ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — блокаторы Н⁺/К⁺-АТФазы париетальной клетки — занимают центральное место в ряду лекарствен­ных препаратов, подавляющих секрецию хлористоводородной кислоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых забо­леваний.

В 1974 г. был синтезирован опытный образец, а в 1975 г. появился пер­вый промышленный образец ИПП — тимопразол. В 1979 г. был синтези­рован омепразол. В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов — пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзоме- празол. ИПП способны к подавлению как базальной, так и стимулиро­ванной секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками в течение 24 ч и более (рис.

В отличие от других антисекреторных препаратов, ИПП не дают выраженных побочных эффектов при кратковременных или длитель­ных курсах лечения. В связи с этим еще в 1988 г. ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препа­ратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Однако добиться репарации язвенного дефекта можно не только и не столько продолжительным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, сколько применением лекарственных средств, способных под­держивать уровень внутрижелудочного pH выше 4,0 в течение заданного времени. Многочисленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального pH выше 4,0 не менее 18—20 ч в сутки хроническая язва ДПК переходит в стадию белого рубца во всех случаях за 4 нед, а хроническая язва желудка — за 8 нед. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой оболоч­ки пищевода, вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 ч в сутки. Добиться гарантированного по силе и продолжи­тельности снижения желудочной секреции позволяет только ИПП.Динамика интрагастрального pH на фоне терапии омепразолом в/в у пациента с язвенной болезнью ДПК

До начала терапии Омепразолом в/вpH

pH

pH6-

6-

2-

иО 50 100 150 t, мин 0 50 100 150 мин _{0 50} Ю0 150 t.

антрум тело кардия

50 100 150 t.^мин

кардия

Через 24 часа после окончания 96 часов инфузии Омепразола

pH

Рис. 4.3. Антисекреторная активность омепразола

При сопоставлении разных групп лекарственных препаратов боль­шинство исследователей указывают на принципиально большую анти- секреторную активность ИПП, превышающую таковую Н₂-блокаторов в 5-10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80—98%, а прием Н₂- блокаторов — только на 50—75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиническая ремиссия была достигнута у 72% пациентов с язвенной болезнью ДПК и у 66% пациентов с язвенной болезнью желудка. В аналогичной ситуации при применении Н₂-блока- торов клиническая ремиссия наблюдалась в 56 и 41% случаев соответс­твенно.

Кроме избыточной продукции хлористоводородной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК и в патогенезе гастродуоде­нальных язв занимает инфекционный фактор. В 1983 г. в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был иденти­фицирован микроорганизм, впоследствии получивший название Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой обо­лочки в агрессивной кислой среде. Этот микроорганизм признан основной причиной воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Для лечения заболеваний, ассоции­рованных с инфекцией HP, необходима эрадикация возбудителя (полное уничтожение микроорганизма с поверхности слизистой оболочки).

Таблица 4.1.

Схемы эрадикационной терапии (Maastricht 2000)

По данным С.И.

Из-за причинно-следственной связи персистенции HP и язвообра- зования множество работ посвящено эрадикационной терапии при ост­рых ОГДЯК. Некоторые авторы (Кокуева О.В., 1995; Graham D., 1996), указывая на основополагающую роль HP в генезе язвенной геморрагии и ее рецидива, сообщают о высокой эффективности эрадикационной терапии для профилактики рецидивов ОГДЯК. Другие исследователи (Гончар М.Г. и соавт., 1999; Винник Ю.С. и др., 2002), отмечая тесную связь персистенции HP и развития осложнений язвенной болезни, говорят об эффективности антихеликобактерной терапии только для профилактики рецидивов язвенной болезни.

ИПП обладают неодинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективностью. Так, G. Hasselgren (2004), изучав­ший продолжительность антисекреторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном приеме внутрь 40 мг, установил, что pH выше 4,0 в желудке при приеме оме­празола или рабепразола сохраняли 14 ч, при приеме ланзопразола — 12 ч, пантопразола — 10 ч. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по дина­мике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифи­цированной динамике репаративных процессов, Н. Lauritscn (2003), R. Miner (2003) G. Armstrong (2004) расположили препараты по мере уменьшения антисекреторного эффекта (способности к поддержа­нию интрагастрального pH выше 4) и по снижению клинической эффективности в последовательности: омепразол, рабепразол, лан- зопразол, пантопразол.

Поворотным моментом в истории ИПП стал выпуск компанией AstraZeneca лекарственной формы омепразола (Лосек®) для внутривен­ного введения.

Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола показал преимущества препарата, прежде всего при угрожающем жизни осложнении гастродуоденальных язв — остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследова­ниях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что омепразол значительно эффективнее циметидина и фамотидина в отношении повышения pH желудочного сока и уменьшения числа повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 ч после болюсного введения омепразола внутрижелудочный pH был выше 6,0 и оставался на этом уровне в течение суток. После болюсного введения фамотидина внутрижелудочный pH достигал 4,5 только через 5 ч и имело тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. При кровотечениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв наиболее эффективен омепразол при внутривенном введении. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии (за исключением острых язв) отмечена у пирен- зепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наиболее эффективно сочетанное применение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразола в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. При терапии крово­точащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензе- пина и фамотидина нестабильный гемостаз отмечен примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о достоверно меньшей эффектив­ности этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. Различную эффективность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку их парен­теральное введение в адекватных дозах позволяет поддерживать интрагастральный pH выше 4,0 в течение 48—72 ч у большинства больных, чего достаточно для исключения влияния кислотно-пеп­тического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы. Обычно 80 мг омепразола вводят одно­кратно внутривенно болюсно в течение 15—20 мин, а затем внутри­венно через инфузомат со скоростью 4—8 мг/ч в течение 96 ч.4.4.