ВОЗМОЖНОСТИ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРЫХ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВЕННЫХКРОВОТЕЧЕНИЯХ

Возможности современной антисекреторной терапии как основопо­лагающей части фармакологического гемостаза позволяют некоторым авторам противопоставлять фармакотерапию оперативному лечению.

Тем не менее в настоящее время необходимость применения про­тивоязвенных препаратов при ОГДЯК общепризнана. Использование антисекреторных средств обосновывается повышенной секреторной активностью желудка и ведущей патогенетической ролью кислотно­пептического фактора в прогрессировании фибриноидного некроза с повреждением сосудов дна и стенок язвенного кратера, развитием геморрагии и ее рецидива. Кровяной сгусток может стать полноценным, плотно фиксированным к стенке сосуда тромбом только при интра- гастральном pH не ниже 4,0. При меньших значениях pH нарушается ретракция кровяного сгустка, а окклюзия сосуда нестабильная. Таким образом, именно антисекреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного крате­ра, являются важнейшими средствами гемостаза при ОГДЯК. Большое сомнение вызывает реальная эффективность гемостатиков (е-амино- капроновая кислота, апротинин) у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляцион- ной фазой ДВС-синдрома.

В. McDougall (1977) и М. Bubrick (1978) впервые показали эффек­тивность Н₂-блокаторов при ОГДЯК, принципиально превосходящую таковую антацидных препаратов. И.И. Затевахин и соавт. (2001) при динамической pH-метрии у пациентов, принимавших холинолитики и антациды, отметили повышение pH с 1,5 лишь до 2,2.

По мнению большинства исследователей, наиболее эффективны­ми ингибиторами желудочной секреции следует считать производные бензимидазола — ИПП (омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансо- празол, пантопразол).

К антисекреторным средствам вообще и к ИПП в частности при ОГДЯК предъявляются особые требования: максимально быстрое раз­витие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы») и возможность парентерального введения препарата. Очевидно, что оба условия тесно связаны между собой. Попытки введения внутрь препа­ратов этой группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий (Ефименко Н.А. и др., 2004), изначально лишены всякого смысла. Во-первых, необходимо поддер­живать просвет желудка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информа­тивности динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ИПП являются кислотонеустойчивыми, поэтому активную субстанцию ИПП приходится заключать в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Введение незащищенной активной формы ИПП в просвет желудка закономерно приводит к ее инактивации. В-третьих, всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, а резко сниженная вследствие кровопо­тери моторная активность гастродуоденального комплекса заметно снижает биодоступность ИПП. Таким образом, для антисекреторной терапии при ОГДЯК является единственно приемлемо парентеральное введение лекарственных средств. До недавнего времени единственным препаратом, объединяющим и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, был омепразол (.Лосек®) для внутривенного введения.

При проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin и P. Netzer (1998-1999) показали, что частота рецидивов ОГДЯК после первичного эндогемостаза и терапии омепразолом и фамотиди- ном составила 1 и 16% соответственно в течение первых 3 сут, 2 и 24% соответственно в течение последующих 14 сут. Однако те же авторы указывают, что ,пля подавления желудочной секреции применялись дозы омепразола и фамотидина, превышающие среднетерапевтические в 4—6 раз.

В настоящее время активно изучаются возможности использования синтетического аналога соматостатина — октреотида — для меди­каментозного гемостаза при ОГДЯК. Работами A. Avgerinos (1995), D. Freitas (2000), В. Erstad (2001) было показано мощное ингибиру­ющее влияние октреотида на желудочную секрецию. Оно обусловле­но как непосредственным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным ингибированием высвобож­дения гастрина из G-клеток. При постоянной инфузии препарата в дозе 250 мкг/кг у всех больных с исходной желудочной гиперсекре­цией pH повышается с 1,3—1,5 до 5,6—6 в течение суток. Клиническая эффективность октреотида показана в работах Y. Watanabe (1988),

К. Sommerville и соавт. (1990). Гемостатический эффект при легких и среднетяжелых кровотечениях из хронических язв был достигнут в 88—100% случаев, при тяжелых кровотечениях — в 55-62%, при кро­вотечениях из острых язв — в 90% случаев. И.И. Затевахин и соавт. (2001) считают, что достигаемое при введении октреотида значение pH 6,0-6,3 достаточно для профилактики рецидива кровотечения. Не указывая на связь возникновения рецидива кровотечения с развитием локальной ишемии, автор все же отмечает возникающую при введении октреотида заметную редукцию спланхнического кровотока, составля­ющую при среднетерапевтической дозе 28% нормального значения и нарастающую при повышении дозы препарата. Вместе с тем F. Leung и соавт. (1989) при лазерной доплеровской флоуметрии не выявил досто­верных изменений перфузии слизистой оболочки желудка на фоне терапии октреотидом.

Для оценки клинической эффективности антисекреторных пре­паратов при ОГДЯК мы рассмотрели стабильность эндогемостаза у 962 пациентов на фоне применения этих лекарственных средств.

Внутривенную инфузию начинали непосредственно после установ­ления диагноза ОГДЯК. Внутривенную инфузию препаратов продол-

7 Гостищев В. К.

жали 96 ч или до неотложного оперативного вмешательства в связи с нестабильностью гемостаза. После завершения парентерального вве­дения назначали прием антисекреторных препаратов внутрь в течение 10 сут и более. Выбор препарата не зависел от морфологического суб­страта геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, объема кровопотери, возраста и пола. Антисекреторные препараты применяли с одинаковой частотой при эндогемостазе разными методами (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный), т.е. частота применения препарата соответствовала частоте использования данного метода эндо­гемостаза вообще.

Эффективность подавления желудочной секреции при внутривен­ной терапии омепразолом или фамотидином определяли по данным pH-метрии в теле желудка при ЭГДС через 12, 48 и 72 ч от начала тера­пии. Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в патологичес­ком очаге при ЭГДС синхронно исследовали рС^тк и окислительно­восстановительный потенциал (редокс-потенциал, Eh) ткани периуль- церозной зоны.

На фоне антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК произошел у 7,2% пациентов. Он развился в первые 12 ч у 30,4% всех пациентов с повторной геморрагией, в 12—72 ч — у 49,3% и, позднее 72 ч — у 20,3% пациентов. У 14,8% пациентов выявлена угроза рецидива кровоте­чения III степени (максимальная), что стало причиной неотложного оперативного вмешательства. Таким образом, оказался нестабильным гемостаз (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне антисекреторной терапии у 21,9% всех пациентов. Выявлена обратная зависимость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективностью антисек­реторной терапии. Так, если при кровотечении Forrest lib пациенты с нестабильным гемостазом составили 14,5%, то при кровотечении Forrest Ila, lb и 1а доля пациентов с нестабильным гемостазом возрастала в 2-4 раза. При интенсивности кровотечения Forrest Ис ни одного случая нестабильного гемостаза не было. Клиническая эффективность анти­секреторных средств различалась у пациентов с различной интенсив­ностью кровотечения (табл. 4.2).Таблица 4.2

Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии при кровотечениях различной интенсивности у 962 пациентов (в процентах)

В достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интен­сивности наиболее эффективна терапия омепразолом. Эффективность антисекреторной терапии также различалась у пациентов с неодина­ковым морфологическим субстратом ОГДЯК. Применение антисекре­торных препаратов обеспечило стабильный гемостаз у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% с острыми язвами, у 81,2 и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами; при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходной. При НПВП- индуцированных язвах случаи нестабильного гемостаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Наиболее эффективна при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности продленная внутри­венная инфузия омепразола. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. В течение 72-часовой терапии омепразолом и фамотидином (рис. 4.4) под влиянием омепразола pH в теле желудка все время наблюдения превышал 6,0, а при использовании фамотидина прогрессивно снизился до 3,2 через 48 ч от начала терапии и до 2,4 через 72 ч от начала терапии, что подтверждает существование феномена «усталости» Н₂-рецепторов (тахифилаксии).

Влияние препаратов на кислородный режим и окислительно-вос­становительный потенциал исследуемой зоны было неодинаковым (рис. 4.5). Изменения кислородного режима ткани язвы оценивали методом полярографии по динамике парциального давления кислорода (А р0₂тк), активность свободнорадикального окисления — по возрастанию редокс-потенциала ткани (A Eh). Максимально выраженные наруше­ния кислородного режима и окислительно-восстановительного потенци­ала в ткани язвы отмечены при терапии фамотидином: среднее значение А р0₂тк составило —18,1%; A Eh +29,7%. Минимальные изменения р0₂тк и Eh произошли на фоне внутривенной терапии омепразолом: среднее значение Д РО2ТК составило -4,5%, среднее значение Д Eh +10,2%. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активаци­ей свободнорадикального окисления происходит при инфузии фамотиди- на. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют внутривенному введению омепразола (рис. 4.5).Омепразол

Фамотидин 2,4

24 часов

48 часов

72 часов

Рис. 4.4. Интрагастральный показатель pH (М) при терапии омепразолом в/в и фамотидином в/в (72-часовое наблюдение)

6,1

о

29,7°'о

? Р0г ■ Eh

10 2° о

20°