Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии)

Гемоглобинопатии — это наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека, проявляющиеся либо изменениями первичной структуры молекулы гемоглобина («качественные» гемоглобинопатии), либо нарушением соотношения или отсутствием синтеза одной из глобиновых цепей с неизмененной первичной структурой («количественные» гемоглобинопатии).

Клиническая классификация гемоглобинопатии [Токарев Ю. Н., 1983]

Гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структуры молекулы гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии):

серповидно-клеточная болезнь, включающая собственно серповидно-клеточную анемию и ее варианты (гемоглобинопатия Б-группы);

гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.), характеризующиеся относительно доброкачественным течением;

гемоглобинопатии, при которых аномальные молекулы ведут к нарушению способности эритроцитов переносить кислород (заболевания, обусловленные наличием гемоглобинов М-группы);

врожденные (так называемые несфероцитарные) гемолитические анемии, обусловленные присутствием нестабильных гемоглобинов (Цюрих, Кельн);

бессимптомные гемоглобинопатии (ИЪО, Дагестан и другие).

Гемоглобинопатии, вызванные снижением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормальных гемоглобинов (количественные гемоглобинопатии или талассемии):

вызванные нарушением синтеза ос-цепи: ос-талас- семия и заболевания, обусловленные наличием гемо- глобинов Н и Барта;

вызванные нарушением синтеза Р-цепи: Р-талассе- мия.

Гемоглобинопатии, обусловленные двойными гетерозиготными состояниями (по гену талассемии и гену одной из аномалий структуры гемоглобина) — гемо-глобинопатии ЕТЬ, СТЬ и пр.

Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся развитием заболеваний:

наследственное персистирование фетального гемо-глобина;

другие виды (связанные с хромосомными нарушениями и др.).

Установлено, что на земном шаре насчитывается около 240 млн человек, страдающих гемоглобинопатиями.

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии

Широко распространены среди жителей тропической Африки и в некоторых областях Индии, реже встречаются в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, в Америке. В связи с широкой миграцией населения в последнее время стали встречаться и в Западной Европе.

Основной дефект при данной патологии заключается в выработке ИЪБ в результате спонтанной мутации и деле- ции гена Р-глобина на хромосоме 11, что приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в положении VI Р-поли- пептидной цепи (а2, Р2, 6 вал). Дезоксигенация обусловливает откладывание дезоксигенированных молекул аномального гемоглобина в виде мононитей, которые в результате агрегации превращаются в кристаллы, изменяя тем самым мембрану эритроцитов, что, в конечном итоге, сопровожда- ется формированием серповидных клеток. Считается, что наличие в организме гена серповидно-клеточной анемии придает больному определенную степень резистентности к малярии.

Носительство признака серповидно-клеточной анемии (гетерозиготная форма, AS)

Наличие у человека гена серповидно-клеточной анемии в гетерозиготном состоянии обычно сопровождается добро-качественным течением заболевания. Среди афроамерикан- цев примерно 8 % гетерозиготы по ИЪБ. Отдельные эритроциты носителей аномального признака содержат смесь нормального гемоглобина (НЬА) и серповидного гемоглобина (ИЪБ). Доля ИЪБ составляет от 20 до 45 %. При такой пропорции в физиологических условиях процесс «серпления» не возникает. Состояние носительства признака серповидно-клеточной анемии не оказывает влияния на продолжительность жизни. Носителям следует избегать ситуаций, которые могут сопровождаться гипоксией (полеты на самолетах, подводное плавание).

Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия (СКА) — это тяжелая хро-ническая гемолитическая анемия, возникающая у лиц го-мозиготных по серповидному гену, сопровождающаяся вы-соким уровнем смертности.

Патогенез

Замещение глутаминовой кислоты валином приводит к тому, что при рН 8,6 у ИЪБ вместо отрицательного электрического заряда, характерного для НЬА, появляется нейтральный, а это усиливает связь одной молекулы гемоглобина с другой. Смена заряда приводит к развитию у всей молекулы ИЪБ структурной неустойчивости и к уменьше- нию растворимости восстановленной (отдавшей кислород) формы ИЪБ. Установлено, что НЬА, отдавший кислород, растворим в воде меньше НЬА, насыщенного кислородом. Растворимость ИЪБ, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Внутри эритроцита гемоглобин переходит в состояние геля, а при пониженном парциальном давлении кислорода осаждается в виде тактоидов — веретенообразных остроконечных кристаллов. Тактоиды растягивают эритроциты, придавая им серповидную форму и способствуя их разрушению. Появление серповидных эритроцитов значительно повышает вязкость крови, что в свою очередь уменьшает скорость кровотока и приводит к закупорке мелких капилляров. Образованию геля внутри эритроцита кроме гипоксии способствует ацидоз (умень-шение показателя рН от 8,5 до 6,5 снижает степень сродства гемоглобина к кислороду) и повышение температуры (до 37,0 °С).

Образование серповидных клеток имеет значение в дальнейшем патогенезе болезни. Б-эритроцит теряет пластич-ность, подвергаясь гемолизу, повышается вязкость крови, возникают реологические нарушения, поскольку серповидные эритроциты застревают в капиллярах с последующими тромбозами (окклюзией) сосудов. В кровоснабжаемых участках тканей вследствие тромбозов возникают инфаркты, сопровождаемые гипоксией, которая в свою очередь способствует образованию новых серповидно-клеточных эритроцитов и гемолизу. Патогенез СКА представлен на схеме 8.

Клиническая картина

Заболевание протекает в виде эпизодов болевых приступов (кризов), связанных с окклюзией капилляров в результате спонтанного «серпления» эритроцитов, чередующихся с периодами ремиссии.

| Аномальный гемоглобин|

Лихорадка

Гипоксия

Ацидоз

Дегидратация

Инфекции

Полимеризация: «серпление» in vivo

т zzr

Укорочение жизни эритроцитов, ге-молиз Анемия Желтуха

Камни в желчном пузыре Кардио ме га л ия

Застойная сердечная недостаточность Трофические язвы Экстра медуллярный зритропоэз Отставание а физическом и половом развитии

Боли в костях, мышцах, животеОстрый торакальный синдромИнсультыРетинопатия

Функциональный асппенизм

и аутоспленэктомияАутоспленэ ктом и яХроническая органнаянедостаточность Схема 8. Патогенез серповидно-клеточной анемии [Pearson M. А., 1985]. Клинические проявления заболевания обычно появляются к концу первого года жизни. У новорожденных детей преобладает фетальный гемоглобин (ИЪБ), по мере снижения в постнатальном периоде ИЪБ растет концентрация ИЪБ. Внут- рисосудистое «серпление» и признаки гемолиза могут обнаруживаться уже в возрасте 6-8 нед, однако клинические проявления заболевания, как правило, не характерны до 56-месячного возраста.

Больные СКА имеют типичный только для этого заболевания внешний вид: удлиненный нижний сегмент тела, дорсальный кифоз и люмбальный лордоз, готическое небо, выступающий лоб, башенный череп, значительное удлинение конечностей, которое зависит от замедления процессов окостенения в эпифизах, общей задержки созревания костей. Характерно отставание в физическом и половом развитии. В возрасте до 2 лет показатели физического развития соответствуют норме, затем в возрасте 2—6 лет рост и вес значительно замедляются, причем отставание в весе выражено в большей степени, чем в росте. К концу подро-сткового периода больные дети обычно догоняют здоровых по росту, отставание в весе сохраняется. Отмечается задержка полового созревания, у мальчиков пубертатный возраст наступает в 16-18 лет, у девочек — в 15-17 лет.

У всех больных наблюдается бледность кожи и слизистых, желтушность, усиливающаяся с возрастом. Начиная с 6 мес жизни у больных пальпируется селезенка, в начале заболевания размеры селезенки увеличены значительно, на более поздних этапах, вследствие развития фиброза на фоне повторных инфарктов, селезенка уменьшается в размерах (аутоспленэктомия) и у детей старше 6 лет спленомегалию обнаруживают редко. Хотя размеры селезенки в начале за-болевания значительно увеличены, клинически отмечается функциональный гипоспленизм. Лабораторно при функ-циональном гипоспленизме в периферической крови возможен транзиторный тромбоцитоз, в эритроцитах обнаруживают тельца Жолли. У больных с аутоспленэктомией появляются мишеневидные клетки и акантоциты. У части детей имеется гепатомегалия. Нередко выявляется кардио- мегалия. Характерна аденопатия, инволюция миндалин у таких детей происходит медленно. У больных уже к возрасту 3-4 лет возможно развитие желчнокаменной болезни, частота холелитиаза у больных в возрасте 2-4 лет составляет 12 %, в возрасте 15—18 лет — 42 % ; довольно часто встречается язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Заболевание протекает хронически, больные тяжелой формой СКА живут около 20 лет. Периодически отмечаются острые состояния — кризы. Различают два типа кризов: клинические (болевые или вазоокклюзионные), при которых показатели состава гемоглобина и ретикулоцитов в основном не отличаются от нормы; гематологические, с резким снижением уровня гемоглобина и ретикулоцитозом. Нередко кризы сочетаются.

Клинические кризы (болевые, вазоокклюзионные, рев-, матоидные и абдоминальные) являются наиболее частым вариантом заболевания. Могут быть спровоцированы ин-фекциями или возникают спонтанно. Болевой синдром связан с возникновением инфарктов вследствие окклюзии сосудов серповидными эритроцитами. Инфаркты могут быть в костном мозге, костях и надкостнице, периартикуляр- ных тканях суставов. Основной признак вазоокклюзион- ных кризов — боль различной интенсивности, сопровождающаяся температурной реакцией, отеком в области поражения, воспалительной реакцией.

У больных СКА выявляют изменения в системе гемостаза. Отмечаются гиперкоагуляция, выраженная внутрисосу- дистая активация и агрегация тромбоцитов, повышение уровня фактора Виллебранда, повышение концентрации фибриногена, дефицит протромбинов С и Б, что значительно увеличивает риск возникновения тромбозов. Изменения в системе гемостаза имеют значение в генезе вазоокклюзион- ных кризов.

Гематологические кризы встречаются чаще у детей. Выделяют 4 вида кризов: апластический, гемолитический, мега- лобластный и секвестрационный.

Наиболее тяжелый — апластический криз. Может наблюдаться в любом возрасте. Провоцируется инфекцией, вызванной парвовирусом В19. В результате временного прекращения образования эритроцитов резко падает уровень

гемоглобина (<10 г/л), исчезают ретикулоциты. Наступает аплазия только эритроидного ростка. Отмечаются бледность кожи и слизистых оболочек, лихорадка, боли. Могут быть признаки сердечной недостаточности. Заканчивается спонтанно через 10-14 дней, в периферической крови появляются нормоциты и ретикулоциты, количество которых мо' жет достигать 500-600 %о; постепенно повышается уровень гемоглобина.

Гемолитический криз развивается в результате резкого гемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки для этого криза характерно нарастание желтушности. Чаще всего возникает у больных, одновременно страдающих дефицитом Г-6-ФД, провоцируется приемом лекарств или острыми инфекциями.

Мегалобластный криз — отмечается резкое снижение гемоглобина и ретикулоцитов, в костном мозге выявляется ме- галобластная гиперплазия эритроидного ростка. При этом кризе большое значение придается хроническому дефициту фолиевой кислоты.

Секвестрационный криз происходит при захвате серповидных эритроцитов селезеночными синусами, которые являются местом гибели аномальных эритроцитов; обусловлен острым застоем больших количеств крови в селезенке и печени. Наблюдается у детей в возрасте от 5 мес до 2 лет. Селезенка значительно увеличивается в размерах, при этом нарастают признаки циркуляторного кол-лапса. Данный криз может стать причиной гибели ребенка. Если быстро начата терапия в виде регидратационных мероприятий и трансфузий эритроцитной массы, большая часть секвестрированной крови подвергается ремобилиза- ции.

При СКА за счет повторяющихся вазоокклюзионных кризов и хронического гемолиза отмечаются выраженные хронические изменения во многих органах. Нарушения со стороны сердца проявляются тахикардией, одышкой. Сердце устойчиво к окклюзионным поражениям вследствие того, что сокращение миокарда облегчает прохождение дефектных эритроцитов по сосудам, питающим орган,

и это предотвращает развитие тромбов. Однако в результате постоянной гипоксии (хроническая анемия) развивается кардиомегалия, постепенно прогрессируют вторичный фиброз и гемосидероз миокарда. При обследовании по результатам ЭКГ обнаруживают синусовую тахиаритмию, левограмму, гипертрофию левого желудочка, инверсию зубца Т; рентгенологически отмечается увеличение всех полостей сердца, выбухание легочной артерии; при эхо- кардиографни выявляется дилатация и левого, и правого желудочков. У больных старшего возраста развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Рецидивирую - щие легочные инфаркты у ряда больных становятся причиной фиброза легких. Возникновение ацидоза и ги- перосмолярности мозгового слоя почек связано с об-разованием серповидных клеток, поэтому у всех больных СКА рано возникает хроническая патология почек. Почки вследствие ишемии поражаются вторичным гломерулонефритом, диффузный фиброз канальцев и клубочков почек приводит к прогрессирующему ухудшению функции почек (первым проявлением облитерации сосудов мозгового слоя почек является гипостенурия, обнаруживаемая уже к 10 годам жизни); нарушение концентрационной способности почек делает больных с СКА особенно чувствительными к дегидратации. Дефекты канальцев могут проявляться в виде тубулярного ацидоза и гипер- калиемии. В некоторых случаях наблюдается нефроти- ческий синдром. Поражение печени проявляется хрони-ческой гепатомегалией; зоны некроза в печени в последующем фиброзируются, гепатопатия может перейти в цирроз. Возможно развитие посттрансфузионного гепатита. Вследствие окклюзии сосудов мозга отмечаются неврологические нарушения: дефекты речи, нарушения походки, гемипарезы. Нередки поражения глаз с осложнениями в виде отслойки сетчатки. Развивающиеся патоло-гические процессы зависят от локализации поражения. У младших детей из-за развития анастомозов в подкожной клетчатке поражение кожи (трофические язвы нижних ко-нечностей) не встречается, у старших детей и взрослых на- рушения кровоснабжения могут вызывать некроз кожи. Функциональный гипоспленизм при СКА повышает вос-приимчивость к бактериальным инфекциям, вызванным пневмококками, менингококками, Н. Influenzae, сальмонеллами и Е. Coli. Во всех возрастных группах нередки тяжелые инфекции — пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис, в том числе уросепсис. Периодом максимального риска гибели от тяжелых инфекций являются первые 5 лет жизни.

Лабораторные данные

В гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию — концентрация гемоглобина обычно составляет 60~80 г/л, число ретикулоцитов 50-150 %о. В мазках периферической крови обычно содержатся эритроциты, подвергшиеся необратимому «серплению» — серповидные эрит-роциты; обнаруживаются также анизо- и пойкилоцитоз, по- лихроматофилия, овалоцитоз, микро- и макроцитоз, встречаются кольца Кебота и тельца Жолли. Общее число лейкоцитов повышено до 12-20 х 109/л, наблюдается ней- трофилез; число тромбоцитов повышено, скорость оседания эритроцитов снижена.

Биохимически отмечается гипербилирубинемия, изменение печеночных проб, гипергаммаглобулинемия, возможно повышение уровня сывороточного железа. Отмечается по-вышение осмотической стойкости эритроцитов.

В стернальном пунктате обнаруживается выраженная гиперплазия эритроидного ростка, нередки изменения по мегалобластному типу.

Для постановки диагноза решающее значение имеют исследования эритроцитов и гемоглобина. Простым и быст- ровыполнимым тестом на присутствие HbS является метод определения серповидных эритроцитов при их дезоксигенации или воздействии восстановителей (метаби- сульфита натрия). Применяя эти методы исследования, можно индуцировать «серпление» практически 100 % эритроцитов как при СКА, так и при носительстве признака. Для обнаружения HbS в эритроцитах можно использовать ю

00

Таблица 41 і

«5

Дифференциальный диагноз серповидно-клеточной анемии с гетерозиготными гемоглобинопатиями [Lanzkowsky Р., 2000] Синдром Клиничес-кая тяжесть анемии Сплено- мегалия Средний уро-вень НЬ (г/л) Средний Ні (%) МСУ ? 2 Морфология эритроцитов Электро-форез гемогло- бинов А8 Бессимп-томное течение (-) Норма Норма Норма Норма Единичные мишеневидные клетки 35-44 % 8; 55-60% А; Б 88 Тяжелая Дети ран-него воз-раста (+) старшие(-) 75 22 85 5_ 30 Серповидные эритроциты (4+); много мишеневидных клеток; нормоциты 80-96 % 8; 2-20 % Б ее Легкая/ умеренная (+) ПО 33 80 2-6 Серповидные эритроциты (1+); много мишеневидных эритроцитов 50-55 % 8; 45-50% С;Б з/Р-

талассемия Умеренная/ тяжелая (+) 85 28 65 320 Серповидные эритроциты (3+); выраженная гипохромия и микроцитоз; много мишеневидных клеток; нормоциты 50-85 % 8; 2-30 % Б; >3.5 % Л2 Окончание табл. 41 Синдром Клиничес-кая тяжесть анемии Сплено- мегалия Средний уро-вень НЬ (г/л) Средний Ні (%) МСУ ? 2 Морфология эритроцитов Электро-форез гемогло- бинов 8/р+-

талассемия Легкая/ умеренная (+) 100 32 72 2-6 Серповидные эритроциты (1+); легкий микроцитоз и гипохромия; много мишеневидных клеток 50-80 %8; 10-30% А; 0-20 %Б; <3,5 % А, 88/а- талассемия-1 Легкая/ умеренная (+) 100 27 70 510 Серповидные эритроциты (2+); легкие гипохромия и микроцитоз 80-100% 8; 0-20 % Б 8/НПФГ (на-следственное персистирова- ние фетально-гогемоглобина Бессимп-томное течение (-) 140 40 85 1-3 Серповидных эритроцитов нет; иногда таргетные клетки 60-80 % 8; 15-35 % Б тесты на растворимость, основанные на том факте, что ра-створимая форма ИЪБ представляет собой нерастворимое вещество, преципитаты которого вызывают помутнение растворов. Окончательный вывод о принадлежности ге-моглобина можно сделать при проведении электрофорети- ческого исследования. Эритроциты больных СКА в возрасте 1 года и старше содержат около 90 % ИЪБ, 2-10 % ИЪБ и нормальное количество НЬА НЬА у этих больных вообще отсутствует. Каждый из родителей больного обязательно является носителем или серповидного признака, или одного из серповидных вариантов, или талассе- мии.

Дифференциальный диагноз

Проводится с гетерозиготными гемоглобинопатиями (табл. 41). Прогноз

Длительность жизни больных зависит от тяжести клини-ческих проявлений болезни и имеющихся осложнений. При современном уровне терапии 85 % больных доживают до 20 лет.

Основные причины гибели больных:

Инфекции: сепсис, менингит. Риск развития сепсиса или менингита у детей младше 5 лет составляет более 15 %, летальность в этой группе достигает 30 %.

Органная недостаточность: поражение сердца, печени, почек.

Тромбозы сосудов жизненно-важных органов: прежде всего, легких и мозга.

Факторы, улучшающие прогноз у больных СКА:

Уровень ИЪ Б

уровень ИЪ Б >10 % обеспечивает защиту от инсультов;

уровень ИЪ Б > 20 % защищает от болевых кризов и легочных осложнений.

Наличие а-талассемии, которая уменьшает интенсивность гемолиза.

Социально-экономические факторы.

Другие виды гемоглобинопатии Гемоглобинопатия С

Чаще всего встречается у выходцев из Западной Африки, составляет 2 % от всех гемоглобинопатии. Основной дефект: замена лизина на глутаминовую кислоту в (3-полипептид- ной цепи.

При гетерозиготном состоянии (НЬАС) клинические проявления отсутствуют, но в периферической крови имеется большое количество мишеневидных клеток. У гомозиготных лиц (НЬСС) отмечаются легкая гемолитическая анемия, спленомегалия, часто желчнокаменная болезнь. В периферической крови обнаруживают большое количе-ство мишеневидных эритроцитов, сфероцитоз, иногда — кристаллы НЬ С в эритроцитах. При электрофорезе НЬ обнаруживают НЬС. Лечение симптоматическое.

Гемоглобинопатия Э

НЬ Б представлен несколькими вариантами аномальных гемоглобинов. При синдромах НЬ Б процесс «серпления» отсутствует. Гомозиготные состояния (НЬ ББ) характеризуются умеренной гемолитической анемией, спленомега- лией.

Гемоглобинопатия Е

Встречается у жителей Таиланда, Бирмы, Вьетнама, Узбекистана, Таджикистана, Азербайджана. Гомозиготное состояние (НЬЕЕ) характеризуется умеренной гемолитической анемией в сочетании со спленомегалией. В периферической крови — большое количество мишеневидных клеток. У ге- терозиготов анемия отсутствует, отмечаются мишеневидные клетки с 20-50 % НЬЕ.

Нестабильные гемоглобинопатии

В отличие от замещения аминокислот в гемоглобинах Б и С, которые влияют на полярность наружной поверхности молекулы гемоглобина и ведут к полимеризации (НЬБ) или кристаллизации (НЬС), замещение в нестабильных гемог- лобинах происходит внутри полости, или «кармана», гема в а- или Р-полипептидных цепях. Замещение в этой зоне прикрепления гема вызывает резкую неустойчивость мо-лекулы и приводит к хронической несфероцитарной ге-молитической анемии, которая характеризуется усиленной тенденцией к образованию телец Гейнца, изменением цвета мочи (темно-коричневая) вследствие дипирролурии, и, в некоторых случаях, к медикаментозному гемолизу, очень сходному с гемолизом при дефиците Г-6-ФД. Эти анемии наследуются по аутосомно-доминантному типу. Обычно каждый вариант называется по городу, где впервые был обнаружен (НЬ Кельн, НЬ Гаммерсмит, НЬ Цюрих, НЬ Генуя, НЬ Сидней, НЬ Санта Ана, НЬ Сабина, НЬ Москва и так далее).

Нестабильным гемоглобинам родственны М-гемоглоби- ны. При этих расстройствах замещение также происходит в области прикрепления гема, что ведет к усиленному пре-вращению двухвалентного железа гема в трехвалентное железо; в результате накапливается метгемоглобин и наблюдается цианоз, а не гемолиз. В какой-то мере признаки этих заболеваний совпадают, так как при большинстве форм гемолитической анемии нестабильных гемоглобинов повышено образование метгемоглобина.

В некоторых нестабильных гемоглобинах и в некото-рых М-гемоглобинах обнаружено также изменение аф-финности к кислороду. Повышение аффинности к кисло-роду увеличивает тканевую гипоксию и усиливает стимуляцию эритропоэтина при данной степени анемии. Это может обеспечить более эффективную кроветворную реакцию на гемолиз, но может также усилить симптомы анемии.

Клинические проявления нестабильных гемоглобинопатии:

Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия различной степени тяжести (от легкой до тяжелой).

Внутриэритроцитарные включения (тельца Гейнца).

Дипирролурия.

Медикаментозно-индуцированная гемолитическая анемия.

Метгемоглобинурия.

Цианоз.

Полнцитемия.

Хроническая гемолитическая анемия с нормальным электрофорезом гемоглобинов.

Различная эффективность спленэктомии.

Лабораторные данные при нестабильных гемоглобино- патиях:

Хроническая гемолитическая анемия с нормальной морфологией эритроцитов, нормальным содержанием ферментов в эритроцитах, нормальным электрофорезом гемоглобинов.

Преципитирование гемоглобина в гемолизате после 3-часового нагревания при 50 "С.

Наличие телец Гейнца в эритроцитах при суправи- тальной окраске метиленовым синим.

Повышение уровня метгемоглобина.

Дипирролурия.

Метгемоглобинемия

Метгемоглобин в отличии от обычного гемоглобина содержит не восстановленное железо (Fe2+), а окисленное (Fe3+) и в процессе обратимой оксигенации оксигемоглобин (НЬ О2) частично окисляется в метгемоглобин (Mt Hb). За сутки in vivo происходит окисление 0,5-3 % НЬ О2 от общего количества гемоглобина, но под влиянием метгемо- глобинредуктазы (НАДН-зависимая редуктаза) железо Mt Hb быстро восстанавливается и уровень Mt Hb в крови не превышает 0,5-2 %. Активность метгемоглобинредук- тазы существенно снижена у здоровых доношенных ново-рожденных и очень низка у недоношенных детей. Повышение активности до уровня у взрослых происходит к 4 мес жизни. Когда уровень Mt Hb составляет 15 % от общего гемоглобина, кожа становится смуглой и кровь приобретает коричневую, шоколадную окраску.

Классификация метгемоглобинопатий:

Наследственные

М-гемоглобинопатия — происходит синтез аномальных глобинов, содержащих а- или р"- цепи в окислен. ной форме (обусловлены замещением либо проксимального, либо дистального гистидинов в аномальной цепи на тирозин)

ферментопатии — отмечается очень низкая активность (или отсутствие) метгемоглобинредуктазы.

Приобретенные.

При всех формах метгемоглобинемии наблюдается генерализованный грифельно-серый цианоз при отсутствии изменений ногтевых фаланг пальцев в форме «барабанных палочек» и сердечно-легочных поражений. В тяжелых случаях, когда более 50 % гемоглобина имеет форму метгемо- глобнна, больные жалуются на одышку при физической нагрузке, утомляемость и сильные головные боли. Может наблюдаться также застой в венах конъюнктивы и сетчат-ки.

М-гемоглобинемия. При мутации в ос-цепи глобина дети цианотичны с рождения, при мутации в Р-цепи цианоз появляется с 3-6 мес жизни, когда происходит замена основной части ИЪ Б на НЬ А.

Наследственная ферментопеническая метгемоглобине- мия. Наследуется аутосомно-рецессивно, частота гетерозиготного носительства около 1 % в популяции. Среди некоторых народов частота гетерозиготного носительства дефицита метгемоглобинредуктазы значительно выше, в частности среди якутов — 7 % [Токарев Ю. Н., 1983]. У гомозигот с рождения выявляется цианоз кожи и видимых слизистых оболочек, особенно заметный в области губ, носа, мочек ушей, ногтевого ложа, полости рта. Спектр окрашивания варьирует от серо-зеленого до темно-фиолетового. Заболевание имеет доброкачественный характер. Количество эритроцитов и уровень гемоглобина в единице крови повышен, но из-за того, что М1 ИЪ не способен к оксигенации, ткани испытывают гипоксию, то есть имеется «скрытая» анемия.

При наследственных вариантах метгемоглобинемии гемолиза нет, но он может возникать при приобретенных мет- гемоглобинемиях.

Приобретенные метгемоглобинемии развиваются у ге-терозигот наследственной ферментопенической метгемоглобинемии, лиц с гемоглобинопатиями. При использовании долго хранившихся лекарств, в том числе фенацетина, сульфаниламидов, анилина и его дериватов, а также воды и продуктов с большим количеством нитратов и нитритов (колодезная вода, а иногда и водопроводная вода, колбаса, баночные мясные консервы, овощи, фрукты, выращенные с использованием нитритных и нитратных удобрений).

Диагноз

Основан на исключении врожденных пороков сердца синего типа, заболеваний легких и надпочечников, протекающих с цианозом. Наличие Мі НЬ в крови подтверждается довольно простой пробой — на фильтровальную бумагу наносится капля крови больного и рядом — капля крови здорового человека. Обычная венозная кровь на воздухе становится красной из-за НЬ О2, тогда как при метгемоглобинемии кровь остается коричневой. При положительной пробе обследование расширяют: определение уровня Мі НЬ циангемоглобиновым методом, активность метгемоглобинредуктазы, электрофорез гемоглобинов.

Лечение

При М-гемоглобинопатиях лечения обычно не требуется.

При ферментопатии у новорожденных и грудных детей назначают аскорбиновую кислоту по 0,1-0,15 х 3 раза в день внутрь или рибофлавин по 0,01 х 2-3 раза в день внутрь. Возможно введение метиленового синего (препарат «Хромосмон») в дозе 1 мг/кг внутривенно. Уровень Мі НЬ через 1 час нормализуется, но уже через 2-3 часа" вновь повышается, поэтому препарат дают в той же дозе 3 раза в день. После первых месяцев жизни лечения обычно не требуется.

Талассемии (мишеневидно-клеточные анемии)

Талассемии — это гетерогенная группа наследственно обусловленных гипохромиых анемий, имеющих различную тяжесть течения, в основе которых лежит нарушение структуры цепей глобина. Многочисленные типы талассемии с разнообразными клиническими и биохимическими проявлениями связаны с дефектом в любой из полипептидных цепей (а, Р, у, 5). В отличие от гемоглобинопатии при та- лассемиях отсутствуют нарушения в химической структуре гемоглобина, но имеется искажение количественных со-отношений НЬА и HbF. При некоторых типах а-талассемий встречаются тетрамерные формы, такие как HbH (P=4), Hb Bart's (y=4). Синтез полипептидных цепей может полностью отсутствовать, что отмечается при Ь° типе Р-талассемии, или характеризоваться частичной недостаточностью (Р+ тип).

Молекулярный патогенез синдрома талассемии выражается в избыточном синтезе а- или Р-цепей гемоглобина. Ус-тановлена корреляция между избытком синтезируемых а- цепей при Р-талассемии и выживаемостью эритроидных клеток. Пониженная выживаемость эритроидных клеток с избыточным синтезом а-цепей при большой форме Р-талассе- мии приводит к неэффективному эритропоэзу.

Доказано, что изолированные цепи гемоглобина, осо-бенно а-цепи, более лабильны и менее устойчивы к денатурирующим воздействиям по сравнению с тетрамером гемоглобина. Их окисление и последующая агрегация вызывают повреждение мембраны. Этот процесс сопровождается перекисным окислением липидов и белков мембраны эритроцитов высокоактивными свободными радикалами кислорода, образующимися при самоокислении изолированных цепей. Оба процесса вызывают гибель эритроидной клетки.

Р-Талассемия

Это наиболее часто встречающаяся форма талассемии, обусловленная снижением продукции Р-цепей.

Данный ген распространен среди представителей этнических групп, проживающих в средиземноморском бассейне, особенно в Италии, Греции и на средиземноморских островах, а также в Турции, Индии и Юго-Восточной Азии. От 3 до 8 % американцев итальянского или греческого происхождения и 0,5 % американцев негроидного происхождения являются носителями гена Р-талассемни. Отдельные спорадические случаи заболевания встречаются во всех районах земного шара, они являются спонтанно возникшими мутациями или занесены из районов с большой частотой р-талассемийного гена. Эндемичными по талассемии явля-ются ряд районов Азербайджана и Грузии. Подобно серповидно-клеточному гену, ген талассемии сочетается с повышенной резистентностью к малярии, что может объяснить географический характер распространенности этого заболевания.

Этиология

Р-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе Р-гло- бина на хромосоме 11, нарушающих синтез Р-глобиновой цепи. Описано более 100 мутаций, приводящих к блокаде разных стадий экспрессии гена, включая транскрипцию, процессинг мРНК и трансляцию. Промоторные мутации, ограничивающие транскрипцию мРНК, и мутации, нарушающие сплайсинг мРНК, обычно снижают синтез Р-цепи (Р+-талассемия), в то время как нонсенс-мутации в зоне кодирования, вызывающие преждевременную остановку синтеза Р-глобиновых цепей, приводят к полному их отсутствию (Р"-талассемия).

Патогенез

Патогенез Р-талассемии связан как с неспособностью синтезировать адекватное количество нормального гемоглобина, так и с наличием относительно нерастворимых тетра- меров а-цепи, которые образуются из-за недостаточного числа Р-цепей. Вследствие неадекватного синтеза гемоглобина возникает'гипохромная микроцитарная анемия, а в результате несбалансированного накопления а-глобиновых цепей образуются а4-тетрамеры, которые преципитируют в развивающихся и зрелых эритроцитах. Клетки ретикуло- эндотелиальной системы удаляют внутриклеточные преципитаты гемоглобина из эритроцитов, что приводит к повреждению последних, сокращению продолжительности их жизни и разрушению эритрокариоцитов в костном мозге, а ретикулоцитов И эритроцитов периферической крови в селезенке, развитию гемолиза. При р1-галассемии в эритроцитах происходит избыточное накопление фетального гемоглобина (ИЪБ, ОС2У2), У части больных также отмечается повышение содержания ИЪА, (а2 52). ИЪБ обладает повышенным сродством к кислороду, в результате нарастает тканевая гипоксия, нарушаются рост и развитие ребенка. Гемолиз приводит к выраженной эритроидной гиперплазии и значительному расширению объема зон кроветворения, что в свою очередь вызывает аномалии скелета. Неэффективный эритропоэз (деструкция эритрокариоцитов в костном мозге) индуцирует повышенное всасывание железа, поэтому даже у больных талассемией, не получавших гемотранс- фузии, может развиться патологическая перегрузка железом.

Клиническая картина

Выделяют большую, промежуточную и малую формы |}-та- лассемии.

1. Большая талассемия (анемия Кули) — это гомозиготная по аллелю форма (1-талассемии, протекающая в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Проявления большой талассемии обычно начинаются во втором полугодии первого года жизни. У больного имеется выраженная бледность кожных покровов, желтуха, тяжелая анемия (НЬ 60-20 г/л, Эр до 2 х 1012/л). Характерны отставание в росте и изменения в костной системе, особенно со стороны костей черепа. У больных имеется деформация черепа, приводящая к формированию «лица больного анемией Кули» — башенный череп, увеличение верхней челюсти, отдаление глазниц и монголоидный разрез глаз, выступание резцов и клыков с нарушением прикуса. Рентгенологически череп в области черепных пазух

имеет характерный вид «Иак-оп-епё» — симптом «волоса-того черепа» или «ежика», так называемый игольчатый пе- риостоз. В длинных трубчатых костях расширены костно-мозговые полости, кортикальный слой истончен, часты патологические переломы.

Ранние признаки большой талассемии — значительное увеличение селезенки и печени, происходящее за счет экстрамедуллярного гемоиоэза и гемосидероза. При развитии гиперспленизма на фоне лейко- и тромбоцитопении часты инфекционные осложнения, развивается вторичный геморрагический синдром.

У детей старшего возраста задерживается рост; вследствие эндокринных нарушений у них редко наступает период половой зрелости.

Серьезным осложнением заболевания является гемосп- дероз. Гемосидероз и желтуха на фоне бледности обусловливают зеленовато-коричневый оттенок кожи. Гемосидероз печени заканчивается фиброзом, который в сочетании с ин- теркуррентными инфекциями приводит к циррозу. Фиброз поджелудочной железы осложняется сахарным диабетом. Ге- мосидероз миокарда обусловливает развитие сердечной недостаточности; к терминальному состоянию нередко приводят такие состояния, как перикардит и застойная хроническая сердечная недостаточность.

289

10 Зак N«941

У нелеченных больных или у больных, которым гемо- трансфузии проводились только в периоды обострения ане-мии и гемолиза и недостаточно часто, наступает гипертрофия эритропоэтической ткани, локализованной как в костном мозге, так и вне его. Увеличение числа клеток эритроидного ростка в костном мозге является не истинной гиперплазией ростка, а результатом накопления неполноценных эритро- идных элементов. Увеличение их количества происходит за счет значительного преобладания ядросодержащих клеток красного ростка, а не за счет их созревания и дифференци- ровки. Идет накопление форм, не способных к дифферен- цировке, разрушающихся в костном мозге, то есть в значи-тельной мере отмечается неэффективный эритропоэз. Более широко под неэффективным эритропоэзом понимают не толь-

ко процесс внутрикостномозгового лизиса ядросодержащих эритроидных клеток, но и выход в периферическую кровь функционально неполноценных эритроцитов, анемию, отсутствие ретикулоцитоза.

Смерть больного, находящегося в зависимости от посто-янных гемотрансфузий, обычно наступает в течение 2-го де-сятилетия жизни; лишь немногие из них доживают до 3-го десятилетия. По выживаемости выделяют три степени тя-жести гомозиготной Р-талассемии: тяжелую, развивающуюся с первых месяцев жизни ребенка и быстро заканчивающуюся его гибелью; хроническую, наиболее часто встречающуюся форму заболевания, при которой дети доживают до 5-8 лет; легкую, при которой больные доживают до взрослого возраста.

Промежуточная талассемия (сочетание (3°- и Р-му- тации).

Этот термин относится к больным, у которых клинические проявления заболевания по тяжести процесса занимают промежуточное положение между большой и малой формами, обычно пациенты наследуют две Р-талассемические мутации: одну слабую и одну тяжелую. Клинически отмечаются желтуха и умеренная спленоме- галия, уровень гемоглобина составляет 70-80 г/л. Отсутствие выраженной анемии позволяет не прибегать к постоянным гемотрансфузиям, однако трансфузионная терапия у них может способствовать предупреждению заметных косметических дефектов и костных аномалий. Даже без регулярных трансфузий в организме этих больных задерживаются большие количества железа, в связи с чем может развиваться гемосидероз. Часто появляются показания к спленэктомии.

Больные образуют гетерогенную группу: у некоторых имеются гомозиготные формы заболевания, другие — гетерозиготные носители гена талассемни в сочетании с генами других вариантов талассемий (р, 5, ИЪ Ьероге).

Малая талассемия (Р'ы-мутация).

Возникает как следствие единичной р-талассемической мутации только одной хромосомы из пары 11. Это гетерози- готная форма р"-талассемии, сопровождающаяся легкой анемией (уровень гемоглобина в среднем на 20 г/л ниже возрастной нормы). В редких случаях у ребенка-носителя гена талассемии изменения в крови отсутствуют — «молчащий носитель». Эритроциты у больных гипохромные, микроци- тарные, имеются пойкилоцитоз, овалоцитоз, базофильные включения, в небольшом количестве встречаются мишене- видные клетки. Может умеренно сокращаться продолжительность жизни эритроцитов, но явные признаки гемолиза, как правило, отсутствуют.

Лабораторные данные

В гемограмме обнаруживается гипохромная гиперрегенераторная анемия различной степени тяжести. В типичных случаях до начала коррекции анемии с помощью гемотранс- фузий уровень гемоглобина менее 50 г/л. У больных промежуточной талассемиеи уровень гемоглобина без гемотранс- фузин поддерживается на уровне 60-80 г/л. В мазке крови обнаруживают пшохромию эритроцитов, микроцитоз, а так-же многочисленные причудливой формы фрагментиро- вашше пойкилоциты и мишеневидные клетки. В перифери-ческой крови обнаруживают большое количество нормоцитов (ядросодержащих клеток), особенно после силе- нэктомии.

Биохимически выявляют непрямую гнпербилирубинемию; повышение уровня сывороточного железа в сочетании со снижением железосвязывающей способности сыворотки. Повышен уровень лактатдегидрогеназы, что отражает неэффективность эритропоэза.

Характерной биохимической чертой является повышение уровня фетального гемоглобина в эритроцитах. Уровень его превышает 70 % в течение первых лет жизни, однако по мере роста ребенка он начинает снижаться. Уровень гемоглобина А, составляет примерно 3 %, однако отношение НЬА к НЬА значительно увеличивается. У больных малой талассемиеи уровень НЬБ повышен до 2—6 %, уровень НЬА, повышен до 3,4-7 %, что имеет диагностическое значение; у некоторых больных имеется нормальный уро- вень НЬА, и уровень ИЪБ в пределах 15-20 % (так называемый вариант (38-талассемии с высоким уровнем фетального гемоглобина).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с железодефицитной анемией, в ряде случаев исключают си- дероахрестические анемии.

а-Талассемия

Это группа заболеваний, распространенных в Юго-Восточной Азии, Китае, Африке, Средиземноморье. Две почти идентичные копии гена а-глобина находятся на хромосоме 16. В 80—85 % случаев а-талассемии происходит потеря одного или нескольких из этих четырех генов. У остальных больных эти гены сохраняются, но не функционируют. Клинические проявления а-талассемии коррелируют со степенью нарушения синтеза а-глобино- вой цепи, однако они обычно выражены слабее, чем при Р-талассемии. Это связано, во-первых, с тем, что наличие четырех а-глобиновых генов способствует образованию адекватного количества а-цепей до тех пор, пока не утрачиваются три или четыре гена. Значительный дисбаланс гемоглобиновых цепей возникает только в том случае, если поражаются три из четырех генов. Во-вторых, агрегаты Р-цепей (Р]-тетрамеры образуются при недостаточности а-цепей) более растворимы, чем а4-тетрамеры, и поэтому даже у больных с существенно нарушенным синтезом а-глобина при а-талассемии гемолиз гораздо слабее, а эрит- ропоэз более эффективен, чем при Р-талассемии.

Формы а-талассемии: 1. Малая а-талассемия

1) малая а-талассемия-1 (носительство гена) — обусловлена потерей двух а-глобиновых генов на одной и той же хромосоме (цис-форма); встречается у жителей Азии, Средиземноморья. У носителей обнаруживают умеренную гипо- хромную анемию, умеренный ретикулоцитоз,

анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов, полихро- мазию. В период новорожденное™ у носителей обнаруживается 6-11 % НЬ Барта, у взрослых носителей патологических гемоглобинов (типа НЬН и НЬ Барта) не определяется. Ко-личество НЬА и НЬ Б в пределах нормы или слегка снижено.

2) малая а-талассемия-2 (бессимптомное носитель- ство) — обусловлена потерей двух а-глобино- вых генов на разных хромосомах (транс-форма). Встречается у жителей Азии, Африки, Средиземноморья. Гематологические показатели не отличаются от нормы; клинических про-явлений нет. В периоде новорожденности определяется повышенное количество НЬ Барта — 0,8-5 %. У взрослых с а-талассемией-2 патологические фракции НЬН и НЬ Барта не обнаруживаются, содержание НЬА и НЬБ в норме. . Гемоглобинопатия Н — возникает вследствие утраты или дисфункции трех а-глобиновых генов. Клиническая картина такая же как при промежуточной форме Р-талассемии. Заболевание проявляется к концу первого года жизни умеренной хронической гемолитической анемией (НЬ 80-90 г/л); на фоне ин- теркуррентных заболеваний или при приеме лекарственных препаратов могут развиваться гемолитичес-кие кризы с падением уровня гемоглобина до 40 г/л, требующие гемотрансфузий. Могут отмечаться отставание в физическом развитии, монголоидный тип лица, желтуха, гепатоспленомегалия. В анализах крови — гипохромная анемия, ретикулоцитоз, микроци- тоз, анизо- и пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты. Большинство эритроцитов содержит НЬН, который представляет собой Р4-тетрамеры, образующиеся при избытке р-цепей, и выявляется при элек-трофорезе в геле как наиболее подвижная фракция. НЬН преципитирует в основном в зрелых эритроцитах, что сопровождается умеренной гемолитичес- кой анемией. При электрофорезе гемоглобина уровень НЬН составляет 5-30 %. Определяется также НЬ Барта в различных количествах. Содержание НЬА снижено, HbF — в нормальных количествах или слегка повышено (до 3 %). :. Синдром водянки плода с НЬ Барта — это наиболее тяжелая форма сс-талассемии, обусловленная гомозиготной а-талассемией-1 (поражены все четыре гена, по два на каждой хромосоме) и, таким образом, не продуцируется функциональный гемоглобин, за исключением эмбриональной стадии, на которой син-тезируются а-подобные Л-цепи. Свободный (3-глобин образует тетрамеры, называемые НЬ Барта, обладающие очень высоким сродством к кислороду. НЬ Барта не высвобождает гемоглобин в ткани плода, из-за чего возникают тканевая асфиксия, отек, застойная сердечная недостаточность и наблюдается клиническая картина водянки плода. НЬ Барта встречается почти исключительно у жителей Юго-Восточной Азии, у которых наблюдается преимущественно цис- делеция ос-глобиновых генов. Дети с водянкой плода нежизнеспособны, смерть наступает либо in utero, либо в первые часы жизни. При осмотре плод бледный, отечный, с массивной и рыхлой плацентой. Видны петехии на коже. Имеются дефекты развития легких. Сердце увеличено, выражена гипертрофия обоих желудочков. Вилочковая железа увеличена. Увеличение печени более выражено, чем селезенки. Определяются асцит, выпот в плевре и перикарде, часто неопущение яичек и гиноспадия. В различных тканях и органах обнаруживаются отложения гемо- сидерина вследствие тяжелого гемолиза у плода. Уровень общего гемоглобина составляет 30-100 г/л. Состав гемоглобина: НЬ Барта 70-100 % со следами Hb Portland; НЬН, HbA, HbA^ HbF отсутствуют. В крови резкая эритробластемия с гипохромными макроцитами, мишеневидные клетки, выраженные анизо- и пойкилоцитоз.

Наследственное персистирование фетального гемоглобина

Характеризуется высоким уровнем нормального НЬБ без каких бы то ни было других аномалий. Обусловлено генетической делецией, в результате которой нарушается способность осуществлять после рождения ребенка перевод синтеза у-цепей на синтез р-цепей. Чаще всего встречается у лиц негроидной расы, итальянцев и греков. У гетерозиготных лиц уровень НЬБ составляет 15-30 %, у гомозиготных лиц гемоглобин полностью представлен НЬБ, однако клинически значимая анемия или какие-либо гематологические проявления не обнаруживаются. Рав-номерно распределенные среди популяции эритроцитов большие количества НЬБ препятствуют процессу «серп- лен ия>>.