епЬигд К., среди пациентов с ДКМП, внезапно умерших, нарушения сердечного ритма в виде зкстрасистол высоких градаций выявлялись в 93% случаев, периоды желудочковой тахикардии - в 60% случаев. В качестве факторов риска внезапной смерти у больных с ДКМП выделяют полиморфные желудочковые экстрасистолы, ранние и/или спаренные желудочковых экстрасистолы, желудочковую тахикардию.

Не ясны возможности холтеровского мониторирования для идентификации лиц группы риска по внезапной смерти. С этой целью анализировались результаты холтеровского мониторирования улиц, страдающих ДКМП. В проспективных исследованиях (трехлетнее наблюдение) были поставлены 2 вопроса: является ли желудочковая аритмия независимым от гемодинамических параметров фактором, влияющим на продолжительность жизни детей с ДКМП; возможна ли идентификация лиц группы риска по внезапной смерти по данным холтеровского мониторирования. Результаты однофакторного анализа показали, что желудочковая тахикардия наряду с экстрасистолами высоких градаций по Лауну являются факторами риска внезапной смерти. В тоже время в ряде случаев при внезапной смерти имела место полная блокада левой ножки пучка Гиса, снижение фракции выброса, однако не встречались аритмии. Результаты многофакторного анализа показали, что нарушения сердечного ритма не являются независимым фактором риска внезапной смерти, так как они тесно сопряжены с левожелудочковой дисфункцией. Если причиной смерти была недостаточность кровообращения, отмечалось сочетание признаков дисфункции левого желудочка (увеличение конечно-диастолического давления левого желудочка, снижение фракции выброса) и нарушения возбудимости и проводимости миокарда (блокада левой ножки пучка Гиса, экстрасисто- лия, длительные эпизоды желудочковой тахикардии). В случае внезапной смерти отмечена высокая частота фибрилляции желудочков. В то же время появлению фибрилляции способствовало резкое нарушение насосной функции исчерпавшего свои возможности левого желудочка и повышение давления в его полости.

Таким образом, изолированные нарушения сердечного ритма не являются точным независимым предиктором внезапной смерти. Большинство исследователей склоняются к мнению, что большее прогностическое значение имеет проявление левожелудочковой дисфункции в сочетании с нарушением сердечного ритма, возможно вторичного характера.

Мнения о значении морфометрических методик оценки эндомиокардиального биоптата в оценке прогноза ДКМП противоречивы. Диаметр миофибрилл и объемная фракция коллагеновой ткани не коррелируют с длительностью забо-левания и величиной фракции выброса, конечно-диастолическим диаметром левого желудочка. Делается вывод, что гистологическая характеристика биопта- тов не является точным предиктором прогноза течения ДКМП.

В наших исследованиях (Леонтьева И.В., Калачанова Е.П.), основывающихся на результатах длительного, 10 летнего наблюдения за детьми, страдающими ДКМП, было выделено три варианта течения заболевания: благоприятный - 42,2%, относительной клинической стабилизации - 23,4 %, неблагоприятный - 34/4%.

Установлено, что неблагоприятный исход ДКМП в детском возрасте связан с развитием левожелудочковой дисфункции, которую обуславливают снижение контрактильной способности миокарда, дилатация левого желудочка, митральная регургитация, эластофиброз эндомиокарда, распространенный кардиосклероз и снижение энергетических процессов в миокарде.

Показано, что электрокардиографическими критериями риска неблагоприятного течения ДКМП у детей являются: желудочковые экстрасистолы, залпы желудочковой тахикардии, блокада левой ветви пучка Гиса, стойкие выраженные изменения конечной части желудочкового комплекса ишемического характера, признаки распространенного кардиосклероза;

Эхокардиографическими критериями риска неблагоприятного течения ДКМП у детей служат: увеличение конечно-диастолического диаметра левого желудочка более 5,0 см, снижение фракции выброса менее 0,3, легочная гипертензия, гипокинезия задней стенки левого желудочка с проявлениями фибро- зластоза эндокарда.

Определено, что у детей с ДКМП нарушена нейровегетативная регуляция сердечной деятельности. Для благоприятного течения заболевания характерно избыточное напряжение симпатико-адреналовой системы, нарушение циркадной организации нейрогуморальной регуляции. Неблагоприятное течение заболевания сопряжено с явлениями десинхронизации взаимодействия гуморального и нейровегетативного каналов регуляции сердечного ритма, при этом значительно возрастает роль нестабильной автономной регуляции. Доказано, что нарушение нейровегетативной регуляции сердечной деятельности сопряжено со снижением контрактильной функции миокарда, рассогласованием внутрисердечной гемодинамики.

Кардиомиопатии при первичной митохондриальной патологии Кардиомиопатии при генетических синдромах

Причиной КМП может быть первичная митохондриальная патология при таких генетических синдромах как: Кернса-Сейра, МЕ1.А5 (митохондриальная миопатия - энцефалопатия - лактат-ацидоз, - инсультоподобные эпизоды), МЕККР (миоклонус-эпилепсия, инфаркт мозга и феномен "рваных красных волокон" или ККР).

Синдром Кернса-Сейра. Заболевание является спорадической мультисис- темной митохондриальных патологией с характерным клиническим симптомо- комплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия; пигментная ретинопатия, кардиомиопатия с нарушением проводящей системы и развитием полной атриовентрикулярной блокады. В основе синдрома Кернса-Сейра лежат мутации митоходриальной ДНК в виде крупных перестроек "общая деле- ция" или дуплекция, также возможны и точковые мутации.

Клиническая манифестация синдрома Кернса-Сейра относится ко второму или третьему десятилетию жизни. При этой, чем раньше проявляется заболевание, тем оно носит более генерализованный характер и худший прогноз. Представленность делеции митохондриальной ДНК в тканях увеличивается с возрастом. Суммарная функция митохондрий в течение длительного времени может оставаться удовлетворительной. Это, вероятно, и объясняет медленное прогрессирование заболевания. Диффузные патологические изменения в митохондриях различных органов и тканей объясняют мозаичность клинической картины с вовлечением различных органов и систем. Экстракардиальными проявлениями синдрома Кернса-Сейра являются задержка физического и полового развития, изменения со стороны кожных покровов, неврологическая симптоматика, нарушения со стороны зрения и слуха. Изменения со стороны кожи характеризуются ихтиозом с очагами гиперпигментации; не редки нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата в виде вальгусной девиацией голеней, высокого свода стопы и сколиоза от 1 до 4 степени. Патология со стороны глаз является обязательным и наиболее выраженным клиническим про-явлением заболевания. Характерна наружная офтальмоплегия с птозом различной степени выраженности, пигментный ретинит или пигментная дегенерация сетчатки. Неврологические проявления вариабельны, они проявляются миопатическим синдромом, пирамидной и экстрапирамидной симптоматикой, мозжечковыми нарушениями, нейросенсорной глухотой, снижением интеллекта. Нарушения со стороны эндокринной системы включают дефицит гормона роста, гипоганодизм, сахарный диабет, гипопаратиреоз, нарушение адреналового обмена.

Изменения сердечно-сосудистой системы при синдроме Кернса-Сейра характеризуются широким клиническим полиморфизмом. Именно эти нарушения во многих случаях определяют продолжительность жизни пациента. Во всех случаях поражается проводящая система сердца. Это объясняется тем фактом, что "общая делеция" митохондриальной ДНК наиболее выражена в клетках синусового и атриовентрикулярного узлов и ножек пучка Гиса. Степень нарушений со стороны проводящей системы сердца варьирует от замедления проведения возбуждения по ножкам пучка Гиса, до полной атриовентрикулярной блокады с развитием жизнеугрожаемых нарушений сердечного ритма по типу приступов Морганьи-Адамса-Стокса. Поражение проводящей системы сердца носит непрерывно прогрессирующий характер, начинаясь с дистальной блокады ножек пучка Гиса, распространяясь на атриовентрикулярный и синусовый узел с развитием полной атриовентрикулярной блокады и синдрома

Рис. 57. Выраженный позитивный феномен ККГ (окраска на сукцинат-дегидроге- назу). Ув. в 400 Больная И.,13 лег. Д.-з синдром МЕ1А5

слабости синусового узла. Нарушения проводящей системы сердца могут со-четаться с изменениями в миокарде по типу кардиомиопатии. Возможно формирование как дилатационной, так и гипертрофической симметричной необ- структивной кардиомиопатии. Развитие миокардиальной дисфункции, снижение сократительной способности миокарда, обширные ишемические изменения в миокарде резко ухудшают прогноз течения синдрома Кернса-Сейра.

Биохимическими маркерами митохондриальной патологии при синдроме Кернса-Сейра являются повышение уровня лактата и пирувата, плоская сахарная кривая, транзиторная гипогликемия.

Синдром МЕ1.А5 (Митохондриальная миопатия - энцефалопатия - лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды). В основе патогенеза синдрома лежат точковые мутации митохондриальной ДНК. Мутация наиболее часто встречается в скелетной и сердечной мышцах, печени, почках, поджелудочной железе, мозжечке и коре больших полушарий. Возраст дебюта заболевания вариабелен, наиболее часто - между 6-10 годами. Изменения со стороны сердца могут проявляться как симметричной гипертрофической, так и дилатационной кардиомиопатией. Характерными являются нарушения сердечного ритма: предсердный ритм, суправентрикулярная экстрасистолия от единичной до ал- лоритмии по типу бигемении.

Экстракардиальными клиническими симптомами являются судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, деменция, миопатический симптомоком- плекс, признаки периферической невропатии. При компьютерной томографии головного мозга выявляются зоны инфарктов, преимущественно в области ге-мисфер, что и обуславливает неврологическую симптоматику.

Морфологические изменения в биоптате скелетной мышцы характеризуются феноменом ККГ до 35% (при окраске на сукцинатдегидрогеназу и цитохромокси- дазу), в значительном количестве определяются конгломераты кальция (рис. 57).

Синдром МЕККР (Миоклонус-эпилепсия и инфаркт мозга,ККР-волокна). Сочетание миоклонус-эпилепсии с "рваными" красными волокнами скелетных мышц было отмечено в 1973 году Т$а1П$ и соавторами, но выделено в качестве синдрома МЕККР РикиЬага и соавторами в 1980. В основе синдрома МЕККР лежит точковая мутация в позиции 8344 в гене лизиновой 1РНК. При этом снижается синтез белка, кодируемого митохондриальной ДНК, в первую очередь это касается субъединиц цитохромоксидазы.

Заболевание наследуется по митохондриальному (материнскому) типу. Возраст дебюта МЕККР вариабелен - от 3 до 63 лет. Экстракардиальными симптомами, доминирующими в клинической картине являются с миоклонус-эпилепсия, атаксия, деменция, потеря слуха и мышечная слабость. С этих же симптомов заболевание может манифестировать. При компьютерной томографии головного мозга выявляются множественные церебральные инфаркты. Именно эти изменения и обуславливают основную невро-логическую симптоматику.

Изменения со стороны сердца могут проявляться как симметричной гипертрофической так дилатационной кардиомиопатией. Характерны нарушения сердечного ритма и проводимости. Часто встречается синдром Вольфа-Пар- кинсона-Уайта, желудочковые тахиаритмии, что создает предпосылки для возникновения жизнеугрожаемых состояний.

В биоптатах скелетных мышц обнаруживаются типичные ККР. Ферментно- гистохимический анализ выявляет недостаточность цитохром С-оксидазы. При электронной микроскопии наблюдается увеличение размеров митохондрий, их деформация, липидные включения.

Х-сцепленная кардиомиопатия. Дебют заболевания относится к раннему возрасту. Наследование Х-сцепленное рецессивное. Изменения со стороны сердца характеризуются сочетанием гипертрофии миокарда и дилатации камер сердца, фиброэластозом эндокарда. В короткие сроки развивается реф-рактерная, быстро прогрессирующая сердечная недостаточность. Летальный исход возможен в возрасте до 1 года. Митохондрии сердца, скелетных мышц деформированы, имеют циркулярно отходящие кристы, плотные тельца, гли- когеновые депозиты.

Синдром Барта (кардиомиопатия с нейтропенией и гипостату рой). В 1983 г. Р.С.ВагЪН и соавторы описали Х-сцепленный рецессивный фенотип, проявляющийся сочетанием скелетной миопатии, кардиомиопатии, задержки роста и нейтропении в раннем возрасте. Наследование заболевания Х-сцепленное рецессивное. О митохондриальной природе заболевания свидетель- ствовуют резко выраженные нарушения строения митохондрий мышечной, сердечной ткани и других органов. Заболевание возникает в раннем возрасте, на

7 месяце жизни. Дети с данной патологией имеют низкий вес при рождении и в дальнейшем инфантильный соматотип (весо-ростовые показатели соответствуют 3-5 процентилю), характерно отставание костного возраста от паспортного на 1-2 года. Заболевание манифестирует миопатическим синдромом. Изменения со стороны сердца могут характеризоваться как симметричной гипертрофической, так и дилатационной кардиомиопатией. Именно степень поражения сердечной мышцы определяет тяжесть и прогноз заболевания.

При морфологическом исследовании биоптата скелетной мышцы выявляются субсарколеммальные скопления мелкозернистых конгломератов кальция, феномен рваных красных волокон (гаддес) гей йЬге$, ККР). Имеет место аномальное строение митохондрий, они напоминают по форме луковичные ячейки (отоп-$кш).

У значительной части больных выявляется органическая ацидурия с высокой экскрецией 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислот. Нарушение экскреции органических кислот у больных с синдромом Барта возникает как следствие недостаточности митохондриальных энергетических процессов, в частности, как маркер дефектов дыхательной цепи. Имеет место низкое содержание карнитина.

При своевременной заместительной терапии Ькарнитином в сочетании с диетой с низким содержанием жиров отмечается положительная динамика со стороны сердечно-сосудистой системы, уменьшение миопатического синдрома, улучшение показателей физического развития.

Кардиомиопатии при патологии митохондриального транспорта электронов

Важнейшей специфической составляющей внутренней мембраны митохондрий являются ферментные комплексы дыхательной цепи, осуществляющие перенос электронов к молекуле кислорода. Выделяют Б основных ферментных комплексов:

комплекс - НАДФ-коэнзим 0-редуктаза;

комплекс - сукцинат коэнзим 0-редуктаза;

комплекс - коэнзим 0-цитохром Сг-редуктаза;

комплекс - цитохром-оксидаза;

комплекс - АТФ-синтетаза.

Патология как одного из ферментных комплексов цепи дыхательных ферментов митохондрий так и их сочетание может быть причиной развития кардиомиопатий.

Дефицит 1 комплекса (НАДФ-коэнзим 0-редуктаза) в клинической картине проявляется мышечной слабостью, умственной отсталостью, офтальмоплегией, лактат-ацидозом, дилатационной (от 3 до 5 лет) или гипертрофической (после Б лет) кардиомиопатией. При биопсии мышцы отмечаютя феномен «рваных» красных волокон, накопление липидов и паракристаллов в митохондриях.

Дефицит II комплекса (сукцинат коэнзим 0-редуктаза) характеризуется мышечной слабостью, вторичным дефицитом карнитина, лактат-ацидозом, дилатационной или гипертрофической кардиомиопатией. При биопсии скелетной мышцы определяются гаддес1-гес1 волокна, аномальное строение митохондрий (рис. 58).

Дефицит Ш комплекса (коэнзим О-цитохром С1-редуктаэа). Гистиоци- тарная кардимиопатия является типичным клиническим проявлением дефицита коэнзим 0-цитохром С,-редуктазы. Клиническая симптоматика заболевания проявляется начиная с 3-х недельного возраста и, как правило, патология дагностируется до 1 года. Девочки болеют чаще по сравнению с мальчиками соотношение 5:1. Характеризуется внезапным возникновением тахиаритмий желудочковой или наджелудочковой локализации, возможно развитие фибрилляции желудочков, осложняющееся внезапной смертью. Несмотря на интен-

сивную терапию, больные погибают через несколько недель после на-чала приступов желудочковой тахикардии. При аутопсии обнаруживается сочетание гипертрофии миокарда с дилатацией полости левого желудочка, фиброэластоз эндокарда. При световой микроскопии обнаруживаются необычные очаги "обесцвеченного" миокарда, главным образом в желудочках, реже изменения могут наблюдаться в предсердиях. Иногда группы трансформированных клеток, встречаются в основании створок митрального, трехстворчатого и аортального клапанов. Эти очаги содержат удлиненные мышечные волокна, похожие на миофибрилы - так называемые гистиоцитоподобные, пенистые, или онкоцитарные клетки. В цитоплазме гистио- цитоидных клеток содержится большое количество липидов и гликогена. При электронной микроскопии в гиотиоцитоидных клетках наблюдаются большое количество митохондрий причудливой формы с низким содержанием цитохрома В.

Дефицит IV комплекса характеризуется дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, мышечной слабостью, почечной дисфункцией, лактат-ацидозом, вторичным дефицитом карнитина.

Кардиомиопатии при дефиците митохондриальных ферментов, ответственных за метаболизм жирных кислот и пирувата

Карнитиновая кардиомиопатия. I. -Карнитин (1_-3-гидрокси-4-бутановая кислота) является кофактором переноса жирных кислот через митохондриальную мембрану. Карнитин синтезируется из лизина и метионина в печени и почках. Источником экзогенного поступления карнитина является мясо. Дефицит карнитина проявляется генерализованными метаболическими расстройствами: кардиомиопатией, гипогликемией, энцефалопатией, миопатией. Карни-тин является обязательным кофактором карнитин пальмитоил трансферазы,

способствующей переносу длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, что необходимо для ^-окисления жирных кислот. Нарушение молекулярного транспорта из цитоплазмы в митохондриальный матрикс является одним из возможных механизмов возникновения кардиомиопатий.

Дефицит карнитина проявляется в двух формах: миопатической и системной. При миопатической форме имеет место дефицит карнитина в скелетных мышцах и нормальное его содержание в плазме крови. Клинически характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью, дила-тационной или гипертрофической кардиомиопатией с явлениями фиброэ- ластоза эндокарда с развитием сердечной недостаточности на поздних стадиях заболевания. При системной форме дефицит карнитина отмечается в плазме и тканях. Заболевание манифестирует с первых дней жизни, клинически проявляется тяжелой гиполикемией, печеночной энцефалопатией по типу синдрома Рея. В ряде случаев, возможен летальный исход в раннем возрасте.

Характерной особенностью электрокардиограммы являются "гигантские" Т зубцы в левых грудных отведениях, превышающие зубец К (рис. 59).

В отличие от постмиокардидической дилатационной КМП назначение сердечных гликозидов и диуретиков у больных с карнитиновой дилатационной кардиомиопатией не эффективно. В то же время, назначение карнитина в дозе 50-

100 мг/кг в течение 3-6 мес. при карнитиновой кардиомиопатии позволяет нор- мализорвать размеры сердца, компенсировать сердечную недостаточность.

Дефицит карнитин ацетил трансферазы. Известен ряд транспортных энзимов, осуществляющих перенос карнитина к ацильным компонентам коротких, средних и длинных цепей. Карнитин-ацетил-трансфераза является буфером ацильных групп, регулируя их поступление в цикл Кребса. При дефиците карнитиновых трансфераз поражение сердца проявляется дилатационной кардиомиопатией. Заболевание может протекать как латентентно, так злокачественно с выраженными явлениями рефрактерной сердечной недостаточности, фиброэластозаа эндокарда, быстрым летальным исходом. Дефицит ацил- СоА дегидрогеназы (бутирил-СоА) коротких цепей обуславливает нарушение внутримитохондриального окисления жирных кислот с короткой длиной карбоновых цепей. Поражение сердца при этом синдроме протекает субклинически и выявляется обычно у подростков. Ведущей симптоматикой является мышечная слабость, низкая толерантность к физической нагрузке. На ЭКГ обнаруживается гипертрофия правого желудочка или обоих желудочков, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Клиническая симптоматика улучшается после курса лечения карнитином.

Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы средних цепей. Данный фермент обуславливает нарушение внутримитохондриального окисления жирных кислот средней длины карбоновых цепей. Заболевание передается аутосомнорецесив- ным путем. У новорожденных данная патология проявляется тяжелыми эпизодами гипогликемии, имеет место гепатомегалия и энцефалопатия по типу синдрома Рея. Как правило, определяется низкое содержание карнитина в плазме и тканях. В тяжелых случаях больные погибают в раннем возрасте, при этом на аутопсии определяется отек мозга, печеночный стеатоз аналогичные таковому при синдроме Рея. Возможны как дилатационная, так и гипертрофическая КМП. Клиническая симптоматика поражения сердца аналогична таковой при карнитиновой кардиомиопатии. Эпизоды гипогликемии усугубляют течение кардиомиопатии. Во время эпизодов гипогликемии отмечается дикар- боксиловая ацидурия. В межприступном периоде в моче может определяться увеличенная концентрация октаноилкарнитина.

Дефицит ацил-СоА дегидрогеназы длинных цепей. Заболевание встречается редко, наследуется аутосомно-рецессивно, имеет место внутримито- хондриальный дефект бета-оксидации длинных цепей жирных кислот. Клинически отмечается выраженная гипогликемия, приводящая к развитию коматозного состояния. Поражение сердца развивается в раннем возрасте, до 6 мес, по типу гипертрофической кардиомиопатии. При ЭхоКГ отмечается гипертрофия левого желудочка в сочетании со сниженной контрактильной способностью. Во время комы возможно развитие асистолии. Заболевание диагностируется на основании сниженной ферментной активности ацил-СоА

дегидрогеназы длинных цепей в фибробластах или мононуклеарных лейкоцитах.

Органические ацидемии как причина кардиомиопатий

Метилглютаровая ацидурия II типа характеризуется метаболической ацидемией и гипогликемией, гипотонией, гепатомегалией. Со стороны сердца развивается картина аналогичная нарнитиновой кардиомиопатии. Смерть возникает в раннем возрасте. Наследование Х-сцепленное рецессивное. Чаще страдают мальчики, реже девочки. На аутопсии отмечается отложение липидов в миокарде. Методом массспектрометрии в моче выявляется увеличенная экскреция этилмалоновой, метилянтарной, глютаровой кислот, изовалерилгли- цина, изобутирилглицина. Диагноз устанавливается на основании повышенной экскреции глютаровой и других дикарбоновых кислот или дефициту флавоп- ротеина транспорта электронов в митохондриях фибробластов. При этом на ЭКГ имеют специфические изменения в виде наличия необычной двугорбости ("сатеГз Ьишр' зЬаре) Т-волны в сочетании с признаками гипертрофии миокарда (прогрессирующим утолщением стенок левого желудочка).

Глютаровая ацидурия II типа характеризуется метаболической ацидемией и гипогликемией, гипотонией, гепатомегалией. Со стороны сердца развивается картина аналогичная нарнитиновой кардиомиопатии. Смерть возникает в раннем возрасте. Наследование Х-сцепленное рецессивное. Чаще стра-дают мальчики, реже девочки. На аутопсии отмечается отложение липидов в миокарде. Методом масс-спектрометрии в моче выявляется увеличенная экскреция этилмалоновой, метилянтарной, глютаровой кислот, изовалерилглици- на, изобутирилглицина. Диагноз устанавливается по повышенной экскреции глютаровой и других дикарбоновых кислот или дефициту флавопротеина транспорта электронов в митохондриях фибробластов. Лечение полностью не раз-работано, отмечена положительная динамика при назначении рибофлавина или инсулина в сочетании с карнитином.

Митохондриальные нарушения при «идиопатических» кардиомиопатиях

Митохондриальная дисфункция может быть причиной развития не полиор- ганной патологии, а проявляться преимущественно поражением миокарда.

Экспериментальными и клиническими исследованиями последних лет установлено, что при так называемых "идиопатических" кардиомиопатиях существуют нарушения окислительного фосфорилирования, связанные со снижением активности митохондриальной электронно-транспортной системы вследствие мутации митохондриальной или ядерной ДНК. Выдвинуто предположение, что митохондриальная дисфункция может являться патогенетической основой кардиомиопатий, считающихся "идиопатическими".

Митохондриальные КМП могут быть определены как заболевания миокарда сопровождающиеся структурными, количественными и функциональными нарушениями митохондрий, либо комбинацией этих нарушений. Было показано, что основой формирования митохондриальных КМП являются мутации митохондриальной ДНК. Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению транспорта электронов вследствие патологии комплексов цепи дыхательных ферментов, что фенотипически проявляется КМП. Так, описаны КМП при дефиците цитохром С оксидазы, снижении активности I, IV или II и III комплексов цепи дыхательных ферментов митохондрий, низкой активности пальмито- ил коэнзим А дегидрогеназы, связанной со снижением функции ацетил-коэн- зим А дегидрогеназы длинных цепей.

В отечественной детской кардиологической практике митохондриальные КМП при жизни диагностируются недостаточно достоверно или остаются не-распознанными. Отсутствуют критерии дифференцированного подхода к обследованию больных с КМП для выявления митохондриальной недостаточности, не разработаны пути метаболической коррекции нарушений клеточной энергетики.

Нами (Леонтьева И.В., Сухорукое В.С., Себелева И.А.) выделены диагностические критерии митохондриальной патологии при КМП с учетом клинических симптомов, данных ЭКГ, ЭхоКГ, морфологических исследований (биоптатов скелетной мышцы).

У пациентов с "идиопатической" дилатационной кардиомиопатией в анамнезе отсутствуют сведения о возможном постмиокардитическом генезе заболевания. Сердечная патология в течение длительного времени носит компенсированный характер и клинически не проявляется. Кардиомегалия обнаруживается случайно при профилактическом обследовании. По данным эхокардиографии размер полости левого желудочка на 10-20% превышает возрастную норму, кон- трактильная способность миокарда умеренно снижена (фракция выброса варьировала от 0,45 до 0,55), признаки недостаточности кровообращения отсутствуют, что позволяет оценить миокардиальную дисфункцию у детей этой группы как стабильно компенсированную. Вместе с тем, часто встречаются нарушения сер-дечного ритма в виде суправентрикулярной экстрасистолии.

В клинической картине доминируют экстракардиальные признаки митохон-дриальной патологии:

отставание в физическом развитии;

миопатический синдром (утомляемость, боли в мышцах, особенно, после физической нагрузки, трудности при подъеме по лестнице);

семейный характер заболевания (преимущественно материнское наследование);

лактатацидоз;

транзиторная гипогликемия.

В 2/3 случаев ДКМП имеет четкую связь с перенесенным миокардитом. На основании клинических проявлений и инструментального исследования следует выделять две стадии заболевания - компенсации и декомпенсации.

Критериями стадии миокардиальной декомпенсации при ДКМП являются признаки недостаточности кровообращения ПБ-Ш степени, комбинированная перегрузка предсердий; П-Ш степень митральной недостаточности, легочная гипертензия;резкое снижение сократительной способности миокарда (ФВ менее 0,3), зоны гипокинезии и акинезии, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, выраженные ишемические изменения в миокарде; явления кардиосклероза; нарушения ритма сердца высоких градаций.

При анализе морфологических маркеров митохондриальной дисфункции по данным гистохимического анализа биопсии скелетной мышцы (мышца бедра) у большинства обследованных как с дилатационной, так и с гипертрофической КМП выявлены признаки митохондриальной патологии (рис. 60, 61).

Поданным биопсии скелетной мышцы количество мышечных волокон типа ККР ("рваные красные волокна") у пациентов с КМП было сопоставимо с группой с первичной митохондриальной патологией и составило в среднем 25%. Согласно современным представлениям наличие «рваных» красных волокон является общепринятым маркером митохондриальной недостаточности. В норме их количество не превышает 5%. Появление этих волокон может быть непосредственным следствием мутации митохондриальной ДНК или своеобразным компенсаторным эффектом в ответ на функциональную слабость митохондрий.

Значения интегрального параметра митохондриальной недостаточности, митохондриального индекса, включающего как характеристику ГСГСР, так и оценку степень активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы) у детей с КМП в целом также сходны с группой типичных митохондриальных синдромов. При ДКМП этот показатель составляет 2,05,

Рнс. 60. А - мнтохокдрнн различной формы и величины с дезориентированными н часснчно слитыми крипами; Б- ортанеллы окружают липидное включение. ЭМ.х 2000. Б-кой. М. 7 лет Диагноз: ГКМП

Рис. 61. А. Липидные включения среди сакромеров мышечного волокна при наличии мелких митохондрий, матрикс которых просветвлен. ЭМ. Х16000 Б-ной Р.9 дет, ДКМП. Б. Повышенное количество солей кальция в виде нолос и глыбок под сарколеммой мышечных волокон. Реакция Косса. Ув.х160. Б-ная Б.З года. ДКМП

при ГКМП - 1,92 против - 2,25 при первичной митохондриальной патологии (рис. 62).

Следует отметить, что выраженность, морфологических маркеров митохондриальной патологик, у больных с КМП неоднородна. Нами (Леонтьева И.В., Сухорукое В.С.) выделены три степени выраженности митохондриальной дисфункции (табл. 9).

При «идиопатической» ДКМП степень выраженности митохондриальной дисфункции была максимальна и сопоставима с первичными митохондриальными синдромами. При "постмиокардитической" ДКМП, существует сопряженность между степенью выраженности нарушений функции митохондрий и тя-

Таблица 9

Степень выраженности митохондриальной дисфункции по данным по данным патоморфологических параметров биопсии скелетной мышцы Признак /степень Истепень III степень Слабо выраженная Умеренно выраженная Выраженная Ш от 10 до 15% От 15 до 25% Более 25% Мит Индекс от 1,25 до 1,5 От 1,5 до 2,25 Более 2,25 Липиды Нет От 1 до 1,5 баллов Более 1,5 баллов Кальций Нет От 1 до2баллов Более 2 баллов Гликоген Нет От 1 до 1,5 баллов Более 1.5 баллов Ультраструетурные изменения митохондрий Не выражены Частично выражены Сильно выражены

Рис. 62. Показатели митохондриального индекса при КМП и в группах сравнения (ММП - первичные митохондриальные синдромы, НМП - немитохондриальная патология)

ГКМП ДКМП ММП

НМП

Таблица 10

Степень выраженности митохондриальной патологии при различных клинико-патогенетических вариантах ДКМП Вариант ДКМП ДКМП при системной митохондриальной патлопш Идиопатическая

ДКМП Постикамипчест ДКМП Стадия

декомпенсации Стадия

компенсации Характер

митохондриальной

патологии Первичная

митохондриальная

патология Первичная

митохондриальная

патология’ Вторичная митохондриальная патология Степень

выраженности

митохондриальной

недостаточное™ III степень III степень 1|/ III степень 1 степень

жестью миокардиальной дисфункции Миокардиальная функция в стадии компенсации сочетается со слабовыраженной митохондриальной дисфункцией. Миокардиальная функция в стадии декомпенсации, характеризующаяся ишемическими изменениями в миокарде, II Б степенью недостаточностью кровообращения, сочетается с выраженными нарушениями функциями митохондрий гипоксического характера (табл. 10). Аналогичные изменения были характерны для больных с симметричной необструктивной ГКМП.

План обследования ребенка с КМП подозрением на митохондриальную патологиюдолжен включать электрокардиографию,эхокардиографию, элек-троэнцефалографию, электромиографию, консультацию невропатолога, консультацию окулиста,консультацию генетика,биохимию крови с определением уровня лактата и пирувата фоне стандартного глюкозотолерантного теста, масс- спектрометрию мочи с определением уровня органических кислот, сахарную кривую, оценку кислотно-щелочного состояния, определение функционального состояний митоходриальных ферментов в фибробластах или нейтрофилах, биопсию скелетной мышцы (световая и электроннная).

Выделены критерии диагностики митохондриальных кардиомиопатий

Инфантильный соматотип (вес и рост ребенка соответствует 3-5 про- центилю, отставание костного возраста);

Мышечная слабость, выявляемая в покое или после физической нагрузки;

Периодическая (циклическая) нейтропения;

Стойкое увеличение печени не смотря на уменьшение проявлений сердечной недостаточности на фоне приема сердечных гликозидов и диуретиков;

Семейный характер заболевания, чаще материнское наследование;

Врожденная катаракта;

Птоз в сочетании с атиривентрикулярной блокадой;

Кардиомегалия в сочетании с желудочковыми аритмиями у детей ран-него возраста;

Сочетание дилатации полостей сердца и гипертрофии миокарда, преимущественно задней стенки с проявлениями фиброэластоза эндокарда;

"Гигантские" зубцы Т на ЭКГ в левых грудных отведениях;

Повышение уровня лактата более 2,5 ммоль/л и пирувата более

2 ммоль/л, увеличение соотношения лактат/ пируват более 20;

Энцефалопатия;

Лактат-ацидоз;

Транзиторная гипогликемия.

Выявление сходства проявлений митохондриальной недостаточности при первичных митохондриальных синдромах и идиопатических КПМ является одним из оснований для доказательства значения нарушений клеточной энергетики в патогенезе КМП.

Лечение дилатационной кардиомиопатии

Лечение ДКМП охватывает два основных аспекта: попытки этиопатогенети- ческого лечения самого заболевания и устранения хронической недостаточности кровообращения, как наиболее частого проявления заболевания. Вместе с тем, этиология заболевания остается далеко неясной. В связи с этим этиологическое лечение патологии практически невозможно. Основным направлением лечения является коррекция нейрогуморальных изменений при хронической сердечной недостаточности.

Уровень физической нагрузки. В настоящее время необходимо пересмотреть отношение педиатров и кардиологов к уровню физической нагрузки больных с ДКМП. Если ранее однозначно считалось, что проявления сердечной недостаточности являются показанием для резкого ограничения физической нагрузки, то в настоящее время полученные новые данные позволили пересмотреть это положение. Было показано, что регулярные физические упражнения увеличивают толерантность к физической нагрузке, уменьшают степень эндотелиальной дисфункции, улучшают кровоток в скелетных мышцах. Следует подчеркнуть, что, уровень физической нагрузки должен определяться объективными методами в зависимости от гемодинамического обеспечения физической нагрузки. При этом выбирается тот уровень нагрузки, при котором гемодинамические сдвиги являются адаптивными. Проведение пробы с физической нагрузкой с оценкой параметров центральной и периферической гемодинамики позволяет объективно оценить гемодинамические нарушения. Признаками плохой переносимости физической нагрузки являются такие параметры как признаки централизации кровообращения, появление миокардиального резерва (отсутствие прироста сердечного индекса во время нагрузки), истощение сократительной функции миокарда, что отражает дезадаптивные гемодинамических сдвиги.

Лечение сердечной недостаточности. Основным клиническим проявлением ДКМП является хроническая сердечная недостаточность. Следует отметить, что в клинической практике декомпенсированная сердечная недостаточность часто оказывается дебютом ДКМП. Современная терапия направлена не только на устранение симптомов сердечной недостаточности, но и на коррекцию сопровождающих ее гемодимаческих и нейрогуморальных сдвигов.

Главными задачами патогенетического лечения недостаточности кровообращения являются: нормализация сердечного выброса, воздействие на почечное звено, снижение пред- и постнагрузки, лечение аритмий, профилактика тромбоэмболических осложнений (см. лекцию № 9).

Дигоксин. Использованием дигоксина, как положительного инотропного средства, улучшающего сердечный выброс, при ДКМП имеет длительные традиции. Показано, что терапия дигоксином при улучшении гемодинамики приводит к увеличению плотности бета-адренорецепторов при ее исходном сни-жении в сочетании с уменьшением гиперактивации симпатико-адреналовой системы. Вместе с тем, результаты многоцентрового исследования "Э1С" в ходе которого проводилось добавление дигоксина к лечению диуретиками и ингибиторами АПФ, при отсутствии влияния на общую летальность способствовало значительному уменьшению частоты госпитализаций и летальных исходов, связанных с сердечной недостаточностью. В то же время, необходимо помнить

о возможном отрицательном влиянии дигоксина на миокард у больных при де- компенсированной сердечной недостаточности и выраженном кардиосклерозе, вследствие перегрузки ионами кальция кардиомиоцитов. Эти изменения резко увеличивают потребность миокарда в кислороде, при этом нарушаются процессы митохондриального дыхания, происходит переход на анаэробный гликолиз. Кроме того, в этих случаях дигоксин может обладать проаритмоген- ным действием. Дигоксин назначается в относительно малых дозах. Поддерживающая доза препарата составляет 0,01 мг/кг в сутки для детей с массой тела до 20 кг и 0,003-0,005 мг/кг для детей с массой тела более 30 кг. Применение препарата в этих дозах предотвращает возникновение побочных реакций, вызывает уменьшение содержания норадреналина в крови, увеличивает сократительную способность миокарда. В процессе лечения необходимо контролировать плазменный уровень калия, состояние азотовыделительной функции почек, возникновение нарушений ритма и проводимости, состояние про-цесса реполяризации на ЭКГ.

Диуретики занимают прочное место в лечении сердечной недостаточности у болных с ДКМП. Выбор препаратов определяется степенью выраженности сердечной недостаточности. При сердечной недостаточности ПБ степени наиболее эффективной считается комбинация фуросемида с калийсберегаю- щими диуретиками. При длительном применении мочегонных препаратов на фоне 1-ПА степени сердечной недостаточнолсти предпочтение следует отдавать комбинированному препарату триампуру. Показан благоприятный эффект от применения спиронолактона (вершпирона). Препарат является не только каяий сберегающим диуретиком, но и оказывает позитивное влиянием на ней- рогуморальные сдвиги, возникающие при сердечной недостаточности, препятствует развитию фиброза сердечной мышцы.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. В последние годы использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента является золотым стандартом в лечении сердечной недостаточности. Результаты мно-гоцентровых исследований 80-х годов (С0№Е№115, $01Л/0), продемонстрировали способность ингибиторов АПФ коррегировать систолическую дисфункцию, снижать смертность, увеличивать выживаемость у больных даже с низкой фракцией выброса. При этом увеличивается фракция выброса левого желудочка, повышается толерантность больных к физической нагрузке, уменьшается функциональный класс сердечной недостаточности. К достоинствам этих препаратов относится снижение пост- и преднагрузки, в сочетании с уве-личением сердечного выброса. Наряду с этим они предупреждают пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают частоту возникновения легочной и системной гипертензии, а также ограничивают вирусный воспалительный процесс в миокарде. В педиатрической практике наиболее часто используется каптоприл. Препарат назначается в субгипотензивных дозах 0,5 мг/кг. Каптоп- рил как ингибитор ангиотензин конвертирующего фермента уменьшает чувствительность легочных сосудов к ангиотензину и, следовательно, снижает их вазоконстрикторный ответ на гипоксию и симпатико-адреналовые влияния, являясь эффективным средством для коррекции легочной гипертензии. Положительный эффект также может быть достгнут при применении эналаприла.

Бета-адреноблокаторы нашли широкое применение в лечение ДКМП с 90-х годов 20 века. В 90-е годы в результаты многоцентрового плацебо-контроли- руемого исследования С1В13 выявили снижение заболеваемости и частоты госпитализаций, а также смертности у больных с ДКМП, даже на фоне тяжелой декомпенсацией кровообращения (IV функциональный класс по ШУНА) при применении кардиоселективного бета-адреноблокатора бисопролола. Ранее эти больные считались бесперспективными, и единственным альтернативным путем их лечения являлась трансплантация сердца.

Механизм позитивного действия бета-адреноблокаторов сложен и многообразен. Препараты обладают отрицательным хронотропным эффектом, уменьшающим степень гипоксического повреждения миокарда, устраняют токсическое действие катехоламинов на миокард, улучшают диастолическую функцию сердца как во время ранней активной, так и пассивной фазы диастолического расслабления миокарда, увеличивают плотность бета-адренорецепторов, улучшают медленный кальциевого ток, модулируют пострецепторное ингибирование С белка. Важным позитивным свойством бета-адреноблокаторов является предотвращение дальнейшего ремоделирования сердца, профилактика возникновения нарушений сердечного ритма. Применение бета-адреноблокаторов нивелирует клинические симптомы недостаточности кровообращения, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает систолическую функцию левого желудочка.

В последнее время доказано снижение смертности при применении бета- адреноблокатора карведилола, обладающего свойствами альфа-блокатора, вазодилататора и антиоксиданта, при лечении больных с ДКМП.

Антагонисты кальция. Основанием для использования антагонистов кальция при лечении ДКМП является возможность снижения преднагрузки и улуч-шения микроциркуляции за счет вазодилатирующегго эффекта этих препаратов. Однако, отрицательный инотропный эффект, характерный для препаратов этой группы, затрудняет их применение на фоне систолической дисфункции. Также в ходе проведения многоцентровых рандомизированных исследований по применению антагонистов кальция в лечении больных с ДКМП было установлено, что препараты не влияют на показатели смертности. В связи с этим, антагонисты кальция не применяютсяпри лечении сердечной недостаточности у больных с ДКМП в детской практике.

Антиаритмики. Показанием для назначения антиаритмических препаратов являются жизнеугрожаемые нарушения сердечного ритма. В этих случаях предпочтение отдается кордарону, учитывая тот факт, что препарат обладает минимальным отрицательным инотропным действием. Имплантация кардиовер- тера- дефибриллятора показана при развитии желудочковых тахикардий, или в случае возникновения жизнеугрожающих стояний при которых не исключается их аритмогенный генез.

Коррекция гиперкоагуляционных нарушений. Гиперкоагуляционные нарушения являются облигатным проявлением недостаточности кровообращения. Увеличение полостей сердца, в сочетании с низкой контрактильной способностью миокарда и явлениями гиперкоагуляции создает предпосылки к тромбооб- разованию. Вместе с тем, не получено убедительных доказательств позитивного влияния антикоагулянтов на продолжительность жизни у больныз с ДКМП. Абсолютным показанием к их применению является визуализация тромбов в полостях сердца по данным эхокардиографии в связи с высоким риском развития явлений тробмоэмболии или развития трепетания или мерцания предсердий. С этой целью в терапевтической практике используется варфарин под контролем уровня протромбина. Возможно использование микродоз аспирина.

Иммуносупрессивная терапия. Принимая во внимание, значительную частоту скрыто протекающего миокардита как причины ДКМП, а также аутоиммунные аспекты патогенеза заболевания, важная роль в лечении отводится иммуносуп- рессивной терапии. Препаратом выбора является преднизолон. Использование преднизолона приводит к улучшению даже у лиц без гистологических признаков миокардита по данным эндомиокардиальной биопсии. Сочетание преднизолона с азатиоприном или циклоспорином также приводит к положительной динамике клинических симптомов и гистологических данных, а также гемодинамики больных. Увеличение фракции выброса в первые 3 месяца лечения может являться благоприятным прогностическим признаком. Сатагдо при оценке эффективности им- муносупрессивной терапии у больных ДКМП и миокардитом выявил улучшение клинических, гемодинамических и гистологических данных соответственно у 25% и 40% больных, получавших только преднизолон, против 75-80% и 100% больных, получавших комплексную иммуносупрессивную терапию (преднизолон+аза- тиоприн или преднизолон+циклоспорин). Другие авторы считают применение им- муносупрессивной терапии неоправданным, а в ряде случаев при остром вирусном миокардите в стадии репликации вирусов - вредным.

Кардиометаболическая терапия. Глубокие метаболические изменения в миокарде, в первую очередь нарушения механизмов энзимной регуляции энергетического обмена, служат основой для применения у больных с ДКМП препаратов, улучшающих метаболизм пораженного миокарда. Установлено, что митохондриальная дисфункция при кардиомиопатиях поддается терапевтической коррекции. Раннее выявление митохондриальной дисфункции необходимо для своевременного назначения комплексной терапии, коррегирующий состояние клеточной энергетики. Такое лечение позволяет улучшить функциональное состояние миокарда, способствует устранению сердечной декомпенсации, снижает летальность.

-Карнитин Сердечная декомпенсация сопряжена с нарушением клеточной энергетики и, в первую очередь с патологией карнитинового метаболизма и тесно связанного с ним ^-окисления жирных кислот, а также изменениями в цепи дыхательных ферментов. ЬКарнитин является кофактором ^-окисления жирных кислот.

Своевременная терапия Ькарнитином ДКМП, связанной с транспортными дефектами карнитина, позволяет избежать неблагоприятного течения заболевания и достичь положительного клинического эффекта на фоне назначение Ь-карнитина в дозах 50-100 мг/кг в течение З-б мес. ДКМП с первичной или вторичной карнитиновой недостаточностью позволяет нормализовать размеры сердца, компенсировать сердечную недостаточность.

Отмечен положительный эффект от лечения Ь-карнитином и пантотеновой кислотой, являющейся предшественником коэнзима А ДКМП, на фоне метилг- лютаконовой ацидурии II типа. Нормализация функциональной способности миокарда носит стойкий характер.

Важно отметить, что применение карнитина возможно не только при лечении митохондриальных кардиомиопатий, но и при лечении «идиопатических» КМП, при которых нарушения клеточной энергетики носят вторичный характер, обусловленный развитием сердечной декомпенсации. В мультицентровом проспективном исследовании была оценена возможность применения Ь-кар- нитина для лечения ДКМП. Доказан благоприятный клинический эффект применения Ь-карнитина в комплексной терапии пациентов с дилатационной КМП.

За рубежом препарат выпускается в виде пищевой добавки, содержащей 250- 500 мг Ь-карнитина. Отечественным формой выпуска Ькарнитина является пре-парат Элькар®. Выраженный положительный эффект отмечен при заместительной терапии ЬКарнитином в дозе 50-75 мг/кг в сутки (в 2-4 приема). Другой удобной формой Ь-карнитина следует считать Карнитен («Сигма-Тау», Италия):

Карнитен (Ь-карнитин) раствор для инъекций 1 г/5 мл № 5 - единственная зарегистрированная в России инъекционная форма (.-карнитина;

Карнитен (Ь-карнитин) раствор для орального применения 1 г/10 мл №10 (со вкусом яблочного сока);

Карнитен (Ь-карнитин) раствор 30% 20 мл №1 капли.

Все формы Карнитена содержат 100% 1_-карнитина.

Коэнэим 010 (убихинон 10) является небелковой жировой растворимой субстанцией, играющей важную роль в функционировании дыхательной цепи митохондрий. Коэнзим 010 обеспечивает взаимосвязь между дегидрогеназами и цитохромами, обеспечивая перенос электронов от дыхательных комплек-сов I и II к III. Применение Коэнзима 010 оказывает положительное влияние на течение КМП. Доза препарата составляет 30-100 мг/сутки, продолжительность - 3 месяца. Клинический эффект препарата характеризуется улучшением проводимости и сократительной способности миокарда, а также уменьшением степени недостаточности кровообращения. Удобной формой коэнзима 010 следует считать препарат кудесан, представляющий водную форму СоОЮ, содержащий в 1 мл убихинон (010) - 30 мг и витамин Е - 4,5 мг.

Цитохром С (цито-мак). Цитохром С является важнейшим хромопротеином, митохондриальным ферментом тканевого дыхания, участвующим в переносе электронов от комплекса III к IV. Снижение активности цитохромоксидазы по данным диагностической биопсии скелетных мышц позволило обосновать применение цитохрома С (цито-мак) в комплексном лечении кардиомиопатий для коррекции митохондриальной дисфункции. Цитохром С (цито-мак) коррегирует энергетические нарушения, возникающие вследствие первичной или вторичной митохондриальной недостаточности, обладает комплексным влиянием на многие метаболические процессы, является активным антиоксидантом, уменьшает перекисное окисление липидов и предотвращает свободно радикальное повреждение клеток, улучшают усвоение промежуточного кислорода и нивелирует последствия тканевой гипоксии. Таким образом, препарат оказывает мембраностабилизирующее действие и позитивное воздействие на церебральную и периферическую гемодинамику, способствует значительному улучшению обменных процессов в миокарде, улучшает сократительную способность левого желудочка сердца. Назначается в дозе по 4,0 мл (15 мг) в/в, курс лечения со-ставляет 10-15 инъекций.

Магнерототносится по фармакологическим свойствам к группе препаратов улучшающих метаболические процессы. Оротовая кислота способствует росту клеток, улучшает обмен веществ, необходима для фиксации магния на АТФ в клетке. Магний активный участник энергетического обмена, естественный антагонист кальция обладает антиаритмическим действием.

Магний улучшает перфузию коронарных сосудов, обладает мягким сосудорасширяющим действием. Назначение магнерот коррегирует дефицит магния, возникающий на фоне приема диуретиков и дигоксина. Препарат эффективен в комплексной терапии ДКМП у детей. Назначается в дозе от 1/2 до 1 т х

раза в день в течение 4-6 недель.

Рибофлавин,витамин Вг активный структурный элемент протеиновой части респираторных флавопротеинов, содержащих в качестве коэнзима флавинмо- нонуклеотид или флавинадениндинуклеотид. Применяется в высоких дозах от 20-150 мг/сут. в течение нескольких месяцев.

Тиамин и липоевая кислота - являются составной частью ко-ферментов отдельных субъединиц (Е, и Ег) пируватдегидрогеназного и а-кетоглутаратде- гидрогеназаного комплексов, которые участвуют в обмене углеводов, аминокислот и функционирования цикла Кребса. Эти сложные мультиферментные комплексы катализируют окислительное декорбоксилирование пировиноградной и а-кетокислот, образующийся при этом восстановленный НАДН2 поступает в цепь транспорта электронов. Рекомендуемые дозы тиамина 50-200 мг/сут., липоевой кислоты от 100-500 мг/сут. В результате лечения увеличивается эффективность энергетического метаболизма в мышечной ткани, снижается проявления лактат-ацидоза.

Лимонтар(лимонная и янтарные кислоты) используется в комплексной терапии митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях. Препарат ак-тивирует цикл Кребса назначается в дозе 10мг/кг/сут.

Биотин- кофермент ряда карбоксилаз, в частности, пируват-карбоксила- зы. Назначается в дозе 10 мг/сут., продолжительность курса до нескольких месяцев. Под действием лечения снижается содержание молочной кислоты в крови.

Хирургические методы лечения.Однако, все известные в настоящее время методы лечения ДКМП не могут полностью удовлетворить клиницистов. Последнее время все чаще при неудачах в консервативной терапии ДКМП рассматривается вопрос о трансплантации сердца. Выживаемость при этом, по данным ряда авторов, составляет более 70% через 10 лет. Ограничением широкого внедрение этого метода в практику является высокая стоимость, техни-ческая сложность, высокий процент осложнений, трудности в подборе донорского органа. Альтернативным методом хирургического лечения является кардиомиопластика. Операция заключается в окутывании обоих желудочков свободным трансплантатом широкой мышцы спины с программируемой кар- диосинхронизируемой электростимуляцией. Однако эта операция должна рассматривать как метод подготовки к трансплантации сердца. Еще одним путем хурургического лечения больных с ДКМП является операция митральной ан- нулопластики и протезирования митрального клапана. Операция позволяет уменьшить регургитантный поток через митральный клапан, сократить размеры полости левого желудочка, в силу чего уменьшается степень систоличес-кой дисфункции, что приводит к уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности.

Проводятся попытки проведения частичного иссечения стенки левого желудочка с целью сокращения размеров полостей сердца, однако позитивный ээфект в виде увеличения продолжительности жизни пациента при этой операции не доказан в ходе рандомизированных исследований.

Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия

Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия выделяется в настоящее время как самостоятельная форма кардиомиопатии. В основе заболевания лежит замена кардиомиоцитов правого желудочка жировой и фиброзной тка-нью. Синонимом этого заболевания является аритмогенная дисплазия правого желудочка. Морфологические изменил при правожелудочковой кардиомиопатии по данным аутопсии представлены на рисунке 63.

Заболевание сопровождается возникновением рефрактерных нарушений сердечного ритма, а именно ригидной правожелудочковой тахикардией. Именно, желудочковая тахикардия у больных с правожелудочковой КМП является непосредственной причиной летальных исходов. Характерной особенность ЭКГ картины при аритмогенной дисплазии правого желудочка является деформация комплекса ОКБ по типу блокады левой ножки пучка Гиса. Примерно одна треть случаев заболевания обусловлена генетическими факторами и наследуется по аутосомно-доми- нантному типу. Реже заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем, но с высокой пенентрантностью. Аритмогенную дисплазию правого желудочка следует отличать от болезни Уля, для которой характерно истончение стенки правого Желудочка. Диагностика основывается на совокупности клинических, гистологических и инструментальных данных (электрокардиография и эхокардиография).

Заболевание чаще встречается у мужчин по сравнению с женщинами. Больные предъявляют жалобы на сердцебиения, синкопальные состояния. Основ

ным клиническим проявлением заболевания является устойчивая тахикардия. В ряде случаев возможно развитие синкопальных состояний. Данные сцинтиг- рафии позволили объяснить механизм возникновения аритмии при аритмоген- ной дисплазии правого желудочка. Он связан с нарушением симпатической иннервации правого желудочка, при этом не исключается нарушение преси- наптического захвата катехоламинов. Данные физикального осмотра не оказывают существенной помощи в диагностике заболевания, более информативны результаты ЭКГ обследования, при котором выявляется инверсия Т волны в

правых грудных отведениях, желудочковая тахикардия. Неинвазивные и инвазивные исследования выявляют значительное расширение правого желудочка, со сниженной контратильной функцией, при этом размеры и функция левого желудочка

не изменена. Только в тяжелых случаях при декомпенсации может возникать расширение и левого желудочка. Данные ядерномагнитной томографии сердца наиболее информативны для диагностики аритмогенной дисплации правого желудочка.

Лечение аритмогенной дисплации правого желудочка напрвлено на устра- ненией желудочковой тахикардии. С этой целью применяется кордарон, сота- лекс. При неэффективности медикаментозной терапии выполняется катетер- ная крио- или радиочастотная аблация. В редких случаях проводится трансплантация сердца или подшивание кардиовертера-дефибрилатора.

Литература к лекции

Амосова Е.Н., Кольченко В.В., Верич Н.М. Клиника и диагностика дилатационной кардиомиопатии// Клиническая медицина.-1990.-Ы 1.-С.42-47.

Белоконь Н.А. Неревматические кардиты у детей. Н -Медицин, 1984. 216с.

Калачанова Е.П. Варианты течения и критерии прогноза дилатационных кардиомиопатий у детей раннего возраста как основа дифференцированной тактики лечения Автореферат кандидатская диссертация М., 1995.

Кардиомиопатии. Доклад Комитета экспертов ВОЗ// Серия технических докладов 677. Женева: ВОЗ, 1990. 67 с.

Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность, идиопатичес- кие кардиомиопатии. С-Пб.: Фолиант,1998. 318 с.

Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Калачанова Е.П. Критерии прогноза, современные подходы к диагностике и лечению дилатационных кардиомиопатий у детей. Методические рекомендации. М.: 1994. 22 с.

Леонтьева И.В., Литвинова И.С., Белозеров Ю.М., СухоруковВ.С. Диагностика и лече-ние митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях у детей. Пособие для врачей. М.: 2001. 36 с.

Леонтьева И.В Роль Ь-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца (научный обзор) М.: 2002. 32 с.

Леонтьева И.В. Кардиомиопатии при первичной митохондриальной патологии // Лечащий врач. - 202. - № 7-8. - С. 58-68.

Литвинова И.С., Литвинов М.М., Леонтьева И.В. Оценка состояния миокарда у детей с кардиомиопатиями с помощью позитронно-эмиссионной томографии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1999. - № 2. - С. 45-51 .

Насонов Е.Л.Дилатационная кардиомиопатия, вирусная инфекция и аутоиммунитет // Клиническая медицина, 1990 №7 С. 3-8.

Моисеев В.С.,0гурцов П П, Троянова Т.Г. и др. Вирусоиммунологическая характеристика кардиомиопатий и миокардитов // Тер архив, 1990. Т.62. №8 С. 77-82.

Адпагххоп Ц.Т., Нагйагеоп Т., На11дпт$$оп 5. е1 а1. ТЬе ргеуа1епсе о{ ЬуреЛгорЫс сагсЦотуораШу ш теп* ап есЬосагйюдгарЬю рори1а1юп зсгеетпд $1ийу тШ а геотеж о! йеа1Ь гесогй$ // X 1п1ет. Мей., 1992. Вес. 232(6). Р. 499-506.

Акад1 Т., Вепзоп Ь.Л., 1лдШоо1 N Е. е1 а1. Ка1ига1 ЬуЛогу о1 сЫа^ей саг-йютуорайу т сМйгеп// Атег. НеаП Д., 1991. У.121. N6. Р. 1502-1506.

видгс А.,0гЬаг1а5 N.. ОгкиНи $. е* а1. СапЬотуораЫиез ш сМйгеп// Лар. НеаЛ 3,1990 У.31. №6. Р. 789-797.

Вгаип«га1(1 Е. НеаЛ Й1$еа$е: а 1ех1Ьоок о1 сагйюуазсикг тейише / Ей Е. Вгашмга1й 4й1 ей РЬ11айе1рЬ1а: 1992 Р. 1751-1760.