5.2. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У ДЕТЕЙ. ОБЩИЕ ПРАВИЛА И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Применение лекарственных средств (ЛС) у детей первых месяцев и лет жизни - более сложная задача, чем их применение у взрослых и детей стар­шего возраста, что обусловлено своеобразием и продолжающимся развитием детского организма.

возраста, но они значительны и у детей 3-5 лет. В таблице 5.1 сопоставлен ряд биологических свойств организма новорожденных и взрослых людей, ска­зывающихся на фармакокинетике ЛС. У школьников в связи с анатомо-физио- логическим совершенствованием функциональных систем фармакокинетика ЛС приближена к таковой у взрослых, но пре- и пубертатный периоды накла­дывают определенные особенности на тактику назначения ЛС.

Все пути введения ЛС делят на два вида:

1) без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь), ректально, ингаляционно, интраназально, под язык, трансдермально;

2) с нарушением целостности кожных покровов - подкожно, внутримы­шечно, внутривенно, в полость плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга.

В детском возрасте, особенно в ранние периоды жизни, имеются особенно­сти как утилизации лекарств при разных путях введения, так и их биотранс­формации.

Способы введения лекарственных средств.

Прием внутрь. У детей до 2 лет жизни принятое внутрь ЛС может быст­ро всосаться уже в желудке, слизистая оболочка которого еще достаточно тон­ка и проницаемая. При приеме натощак, когда рН желудочного сока сдвинута в щелочную сторону, легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапев­тический эффект и интоксикация при приеме ЛС в слишком большой дозе мо­жет проявиться через 15-20 мин. Например, в течение 10-15 минут у ребен­ка 1—3 лет может возникнуть тяжелая интоксикация от приема амидопирина внутрь в дозе 0,3—0,5 г. Слабые кислоты (барбитураты, салицилаты) быстрее всасываются из желудка при их приеме после еды, когда рН сока сдвинута в кислую сторону.

ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики ЖКТ, в частности от времени опорожнения желудка. У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая, чем таковая у более старших детей. Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами, болевым синдромом (в том числе и при головных болях), пило- роспазмом, болезнью Крона, целиакией, сахарным диабетом, гиперкальцие- мией. а также после приема атропина, бензогексония (и других М- и Н-холи- нолитиков), димедрола (и других блокаторов Н,-гистаминных рецепторов), кодеина, препаратов алюминия. Напротив, поступление ЛС с большим количе­ством воды (стаканом), прием метоклопрамида (реглан, церукал), натрия гид­рокарбоната, щелочных жидкостей (боржоми) ускоряют опорожнение желуд­ка. рН содержимого кишечника близка к нейтральной, что способствует всасы­ванию алкалоидов и оснований.

Следует отметить, что на поверхности слизистой оболочки кишечника у людей имеется слой связанной воды, и чем больше в организме воды, тем этот слой толще и тем выраженнее он препятствует всасыванию липидорас­творимых веществ.

У детей до 1,5-2 лет слабо развиты и механизмы активного транспорта, низка активность ферментов, освобождающих ЛС из их эфиров. В результате у грудных детей принятое внутрь ЛС всасывается медленнее, чем в более стар­шем возрасте. Поэтому в плазме крови, а следовательно, и в тканях, создаются меньшие концентрации ЛС, недостаточные для терапевтического эффекта, тем более что параллельно происходит перераспределение, биотрансформация и экскреция ЛС из организма. Например, после приема внутрь даже «нагрузоч­ной» дозы фенобарбитала (20 мг/кг) ребенком до 1,5 лет его «противосудо- рожная» концентрация возникнет через 4-6 ч, и поэтому для устранения или профилактики судорожного синдрома фенобарбитал надо вводить паренте­рально. У детей старше 1,5 лет фенобарбитал всасывается значительно быст­рее Медленнее всасывается и эритромицин, принятый в виде гранул основа­ния. Площадь под кривой распределения (ПКР) его концентрации в плазме крови с возрастом увеличивается. Если за 100% принять ПКР у детей 3-9 лет, то у новорожденных, грудных детей и детей 1-3 лет они равны соответствен­но 44%, 48% и 63%. Возрастает и биодоступность эритромицина, составляя в указанные возрастные периоды 27%, 31%, 35%, 68%, а также максимальная концентрация антибиотика в крови (соответственно 1,3; 1,2; 2,4 и 3,7 мкг/мл). И все же общей закономерности в изменении скорости всасывания лекарств из ЖКТ у детей нет. Так, только до 3 месяцев медленнее всасывается принятый в виде эфира с пальмитиновой кислотой левомицетин, до 6 месяцев — эфир ре­тинола с этой же кислотой, так как до этого возраста у детей слабо развита активность гидролаз, освобождающих из эфирной связи названные вещества, которые только после этого легко всасываются из кишечника. В большинстве случаев после 1,5—2 лет скорость всасывания ЛС из кишечника не отличается от таковой у взрослых.

Всасывание из кишечника ЛС угнетено при наследственных синдромах мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих ве­ществ (адреналина, норадреналина и их аналогов — допамин, добутрекс), при приеме аминогликозидных (гентамицин, амикацин и др.) и других (тетрацик­лин, ампициллин и др.) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции (и не только ЛС, но и пищи).

Биотрансформация. При прохождении через стенку кишечника, а затем при первом Ц) прохождении через печень и легкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный крово­ток, называется пресистемной элиминацией), т. е. как бы исчезать из организ­ма до попадания в артериальный кровоток. Это происходит под влиянием ферментных систем кишечника и легких, схожих с ферментами печени, но функционирующих с меньшей активностью. Поэтому уже в стенке кишечника некоторые вещества (сальбутамол, анаприлин, ксенобиотики и пр.) подверга­ются биотрансформации и утрачивают свою активность. У детей первых меся­цев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика, что способствует всасыванию этих лекарств.

Та доля ЛС от введенного внутрь его количества, которая поступает по по­лой вене в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию био­усвояемость (или биодоступность) лекарства. Следует подчеркнуть, что инак­тивация ЛС может происходить и в просвете ЖКТ под влиянием пищевари­тельных соков, которых у взрослого в сутки вырабатывается около 2-2,5 л, ферментов микрофлоры; некоторые лекарства могут связывать компоненты пищи.

При сублингвальном и суббукалъном введении (разновидности приема через рот) ЛС не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2 — 3 раза быстрее, чем при приеме внутрь) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресис- темная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала. Этот способ введения лекарств редко используют в детской практике из-за трудности контроля и местно раздражающего действия препаратов.

Ректальное введение ЛС (в виде ректальных свегей) не всегда сопровож­дается ожидаемым эффектом, так как всасывание из прямой кишки непредска­зуемо. С одной стороны, отсутствие пищеварительных ферментов, щелочная среда, поступление ЛС после всасывания в нижнюю геморроидальную, а затем и нижнеполую вены, минуя печень, должно способствовать их большей утили­зации, однако небольшая поверхность контакта (по сравнению с поверхностью всей тонкой и толстой кишки), а часто и его непродолжительность (из-за раз­

дражения слизистой оболочки, вызывающего рефлекторное опорожнение ки­шечника), препятствуют всасыванию ЛС, и поэтому конечная эффективность такого пути введения лекарства нестандартна.

В виде клизм ЛС вводят после очищения кишечника, что может создать в крови !акую же концентрацию ЛС, как и после его внутривенного введения, но, конечно, с большим латентным периодом. При введении в виде клизмы ЛС, оказывающих раздражающее действие на слизистые оболочки, например хлоралгидрата, необходимо добавление слизи из крахмала (или других обво­лакивающих веществ), иначе может развиться мучительный проктит.

Ингаляцию аэрозолей все шире используют даже в домашних условиях преимущественно для ликвидации бронхоспазма, а также для устранения вос­паления, кашля, для разжижения и отхаркивания мокроты и пр. Надо, однако, иметь в виду, что, в зависимости от величины твердой частицы аэрозоля ЛС проникают в дыхательные пути на разную глубину - чем меньше частица, тем глубже она проникает в дыхательные пути и легче всасывается, давая при этом не только локальный, но и резорбтивный эффект. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки и заглатываются в желудок, размером 10-20 мкм - проникают в гортань, размером 6 мкм - в респиратор­ные бронхиолы, размером 2 мкм - в предальвеолярный проход, размером 1 мкм - в альвеолы Всасывание происходит из глубоких отделов легких. Дан­ный способ обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных эффектов (особенно при введении липидорастворимых веществ), так как абсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает ЖКТ и составляет у взрос­лого около 100 кв. м. Попавшее на поверхность бронхов ЛС вызывает преиму­щественно местное действие (бронходилатацию, разжижение мокроты, проти­вовоспалительный эффект и т.

В стационарах для лечения детей с бронхиолитами, пневмониями и тяже­лыми гнойными бронхитами используют ультразвуковые ингаляторы. Широко применяют ингаляцию аэрозолей для лечения детей со стенозирующими ла- рснготрахестамс.

Особенно часто применяют ингаляционный способ введения ЛС у больных с бронхиальной астмой как для снятия приступа, так и при базисной терапии во время ремиссии. В момент приступа вводят ингаляционные адреномимети- ки, но очень важно давать их через приспособление, называемое спейсер (от англ. зрасе — пространство). Дети не всегда синхронизируют вдох с поступле­нием препарата из дозированного ингалятора при нажатии на клапан, и ЛС оседает во рту, нередко быстро всасываясь и давая преимущественно резорб- тивный системный эффект, но слабый бронходилатирующий. При проведении базисной терапии у больных бронхиальной астмой аэрозольно вводят препа­раты, подавляющие эозинофильную воспалительную реакцию в стенках мел­ких бронхов,- хромогликаты (интал, тайлед и др.) и местнодействующие кор­тикостероиды (бекламетазон, будесонид, флутиказон и др.).

Быстрое всасывание ЛС с обширной поверхности дыхательных путей нача­ли использовать при реанимации, в частности для устранения остановки серд­ца или тяжелых приступов желудочковых аритмий. Для этого инсталлируют в интубационную трубку водные (!) растворы адреналина, атропина, лидокаина (на фоне закрытого массажа сердца) в дозах, равных дозам этих веществ, вво­димым внутривенно. Такой способ введения адреналина используют даже при оказании первой помощи новорожденным с асфиксией и тяжелой брадикар- дией. Революцию в выживании детей, родившихся с очень низкой массой тела и начинающимся синдромом дыхательных расстройств, сделало вливание в дыхательные пути сурфактанта, хотя более эффективно раннее назначение препаратов сурфактанта профилактически в первые минуты жизни недоношен­ным с очень низкой массой тела.

Интраназальное введение ЛС также может быть использовано не только для получения местного, но и резорбтивного эффекта. Оказалось, что сущест­вует прямой контакт подслизистых структур носа с субарахноидальным про­странством участка обонятельной извилины головного мозга, из которой ЛС легко поступает в мозг. Учитывая это, интраназально можно вводить транкви­лизатор мидазолам (в дозе 0,1-0,2 мг/кг) для седатации, ликвидации после­операционного стресса. Эффект возникает с такой же скоростью, как и при внутримышечном введении препарата. Закапывают раствор ребенку, сидящему на руках у родителей, и через 10 мин у него возникает выраженная седатация, позволяющая спокойно произвести венепункцию. Таким же способом можно вводить наркотические анальгетики, в частности липидорастворимый фента- нил, средства для общей анестезии (кетамин). Интраназальное введение таких веществ удобно при оказании помощи детям с нарушенным периферическим кровообращением, у которых всасывание ЛС, введенных внутримышечно, про­исходит медленно, а внутривенно ввести ЛС по тем или иным причинам не удается.

Особенно широко применяют интраназальное введение лекарств при рини­тах, отитах, но здесь следует помнить, что, вводя капельно концентрирован­ные растворы, предназначенные для лечения ринитов у взрослых (нафтизин, эфедрин, галазолин и др.), у детей мы можем получить остановку дыхания. Поэтому малышам сейчас, как правило, интраназально ставят турунды, смо­ченные лекарственным веществом (например, 5% раствором эпсилон-амино­капроновой кислоты). Для лечения детей с ночным энурезом или несахарным диабетом вдувают в нос адиурекрин или закапывают десмопрессина ацетат.

В наружный слуховой проход при отитах вводят отиум, отипакс.

Транс дермальное введение. При нанесении ЛС на кожу, с целью получе­ния только локального эффекта, возможно получение резорбтивного, систем­ного действия препарата. Всасывание с поверхности кожи наиболее легко про­исходит у новорожденных и детей до года, а также детей любого возраста с поврежденной кожей (опрелости, ожоги, раны и пр.). Следует отметить чрез­вычайную опасность, применения присыпки, содержащей борную кислоту. Фармакологический комитет СССР 22.12.1986 г. запретил использовать любые препараты борной кислоты у детей. Даже при наружном применении препара­тов борной кислоты происходит быстрое ее всасывание и проникновение в ткани, снижение чувствительности сосудов к сосудосуживающим веществам (адреналину, норадреналину, ангиотензину и их аналогам), что может привес­ти к развитию коллапса, нарушению функции почек и летальному исходу. Опасно наносить на обожженную поверхность кожи антибиотики в большом количестве, дающие ототоксический эффект у новорожденных (гентамицин, полимиксин и др.). Всасывание с поверхности кожи глюкокортикоидов может обострить язвенную болезнь, затормозить функцию надпочечников, а потому

--------------------------------------- ГЛАВА 5-

Клиническая фармакология в педиатрии

при атопических дерматитах в настоящее время применяют препараты, обла­дающие минимальным системным эффектом,- адвантан (метилпреднизолон ацепонат), элоком (мометазон фуроат). Установлено, что препараты йода, по­вторно применяемые для обработки культи пуповины или обширных по­верхностей кожи, могут привести к угнетению функции щитовидной железы у новорожденных, особенно у глубоко недоношенных детей.

Подкожное и внутримышегное введение лекарств используют либо при плохом всасывании ЛС из ЖКТ, либо для получения быстрого эффекта. Глав­ные преимущества инъекций: точность дозировки и меньшая доза, чем при назначении ЛС внутрь, быстрое наступление эффекта. Однако отметим, что названные способы введения хороши лишь для детей с нормальной гемодина­микой. При ее нарушении из-за токсикозов, падении артериального кровяного давления, шоке всасывание ЛС из мышц и тем более из подкожной клетчатки осуществляется медленно. При повторном введении в них могут образовы­ваться депо, из которых при улучшении гемодинамики происходит всасывание накопленного ЛС, в кроаи повышается его концентрация, способная привести к интоксикации. Поэтому при названных ситуациях предпочитают вводить ЛС внутривенно. Напомним, что подкожно нельзя вводить раздражающие, кис­лые, щелочные, гипертонические растворы, так как они вызывают сильное раздражение, боль, а некоторые вещества (кальция хлорид, сердечные глико- зиды, аскорбиновая кислота, эритромицин) - и некроз тканей. Внутримышеч­ное введение некоторых ЛС также может вызвать некроз тканей - сибазон (седуксен, диазепам), сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин), лидокаин.

Внутривенное введение ЛС, даже одномоментное, должно производиться медленно, в течение 1—3 мин, чтобы ЛС оказалось не в небольшом объеме крови, а более или менее было разведено в циркулирующей крови, чтобы не развилась интоксикация. Особенно осторожно детям надо вводить гипертони­ческие растворы, так как они могут повредить эндотелий сосудов и способст­вовать образованию тромбов и к тому же привести к «раскрытию» гематоэн- цефалического барьера (ГЭБ), что увеличит поступление в мозг как самого ЛС, так и жидкой части крови (плазмы). Это явление используют в онкологии для облегчения поступления в мозг противоопухолевых ЛС. Особенно легко «раскрывается» ГЭБ у новорожденных и детей первых месяцев жизни, поэто­му вливание им осмотически активных мочегонных при отеке головного моз­га, возникшем, например, из-за гипоксии, можно проводить только в цитоток- сическую, но не в вазогенную его фазу, когда функция ГЭБ и без того уже на­рушена и начинается набухание мозга. Поскольку различить эти фазы не все­гда просто, то в настоящее время при начинающемся отеке мозга у ребенка применяют ИВЛ, лазикс, препараты глюкокортикоидов (чаще дексаметазон), антагонисты кальция (нимодипин, нифедипин), пентоксифиллин (трентал), инстенон. Перед внутривенным введением ЛС необходимо точно выяснить, в каком растворе его следует разводить и каковы рекомендации по темпу вве­дения препарата. Некоторые ЛС надо вводить очень медленно, в течение 4-6 часов, а иногда и более.

Недостатками инъекционного введения препаратов (в большей степени внутривенного, но также и внутримышечного, подкожного) являются возмож­ности развития: 1) передозировки; 2) тромбозов и гиперволемии; 3) инфи-

Эндолюмбальное (Эл) введение лекарств в пЕдсатрсс используется очень редко. Прежние установки на необходимость при менингитах введения анти­биотиков Эл в настоящее время признаны нецелесообразными, поскольку при

высоком уровне соответствующего антибиотика в крови он в высоких концен­трациях имеется и в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Не все антибиоти­ки хорошо проникают в ЦСЖ. В настоящее время при гнойных менингитах отдают предпочтение внутривенному введению в максимальных дозах цефтри- аксона (роцефин), цефотаксима (клафоран), цефтазидима (фортум), амика- цина (амикин), хотя по-прежнему по показаниям широко используют и хло- рамфеникол (левомицетин), который хорошо проникает в ЦСЖ, но имеет много побочных эффектов. Часть из них дозозависима (угнетение эритропоэза и «серый» синдром), а часть не имеет зависимости от дозы (гипопластическая анемия). Иногда антибиотики все же вводят Эл - через катетер, установлен­ный в желудочки мозга. Не проникает в ЦСЖ амфотерицин В, поэтому при кандидозных поражениях мозга его надо, наряду с внутривенным вливанием, вводить Эл. В то же время, флуконазол (дифлюкан) при микотических пора­жениях мозга Эл вводить нет необходимости, ибо препарат хорошо проникает в ЦСЖ.

Связывание с белками плазмы крови. ЛС, попавшее после всасывания в кровь, может находиться в свободном или связанном с белками плазмы со­стоянии. Связанная с белками форма является своеобразным депо, из которо­го вещество постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции, которая способна проникать в ткани и давать фармакологический эффект. Поэтому такое большое значение имеет величина (или процент) свя­занной фракции вещества в крови, у разных ЛС она колеблется от 1 до 99%.

Таблица 5.2

Свободная фракция лекарства в плазме крови у новорожденных детей и взрослых (% от общей концентрации в крови)

Плазма крови

Отношение Н/В

новорожденных

61,3 + 1,1

57,9 + 1,1

60,0

63,2

49,3 ± 1,3

13,0

54,1 ± 1.4

2,5

3,6

25,8

14.2 ± 1,0

ЛС связываются преимущественно с альбуминами, при этом не с одним местом связывания на их поверхности, а с двумя. С одним местом вещество может быть связано прочно, а с другим — рыхло. При рыхлом связывании одно ЛС может быть вытеснено другим, которое с этим или с соседним мес­том связывается прочно.

Основные (щелочные) ЛС связываются с а-1-кислым гликопротеином. Это р-адренолитики (анаприлин, пиндолол, тимолол), сибазон (седуксен, диазе­пам), аминазин, дипиридамол, эритромицин, празозин, галоперидол, фента- нил, метадон и пр. И альбуминов, и а-1-кислого гликопротеина у новорож­денных и детей первых месяцев жизни меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому у них свободная фракция ЛС значительно больше (табл. 5.2). Следует учесть, что билирубин и свободные жирные кислоты спо­собны вытеснять ЛС из мест их рыхлой связи с альбуминами, еще больше увеличивая их свободную фракцию. Аналогичный эффект дают ацетилсалсци- ловая кислота и некоторые другие нестероидные противовоспалительные сред­ства, вытесняющие метотрексат и неодикумарин из связи с белками плазмы крови, увеличивая их свободную фракцию и токсичность. При поражении пе­чени нарушается синтез альбумина, а при поражении почек увеличивается его потеря с мочой, что тоже приводит к возрастанию свободной фракции ЛС. При воспалительных процессах, болезни Крона, полиартрите, ревматоидном артрите, язвенном колите, системной красной волчанке, хирургических трав­мах, ожогах и прочих содержание кислого гликопротеина в плазме крови воз­растает, что увеличивает связывание с ним названных выше ЛС и этим снижа­ет их эффективность.

ЛС могут связываться и с поверхностью форменных элементов крови, в частности, с поверхностью эритроцитов и проникать в них. Окисляющие ве­щества (фенацетин, викасол, сульфаниламиды, нитрофураны и пр.) могут спо­собствовать перекисному окислению липидов мембран, вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобсна. Наибольшее значение это имеет для детей первых 6 месяцев жизни, особенно для недоношенных но­ворожденных, в эритроцитах которых еще есть легко окисляемый фетальный гемоглобин, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобинре- дуктазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) еще недоста­точна. В результате у недоношенных новорожденных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в появлении телец Гейнца и в гемолизе эритроцитов.

5.3.