ЛЕКЦИЯ 9. Сердечная недостаточность у детей

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из главных причин инвалидизации и смертности в детском возрасте. У новорожденных и детей раннего возраста основными причинами сердечной недостаточности являются врожденные пороки сердца.

В более старшем возрасте, помимо врожденных пороков сердца, причинами сердечной недостаточности являются кардиомиопатии, легочная гипертензия, сложные хронические нарушения сердечного ритма. Воспалительные заболевания сердца: миокардиты, перикардиты, инфекционные эндокардиты с формированием приобретенных пороков сердца также часто приводят к развитию сердечной недостаточности. Последнее время нарастает и число поражений миокарда при системных поражениях соединительной ткани, васкулитах, особенно при болезни Кавасаки. Поражение сердца при различных генетических синдромах, нервно-мышечных заболеваниях, при митохондриальной патологии, также может сопровождаться развитием сердечной недостаточности.

Определение

В современной литературе отсутствует одно общепринятое определение хронической сердечной недостаточности, или хронической недостаточности кровообращения. С одной стороны, это связано с быстро изменяющимися взглядами на патогенез хронической сердечной недостаточности, а с другой - обусловлено отсутствием органоспецифических симптомов.

В более позднем определении, принадлежащем ВгаипсЫаШ (1992), вводится понятие "метаболические потребности организма" в качестве одного из важных звеньев патогенеза недостаточности кровообращения: "Хроническая сердечная недостаточность - это патологическое состояние, при котором нарушение функции сердца приводит к его неспособности перекачивать кровь со скоростью, необходимой для удовлетворения метаболических потребностей организма, и/или это происходит лишь при повышенном давлении напол-нения левого желудочка".

В другом определении М. Раскег (1988) подчеркивает значение нарушений нейроэндокринной регуляции, а также вводит понятие систолической и диастолической дисфункции: "Хроническая сердечная недостаточность - зто сложный клинический процесс, при котором нарушаются функция левого желудочка и нейрогуморальная регуляция кровообращения, что сопровождается плохой переносимостью физической нагрузки, задержкой жидкости и сокращением продолжительности жизни".

Международное руководство по сердечной недостаточности предлагает следующее определение: "Хроническая сердечная недостаточность - это сложный клинический синдром, вызванный различными заболеваниями сердечнососудистой системы, приводящими к систолической и/или диастолической дисфункции миокарда желудочков, проявляющийся нарушениями, как гемодинамики, так и нейроэндокринной регуляции".

Модели развития сердечной недостаточности

В основу лечения ХСН положены представления о моделях развития сердечной недостаточности. За последние 50 лет существенную трансформацию претерпели взгляды на патогенетические механизмы реализации ХСН.

Кардиоренальная модель развития ХСН является наиболее древней, она была предложена более 200 лет тому назад. Эта концепция активно развивалась в 40-60 годы двадцатого века. Согласно этой модели, формирование отечного синдрома рассматривалось, как одно из основных проявлений сердечной недостаточности. Возникновение отечного синдрома связывалось с неспособностью сердца адекватно перекачивать кровь в артерии, что сопровождается уменьшением почечного кровотока и приводит к снижению экскреции натрия и воды. Эти изменения сочетаются с неспособностью сердца перекачивать кровь из периферических вен, что повышает уровень венозного давления, ухудшает венозный возврат крови, нарушает почечную микроциркуляцию, и, в конечном счете, функцию почек в целом. Данная концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование к лечению больных сердечными гликозидами и мочегонными препаратами.

Кардиоциркуляторная модельразвития ХСН предложена в 60-80 годы двадцатого века. Согласно этой теории снижение сократительной способности сердца приводит к гемодинамическим нарушения в виде стойкой констрик- ции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, что способствует дальнейшему ухудшению функции сердца, развитию его гипертрофии и дилатации и уменьшению периферического кровотока в различных органах и тканях. Доказательство значения нарушения гемодинамики, как основы развития сердечной недостаточности послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Нейрогуморальная модельявляется наиболее современной теорией воз-никновения ХСН, свое развитие она получила в 80-90 годы двадцатого века. Было доказано, что в реализации компенсаторных гемодинамических механизмов, функционирующих при сердечной недостаточности, ведущая роль принадлежит гиперактивации локальных или тканевых нейрогормонов.

Цитокиновая модельразвития сердечной недостаточности тесно связана с теорией эндотелиальной дисфункции. В настоящее время генез развития сердечной недостаточности объясняют не только повреждением миокарда, но и повреждением эндотелия сосудистой стенки. Важной функцией эндотелия является локальный (независимый) механизм регуляции сосудистого тонуса. Причины развития эндотелиальной дисфункции являются гемодинамическая перегрузка приводящих артерий, гиперактивация РААС и САС, дисфункция рецепторного аппарата эндотелия, нарушение образования или блокада действия систем брадикинина, оксида азота и эндотелиального фактора релаксации. Маркерами эндотелиальной дисфункции являются снижение эндотелийзави- симой вазодилатации, увеличение десквамированных эндотелициитов, повышение уровней эндотелиина-1 и эндотелиального ангиотензинпревращающе- го фермента, ослабление влияния брадикинина, подавление экспрессии/инактивации N0 синтетазы.

Классификация сердечной недостаточности

Для определения тяжести ХСН в течение длительного времени в России использовалась классификация, предложенная еще в 1934 году Н.Д.Стражеско и ВХВасиленко. Согласно этой классификации выделяют III степени ХСН.

стадия (компенсированная).

ПА стадия (декомпенсированная, обратимая). Помимо тахикардии и одышки появляются такие признаки как акроцианоз, застойные влажные хрипы в нижних отделах легких, умеренное увеличение печени, отечность на стопах и лодыжках, эти явления нарастают в конце рабочего дня и исчезают после отдыха.

ПБ стадия (декомпенсированная, малообратимая) характеризуется тахикардией, одышкой, увеличением печени, отечным синдромом.

III стадия (декомпенсированная, необратимая) характеризуется тяжелой одышкой в покое, ортопноэ, ночными пароксизмами удушья (сердечная аст-ма), развивается интерстициальный и альвеолярный отек легки*, правосторонний гидроторакс, гидроперикард, резкое расширение яремных вен, гепатоме- галия, анасака, асцит, выраженная олигурия, наконец возникает синдром сердечной кахексии.

Недостатком этой классификации можно считать, тот факт, что она не позволяет отдельно расценивать правожелудочковую и левожелудочковую ХСН. Изолированная оценка право- и левожелудочковой сердечной недостаточности особое значение приобретает в детском возрасте, когда в ряде случаев в кли-нической картине доминирует либо право-, либо левосторонняя СН. Классификация ХСН, с учетом правожелудочковой и левожелудочковой сердечной недостаточности, предложенная Н.А.Белоконь, представленая в таблице 20, остается до сего дня наиболее удобной для использования в детской кардиологии.

В последние годы распространение в клинической практике получила международная классификация сердечной недостаточности, разработанная Нью-

Стадия Левожелудочковая недостаточность Правожелудочковая недостаточность 1 Сердечная недостаточность отсутствует в покое и появляется после нагрузки в виде одышки и

тахикардии НА Число сердечных сокращений увеличено на 15-30% в 1 мин Число дыханий увеличено на 30-50% Печень выступает на 2-3 см из-под края реберной дуги ив Число сердечных сокращений увеличено на 30-50% в 1 мин Число дыханий увеличено на 50-70% Возможен акроцианоз, навязчивый кашель, влажные мелкопузырчатые хрипы Печень выступает на 3-5 см из-под края реберной дуги, возможна пастозность, набухание шейных вен ш Число сердечных сокращений увеличено на 50-60% в 1 мин Клиническая картина предотека легких Гепатомегалия, отечный синдром, гидро- перикарл, асцит Таблица 20

Йоркской сердечной ассоциацией (МУНА).

Сердечная недостаточность у больного в большинстве случаев развивается медленно и постепенно, плавно переходя от асимптоматической стадии, соответствующей I функциональному классу, к компенсированной (II функциональный класс), декомпенсированной (III функциональный класс) и рефрактерной стадиям (IV функциональный класс). Имеется определенный параллелизм между степенью снижения толерантности к физической нагрузке и снижением систолической функции левого желудочка. Вместе с тем, отсутствует достоверная корреляции между выраженностью левожелудочковой дисфункции, диагностируемой по фракции выброса, и степенью сердечной недостаточности.

Таблица 21

Международная классификация сердечной недостаточностиНью- Йоркской сердечной ассоциацией (№«г-Уогк Неаг1 А&оааИоп-НУНА) Функциональный

класс Клинические проявления 1 Обычная физическая активность не вызывает слабости, одышки, сердцебиения II Обычная физическая активность сопровождается проявлением слабости, одышки, сердцебиения. Умеренное ограничение физической работоспособности III Хорошее самочувствие в покое; слабость, одышка, сердцебиение возникают при незначительной физической нагрузке. Значительное ограничение физической работоспособности V Отчетливые симптомы застойной сердечной недостаточности выявляются уже в покое, больные не способны выполнять даже незначительную физическую нагрузку

Патогенетические механизмы развития хронической сердечной недостаточности Гемодинамические механизмы развития хронической сердечной недостаточности

В развитии сердечной недостаточности основная роль отводится функции левого желудочка, которая определяется следующими факторами: сократимостью, состоянием пред- и постнагрузки и наконец, синегризмом сокращения левого желудочка, состоянием его миокарда и клапанного аппарата. Минутный объем кровообращения является составляющим частоты сердечных сокращений и ударного объема кровообращения. Эти факторы принимают активное участие в процессе гемодинамических компенсаторных механизмов, включающихся уже на ранних стадиях развития сердечной недостаточности. Основными компенсаторными гемодинамическими механизмами при сердечной недостаточности явля-ются увеличение преднагрузки, повышение частоты сердечных сокращений, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, гипертрофия миокарда. Каждый из этих механизмов имеет благоприятные и неблагоприятные последствия, как для миокарда, так и для организма в целом.

Увеличение преднагрузки направлено на поддержание ударного объема в соответствии с механизмом Франка-Старлинга, в то же время эти изменения сопровождаются увеличением потребности миокарда в кислороде, а также способствуют развитию митральной регургитации.

Компенсаторным эффектом тахикардии является поддержание минутного объема кровообращения в условиях уменьшения ударного выброса, в то же время прирост частоты сердечных сокращений сопровождается увеличением потребности миокарда в кислороде, нарушением диастолической функции.

Повышение общего периферического сосудистого сопротивления направлено на поддержание адекватного уровня системного АД в условиях уменьшения ударного выброса. Негативными последствиями этих изменений следует считать уменьшение сердечного выброса, увеличение потребности миокарда в 02, повреждение сосудистого эндотелия, что сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов с развитием эндотелиальной дисфункции.

Появление компенсаторной гипертрофии миокарда способствует увеличению сократимости миокарда, в то же время эти изменения сопровождаются негативными тенденциями в виде увеличение потребности миокарда в кислороде, возникновения явлений апоптоза.

В зависимости от ведущего патофизиологического механизма развития сердечной недостаточности при конкретном заболевании сердца целесообразно выделять следующие варианты этого синдрома: миокардиальный, циркуляторный (перегрузка давлением и/или объемом) и связанный с нарушением диастолического расслабления левого желудочка.

Миокардиальная сердечная недостаточность может носить первичный и вторичный характер. Первичная миокардиальная недостаточность возникает на фоне первичного поражения миокарда при миокардитах, кардиомиопати- ях, наиболее часто - при дилатационной кардиомиопатии. Вторичная миокардиальная недостаточность связана с поражением миокарда на фоне гипо- или гипертиреоза, диффузных заболеваний соединительной ткани.

Перегрузка сердечной мышцы давлением, объемом или комбинированная наиболее часто является результатом врожденных или приобретенных пороков сердца. Перегрузка сердечной мышцы давлением возникает на фоне клапанных стенозов аорты или легочной артерии, стенозов митрального и три кус- пидального клапанов, артериальной или легочной гипертензии. Перегрузка объемом связана с недостаточностью клапанов, наличием внутрисердечных шунтов. Комбинированная перегрузка возникает на фоне сложных врожденных пороков сердца.

Нарушение диастолического наполнения желудочков также является одной из причин развития ХСН, в большинстве случаев оно обусловлено такими па-тологическими состояниями как гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатии, констриктивный перикардит.

Нейрогуморальные механизмы развития хронической сердечной недостаточности

Гемодинамические компенсаторные механизмы при сердечной недостаточности сопровождаются нейрогормональными приспособительными реакциями. Компенсаторными нейрогуморальными механизмами при ХСН являются: повышение активности симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдос- тероновой системы, повышение секреции альдостерона и вазопрессина. Также как и гемодинамические компенсаторные механизмы, нейрогуморальная пе-рестройка сопровождается благоприятными и неблагоприятными эффектами.

К благоприятным эффектам активации симпатикоадреналовой системы относятся увеличение сократимости, повышение частоты сердечных сокращений и общего периферического сосудистого сопротивления, повышение преднагрузки за счет веноконстрикции. Неблагоприятными моментами являются повышенная потребность миокарда в кислороде, снижение ударного выброса, коронарная вазоконстрикция, проаритмогенное действие.

К благоприятным эффектам активации ренин-ангиотензин-альдостероно- вой системы следует отнести увеличение общего периферического сосудис-того сопротивления, развитие гипертрофии миокарда, поддержание клубочковой фильтрации. Неблагоприятными моментами активации этой системы являются повышенная потребность миокарда в кислороде, снижение ударного выброса, коронарная вазоконстрикция, снижение почечного кровотока. Основным мессенжером ренин-ангиотензин альдостероновой системы является ангиотензин II. В настоящее время выделяют два подтипа рецепторов, взаимо-

Таблица 22

Физиологические эффекты ангиотензина II, опосредуемые через ангиотензин, (АТ,) и аигиотензин2(АТ2) рецепторы АТ,-рецепторы АТ,-рецепторы Вазоконстрикция

Стимуляция синтеза и секреция альдостерона Реабсорбция натрия в почечных канальцах

Гипертрофия кардиомиоцитов

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки

Усиление периферической иорадреналовой активности

Усиление активности центрального звена симпатической НС

Стимуляция высвобождения вазопрессина

Снижение почечного кровотока

Торможение секреции ренина Стимуляция апошоза Антипролиферативный эффект Дифференцироаха и развитие эмбриональных тканей Рост эндотелиальных клеток Вазодилатация

действующих с ангиотензином , агиотензиновые рецепторы первого и второго уровня. Основные эффекты стимуляции ангиотензиновых рецепторов представлены в таблице 22.

Эффектом активации ангиотензиновых рецепторов первого типа является вазоконстрикция, стимуляция синтеза и секреции альдостерона, реабсорбция Иа* в почечных канальцах, гипертрофия кардиомиоцитов, пролиферация гладко мышечных клеток, повышение активности центрального звена симпатической нервной системы, стимуляция высвобождения вазопрессина, снижение реналь- ного кровотока, блокада образования ренина. Активность ангиотензиновых рецепторов второго типа характеризуется стимуляцией апоптоза, антипроли- феративным эффектом, активизацией регенерации клеток, ростом эндотелиальных клеток, вазодилатацией.

Благоприятные и неблагоприятные эффекты повышенной секреции альдостерона и вазопрессина сходны. Благоприятными эффектами являются увеличение преднагрузки за счет увеличения объема циркулирующей крови, неблагоприятный - задержка натрия и воды в организме, гипонатримия, периферическая и коронарная вазоконстрикция.

Роль иммунологичеких механизмов в генезе сердечной недостаточности

Достижением кардиологии последнего времени, несомненно, следует считать установление значения иммунных механизмов в генезе сердечной недостаточности. Была предложена цитокиновая модель развития сердечной недостаточности. Согласно этой модели, гемодинамическая перестройка и гипоксия, являющиеся одними из важных звеньев патогенеза развития СН, индуцируют иммунологические изменения. При этом образуются провоспали- тельные цитокины: фактор некроза опухоли-а, интерлейкин 1, интерлейкин 6. В 1990 году 1.е\лпе показал, что фактор некроза опухоли-а является с одной стороны одним из маркеров, а с другой, одной из причин развития сердечной недостаточности. Было установлено, что повышенный уровень фактора некроза опухоли-а активирует РААС, ассоциируется с IV функциональным классом СН и является независимым предиктором неблагоприятного прогноза сердечной недостаточности. Существуют несколько гипотез, объясняющих избыточную продукцию цитокинов. Это гипотезы миокардиальной и экстрамиокардиальной продукции цитокинов, гипотеза бактериальных эндотоксинов.

Гипотеза миокардиальной продукции цитокинов объясняет образование миокардиальных цитокинов с позиций гемодинамической перестройки в виде повышенного уровня конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, что приводит к состоянию диастолического стресса. Согласно гипотезе экстрамиокардиальной продукции цитокинов выработку последних объясняют с позиций возникновения эндотелиальной дисфункции, нарушения эндотелий зависимой дилатации сосудов, тканевой гипоксии, увеличения уровня свободных радикалов вследствие повреждения миокарда и сердечной недостаточности и снижения сердечного выброса. Гипотеза бактериальной продукции цитокинов объясняет избыточную их продукцию явлениями венозного застоя в кишечнике, тканевой гипоксии, что способствует повышенной проницаемости стенки для бактерий и эндотоксинов. Причиной этих изменений является повреждение миокарда и снижение сердечного выброса.

Роль провоспалительных цитокинов в развитии СН сложна и может быть объяснена несколькими механизмами. К ним относятся отрицательное инот- ропное действие, развитие ремоделирования сердца в виде разрушение кол- лагенного матрикса, возникновение дилатации желудочков, гипертрофии кар- диомиоциитов, усиление явлений апоптоза, нарушение эндотелий зависимой релаксации артерий.

Цитокиновая модель развития сердечной недостаточности тесно связана с теорией эндотелиальной дисфункции. В настоящее время генез развития сердечной недостаточности объясняют не только повреждением миокарда, но и повреждением эндотелия сосудистой стенки.

Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечной недостаточности

Важной функцией эндотелия является локальный (независимый) механизм регуляции сосудистого тонуса. Причины развития эндотелиальной дисфункции являются гемодинамическая перегрузка проводящих артерий, гиперактивация РААС и САС, нарушение рецепторного аппарата эндотелия, нарушение образования или блокада действия систем брадикинина, оксида азота и эндотелиаль

ного фактора релаксации. Маркерами эндотелиальной дисфункции являются снижение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение десквамированных эндотелициитов, повышение уровня эндотелиина-1, повышение эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, ослабление влияния брадикинина, подавление экспрессии/инактивации N0 синтетазы.

Лечение сердечной недостаточности

Основными целями лечения СН являются:

снижение нагрузки на поврежденное или гемодинамически перегруженное сердце;

повышение сократительных свойств миокарда;

устранение гипергидратации и отеков;

предотвращение тяжелых нарушений водно-электролитного и кислотноосновного равновесия;

задержка прогрессирования гипопротеинемии;

профилактика тромбоэмболии.

Немедикаментозное лечение

Диета Необходимо уменьшение содержания столовой соли в пище до 1,5 г в сутки, ограничение жидкости до 700-1000 мл, увеличение потребление калия и магния (курага, изюм, грецкие орехи, печеная картошка).

Двигательная активность. Целесообразно ограничение двигательной активности до умеренной. В то же время, следует подчеркнуть, что полное ограничение физической нагрузки нежелательно, так как способствует детрени-рованности и уменьшению адаптационных механизмом сердечно-сосудистой системы. Показана ходьба в умеренном темпе, изометрические нагрузки противопоказаны. Только в случае развития НК III степени необходим строгий постельный режим.

Медикаментозное лечение

Критериями эффективности лечения сердечной недостаточности являются увеличение продолжительности жизни, уменьшение смертности, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни, уменьшение нейрогуморальных сдвигов, замедление прогрессирования сердечной недостаточности, уменьшение выраженности клинических проявлений.

В зависимости от наличия доказательной базы влияния препаратов на про-должительность жизни пациентов, улучшение функционального состояния миокарда, уменьшение выраженности сердечной недостаточности лекарственные препараты при лечении ХСН подразделяются на основные, дополнительные и вспомогательные.

К основным лекарственным препаратам, применяемым для лечения ХСН во всем мире, для которых эффект доказан в ходе многоцентровых рандомизированных международных исследованиях, относятся ингибиторы АПФ, диуретики, Р-адреноблокаторы, сердечные гликозиды. Что касается дополнительных лекарственных препаратов, то в крупных исследованиях была показана их эффективность и безопасность, однако еще требуется проведение дальнейших клинических испытаний. К ним относятся антагонисты рецепторов к ангиотен- зину-П. Эти препараты назначаются дополнительно к основным средствам.

Лечебный эффект вспомогательных средств и их влияние на прогноз больных с ХСН не доказан в ходе международных рандомизированных исследований. К этим средствам относятся нитраты, гидралазин, блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмические препараты, аспирин, негликозидные инотропные средства, непрямые антикоагулянты. Препараты назначаются дополнительно к основным лекарственным средствам в зависимости от клинических показаний.

В настоящее время для лечения сердечной недостаточности у детей делаются попытки использовать те же группы препаратов, которые используются у взрослых для медикаментозного лечения этого синдрома.

В то же время, в отличие от взрослых, использование многих препаратов применяемых для лечения сердечной недостаточности у детей и подростков осложнено недостаточной научной базой данных по применению современных лекарственных средств. К сожалению, в детской кардиологии сложилась парадоксальная ситуация по лечению сердечной недостаточности, так как до настоящего времени отсутствуют многоцентровые рандомизированные исследования по лечению сердечной недостаточности у детей, касающиеся эффективности лекарственных препаратов и особенностей их фармакокинетик. От-сутствуют рекомендация со стороны производителей лекарств по применению многих препаратов в детском и подростковом возрасте. Существенно затруднят лечение сердечной недостаточности у детей и отсутствие четких возрастных формулярных рекомендаций. Все это крайне затрудняет современное патогенетически обоснованное лечение СН у детей с учетом основных патогенетических моделей развития сердечной недостаточности. При лечении каждого конкретного больного врач сталкивается с трудной дилеммой либо проводить лечение сердечной недостаточности у детей, используя только сердечные гликозиды и мочегонные препараты без учета нейрогуморальных и иммунологических сдвигов, либо прибегать к нарушению законодатель-ной базы. При лечении сердечной недостаточности даже крупные детские кардиологические центры основываются на личном эмпирическом опыте по использованию ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов.

Следует выделять два основных подхода к фармакологическому лечению сердечной недостаточности. Это лечение декомпенсированной сердечной недостаточности, и лечение стабильной формы хронической сердечной недостаточности. Цели при лечении этих двух форм различны.

Целью лечения декомпенсированной сердечной недостаточности является достижение клинической стабилизации пациента, восстановление перфузии в жизненно важных органах (сердце, головной мозг, печень, почки), нормализация уровня системного артериального давления, подготовка пациента к переходу на длительную терапию хронической сердечной недостаточности.

Целью лечения пациента с хронической стабильной сердечной недостаточностью является увеличение продолжительности жизни, при минимизации выраженности клинических симптомов.

Диуретики, вазодилататоры и позитивные инотропные препараты используются в обоих случаях, в то же время нейрогормональные препараты, ингибиторы цитокинов используются с целью увеличения продолжительности жизни.

Диуретики. Диуретики занимают одно из важных мест в лечении СН у детей, они уменьшают преднагрузку и постнагрузку на сердце, устраняют застойные явления во внутренних органах и периферические отеки. Диуретики, применяемые для лечения сердечной недостаточности, представлены в табл. 23. Эффективность их действия зависит от того, на какой отдел нефрона они воздействуют. Схема действия диуретиков представлена на рис. 118.

Петлевые диуретики (фуросемид, урегит) являются наиболее мощными препаратами этой группы, так как они действуют на всем протяжении петли Генле, в которой происходит основная реабсорбция натрия. Наиболее часто в детской практике используется фуросемид. Препарат обязательно применяется

Диуретики

при лечении декомпесированной сердечной недостаточности, соответствующей НК II Б по классификации Н.Д.Стражеско, В.Х.Василенко.

Фуросемид (лазикс) вызывает быстрый мощный, но не продолжительный диуретический эффект. Действие препарата начинаетсл через час и продолжается 4-6 часов. При внутривенном введении препарата эффект наступает через 10-15 минут и продолжается от двух до трех часов. У детей препарат назначается из расчета 2 мг/кг массы тела. Формой для внутривенного применения препарата является лазикс, выпускаемый в ампулах по 2 мл 1% раствора, доза препарата рассчитывается как 1 мг/кг массы. Следует учитывать, тот факт, что препарат обладает достаточно выраженным синдромом отмены. При сопутствующей почечной недостаточности доза фуросемида увеличивается до 5 мг/кг. К побочным действиям препарата относятся гипокалемия, ги- перурикемия, гипергликемия, гиперхлоремический алкалоз. В связи с этим, при назначении фуросемида рекомендуется диета богатая калием и/или препараты, содержащие калий (панангин). Хорошо зарекомендовала себя комбинация фуросемида с калийсберегающими мочегонными препаратами, а именно - ве- рошпироном.

Этакриновая кислота (урегид) применяется в тех же случаях, что и фуросемид, особенно при длительном применении фуросемида и развитиеи рефрактерное™ к препарату. Доза 1-2 мг/кг, назначается 1 раз утром (1 таблетка содержит 50 или 100 мг). Следует подчеркнуть, что из-за побочного действия препарата на желудочно-кишечный тракт, он хуже переносится детьми.

Тиазидовые диуретики. Менее выражен эффект тиазидовых диуретиков, оказывающих свое действие лишь в кортикальном сегменте петли Генле. Следует подчеркнуть, что эти препараты неэффективны при почечной недостаточности. Гидрохлотиазид (гипотиазид) может применяться при II А стадии сердечной недостаточности изолировано или в сочетании с верошпироном. Начинают с дозы 12,5-25 мг 1-2 раза в день, максимальная доза 1 мг/кг, поддерживающая доза составляет 12,5 мг в сутки однократно. Эффект наступает через 1-2 часа и продолжается 6-12 часов. К побочным действиям относится электролитный дисбаланс в виде гипокалемии, гипонатремии, гипо- кальцемии, гипомагнемии, уменьшение минутного объема кровообращения, метаболический алкалоз. Также возникают метаболические изменения: гипергликемия, гиперурикемия, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (атерогенная фракция), возможны аллергические реакции. Для коррекции гипокалемии назначается диета богатая калием, и/или препараты, содержащие калий (панангин).

Наиболее часто в детской практике применяется комбинация гидрохлорти- азида с калийсберегающими мочегонным препаратом триамтереном в виде триампура. Препарат назначается для детей до б лет из расчета 1/2таблетки

раза в день, старше 10 лет 1 таблетка 2 раза в день.

Таблица 23

Диуретики, используемые в лечении хронической сердечной недостаточности Препарат Начальная суточная доза (мг/кг) Макс. суточная доза (мг/кг) Действие Побочные эффекты ‘Петлевые’ днуретки Фуросемид 1 3 Подавляют реабсорбцию натрия и хлора в восходящей части петли Генле, увеличивают экскрецию натрия более чем на 20% Электролитные нарушения, гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе. Нарушение кислотно-щелочного равновесия Этакриновая

кислота 1 2 Калий сберегающие диуретки Амилорид 0,1 0,5 Тормозят почечную секрецию калия Гиперкалемия

Гилеркалемия Триамтереи 1 3 Спиронолактон 1 3 Неконкурентный антагонист альдостерона Желудочно-кишечные

расстройства Тиазиные диуретики Гидрохлортиазид 0,5 1.5 Увеличивает экскрецию натрию хлора в дистальных канальцах Электролитные нарушения, гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе.

Калийсберегающие диуретики (верошпирои, триамтереи) обладают слабой диуретической активностью, однако в отличие от других диуретиков, задерживают калий в организме, их эффективность повышается при вторичном гиперальдостеронизме. Верошпирон (спиронолактон) является конкурентным атагонистом альдостероновых рецепторов, располагающихся в миокарде, артериальной стенке, почках. Блокируя эти рецепторы, спиронолактон предотвращает задержку натрия и воды и тем самым препятствует развитию отеков, а также повышенной экскреции калия и магния, профилактируя тем самым возникновение аритмий. Диуретический эффект верошпирона прямо пропорционально зависит от уровня альдостерона в плазме крови. Механизм действия верошпирона представлены на рис. 119.

Следует подчеркнуть, что альдостерон способствует развитию кардиосклероза, усиливая отложения коллагена в миокарде и сосудистой стенке. Основной особенностью препарата является нейрогормональная модуляция активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При лечении ХСН его назначают в комбинации с фуросемидом или гидрохлортиазидом. Спиронолактон назначается после того как диуретический эффект более активных тиази- довых и петлевых диуретиков через 1-2 недели терапии ослабевает. Начало действия препарата через 24-48 часов, пик - 2-3 день приема, длительность

6 недель. Препарат целесообразно назначать в утренние часы, во время максимального циркадного подъема уровня альдостерона. Ранее препарат назна

чали из расчета 2-3 мг/кг массы тела. Однако исследования последних лет, показали о недопустимости комбинации высоких доз верошпирона (3 мг/кг массы) с ингибиторами АПФ. В то же время было продемонстрировано, что низкие дозы верошпирона (0,5-1 мг/кг массы) обладают модуляцией нейро- гормонального профиля. Применение малых доз верошпирона в комбинации с ингибиторами АПФ предотвращает или уменьшает развитие фиброза и ре- моделирования сердца.

Побочными эффектами калий-сберегающих диуретиков являются электро-литный дисбаланс в виде гиперкалемии, гипонатримии, ацидоза, скелетно- мышечные нарушения (крампи, слабость), кожные аллергические реакции, гирсутизм, гинекомастия. Противопоказанием к назначению препарата является хроническая почечная недостаточность.

Инотропные препараты улучшают сократительную способность сердца. Выделяют следующие группы инотропных препаратов:

сердечные гликозиды;

симпатомиметики (катехоламины; |3-адренергические агонисты);

ингибиторы фосфодиестеразы (амрион, милринон, эноксимон, адибен- дан);

прочие.

Сердечные гликозиды подразделяются на:

ИНГИБИТОР АЛЬДОСТЕРОНА

ЛЬДОСТЕРОН

Спиронолактон

Конкурентный антагонист Альдостероковых рецепторов (>«пкягуу д">м«аЮ почки)

•Задержка ГМа*^0теки • Задержка Н20

•Экскреция КсфАрИТМИЯ •Экскреция Мд2+

Рис. 119. Механизм действия спиронолактона (верошпирона)

полярные (гидрофильные) - Строфантин, Корглюнон;

неполярные (липофильные) -Дигитоксин;

относительно полярные - Дигоксин, Лантозид-С.

Препараты дигиталиса на протяжении более двухсот лет, после их первого применения английским врачом УУ.ЖНкНеппд в 1785г., занимали ведущее мест > в лечении СН. Длительное время сердечные гликозиды наряду с диуретиками были единственными средствами, которые используются для лечения сердечной недостаточности. Только с конца 1980-х годов, когда были доказаны новые аспекты патогенеза СН, и были внедрены в широкую клиническую практику новые груг пы препаратов для лечения этой патологии, возникла активная дискуссия по целе го- образности применения сердечных гликозидов в лечении сердечной недостат )ч- ности. В ходе проспективных исследований у взрослых пациентов было показано, что назначение дигоксина практически не влияет на продолжительность ж.13- ни, увеличивает число госпитализаций, приводит к развитию таких серьезн ых осложнений как возникновение нарушений сердечного ритма, инфарктов миокарда. Вместе с тем, дигоксин и до настоящего времени остается препаратом перюй линии в лечении сердечной недостаточности у детей.

Гемодинамические эффекты действия дигоксина характеризуются повышением сердечного выброса, увеличением фракции выброса левого желудо^ ка, снижением конечно-диастолического давления в полости левого желудо^ ка. Дигоксин ^ и №-К АТФ-аза Ыа-Са обмен и за

повышением толерантности к физической нагрузке, увеличением натрийуре- за. Нейрогуморальные эффекты дигоксина характеризуются снижением уров-ня норадреналина плазмы, снижением активности периферической нервной системы, уменьшением активности РААС, снижением тонуса вагуса, нормализацией активности артериальных барорецепторов.

Таким образом, миокардиальная недостаточность является основным показанием к назначению сердечных гликозидов. Схема действия дигоксина на сократимость сердца представлена на рисунке 120.

Время введения и величина дозы насыщения зависят от состояния миокарда (выраженность кардиосклероза, вид аритмии) почек и печени (при олиго- и анурии сначала назначаются диуретики), электролитных нарушений (гипока- лемия предрасполагает к развитию аритмии, гиперкальцемия способствует побочным действиям сердечных гликозидов). Доза насыщения дигоксина вводится в 2-3 дня, кратность приема 3 раза в сутки. Расчет дозы насыщения представлен в таблице 24. При развитии клинического эффекта (уменьшение частоты сердечных сокращений и одышки, сокращение печени, положительный диурез) переходят на поддерживающую дозу дигоксина, как правило, это происходит на второй-третий день от начала применения препарата.

Следует помнить факторы риска токсического воздействия дигоксина, что непременно следует учитывать при назначении препарата, отдавая предпочтение более низким дозировкам. К этим факторам относится глубокое поражение миокарда, вовлечение в процесс коронарных сосудов, снижение диуреза, гипокалемия, брадикардия, резкая гипертрофия миокарда, желудочковая экстрасистолия. Непереносимость сердечных гликозидов возникает при форсированной дигитализации, особенно в случае сниженного диуреза, гипогликемии, ацидоза, кардиосклероза. К симптомам токсического действия сердечных гли-козидов относятся нарастание брадикардии, появление непароксизвальной тахикардии из атриовентрикулярного узла, желудочковой экстрасистолии, удлинение атриовентрикулярного проведения, корытообразное смещение сегмента 5Т ниже изолинии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, тошнота, рвота, жидкий стул), нарушения со стороны нервной системы (бессонница, головокружение).

Для лечения декомпенсированной СН при развитии острой левожелудочковой недостаточнос

ти, предотеке лег- Таблица 24

ких необходимо Расчет дозы дигоксина при миокардитах

внутривенное ка- (по Н.А.Белоконь, 1987) пельное введение Возраст Доза насыщения мг/кг Поддержнаающая доза сердечных гликози 1 день-1месяц 0,03 1/4-1/5 дозы насыщения всутхи дов короткого дей 1-36 месяцев 0,04-0.05 1/4-1/6 дозы насыщения в сутки ствия. Сердечные Старше 3 лет 0,02-0,04 1/5—1/7 дозы насыщения в сутки

Таблица 25

Расчет дозы строфантина и корглюкона при миокардитах (по Н.А.Белоконь, 1987) Возраст Метод медей*»/ Форма выпуска строфантина Доза Метод «ведений/ Форма выпуска корглюкона Лом 1-6 месяцев 1 мл 0,025% или 0,05% раствора 0,05-0,1мл 1 мл 0,06% раствора 0,1мл 1-3 года 0,1-0,2 мл 0,2-0,3 мл 4-7 лет 0,2-0,Зил 0,3-0,4 мл Стаоше 7 лет 0.3-0.4 мл 0.5—0.8 мл

гликозиды короткого действия, а именно, строфантин или корглюкон. оказывают более выраженный инотропный эффект по сравнению с дигоксином. Препараты вводятся внутривенно, медленно, капельно, дозировка представлена в таблице 25.

Строфантин является представителем полярных (гидрофильных) сердечных гликозидов, мало растворим в липидах, плохо всасывается из желудочно- кишечного тракта. Вводится медленно, капельно на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы, объем вводимой жидкости не превышает 100 мл. Эффект строфантина появляется через 5-10 минут, максимальное действие проявляется через 25-30 минут, период полувыведения из плазмы крови составляет 23 часа. Выводится строфантин преимущественно через почки, в связи с чем при нарушении выделительной функции почек доза стро-фантина должна быть уменьшена.

Корглюкон - по механизму действия близок к строфантину. Препарат не уступает строфантину по быстроте действия, инактивируется в организме несколько медленнее, оказывая более продолжительный эффект имеет более выраженное вагусное действие. Вводится медленно, капельно на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Объем вводимой жидкости варьирует от 50 до 100 мл.

Неглозидные инотропные препараты. К неглозидным инотропным препаратам относятся:

Р,-адреномиметики (Добутамин, Доксаминол, Ксамотерол, Бутопамин, Преналтерол, Тазолол);

Р2-адреномиметики (Пирбутерол);

дофаминергические средства (допамин, леводопа);

ингибиторы фосфодиестеразы (амрион, милринон, эноксимон, адибендан);

препараты с другим механизмом кардиотонического действия.

В детской практике при лечении декомпенсированной сердечной недоста-точности, как терапию "отчаянья", применяют короткие курсы внутривенного капельного введения добутамина и допамина, направленные на повышение контрактильности и перераспределение артериолярного кровотока. Эффекты действия этих препаратов отражены в рисунке 121. • Эффекты допамина и добутамина ОА Ид / Кд / гш'п) Добутамин <2 2-5 >5 Рецепторы 0А1 / РА2 Р1 Р,+ а 01 Сократимость ± ++ ++ ++ ЧСС ± + ++ + АД ± + ++ ++ Почечная перф. ++ + ± + Аритмии - ± ++ ± Рис. 121. Эффекты допамика и добутамика

Длительное применение этих препаратов недопустимо, в виду развития ряда негативных явлений: увеличивается ишемия миокарда, развивается метаболическое истощение миокарда, индуцируется апоптоз кардиомиоцитов, возможно возникновение аритмий.

Добутамингидрохлорид (добутекс) З^адреномиметик, оказывает поло-жительное инотропное действие на сердце, умеренно увеличивает ЧСС, ударный и минутный объемы сердца, снижает общее периферическое сопротивление и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения, при этом системное АД имеет тенденцию к повышению, уменьшает давление наполнения желудочков сердца, увеличивает коронарный кровоток, улучшает снабжение кислородом миокарда. Увеличение сердечного выброса улучшает перфузию почек и увеличивает экскрецию натрия и воды. Препарат применяют при сни-женном почечном кровотоке и сердечном выбросе* умеренной гипотонии. Учитывая возможный тахикардитический и аритмогенный эффект стимулятора бета-адренорецепторов добутамина, препарат применяется очень короткими курсами, как терапия «отчаяния», только в крайне тяжелых случаях и полном истощении симлатоадреналовой системы, при нарастании сердечной недостаточности до III ст. Следует помнить, что препарат эффективен в очень малых дозах. Существует очень маленький диапазон доз между клинически эффективным и токсическим воздействием. Назначают в дозе 2,5 мкг/кг/мин, затем возможно постепенное увеличение скорости перфузии до 10 мкг/кг/мин в изотоническом растворе или в 5% глюкозе под постоянным мониторным контролем АД и ЭКГ. Возможна комбинация препарата с допамином.

Допамин (дофамин) - кардиотоническое средство, агонист дофаминовых рецепторов, вызывает возбуждение альфа- и бета-адренорецепторов, усиливает выделение норадреналина в синаптическую щель, увеличивает силу сокращений сердца и сердечный выброс, влияние препарата на ЧСС незначительно. Препарат способствует перераспределению общего сосудистого периферического сопротивления, вызывая дилагацию почечных и мезентериальных сосудов, что улучшает почечную перфузию, способствует увеличению диуреза. Также препарат в низких дозах улучшает коронарный и церебральный кровоток. Применяется в случае декомпенсированной рефрактерной сердечной недостаточности для увеличения сердечного выброса, стабилизации уровня системного АД, увеличения диуреза. Инфузия допамина проводится в отделении реанимации под непрерывным мониторным контролем с помощью дозатора в дозе от 2 до 5 мкг/кг/мин (4-11 капель 0,05%-ного раствора)в течение от 2-

часов до 24-48 часов. Действие наступает через 5 минут, его пик - через

7 минут. Суточная доза не превышает 5 мг/кг. 25 мг допамина (5 мл 0,5%- ного раствора) разводят в 125 мл 5%-ной глюкозы или изотонического раствора при этом содержание допамина составляет 200 мкг.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы АПФ (ИАПФ), впервые появившиеся в клинической практике в середине 1970-х годов, остаются самым большим достижением в кардиологии последних лет. Результаты проведенного метаанализа, объединившего пять крупных контролируемых исследований, показали, что применение ИАПФ при лечении ХСН у взрослых пациентов значительно снижает смертность, частоту госпитализаций, повышает качество жизни больных. Физиологический смысл применения ИАПФ заключается в том, что препараты этого класса блокируют активность ангиотензина II, являющегося мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток. Кроме того, ангиотензин II, способствует активации других нейрогормональных систем. ИАПФ являются мощными нейро- гормональными модуляторами, они тормозят активацию РААС при этом по механизму обратной связи происходит торможение симпатоадреналовой системы.

Данные, полученные в ходе многоцентрового исследования С0№Е№11$, убедительно доказали, что показатели летальности при хронической сердечной недостаточности тесно зависят от уровня ангиотензина II, альдостерона, норадреналина и адреналина.

Вазодилагирующий эффект ИАПФ связан с блокадой разрушителя брадикинина. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования сердца, возникновение необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов. Препараты этой группы стимулируют образование кининов, благодаря чему косвенным образом увеличивается поступление в кровь простагландинов 12 и Еь обладающих вазодилатирующим.

натрийуретическим, кардио- и цитопротективными свойствами, стимулируя выход расслабляющего фактора из клеток сосудистой стенки. Механизм действия ингибиторов АПФ представлен на рисунке 122.

ИАПФ имеют два уровня действия: немедленный, связанный с блокадой циркулярных нейрогормонов и отсроченный, обусловленный с постепенной блокадой локальных нейрогормонов. Органопротекторные свойства ИАПФ связаны с блокадой РААС на тканевом уровне. Положительным свойством применения этих препаратов является возможность снижения дозы диуретиков, потенциирова- ние эффектов нитратов и пролонгирование действия сердечных гликозидов.

Эффекты АПФ начинают проявляться с 3-4 недели лечения. Под действием этих препаратов возникает дилатация артериол, снижается общее периферическое сопротивление и АД, улучшается функция почек, увеличивается диурез, повышается кровоток в работающих мышцах и толерантность к физической нагрузке, снижается ЧСС, уменьшается электрическая нестабильность в миокарде, уменьшается дилатация полостей сердца и систолическая дисфункция миокарда. Антипролиферативное действие ИАПФ заключающееся в об-ратном развитии гипертрофии миокарда. Оказывая действие на системную ваэодилатацию ИАПФ способствуют уменьшению пред- и постнагрузки, длительный прием препаратов не ведет к развитию толерантности в отношении ваэодилатирующего эффекта.

Обладая уникальным спектром клинических и гемодинамических эффектов, ингибиторы АПФ стали средствами первой линии при лечении ХСН.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИАПФ

Рис. 122. Механизм действия ингибиторов АПФ

В настоящее время известно более 20 ингибиторов АПФ. Все ингибиторы АПФ можно разделить, согласно химической структуры части их молекул, ответственной за связывание АПФ, на 3 группы препаратов:

Препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

Препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, квинаприл, периндоприл);

Препараты, содержащие фосфильную группу (фозиноприл).

Капотен (каптоприл) является первым разработанным представителем ин-гибиторов АПФ. Именно этот препарат получил наибольшее применение при лечении ХСН в педиатрической практике. Показанием для назначения каптоприла является сердечная недостаточность 1-Ш степени. Каптоприл снижает пост- и преднагрузку, способствуя уменьшению застоя в малом круге кровообращения и возрастанию сердечного выброса. Благодаря наличию в молекуле сульфгид- рильной группы препарат способен уменьшать объем левого желудочка.

Эффективность действия каптоприла нарастает со временем лечения, что позволяет снизить дозы мочегонных. Это обусловлено тригерным механизмом действия препарата, включающего воздействие на все нейрогуморальные звенья патогенеза сердечной недостаточности. С целью профилактики гипотензивного эффекта каптоприла, препарат назначается в дозе 0,5 мг/кг. По нашим данным терапия сердечной недостаточности с применением каптоприла эффективна более чем в 3,7 раза по сравнению со стандартной терапией препаратами дигиталиса и мочегонными средствами.

Побочные эффекты ингибиторов АПФ сводятся к гипотонии, гилеркалие- мии Возможен ангионевротический отек, кожные реакции, нейтропения, тром- боцитопения, кашель.

р-адреноблокаторы

История назначения Р>адреноблокаторов начинается с 1948 года, когда впервые было показано существование двух типов адренергических рецепторов а и р. В 1964 году появился всем хорошо известный препарат пропрано- лол. В дальнейшем было показано, что р-адреноблокаторы способны не только приносить симптоматическое улучшение, но и улучшают прогноз, продол-жительность жизни при ИБС предотвращают повторный инфаркт миокарда. В 1988 создателям р-блокаторов присуждена Нобелевская премия. Вопрос о возможности лечения ХСН Р-блокаторами дискутировался на протяжении 25 лет. В середине 1980-х годов была доказана прямая связь риска смерти де- компенсированных больных с концентрацией норадреналина плазмы. Следует подчеркнуть, что высокий уровень норадреналина повышает риск развития жизнеугрожаемых аритмий.

Р-блокаторы улучшают функцию сердца, снижают прямой токсический эффект норадреналина, уменьшают частоту сердечных сокращений, удлиняя при этом диастолу, оказывают антиаритмический эффект, способны предотвращать

Таблица 26

Классификация ()-адреноблокаторов (А.Г.Обрезан, В.И.Вологодина) Кащюсеиектвные Без ВСА С ВСА Метопролол, Атенолол, Бетаксослол, Бисопролол, Эсмолол, Талинолол С вазодилашрующими действиями - Целипролол, Бевантопролол Ацебутол, Праетолол, Целипролол Некардиоселекгивные Без ВСА С ВСА Пропранолол, Тимолол, Надолол, Соталол,

С вазодилатирующиии свойствами - Картеолол, Карведилол, Пиндолол, Лабетолол С вазодилатирующими свойствами - Карведилол, Лабетолол, Проксодолол, Буциндолол Новые - различного механизма действия Небиволол, Флестолол Скспренолол, Пиндолол, Пентобугалол

ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка. Следует помнить, что при развитии ХСН меняется соотношение (Зги Рг-адренорецепто- ров. Так если, у здорового человека число ^-адренорецепторов преобладает над числом Рг-адренорецепторов, то при развитии ХСН это соотношение меняется, что сязано с резким уменьшением числа Р^адренорецепторов. Начало терапии р-блокаторами приводит к перестройке рецепторного аппарата и как следствие - к резкому снижению сократительной способности миокарда. Именно этот факт объясняет трудности первого периода терапии сердечной недостаточности с помощью р-адреноблокаторов. Продолжительность первого периода составляет примерно 2 недели, после чего начинается период увеличения числа свободных р-адренорецепторов, что отражается в клинике усилением сократительной способности миокарда. По завершению трех крупных многоцентровых исследований была однозначно доказана целесообразность использования Р-адреноблокаторов в терапии ХСН дополнительно к ингибиторам АПФ.

р-адреноблокаторы весьма гетерогенны по своим свойствам. При этом следует учитывать следующие свойства кардиоселективность, липофильность, гидрофильность, внутренняя симпатикомиметическая активность (ВСА), вазо- дилатирующий эффект. Классификация р-адреноблокаторов приведена в таблице 26.

Кардиоселективность - избирательное действие на р-адренорецепторы сердца, с минимальным воздействием на Р-адренорецепторы сосудов, бронхов, поджелудочной железы, почек. По кардиоселективности р-блокаторы можно распределяются следующим образом: небиволол =¦ бисопролол = бетаксолол > ате- нолол > талинолол > метопролол > ацебутол = целипролол (Обрезан А.Г.). Состояния, при которых преимущества имеют селективные р-адреноблокато-

ры, включают облитерирующие заболевания артерий, хронические обструктив ные болезни легких, сахарный диабет II типа, портальная гипертензия Для некоторых р-адреноблокаторов характерна собственная (внутренняя симпатомиметическая активность, проявляющаяся наряду с р-блокируюшим действием слабым агонистическим действием на те же рецепторы Поепаоаты этой подгруппы в меньшей степени уменьшают частоту сердечных сокращений и сердечный выброс в покое и во время сна, что важно для больных с нело статочностью кровообращения, препятствуют повышению периферического сосудистого сопротивления благодаря частичной стимуляции 6-адренооеиеп торов в артериолах, в меньшей степени вызывают бронхоконстрикцию не поо воцируют ухудшение кровоснабжения почек и нарушения липидного'обмена обладают менее выраженным синдромом отмены. В то же время несмотря на" ряд положительных свойств, необходимо подчеркнуть, что препараты этой подгруппы по данным многоцентровых проспективных исследований не уве личивают продолжительность жизни пациентов.

р-адреноблокаторы различаются также по своей способности растворять ся в липидах и делятся на три группы: липофильные (метопролол (эгилок) поо пранолол, небиволол), гидрофильные (атенолол, соталол), амфофильные Гби сопролол). Наиболее выраженными кардиопротективными свойствами обла дают липофильные р-адреноблокаторы.

После открытия механизма взаимоотношений симпатоадреналовой и пеним ангиотензин-альдостероновой системы идея использования р-адреноблокато ров и ингибиторов АПФ для лечения сердечной недостаточности приобрела* прочную патофизиологическую основу. Так, повышение активности ангиотен зина И, через стимуляцию АТ, рецепторов приводит к усилению синтеза и смы" ва норадреналина из постсинаптических окончаний. В свою очередь нооал реналин через р-адренорецепторы стимулирует выработку ренина Таким об разом, формируется порочный нейрогормональный круг, без разрыва КОТОРОГО невозможно успешное лечение ХСН. р

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2001г) В- адреноблокаторы рекомендуются к использованию у всех пациентов со ста бильным течением легкой, умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неише" мической природы, низкой фракцией выброса, находящихся во втором-чет вертом функциональных классах по классификации ЫУНА Основными р-адреноблокаторами, рекомендованными для лечения ХСН на основании КРУП ных многоцентровых исследований, являются бисопролол, метопролол поопоа нолол, карведилол. ' И И

Следует подчеркнуть, что, к сожалению, до настоящего времени в детской кардиологии не проводились многоцентровые исследования по лечению сео дечной недостаточности у детей и подростков. В связи с этим, при лечении этой тяжелой группы пациентов, каждый врач стоит перед трудной дилеммой

оказывать помощь детям с учетом патофизиологических законов развития сердечной недостаточности, или оставаться на старых принципах терапии, используя лишь сердечные гликозиды и мочегонные. Остается лишь надеяться, что будут проведены крупномасштабные многоцентровые исследования, на основании которых будут приняты рекомендации по лечению сердечной недостаточности детей и подростков с позиций доказательной медицины, что является неотложным требованием терапии на современном этапе. С настоящее время в крупных детских кардиологических клиниках накоплен лишь эмпирический опыт по лечению сердечной недостаточности. Так, в нашей клинике мы с успехом применяем следующие (3-адреноблокаторы: метопролол, карведилол.

Метопролол - высокоселективный (3-адреноблокатор. По данным опубли-кованного в 1999 году исследования МЕКГГ-НР получено снижение смертности на 34% при применении этого препарата. Предпочтительнее форма препарата с длительным контролируемым высвобождением препарата (форма сук- цината - метопролол СК/ХЬ).

Карведилол (дилатренд) (3- и оц-адреноблокатор с антиоксидантными свойствами - снижает преднагрузку на сердце, тормозит нейрогормональную вазоконстриктурную активацию, обладает длительным антигипертензивным и антиангинальным действием, не имеет собственной симпатикомиметической активности, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток.

Основными правилами при лечении (3-адреноблокаторами являются следующие:

до начала лечения пациенты должны находиться на лечении ингибиторами АПФ;

препараты назначаются при достижении клинической стабилизации больного;

лечение начинается с небольшой дозы, составляющей до 1/4 от макси-мальной разовой;

при условии хорошей переносимости доза препарата удваивается не ранее чем через 2 недели.

Антагонисты кальция. Патофизиологической основой для применения антагонистов кальция для лечения ХСН является положительное влияние на пред- и постнагрузку, однако их применение ограничено отрицательным инотропным действием и нежелательной нейрогормональной активацией. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2001), не существует специфических показаний для применения вазодилататоров при ХСН (уровень доказательности А). Антагонисты кальция в настоящее время редко применяются для лечения сердечной недостаточности у детей.

Антнкоагулянты. Тенденция к гиперкоагуляции, высокий риск тромбообра- зования на фоне низкой сократительной способности миокарда, а также на-рушения сердечного ритма, особенно фибрилляция предсердий, являются показанием к назначению антикоагулянтной терапии. С этой целью могут назначаться варфорин, или финилин, но при этом обязателен контроль протромби- нового времени. Хороший антикоагуляционный эффект оказывают микродозы аспирина, из расчета 2 мг/кг.

Противоаритмическая терапия. Нарушения сердечного ритма, а именно тахиаритмии, мерцание или трепетание предсердий являются показанием к назначению антиаритмичеких препаратов. Среди противоаритмических препа-ратов предпочтение следует отдавать кордарону, назначаемому в дозе 10 мг/кг. При неэффективности или развитию побочных эффектов в виде нарушения функции щитовидной железы, возможно, применять соталол. При высоком риске внезапной смерти, рефрактерной желудочковой тахикардии наилучшие результаты достигаются при имплантации дефибриллятора.

Кардиометаболическая терапия. Сердечная декомпенсация тесно сопряжена с нарушением клеточной энергетики. При ишемическом повреждении, обусловленным сердечной недостаточностью, энергообеспечение клеток нарушается на трех основных этапах: синтеза АТФ, транспорта энергии от места продукции к эффекторным структурам клеток, утилизации энергии АТФ. Основ-ной причиной нарушения синтеза АТФ является обусловленное дефицитом кислорода подавление окислительных процессов и развивающееся вторично повреждение структуры и ферментов митохондрий. Клетка реагирует при этом мобилизацией энергии из внутриклеточных запасов и уменьшением потребления энергии. Мобилизация внутриклеточных запасов энергии осуществляется путем использования богатых энергией веществ: в первую очередь креатинфосфата, мобилизацией гликогена, глюкозы, триглицеридов, активацией гликолиза. Активацию гликолиза можно рассматривать как один из механизмов компенсации. При полном окислении одной молекулы глюкозы в цикле Кребса образуется 38 молекул АТФ, а при гликолизе всего лишь 2 молекулы. Отсюда ясно несовершенство этого механизма. Ограничение потребления энергии осуществляется за счет уменьшения функциональной активности клетки. Падение внутриклеточного парциального напряжения кислорода ниже критического уровня является лимитирующим фактором для основных аэробных энергопродуцирующих процессов:

окислительного образования ацетил-КоА из жирных кислот пирувата и аминокислот;

метаболизма ацетильных групп в цикле трикарбоновых кислот;

транспорта электронов к кислороду, сопряженного с фосфорилированием.

Нарушение метаболизма жирных кислот проявляется внутриклеточной акку-муляцией жирных кислот, ацил-карнитина и ацил-КоА, которые оказывают повреждающее действие на мембраны и ферменты клеток. Так, ацил-КоА подавляет транспорт адениннуклеотидов в митохондриях, активность ацил-КоА-син- тетазы, свободные жирные кислоты ингибируют №+/К+-АТФазу. Ацил-карнитин ингибирует №+/К+-АТФазу Саг+-АТФазу саркоплазматического ретикулема. Кроме того, ацил-КоА, ацил-карнитин и свободные жирные кислоты, внедряясь в липидную фазу мембран клеток и митохондрий, обуславливают их структурное и функциональное повреждение, сопровождающееся подавлением активности ферментов, в том числе участвующих в синтезе АТФ. Увеличение интенсивности гликолиза сопровождается активацией фермента глицеральальдегид-3-фосфат- дегидрогеназы (ГА-З-ФДГ), что приводит к гиперпродукции восстановленных форм никотинамидадениннуклетида и никотинамидадениннуклетидфосфата. Поскольку окисление пиридинуклеотидов в малатаспартатном челночном механизме митохондрий ограничено, их концентрация возрастает до такого уровня, что подавляет активность глицералоальдегид-3-фосфатодегидрогеназы, что прриводит в итоге к угнетению гликолиза. Накопление в клетке продуктов гидролиза АТФ, свободных жирных кислот и их производных, лактата и пирувата, а также восстановленных коферментов приводит к развитию внутриклеточного ацидоза.

Нарушение транспорта АТФ. При ишемическом повреждении кардиомиоцитов нарушается транспорт энергии АТФ от места ее продукции к эффектор- ным структурам. Это является результатом повреждения 25 ферментных механизмов транспорта энергии макроэргических фосфатов. Главным образом аде- ниннуклеотидтранслоказы и изомеров креатинфосфокиназы. При гипоксии происходит как снижение активности креатинфосфокиназы, так и энергозависимой связи фермента с клеточными мембранами.

Нарушение утилизации АТФ также происходит в условиях гипоксии. При этом снижается активность АТФазы миозина - фермента, участвующего в сократимости миофибрилл.

Таким образом, в условиях ишемического повреждения клеток при хронической недостаточности кровообращения также происходит нарушение энергетического обеспечения клетки, как на уровне продукции АТФ, так и транс-порта и утилизации энергии.

Коррекция нарушения энергетических процессов в миокарде достигается назначением кардиотрофической терапии. С этой целью используются предук- тал, Ь-карнитин, цихром С, коэнцим 010.

1-карнитин выполняет важные метаболические функции в организме, является кофактором бета-окисления жирных кислот, переносит ацильные соединения (жирные кислоты) через митохондриальные мембраны. Исследованиями последних лет установлена важная роль карнитина в процессе энергообеспечения клетки в организме в целом и кардиомиоцита в частности. Получены убедительные данные, о том, что концентрация карнитина резко снижается в условиях ишемии и недостаточности кровообращения. К1205 I., 2000 оценивал возможность применения 1,-карнитина для лечения недостаточности кровообращения у взрослых с кардиомиопатиями. Обследовано 80 больных с ДКМП с недостаточностью кровообращения Ш-1У класса (МУНА). Проведенный статистический анализ выживаемости выявил статистически достоверный эффект, улучшающий продолжительность жизни при применении Ь карнитина. НеИопЕ., 2000 в мультицентровом проспективном исследовании оценил возможность применения 1,-карнитина для лечения кардиомиопатий у детей, был доказан благоприятный клинический эффект применения 1-карни- тина в комплексной терапии. По нашим данным также получено достоверное увеличение сократительной способности миокарда и уменьшение выраженности сердечной недостаточности у детей на фоне применения 1-карнитина. Формами выпуска 1,-карнитина являются препараты Элькар* (ПИК-фарма, Россия) и Карнитен («Сигма-Тау», Италия).

Цитохром С (цито-мак) является донатором цепи дыхательных ферментов в митохондриях, коррегирует энергетическую недостаточность вследствие первичной или вторичной митохондриальной дисфункции. Курсовое лечение, включающее пять-десять в/в капельных инфузий цитохрома С 4,0-8,0 мл (15- 30 мг), способствует значительному улучшению обменных процессов в миокарде и вторично улучшает сократительную способность левого желудочка.

Коэнзим й]0 (кудесан)является препаратом, активизирующим перенос электронов в дыхательной цепи. Коэнзим 0 обеспечивает взаимосвязь между дегидрогеназами и цитохромами, обеспечивая перенос электронов от дыхательных комплексов I и II к III. Доза препарата составляет 30-100 мг/сутки, продолжительность - 3 месяца. Клинический эффект препарата характеризуется улучшением проводимости и сократительной способности миокарда, уменьшением степени недостаточности кровообращения.

Заключение

В заключении, следует подчеркнуть, что, к сожалению, до настоящего времени в детской кардиологии не проводились многоцентровые рандомизированные исследования по лечению СН, касающиеся эффективности лекарственных препаратов и особенностей их фармакокинетики у детей. Все это крайне затрудняет современное патогенетически обоснованное лечение СН у детей с учетом основных патогенетических моделей развития СН. В связи с этим, при лечении этой тяжелой группы пациентов, каждый врач стоит перед трудной дилеммой, оказывать помощь детям с учетом патофизиологических законов развития СН, и вступать в конфликт с законодательной базой, или оставаться на старых принципах терапии, используя лишь сердечные гликозиды и мочегонные. Назрела неотложная необходимость проведения крупномасштабных многоцентровых исследований, на основании которых будут приняты рекомендации по лечению СН у детей и подростков с позиций доказательной медицины, что является неотложным требованием к терапии на современном этапе.

Литература

Белоконъ Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца у детей. М.: Медицина, 1987. Т.2. С. 366-402.

Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность, идиопатичес- кие кардиомиопатии. С-Пб.: Фолиант, 1998. 318 с.

Леонтьева И.В. Эволюция представлений о этиологии, патогенезе и классификации сердечной недостаточности у детей// Росс. Вест, перинат. и педиатрии. - 2002. - 5. - С. 11-14.

Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Соп$1Шт Мейсит, 2000. Т. 1: №3. С. 109-146.

Международное руководство по сердечной недостаточности. / Под ред. Болла С.Дж., Кемпбелла Р.В.Ф., Френсиса Г.С. М.: 1998.100 с.

Обрезан А.Г., Вологодина И.В. Хроническая сердечная недостаточность // «Вита Нова», Санкт-Петербург. - 2002. - С. 310.

Редингтон Э. Сердечная недостаточность у новорожденных и детей в Международном руководстве по сердечной недостаточности. / Под ред. Болла С.Дж., Кемпбелла Р.В.Ф., Френсиса Г.С. М.: 1998. Т. 10. С. 70-75.

Терещенко С.Н., Демидова И.В. Хроническая сердечная недостаточность: диагностика и лечение. Методические рекомендации. М.: 2000. 32 с.

Рагскег М. НешоЬогтопа1 ш1егасЦоп$ ап<3 айарМктз т сопдезИуе Ьеаг1 И1иге. // Сйси1айоп, 1988. №74. Р. 721-730.